Hyperadrenokortizismus Aufbau

Aufbau
Hyperadrenokortizismus
(Cushing-Syndrom)
Iwan Burgener
Dr.med.vet., Dipl. ACVIM
Innere Medizin Kleintiere
zRepetition Physiologie Nebenniere
z„Cushing Syndrome“
zAetiologie
zWirkung des Cortisols
zKlinik
zDiagnostik
zTherapie
zFelines Cushing-Syndrom
Nebennierenmark
z Neuroektodermal
z Bildung der
Katecholamine
(z.B. Adrenalin)
z Chromaffines
Gewebe
z Phäochromozytom
Nebennierenrinde
z Mesodermal
z 3 Zonen:
– Glomerulosa
> Aldosteron
– Fasciculata
> Glukokortikoide
– Reticularis
> Androgene
Nebennierenrinde
z Mesodermal
z 3 Zonen:
– Glomerulosa
> Aldosteron
– Fasciculata
> Glukokortikoide
– Reticularis
> Androgene
z GFR
z Salt, Sweet, Sex
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Nebennierenrindenhormone
Nebennierenrindenhormone
Feedback-Mechanismus
DR. HARVEY WILLIAMS
CUSHING (1869-1939)
Hypophyse
z Begründer der modernen
Neurochirurgie
z Author von „The Pituitary
Body and its Disorders“
z Begründer der
Endokrinologie
Nebennieren
Cushing?
Hyperadrenokortizismus?
z Beschrieb 1932 als erster
das „Cushing’s Syndrome“
Aetiologie
z „Cushing’s Syndrome“: Gesamtheit der klinischen
und biochemischen Veränderungen, welche unter
der Einwirkung eines chronisch erhöhten
Glukokortikoidspiegels entstehen (auch iatrogen!)
zHypophysärer Hyperadrenokortizismus
(Cushing‘s disease)
z „Cushing Disease“: Hyperkortisolismus als Folge
von erhöhter zentraler (=hypophysärer) ACTHProduktion
zFunktioneller Nebennierenrindentumor
z Hyperadrenokortizismus: Überproduktion in der
Nebennierenrinde, unabhängig ob Ursache
zentral oder peripher
zIatrogenes Cushing-Syndrom
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Hypophysärer
Hyperadrenokortizismus (1)
z 80-85 % aller Fälle
z Meist Mikroadenome (<1cm) im HVL
z exzessive Mengen an ACTH
z Feedback-Wirkung gestört
z >>> bilaterale Hyperplasie der Nebennieren
Funktioneller
Nebennierenrindentumor (1)
z 15-20 % aller Fälle
z Uni- oder bilateral
z ~50 % maligne
(Invasion, Metastasen)
z Intaktes Feedback
z >>> Atrophie der
zweiten Nebenniere
Hypophysärer
Hyperadrenokortizismus (2)
z = Zentraler Cushing
z = PDH (Pituitary-Dependent Hyperadrenocorticism)
z Feedback-Mechanismus gestört
Funktioneller
Nebennierenrindentumor (2)
Atrophie
z = peripherer Cushing
z = AT (adrenal tumor)
z Intaktes Feedback (Suppression CRH und ACTH)
Vergleich peripher - zentral
Iatrogenes Cushing-Syndrom
ACTH CORTISOL
ACTH ↓
ACTH ↑↑
CORTISOL↑↑
CORTISOL ↑↑
z Durch exogene Zufuhr von Glukokortikoiden
z Suppression von Nebennierenrinde und
Hypophysenfunktion
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Rijnberk 1996
Wichtigste Effekte von Cortisol (1)
zSteigerung Glukoneogenese:
– erhöhte Glykogeneinlagerung Leber
(„Steroidleber“)
– Verminderter zellulärer Glukoseverbrauch
– „Insulin-Resistenz“
zErhöhter Muskel-/Proteinabbau
zErhöhte Fettmobilisation
Wichtigste Effekte von Cortisol (2)
zNiere: Blockade der ADH-Wirkung
zReduzierte Libido, persistierender
Anoestrus
zKalzium: Verminderte Darmabsorbtion,
erhöhte renale Elimination, erhöhte
Knochenresorption
– Vermehrte Fettoxidation für Energie
Signalement
zMittelalte und alte Hunde (> 6 J)
zTumoren NN zumeist älter (> 9 J)
z♀ ~ ♂ (eher mehr Weibchen)
zPDH: Pudel, Dackel, Terrier, DSH
>>> 75 % < 20 kg Körpergewicht
zAT: DSH, Labrador, Pudel, Dackel
>>> 50 % > 20 kg Körpergewicht
zSehr selten bei Katzen
Anamnese
Wichtige Fragen:
– Gewichtveränderungen?
– Fressverhalten?
– Wassermenge (> 100 ml/kg/Tag?)
– Art des Futters (trocken oder feucht?)
– Frühere/jetzige Medikamente?
• auch Augen-/Ohrentropfen mit Steroiden!
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Ursachen der Symptome
z Glukokortikoidwirkung:
•
•
•
•
•
Glukoneogenetisch
Lipolytisch
Kataboler Proteinstoffwechsel
Entzündungshemmend
Immunosuppressiv
z Neurologisch
• Ausdehnung Hypophysentumor
z Metastatisch
• selten, bei Nebennierenrindenkarzinomen
Klinische Symptome
z Polyurie/Polydipsie (PU/PD)
z Polyphagie
z Hepatomegalie
z Hängebauch, Obesitas
z Hautveränderungen
z Leistungsschwäche, Muskelschwäche
z Anöstrus, Hodenatrophie
z Hecheln, Hypertension
Rijnberk, 1996
Hautveränderungen
zAlopezie (meist symmetrisch)
zStumpfes Fell
zDünnes Fell
zHyperpigmentation
zKomedonen
zCalzinosis cutis
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F. Gaschen
Diagnosestellung
zStarker klinischer Verdacht!
zBlutwerte, Harnstatus
zRöntgen, Ultraschall
zCortisolmessungen (Blut, Urin)
zStimulationsteste
zSeltener:
– Endogenes ACTH
– MRI (Hypophysentumoren)
Blutveränderungen
zStressleukogramm
zErhöhung AP (meist deutlich)
– Glukokortikoid-induziertes Isoenzym Hd
zErhöhung ALT (mild, meist < 3x)
zHypercholesterinämie, Lipämie
zHyperglykämie
– Hd: ~20 % entwickeln Diabetes mellitus
– Kz: Cushing häufig erst durch DM erkannt
Harnuntersuchungen
zHypo- oder Isosthenurie
– SG < 1.012-1.015
zHäufig bakterielle Zystitis
– Selten klinisch (Pollakisurie etc.)
– Selten aktives Sediment (Leukozyten ↑)
>>> wegen Cortisolwirkung!
z Teils milde Proteinurie
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Röntgen
z Guter Kontrast
z Hepatomegalie
z Hängebauch
z Weniger häufig:
– mineralisiertes
Bronchialskelett
– Osteopenie
– mineralisierte NN
bei ~50% Tumoren
J. Lang, Radiologie
Ultraschall
Cortisolbestimmungen
z Nebennieren:
zBasalwert Serum
– PDH: bilateral
symmetrische NN (evtl. ↑)
– AT: unilaterale Masse und
kontralateral Atrophie oder
normal
• Nicht aussagekräftig (Schwankungen)
zCortisol-Creatininverhältnis im Urin:
z Hepatomegalie
– Diffuse Veränderungen
– Keine Masseneffekte
Normalbefund
Stimmulationsteste
• Spontanurin am Morgen, stressfrei!
• Sehr sensitiv: negatives Resultat schliesst
Cushing ziemlich sicher aus
• Nicht sehr spezifisch: bis zu 75 % aller kranken
Hunde haben erhöhtes Verhältnis
ACTH-Stimulationstest
zPrinzip:
zACTH-Stimulationstest
zDexamethasonsuppressionsteste
• Low Dose (LDDST)
• High Dose (HDDST)
• Hyperplastische oder tumurös entartete NNRinden produzieren mehr Cortisol nach
supraphysiologischer ACTH-Dosis
• Durch exogene Glukokortikoidgaben
suprimierte NN-Rinden sind nicht stimulierbar
zAusführung:
• Synthetisches ACTH IM oder IV (Synacthen®)
• Cortisolbestimmungen 0 und 1 Stunde
• Screening Test
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ACTH-Stimulationstest
Feldman/Nelson 2003
Dexamethasonsuppressionsteste
z Prinzip:
• Applikation von Dexamethason führt im Normalfall zu
einem Abfall des Cortisolspiegels
• Bei Cushingpatienten bleibt dieses Feedback aus bzw.
wird unterdrückt
z Ausführung:
– LDDST:
• 0.01 mg/kg Dexamethason IV
• Cortisolbestimmungen 0 / 4 / 8 Stunden
• Screening Test, evtl. Differenzierung
– HDDST:
• 0.1 mg/kg Dexamethason IV
• Cortisolbestimmungen 0 / 8 Stunden
• Differenzierung
Feedback-Mechanismus
LDDST
(Petersen 1984)
Hypophyse
Grenzwert
Cortisol 1.4 ug/dl
Nebennieren
HDDST
(Petersen 1984)
Endogenes ACTH
z Prinzip:
• ACTH-Konzentration
hoch bei PDH
• ACTH-Konzentration
sehr tief bei AT
Grenzwert
Cortisol 1.4 ug/dl
z Entnahme sehr
aufwendig (Eis etc.)
z Für Hunde validierte
Tests nur in wenigen
Labors erhältlich
Petersen, 1984
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Differenzierung PDH vs. AT
MRI normaler Schädel
(Bertoy et al, JAVMA 1995)
z ACTH-Stimulationstest NICHT zur
Differenzierung brauchbar, nur Screening!
z Ultraschall der Nebennieren
z HDDST (v.a. bei NN-Massen)
z Plasma ACTH-Messung
z Evtl. MRI bei Verdacht auf Hypophysentumor
M. Konar, Radiologie
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Therapie
z Medikamentell:
•
•
•
•
o,p‘-DDD (Lysodren®)
Trilostane (Modrenal®)
L-Deprenyl (Selegilin; Selgian®)
Ketokonazol
z Chirurgie:
• Adrenalektomie
– Therapie der Wahl bei AT, Heilung möglich
– Supplementation nötig mit Glukokortikoiden, evtl.
Mineralokortikoiden (Wo-Mte)
• transsphenoidale Hypophysektomie (v.a. Utrecht)
z Bestrahlung
o,p‘-DDD (Lysodren®)
zPrinzip:
• selektive Zerstörung der Nebennierenrinde
• Meist Erhalt der Z. glomerulosa (Aldosteron)
• Cave: Addison bei Überdosierung
z 2 Protokolle
• Partielle Zerstörung (Tx der Wahl)
• Totale Zerstörung mit Supplementation (Utrecht)
Lysodren®: Partielle Zerstörung
z Vor Therapie bestimmen:
• Fressverhalten
• Wasseraufnahme pro Tag
z Einleitungsphase:
• 25 mg/kg q12h (meistens 5-10 Tage)
• Beenden, sobald Appetit / Wasseraufnahme ↓
oder Durchfall/Erbrechen (Addison!)
• >>> ACTH-Stimualtionstest (Cortisol < 5 ug/dl)
z Erhaltungsphase:
• 25-50 mg/kg/Woche (auf 2-3x verteilt)
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Trilostane (Modrenal®)
Trilostane (Modrenal®)
zPrinzip:
• Kompetitive Hemmung eines Enzyms der
Steroidsynthese (3β-OH-Steroid-DH)
• Auch Aldosteron und Geschlechtshormone ↓
zHemmung reversibel
>>> geringe Addison-Gefahr
zBedarf sehr unterschiedlich:
• Ziel: Cortisol 1-2.5 ug/dl nach ACTHStimualtionstest
zWeniger Nebenwirkungen
Alternative Therapien
z Bestrahlung:
• ~20 % der PDH entwickeln neurologische
Symptome (Wachstum Hypophysentumor)
• Apathie, Verhaltensstörungen, Kreisen,…
• Je früher bestrahlt, desto besser…
z Ketokonazol:
• Imidazolderivat, Antimykotikum
• Hemmung Steroid-Biosynthese (P450)
z L-Deprenyl:
Felines Cushing-Syndrom (1)
zViel seltener als beim Hund
zKatzen weniger anfällig auf
Glukokortikoid-Nebenwirkungen!
z~80 % PDH, ~20 % AT
zHauptproblem: therapieresistenter
Diabetes mellitus
zmittelalte bis alte Katzen (~10 J)
• Inhibitor Monoaminooxidase B (MAOB)
• Dopamin hemmt ACTH-Produktion bei PDH???
Felines Cushing-Syndrom (2)
Noch Fragen?
zPU/PD, Polyphagie, Gewichtsverlust
zKein Glukokortikoid-induziertes
Isoenzym der AP wie beim Hund
zTherapie:
•
•
•
•
•
Hypophysektomie (PDH)
Bestrahlung (PDH)
Metyrapone (Enzymhemmer)
Bilaterale Adrenalektomie + Suplementation
Lysodren und Ketokonazol wenig hilfreich
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