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Pharmakologische Behandlung schizophrener Psychosen im Jugendalter AGNP- Entwicklungspharmakologie Berlin 28.6.2013 Prof. Dr. Michael Kölch Kliniken für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie /Psychotherapie Universitätsklinikum Ulm Mitgliedschaften European Medicines Agency-SAG Psychiatry AACAP AGNP ECNP Gesent DGKJP BAG AktionPsychischKranke Forschungsförderung: BMBF BMFFSJ BMAS Schweizer Bundesamt für Justiz Eli Lilly International Foundation Boehringer Ingelheim Europäische Akademie Mitarbeit in klinischen Studien Eli Lilly Astra Zeneca Janssen-Cilag Lundbeck GKM Reisebeihilfen/Vortragshonorare: Universität Rostock DGKJPP UCB diverse gemeinnützige Organisationen Autorenhonorare Springer Beltz Hogrefe Keine Aktien, keine Beteiligungen an Pharmafirmen -2- Das Problem der Psychopharmakotherapie bei schizophrenen Störungen bei Jugendlichen • Klinisch • Schleichender Beginn häufig • Akute Aufnahmen • Schwerste Einschränkungen bei Aufnahme mit akutem Handlungsdruck • Psychopathologisches Bild am Beginn der Behandlung oft uneindeutig • Beginn der Erkrankung Alter in Jahren AS (adult schizophrenia) 18 EOS (early onset schizophrenia) 18 VEOS (very early onset schizophrenia) 13 Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik Kölch_Psychosen AGNP Symposium 28.6.2013 -3- Häufigkeit • • • • • • • • • Lebenszeitprävalenz (Regier et al., 1993) EOS (Gillberg, 2001) 1% 0,23% Ein juveniler Erkrankungsbeginn soll assoziiert sein mit … ausgeprägteren prämorbiden Auffälligkeiten1,2 (Motorik, Sprache, Schulleistungen, psychosoziale Anpassung) längeren DUP2 Möglicherweise höheren familiären Belastung3 häufigerer perinatalen Hypoxie4 mehr Negativsymptomatik bei Behandlungsbeginn2 (Affektverarmung/ Sozialer Rückzug) einem ungünstigeren Verlauf5 -4- Vulnerabilitätsmodell Trigger pränatale Faktoren abnorme Gehirnentwicklung: • Struktur • Funktion • Biochemie Defizite in • Aufmerksamkeit • Augenbewegungen • Gedächtnis Schizophrenie schizotype Persönlichkeit protektive Faktoren keine klinischen Symptome (modifiziert nach Ciompi 1992; Cornblatt et al. 1999), Resch -5- Schizophrenie: Langzeitverlauf Komplette Remission: Schübe mit Remission: Schübe, inkompl. Rem.: Chronisch-progredient: 10% 25% 32% 30% 10% 15% 10% 12% 5% 10% 5% 6% 24% Zeit Symptomlevel -6- (nach Ciompi et al. 1987), Resch Verlauf bei EOS • n = 96, Alter 16 J., nach > 10 Jahren • • 83% weitere stationäre Aufnahme 74% aktuell psychiatrisch behandelt • • 57% sozial erheblich eingeschränkt 75% finanziell abhängig -7- (Blanz et al., 2004) Prodromalphase und DUP (duration of untreated psychosis) • Bei ca. 75% der Betroffenen etwa 5-6 Jahre vor Erstmanifestation: Erlebnisveränderungen und Verhaltensauffälligkeiten • Die langfristigen sozialen Behinderungen manifestieren sich in der Prodromalphase (Jones et al. 1993; Häfner, 1995) • Der in der Adoleszenz eintretende Verlust sozialer Fähigkeiten ist ein guter Verlaufs-Prädiktor (Haas und Sweeney, 1992; Häfner, 1995) • • Durchschnittliche Dauer DUP: 0.5 - 2 Jahre (Keshavan & Schooler, 1992) 41% hatten während DUP Kontakt mit Gesundheitssystem, davon 13% > 9 Kontakte (Johnstone et al, 1986) • 20% waren während DUP selbst-, 13% fremdgefährdend (Johnstone et al, 1986) • Korrelation zwischen DUP und ungünstigem Verlauf (Crow et al 1986; DeQuardo 1998; Edwards et al 1998; Fenton & McGlashan 1987; Haas et al. 1994; Johnstone et al 1990, 1996; Rabiner et al. 1986; Wyatt et al 1991, 1998) -8- Ultra High Risk EPPIC-Studie Melbourne • • • Attenuierte psychotische Symptome (z. B. Beziehungsideen, paranoide Ideen, bizarre Gedanken, schizotype Symptome) Kurze intermittierende psychotische Symptome (BLIPS: brief limited intermittend psychotic symptoms; z. B. Halluzinationen, Wahnideen kürzer als 1 Woche) Psychose oder schizotype Persönlichkeit bei erstgradigen Verwandten + Leistungsknick seit 1 Monat -9- (McGorry et al, 2002, Arch Gen Psychiat) Übergangsraten bei UHR Kriterien It has been suggested that some symptoms may be more transient in early adolescence, whereas they may represent more stable risk markers when observed in adults (Gee & Cannon, 2011) -10- Evidence for vulnerable subgroups and gene–environment interaction using proxy measures of genetic risk. Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und PsychosomatikTitel der Präsentation JV Os et al. Nature 468, 203-212 (2010) -11- Pharmakotherapeutische Behandlung • Antipsychotika: gemeinsames Merkmal Blockade von Dopamin-Rezeptoren Je nach Profil der Substanz mitunter Blockade anderer Rezeptoren: muscarinerge, adrenerge, histaminerge… Auswirkung auf spezifische Wirkung einer Substanz und NW Atypika: Gleichzeitige Blockade von Serotonin-2A-Rezeptoren (5-HT2A ) mit erhöhter Ausschüttung von Dopamin und teilweiser Reversion von D2-Rezeptor Blockade Schnelle Dissoziation vom D2-Rezeptor mit zeitlich nicht ausreichender Blockade zur Auslösung von EPS (gedacht) Casey.J ClinPsychiatry 2004;65(suppl.9):25-29 Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und PsychosomatikTitel der Präsentation -12- Daten bei Minderjährigen • Datenlage zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit neueren „Atypischen Neuroleptika“ noch unbefriedigend, aber verbessert • Datenlage für konventionellen Neuroleptika keineswegs sehr gesichert, wie dies der Umstand der Zulassung suggerieren könnte. • • Armenteros und Davies (2006): Datenlage für konventionelle Neuroleptika bezieht sich über alle bis in das Jahr 2003 publizierten Studien hinweg auf lediglich 209 minderjährige Patienten. Nur zwei der insgesamt 13 Studien mit konventionellen Neuroleptika: randomisiertes Doppel-blind-Design auch in diesen Studien bei bis zu 30% der Patienten keine ausreichende Symptomreduktion, jedoch starke NW • • Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik -13- Dopaminerges System Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik -14- nach Himmerich, Leipzig D Rezeptoren Graphik aus: Reinbold, Assion: Psychogenicum, PGV, 2006 -15- • • • Bildung von cAMP •D1: Stimulation •D2: Hemmung • • • • • • D4-Rezeptoren Autorezeptoren •K-Kanalöffnung •Hyperpolarisation •Reduzierte Erregbarkeit •Bei viel Dopaminin Synapse: Reduktion der Dopaminausschüttung nach Himmerich, Leipzig Rezeptorbindungsprofile Aripiprazol D1 D2 D3 5-HT2 M1 alpha1 H1 0 +++ +++ ++ 0 + + -16- Rezeptorwirkungen Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik -17- Benkert, Hippius Zulassung für Minderjährige Name Indikation Alter in Jahren Aripiprazol Schizophrenie 15 Clozapin Schizophrenie 16 Sulpirid Schizophrenie 6 Haloperidol Schizophrenie 3 Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik -18- Neuere Daten zur Wirksamkeit (Zhang et al. 2013, Int J Neuropsychopharm, Fraguas et al. European Neurppsychopharm 2010) • • Wirkung FGA und SGA vergleichbar Insgesamt Wirkung SGA besser, weil geringere Raten an Therapieabbrüchen • Mit typischen AP verglichen: • EPS seltener mit Olanzapin, Risperidon, Clozapin • Gewichtszunahme: größer mit Clozapin, Olanzapin, Risperidon (insgesamt höher bei SGA: p<0.05–0.01) • Ergebnisse abhängig davon, wer Studie in Auftrag gab • Fazit: Olanzapin, Amisulprid und - deutlich geringer Risperidon und Quetiapin höhere Effektivität, da längere Behandlungskontinuität und weniger EPS Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik -19- Zhang et al. 2013 Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik -20- Zhang et al. 2013 Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik -21- Neuere Daten zur Wirksamkeit (Zhang et al. 2013, Int J Neuropsychopharm, Fraguas et al. European Neurppsychopharm 2010) • • Wirkung FGA und SGA vergleichbar Insgesamt Wirkung SGA besser, weil geringere Raten an Therapieabbrüchen • Mit typischen AP verglichen: • EPS seltener mit Olanzapin, Risperidon, Clozapin • Gewichtszunahme: größer mit Clozapin, Olanzapin, Risperidon (insgesamt höher bei SGA: p<0.05–0.01) • Ergebnisse abhängig davon, wer Studie in Auftrag gab • Fazit: Olanzapin, Amisulprid und - deutlich geringer Risperidon und Quetiapin höhere Effektivität, da längere Behandlungskontinuität und weniger EPS Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik -22- Problematische NW Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik -23- Nebenwirkungen bei Minderjährigen: Gewichtszunahme Antagonismus an H1 und %-HT2c Rezeptoren Stärker ausgeprägt gegenüber Erwachsenen Mittlere Gewichtszunahme • Olanzapin (n=353): • Clozapin (n=97): • Risperidon (n=571): • Quetiapin (n=133): • Aripiprazol (n=451) : 3.8 kg-16.2 kg 0.9 kg -9.5 kg 1.9 kg -7.2 kg 2.3 kg -6.1 kg 0.0 kg -4.4 kg Fraguas et al. 2010 Mittlerer Gewichtszuwachs: Olanzapin 3.45 kg (95 % CI 2.93-3.98) Risperidon 1.77 kg (95 % CI 1.35-2.20) Aripiprazol 0.94 kg (95 % CI 0.65-1.24) Almandil et al. 2013 . Komedikation (Stimmungsstabilisatoren) ►Fazit für die Praxis: bester Prädiktor für Gewichtszunahme ist Bingeeating und frühe Gewichtszunahme in den ersten Behandlungswochen (2-3 Wochen) -24- Nebenwirkungen bei Minderjährigen: EPS • • • • Im Vergleich zu Erwachsenen Prävalenz: Parkinsonismus und Dystonie↑, Akathisie und Spätdyskinesien↓ SGAs generell mit weniger EPS und Akathisie verbunden als FGA Die meisten Studien zeigen keinen besondernen Vorteil zwischen SGA Fraguas et al. 2010 Akathisie: NNH=15 für Aripirazol NNH=25 für Risperidon 12%vs. 2% 10% vs. 6% Spätdyskinesien 0,4% jährliche Rate U.U. verschwinden diese bei Gabe im Jugendalter häufiger nach Absetzen -25- Nebenwirkungen bei Minderjährigen: Prolaktinerhöhung Prävalenz höher als bei Erwachsenen Am wenigsten häufig bei: Quetiapin, Clozapin • • • Prolaktin Risperidon (mittlere Veränderung 8.3 ng/mL - 49.6 ng/mL), Olanzapine (−1.5 ng/mL to +13.7 ng/mL) Olanzapin: Mädchen Jungen NNH=3,9 NNH=1,7 25,7% vs. 0% Pbo 62,5% vs. 5% Pbo Symptome Galaktorrhoe, Amenorrhoe Erektile Dysfunktonen, retrograde Ejakulation, Infertitilität bei m! Bei kleineren Kindern fehlen diese Symptome, unklar ob negativer Einfluss auf Knochendichte und Pubertätsentwicklung -26- Beendigung Medikation TEOSS -27- TEOSS -28- Time to discontinuation Alaqua et al. Pharm World Sci 2008: in der klinischen Praxis werden auch Atypika wegen NW häufig bei Jugendlichen abgesetzt 68% berichteten über 108 NW in den ersten 3 Monaten 31% setzten das AM ab 19% zeigten keine klinische Besserung Die meisten erhielten Risperidon -29- Spezieller Teil Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und PsychosomatikTitel der Präsentation -30- Besonderheit Aripiprazol (Zulassung Schizophrenie ab 15 Jahren) • • • • • Aripiprazol = Partialagonist: bei Dopaminüberfluss antagonistisch, bei Dopaminmangel dagegen agonistisch serotonerge 5-HT1A-Rezeptoren partiell agonistisch serotonerge 5-HT2A-Rezeptoren antagonistisch • • • HWZ= 75 Stunden Steady state: 14 d Wird über CYP2D6 und CYP3A4, cave: poor metabolizer • Anfangs- und Erhaltungsdosis: 1* täglich 15 mg/d • • • • • Effektivität: 6-w, randomisierte, doppel-blinde Studie mit Aripiprazol (n = 196) vs PBO (n = 98) Jugendliche 13 - 17 y Wenn Effekt: Reduktion Symptome: 50% nach 2 Wochen, 75% nach 3 Wochen Wenn nach 3 Wochen Ansprechen: positiver Prädiktor (Corell et al. 2013) Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik -31- Aripiprazol: Effekt auf Prolaktin (Safer et al. 2013) • • Bei 60% der behandelten Kinder Bei 32% der Jugendlichen Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik subnormale Prolaktinspiegel (≤2ng/mL) -32- Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik -33- Ultra High Risk: Indikation für präventive Pharmakotherapie? • • • • EPPIC-Studie Melbourne n = 59, Alter 14-30 J. Kognitiv-behaviorale Therapie + Risperidon Übergangsraten nach 6 Mo Kontrollen 36% Intervention 10% • • • • PRIME-Studie n = 60, Alter 18 Jahre Olanzapin vs. Plazebo keine signifikanten Unterschiede der Übergangsrate 12 Mo 36% 19% n. s. (McGorry et al, 2002, Arch Gen Psychiat McGlashan (2006) Am. J. Psychiat.) Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und PsychosomatikTitel der Präsentation -34- Zusammenfassung • • • • • • Wirksamkeit FGA und SGA vergleichbar NW Profil: entscheidend für Wahl der Substanz Minimierung von Gewichtszunahme und EPS Ansprechen in den ersten 3 Wochen prädiktiv für weiteres Ansprechen Sicherheitsuntersuchungen (EKG, EEG, BB, Prolaktin, Lipide, Leber) obligat Adherence verbessern • Das ideale Antipsychotikum für Jugendliche ist noch nicht gefunden… Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und PsychosomatikTitel der Präsentation -35- Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychotherapie und PsychosomatikTitel der Präsentation -36-
