Integriertes Seminar zu Morbus Cushing - broesel

Integriertes Seminar: Morbus Cushing
Diese Patienten haben eine stark erhöhte Cortisolproduktion; Auswirkungen:
Stammfettsucht, rote Striae, Vollmondgesicht, schlechte Wundheilung usw.
Cortisol wird in der Zona fasciculata der Nebennierenrinde produziert; ein Tumor in diesem Bereich kann eine starke
Überproduktion bewirken.
Über negatives Feedback wird die CRH (Corticoliberin)-Produktion in den Nervenzellen des Hypothalamus gehemmt.
ACTH wird als längere Vorstufe aus Proopiomelanocortin (POMC) gebildet.
Die Cortisol-Biosynthese erfolgt aus Cholesterin über die Zwischenstufen Pregnenolon und Progesteron.
Eine weitere Möglichkeit für Hypercortisolismus ist ein kleinzelliges Bronchialkarzinom.
Ursachen:
80% aller Tumoren sind ACTH-abhängig, z.B. kleinere Adenome in der Hypophyse, die nicht der normalen Rückkopplung unterliegen. ACTH = Adrenocorticotropes Hormon
Es wird in der Niere vermehrt Natrium rückresorbiert und vermehrt Kalium ausgeschieden: Hoher Blutdruck und Hypokalämie sind die Folge.
Wirkung von Glucocorticoiden:
Weniger Glucoseutilisation, mehr Gluconeogenese, stark erhöhter Eiweißabbau, Hemmung der Osteoblasten, Aktivierung der Osteoklasten, Hemmung der intestinalen Ca2+-Absorption und der renalen Resorption → Knochenabbau.
Im Magen führt ein Hypercortisolismus zu vermehrter Salzsäure- und verminderter Schleimproduktion → Ulzera.
Folgen auf das Kreislaufsystem sind Zunahme der Herzkraft, Zunahme des peripheren Widerstandes über Katecholaminausschüttung, Blutdrucksteigerung.
Es gibt im Blut vermehrt Thrombocyten, neutrophile Granulocyten und Erythrocyten, wohingegen Monocyten, Lymphocyten, eosinophile und basophile Granulocyten vermindert sind. Durch diese immunsupressive Wirkung werden
Entzündungen gehemmt. Durch Hemmung der Phospholipase wird weniger Arachidonsäure gebildet, so dass daraus
weniger Prostaglandine, Prostacycline und Leukotriene entstehen können.
Insgesamt wirkt es antiphlogistisch, immunsuppresiv, antiproliferativ.
Cortisol wird zur Therapie von rheumatischen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen und Tumoren eingesetzt, außerdem in der Transplantationsmedizin und gegen COLD (chronische obstruktive Lungenerkrankung).
Cortisol wirkt über einen intrazellulären Rezeptor auf Gene. Normalerweise wird der Cortisolrezeptor von hsp90 inhibiert; bindet Cortisol, wird der Inhibitor entfernt und der Hormon-Rezeptor-Komplex bindet als Gen-Enhancer an die
DNA, so dass mehr mRNA und deshalb mehr Proteine (Enzyme) gebildet werden.
Cortisol hemmt z.B. den „nuclear factor“ AP-1, der z.B. in die Biosynthese von Kollagenase involviert ist. Viele Gene
unter Cortisoleinfluss haben keine AP-1-Bindungsstelle; die meisten haben aber einen Bindungsstelle für einen anderen
nuclear factor, NFκB/IκB.
Dieser ist aktiv in reifen B-Lymphocyten und induzierbar in T-Lymphocyten und nicht-lymphatischem Gewebe. Er kann
an homologe Decanucleotidsequenzen binden.
NFκB bewirkt normalerweise eine vermehrte Transkription z.B. von Entzündungszytokinen, wird aber durch den von
Cortisol aktivierten Inhibitor IκB an seiner Aufgabe gehindert: Antiphlogistische Wirkung von Cortisol.
Hat man ein Hypophysenadenom, bewirkt niedrig dosiertes Dexamethasone keine Hemmung der ACTH-Produktion,
nur eine vierfach stärker als normale Dosis hemmt noch.
Bei ektoper aCTH-Produktion durch ein Bronchialkarzinom wird der ACTH-Spiegel durch Dexamethasone-Gabe
natürlich nicht gehemmt.
Auch ein CRH-Test wird bei Bronchialkarzinomen negativ bleiben, da die Tumorzellen natürlich keine Rezeptoren
dafür haben.
Stufendiagnostik des Cushing-Syndroms:
- Bestätigung der Verdachtsdiagnose: Cortisol im 24h-Urin
- ACTH-abhänging oder ACTH-unabhängig: Plasma-ACTH
- High-Dosis Dexamethason-Hemmtest/CRH-Stimulationstest
- Lokalisationsdiagnostik: Bildgebende Verfahren (CT/MRT)
- Weiterhin unklare Ursache: Blutentnahme aus Sinus petrosus, ACTH vor und nach CRH-Stimulation