Aus der Abteilung Innere Medizin II (Gastroenterologie, Hepatologie
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Aus der Abteilung Innere Medizin II (Gastroenterologie, Hepatologie, Endokrinologie) der Medizinischen Universitätsklinik der Albert–Ludwigs–Universität Freiburg im Breisgau Randomisierter Vergleich der transarteriellen Chemoembolisation (TACE) versus TACE in Kombination mit der ultraschallgesteuerten perkutanen Alkoholinjektion bei der Behandlung des lokal fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinoms Inaugural Dissertation zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert–Ludwigs–Universität Freiburg i. Br. Vorgelegt 2005 von Tarik Wolfgang Friedrich Sözgen geboren in Offenburg/ Baden Dekan Prof. Dr. med. C. Peters 1. Gutachter Privat–Dozent Dr. med. H.–P. Allgaier 2. Gutachterin Prof. Dr. med. A. Schmitt-Gräff Jahr der Promotion 2006 Meinen Eltern, Isabelle und Selim Abkürzungen AFP Alpha–Fetoprotein AFT Aflatoxin C2–Abusus Alkohol–Abusus CEA Karzinoembryonales Antigen CRP C–reaktives Protein CT Computertomographie DCP Des–Gamma–Carboxyprothrombin DSA Digitale Subtraktionsangiographie FDS Farbdopplersonographie GOT Glutamat–Oxalazetat–Transaminase GPT Glutamat–Pyruvat–Transaminase HBV Hepatitis B–Virus HCC Hepatozelluläres Karzinom HCV Hepatitis C–Virus JÜR Jahresüberlebensrate KH Krankenhaus KI Kontraindikation LCT Lipiodol–Angio–Computertomographie LITT Laser induzierte Thermotherapie MRT Magnet–Resonanz–Tomographie n.s. nicht signifikant PEI Perkutane Ethanol Injektion RFTA Radiofrequenz–Thermoablation s.o. siehe oben TAC Transarterielle Chemotherapie TACE Transarterielle Chemoembolisation TAE Transarterielle Embolisation TIPS Transjugulärer Intrahepatischer Portosystemischer Stent Shunt US Ultraschall INHALTSVERZEICHNIS 1. EINLEITUNG 1 1.1 Epidemiologie 1 1.2 Pathogenese 2 1.3 Klinik 3 1.4 Diagnostik 3 1.4.1 Labor 3 1.4.2 Tumormarker 4 1.4.3 Bildgebende Verfahren 5 1.4.4 Tumorbiopsie und Pathologie 5 1.5 Therapiemöglichkeiten 6 1.5.1 Chirurgische Therapieoptionen 6 1.5.2 Nicht–chirurgische Therapieoptionen 6 1.5.3 Weitere chirurgische und nicht–chirurgische Therapien 7 1.6 Fragestellung 2. PATIENTEN UND METHODEN 2.1 Design 2.2 Therapieverfahren 8 9 9 13 2.2.1 Transarterielle Chemoembolisation (TACE) 13 2.2.2 Perkutane Ethanolinjektion (PEI) 14 2.3 Therapiebeurteilung 15 2.4 Krankenhausaufenthalte 16 2.5 Lebensqualität 16 2.6 Statistische Methoden 17 3. ERGEBNISSE 17 3.1 Beschreibung der beiden Therapiearme 17 3.2 Überleben 20 3.3 Krankenhausaufenthalt 24 3.4 Lebensqualität 25 4. DISKUSSION 25 4.1 Transarterielle Chemoembolisation (TACE) 26 4.2 Perkutane Ethanolinjektion (PEI) 27 4.3 TACE und PEI 28 4.4 Das Überleben 29 4.5 Krankenhausaufenthaltszeit 33 4.6 Lebensqualität 34 4.7 Fazit 34 5. ZUSAMMENFASSUNG 35 6. LITERATURVERZEICHNIS 36 7. ANHANG 42 Danksagung 42 Lebenslauf 43 Einleitung 1 1. Einleitung 1.1 Epidemiologie Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist ein hochmaligner und rasch fortschreitender Tumor (12). Das HCC gehört weltweit zu den häufigsten Tumoren (4, 25, 36, 61) mit 250.000 bis zu einer Million Neuerkrankungen jährlich (17, 55, 65), jedoch zeigen sich Unterschiede im regionalen Auftreten. Am häufigsten kommt das HCC in Afrika (südlich der Sahara) und Asien (8, 11, 29, 45) vor, mit jeweils einer Inzidenz von bis zu 150 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohnern im Jahr (12). In China zum Beispiel stellt es die dritthäufigste Todesursache bei Krebserkrankungen (54) dar. Etwas seltener tritt es in Japan und den Mittelmeerländern mit jährlich 5–20 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohnern (19) auf. In Nord– und Südamerika und in Mitteleuropa beträgt die Inzidenz ca. 4–6/100.000 Einwohnern und Jahr (10, 12, 17, 19). Männer erkranken ungefähr 3–4 mal häufiger als Frauen (4, 19, 21, 61). Mit dem Alter steigt die Inzidenz, unabhängig vom Geschlecht, an (4, 19, 21). Auffällig ist auch die 2–10fach höhere Inzidenz in Entwicklungsländern im Vergleich zu entwickelten Ländern (25). In den letzten 30 Jahren kam es jedoch zu einem Anstieg der Neuerkrankungen in den Industrieländern, vor allem in Japan, aber auch in den USA, Großbritannien und Frankreich (21). Die Hauptursachen für die Entstehung chronischer Hepathopathien und HCCs sind chronische Hepatitiden, Alkoholmissbrauch und Aflatoxine. Dabei wird das Risiko der HCC–Entstehung im wesentlichen von drei Faktoren bestimmt (12): – Ätiologie der Hepatopathie (größtes Risiko für chronische Hepatitis B– beziehungsweise Hepatitis C–Infektionen) – Aktivität und Dauer der chronischen Lebererkrankung (höchstes Risiko für Patienten mit chronisch aktiver Hepatitis und Leberzirrhose) – Existenz von Kofaktoren (zum Beispiel Hepatitis B–Infektion und Alkoholabusus oder Hepatitis B–Infektion und Aflatoxinexposition) Einleitung 2 1.2 Pathogenese Bei der HCC–Entwicklung kommt es durch eine chronische Leberschädigung zu multiplen Regenerationsversuchen der Leber, die schließlich durch ausgeprägte chromosomale Veränderungen zu einer malignen Transformation führen. Daher müssen alle Faktoren, die zu einer chronischen Leberschädigung führen können, als Risikofaktoren betrachtet werden. So nimmt die Leberzirrhose – als gemeinsame Endstrecke verschiedener chronischer Schädigungen – eine besondere Rolle in der HCC–Pathogenese ein. Dies sieht man auch daran, dass über 80% aller HCC mit einer Leberzirrhose assoziiert sind (2, 7, 62, 64). Deshalb muss die Leberzirrhose nicht nur als Risikofaktor, sondern unabhängig von ihrer Ursache als Präkanzerose des HCC angesehen werden (12). Bekannte Risikofaktoren für die HCC–Entstehung sind chronische Hepatitiden (chronische Hepatitis B und Hepatitis C) (16, 29, 34, 46, 63), sowie metabolische Lebererkrankungen (Alkoholabusus (5, 19, 22, 38) und Aflatoxine (25, 30, 54, 58)). Andere seltene Ursachen chronischer Hepatitiden (z. B. primär biliäre Zirrhose, Autoimmunhepatitis) spielen zahlenmäßig eine untergeordnete Rolle. Die beiden wichtigsten Ursachen in der Pathogenese sind somit die chronischen viralen Hepatitiden und der Alkoholabusus. Dabei überwiegt in den westlichen Ländern der Alkoholabusus als Ursache (5), in Südostasien und Afrika die chronischen Hepatitiden (41). Das HCC–Risiko steigt bei persistierender HBV–Infektion um das 100–fache (30). 3,9% aller chronischen Hepatitis B–Infektionen entwickeln ein HCC (58), bei der chronischen Hepatitis C–Infektion sind es 10,4% (58). Der Grund für die gestiegene HCC–Inzidenz in den Industrieländern in den letzten Jahren (s.o.) ist in der Häufigkeitszunahme der chronischen Hepatitis C zu sehen (20, 22). Aflatoxin (AFT) ist das Zellgift der Pilzfamilie Aspergillus, vor allem des Aspergillus flavus und Aspergillus parasiticus. AFT wird über kontaminierte Nahrung, vor allem Getreide, Erdnüsse und Reis, aufgenommen (30). AFT kommt vor allem in Entwicklungsländern wegen mangelnder hygienischer Bedingungen sehr häufig vor. Vor allem in der Kombination mit anderen Faktoren gilt AFT als ein Risikofaktor (54), so dass das relative HCC–Risiko in der Kombination Aflatoxin und chronischer Hepatitis B über 60% (12) beträgt. Einleitung 3 1.3 Klinik Das HCC verursacht im frühen Stadium in der Regel wenig Symptome, daher ist die Klinik des HCC häufig durch die Symptome der zugrundeliegenden Leberzirrhose bestimmt, wie zum Beispiel: – Abgeschlagenheit, Leistungsabfall, Druck– und Völlegefühl im Oberbauch, eventuell Gewichtsverlust und Übelkeit (26). – Vergrößerte und verhärtete Leber mit höckriger Oberfläche, im fortgeschrittenen Stadium eine Verkleinerung der Leber (26). Typische Symptome, die direkt durch das HCC bedingt sind, vor allem im Spätstadium, können sein: – Oberbauchbeschwerden, Schmerzen und Druckgefühl (12, 23, 26). – Abdomenschwellung, Hepatomegalie, Splenomegalie, tastbarer Tumor (12, 23, 26). – Auskultatorisches Strömungsgeräusch über dem Tumor (23, 26). – Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust (12, 23, 26). – Eventuell Ascites (26). – Eventuell paraneoplastische Symptome (Fieber, Polyglobulie, ..) (26). – Eventuell eine Erstmanifestation als akutes Abdomen durch ein Hämoperitoneum nach Tumorruptur (12). 1.4 Diagnostik 1.4.1 Labor Die üblichen klinischen und laborchemischen Untersuchungsresultate sind beim HCC meist nicht richtungsweisend, da sie häufig auf die meist zugrundeliegende Leberzirrhose zurückzuführen sind. Häufig ist die Glutamat–Oxalazetat– Transaminase (GOT) erhöht, ebenso wie die Alkalische Phosphatase. Ebenfalls erhöht sein können auch die Glutamat–Pyruvat–Transaminase (GPT) und das Bilirubin. Zur Basisdiagnostik gehört die komplette Labordiagnostik zur differential– diagnostischen Abklärung chronischer Hepatopathien (12). Einleitung 4 1.4.2 Tumormarker Unter Tumormarker versteht man Stoffe, die durch den Tumor selbst produziert werden und im peripheren Blut nachweisbar sind. Leider sind fast alle Tumormarker nicht spezifisch für einen Tumor, oder eine maligne Erkrankung, da sie häufig bei verschiedenen Tumoren erhöht sein können oder bei nicht–malignen Erkrankungen, sowie bei bestimmten physiologischen Zuständen, vorhanden sein können. Daher sind sie vor allem zur Therapieüberwachung (fällt der Marker als Zeichen eines Ansprechens auf die Therapie?) und zur Rezidivkontrolle (ansteigender Wert als Zeichen eines möglichen Rezidives) geeignet (12). Alpha–Fetoprotein (AFP): Der wichtigste Tumormarker des HCC, und daher der am häufigsten benutzte, ist das Alpha–Fetoprotein (AFP), ein onkofetales Antigen. Dieses Glykoprotein hat ein Molekulargewicht von ca. 70.000 Dalton. Es wird im Dottersack, in der fetalen Leber und im Gastrointestinaltrakt produziert. Erhöhte Werte während der Fetalzeit weisen auf einen Neuralrohrdefekt hin. Postpartale Erhöhungen (> 10 ng/ml) sind während der ersten zehn Lebensmonate und während einer Schwangerschaft physiologisch (50). Zudem kann es bei bestimmten Lebererkrankungen (z. B. Leberzirrhose) (14) und bei bestimmten Tumorerkrankungen (z. B. HCC, Keimzelltumoren) erhöht sein (50). Dabei sind Werte bis 500 ng/ml unsichere Erhöhungen, da diese sowohl bei nicht–malignen wie auch bei malignen Erkrankungen auftreten. Werte über 500 ng/ml oder stetig steigende Werte sind jedoch hochverdächtig auf ein HCC (12). In Kombination mit einem typischen Befund in den bildgebenden Verfahren ist ein AFP– Wert > 500 ng/ml diagnostisch beweisend. Des–Gamma–Carboxyprothrombin (DCP): Nach dem AFP ist das Des–Gamma–Carboxyprothrombin (DCP) der wichtigste HCC–Tumormarker, vor allem bei HCC–Herden kleiner drei Zentimeter. Er gilt als komplementär zum AFP, so dass mit diesen beiden Markern 80–90% der HCC– Patienten identifiziert werden können (12). Weitere Tumormarker sind das karzinoembryonale Antigen (CEA), 1–Antitrypsin, Ferritin, Isoferritin und andere. Sie spielen jedoch in der Praxis aufgrund der geringen Sensitivität und Spezifität eine eher untergeordnete Rolle. Einleitung 5 1.4.3 Bildgebende Verfahren Die Frühdiagnose des HCC wurde erst mit der Einführung des Ultraschalls und der Computertomographie Ende der 70er und Anfang der 80er Jahre möglich. Damit nimmt die Bildgebung in der HCC–Diagnostik eine wichtige Stellung ein. Heute stehen zur bildgebenden Diagnostik zur Verfügung (12, 19): – Sonographie (US) und Farbdopplersonographie (FDS) – Computertomographie (CT) – Magnetresonanztomographie (MRT) – Lipiodol–Angio–Computertomographie (LCT) – Angiographie beziehungsweise Digitale Subtraktionsangiographie (DSA). Dabei zeigen alle Verfahren eine gute Sensitivität für Tumore ab 1–3 cm Größe. 1.4.4 Tumorbiopsie und Pathologie Ein eindeutiger Befund in der Bildgebung und ein stark erhöhter AFP–Wert (> 500 ng/ml) können beim HCC als ausreichend zur Diagnosestellung angesehen werden (12). Ansonsten erfolgt die histologische Diagnosesicherung durch Feinnadelpunktion unter US– oder unter CT–Kontrolle. Unter gewissen Umständen kann jedoch auch eine laparoskopische oder intraoperative Diagnosesicherung nötig sein (12). Histologisch lassen sich folgende Typen unterscheiden (12): – hoch differenziertes – mässig differenziertes und – anaplastisch undifferenziertes HCC. 5% aller HCC zeigen zudem Cholangiokarzinomanteile (12), sogenanntes Cholangio–HCC. Das HCC metastasiert relativ spät, dann bevorzugt hämatogen in Lunge und Knochen. Typisch ist eine intrahepatische diffuse Tumoraussaat via Pfortadersystem (klinisch „Pfortaderthrombose“) (12). Einleitung 6 1.5 Therapiemöglichkeiten 1.5.1 Chirurgische Therapieoptionen Potenziell kurative Therapien sind die Leberteilresektion bzw. die Lebertransplantation (3, 12, 57). Die Leberteilresektion ist nur sinnvoll bzw. möglich, wenn eine komplette Entfernung der Läsion technisch möglich ist. Ferner müssen Filae ausgeschlossen sein, da diese sonst die Prognose limitieren. Ein weiteres Problem ist die häufig eingeschränkte Leberfunktionsreserve. Durch die meist vorhandene Leberzirrhose ist die Leberfunktion oft eingeschränkt. Aufgrund der zu fordernden Radikalität einer Resektion ist eine ausreichende Leberfunktion Voraussetzung, weshalb nur ca. 20– 30% aller HCC–Patienten diese Therapieoption offen steht. Die Lebertransplantation ist streng genommen die einzige potentiell kurative Therapie. Sie hat gegenüber der Leberteilresektion den Vorteil, dass nicht nur eine komplette Entfernung des HCCs erfolgt, sondern dass auch die Präkanzerose (Leberzirrhose) geheilt wird. Damit wäre auch die häufig vorhandene Leberfunktionsstörung therapiert, sowie das durch die Grunderkrankung bestehende erhöhte Risiko einer HCC–Neubildung in anderen Teilen der Leber beseitigt. Das große Problem des generellen Transplantatmangels, sowie die häufig entstehenden HCC–Neubildungen im Transplantat durch Mikroinfiltrationen in Gefässen bei gleichzeitiger iatrogener Immunsuppression, sind die Gründe, dass die Lebertransplantation nur für wenige Patienten eine Behandlungsoption darstellt. 1.5.2 Nicht–chirurgische Therapieoptionen Da die chirurgischen Therapieoptionen also nur einem kleinen Teil der HCC– Patienten zur Verfügung stehen, kommt den nicht–chirurgischen Möglichkeiten eine große Bedeutung zu (4). Es wird zwischen transarteriellen und perkutanen Verfahren unterschieden. Die Transarterielle Chemoembolisation (TACE) ist ein regionales Therapieverfahren, bei dem über die transfemorale Sondierung der tumorversorgenden Leberarterie ein Chemotherapeutikum direkt in den Tumor appliziert wird, und anschliessend die Arterie temporär mit Stärkepartikeln verschlossen wird. Dies geschieht, um einerseits ein zu schnelles Auswaschen des Medikamentes zu verhindern, andererseits eine Einleitung 7 Ischämie im Tumor zu induzieren. Als Variationen der TACE, die das effektivste transarterielle Verfahren darstellt, werden die Transarterielle Embolisation (TAE), bei der kein Chemomedikament gegeben wird, sowie die Transarterielle Chemotherapie (TAC), bei der keine abschließende Embolisation erfolgt, angewandt. Die Indikation der TAC ist beispielsweise bei Pfortaderthrombose gegeben, da sonst durch eine Embolisation der Arterie auch im nicht–malignen Lebergewebe eine Ischämie provoziert werden würde. Die Perkutane Alkoholinjektion ist ebenfalls ein regionales Verfahren, bei dem das HCC in der Regel unter Ultraschallkontrolle punktiert wird. Anschliessend wird hochprozentiger Alkohol in das HCC injiziert. Der Alkohol führt über seine denaturierende Wirkung zur Tumorzellzerstörung mit konsekutiver Nekrosebildung. Auch bei der Radiofrequenz–Thermoablation (RFTA) wird unter Kontrolle bildgebender Verfahren (US, CT) gezielt punktiert. Es kommt jedoch nicht zur Injektion eines Medikamentes, sondern zur thermischen Schädigung des Tumors durch Hitze, dabei entsteht eine Koagulationsnekrose. Erstmals wurde dieses Verfahren 1993 angewandt, inzwischen ist es ein etabliertes Verfahren und ein wichtiger Teil der HCC–Therapie. 1.5.3 Weitere chirurgische und nicht–chirurgische Therapien Neben den bisher genannten Therapieformen gibt es weitere Behandlungsmethoden, die sich entweder als nicht wirksam erwiesen haben, oder die zur Zeit noch in Studien untersucht werden (3, 12, 57, 62). Therapien, die sich als nicht wirksam erwiesen: – Tamoxifen: Man erhoffte sich, dass bei HCC, welche Östrogenrezeptoren exprimieren, eine Therapie mit Anti–Östrogenen wirkungsvoll sein könnte, jedoch wurde dies widerlegt (15, 18, 53). – Systemische Chemotherapie: Die systemische Chemotherapie mit einem oder mehreren Medikamenten spielt in der Behandlung des HCC praktisch keine Rolle mehr. Neben dem schlechten Ansprechen des HCCs auf diese Therapie hindern vor allem die schweren systemischen Nebenwirkungen ihre Anwendung. – Strahlentherapie: Das HCC ist resistent auf externe Bestrahlung, selbst bei hohen Dosen erreicht man nur partielle Nekrosen im Tumor. Ein interessanter Ansatz ist die lokale Bestrahlung mit 131–Jod, gekoppelt an Lipiodol, welches diese Strahlenquelle direkt an den Tumor bringt. Die klinischen Resultate dieser Einleitung Therapie 8 bringen jedoch keinen wesentlichen Vorteil gegenüber den Embolisationsverfahren, sie ist aber deutlich aufwendiger. Folgende systemische Therapien werden zur Zeit in Studien untersucht: – Octreotid: Die Behandlung mit diesem Somatostatin–Analogon zeigt bereits hoffnungsvolle Anfänge, jetzt muss die Wirksamkeit noch belegt werden. – PEI–Variationen: Nach dem Prinzip der PEI (s. o.), es wird jedoch nicht Alkohol injiziert, sondern entweder heisse Kochsalzlösung (NaCl) oder Essigsäure. – LITT: Bei der Laser–induzierten Thermotherapie kommt es, wie bei der RFTA, zu einer thermischen Zerstörung des Tumors. Es ist noch zu klären, ob seine Effektivität mit der der RFTA zu vergleichen ist. 1.6 Fragestellung Das HCC hat eine schlechte Prognose und nur wenig erfolgversprechende Therapieoptionen, vor allem im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung. Daher stellt sich die Frage, ob man nicht gerade dann versuchen sollte, durch Kombination verschiedener Therapien ein besseres Ergebnis zu erzielen. Allgaier et al. verglichen 1998 die Kombinationstherapie aus TACE und PEI bei HCC–Patienten mit alleiniger TACE, alleiniger PEI und „best supportive care“ in einer nicht kontrollierten Studie (6). Dabei konnten sie einen klaren Überlebensvorteil für die TACE und PEI–Gruppe nachweisen. Dieses positive Ergebnis für die TACE–PEI–Therapie war die Motivation für die Durchführung dieser Studie. Folgende Fragen soll in der vorliegenden Arbeit nachgegangen werden: – Führt die Kombination TACE und PEI im Vergleich zur alleinigen TACE bei Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen HCC zu einer Lebensverlängerung? – Wird die gesamte Krankenhausaufenthaltsdauer durch die verschiedenen Therapien signifikant beeinflusst? – Gibt es einen Unterschied bezüglich der Lebensqualität in den beiden Therapiegruppen? Patienten und Methoden 9 2. Patienten und Methoden 2.1 Design Das Studiendesign war eine zweiarmige, prospektive und randomisierte Studie mit Patienten mit nicht resezierbarem HCC. Verglichen wurde dabei die transarterielle Chemoembolisation (TACE) mit der Kombination TACE und der perkutanen Alkoholinjektion (PEI). Um einen Überlebensvorteil einer der beiden Arme gegenüber dem anderen nachzuweisen, wurde eine Patientenzahl von 616 Patienten kalkuliert. Da von Januar 1997 bis August 2001 an fünf Kliniken nur 58 Patienten eingeschlossen werden konnten, wurde die Studie vorzeitig beendet. Die 58 Patienten wurden in die Auswertung eingeschlossen. Sechs Patienten (vier aus der TACE–Gruppe und zwei aus der TACE–PEI–Gruppe) konnten nicht in die Analyse eingeschlossen werden. Gründe hierfür waren: Operation, zurückgezogenes Einverständnis, Krankenhauswechsel, ein zunächst nicht erkanntes Ausschlusskriterium und bei einem Patienten der Verlust der Daten. Beteiligte Studienzentren waren: - das Universitätsklinikum Freiburg (38 Patienten) - das Klinikum der Philipps–Universität Marburg (4 Patienten) - die Städtischen Kliniken Esslingen (2 Patienten) - das Kantonsspital der Universitätsklinik Basel (Schweiz, 9 Patienten) - die Universitätsklinik Dresden (5 Patienten) Die Randomisierung erfolgte zentral, für jede einzelne Klinik als Blockrandomisation, durch das Institut für Medizinische Biometrik der Universität Freiburg. Patienten und Methoden 10 In der Uniklinik Freiburg wurden 413 Patienten mit der Hauptdiagnose HCC im Studienzeitraum stationär behandelt 9 P. in Basel erfüllten die Kriterien und stimmten der Studie zu 5 P. in Dresden erfüllten die Kriterien und stimmten der Studie zu 38 P. in Freiburg erfüllten die Kriterien und stimmten der Studie zu 2 P. in Esslingen erfüllten die Kriterien und stimmten der Studie zu 4 P. in Marburg erfüllten die Kriterien und stimmten der Studie zu Insgesamt wurden 58 Patienten eingeschlossen 29 Patienten TACE 29 Patienten TACE+PEI 2 Patienten fielen nachträglich heraus 4 Patienten fielen nachträglich heraus 1. doch ein Ausschlußkriterium 2. Einverständnis zurückgezogen 3. Krankenhauswechsel 1. Einverständnis zurückgezogen 2. OP war noch möglich 4. Verlust der Daten 25 Patienten TACE ausgewertet 27 Patienten TACE+PEI ausgewertet Abb 1: Flussdiagramm, Übersicht der Herkunft und Verteilung der HCC–Patienten Patienten und Methoden 11 Primärer Studienendpunkt war die globale Überlebenszeit, der sekundäre Endpunkt war die Krankenhausaufenthaltsdauer. Weiterer sekundärer Studienendpunkt war die Erfassung der Lebensqualität durch „selfrating“ der Patienten mittels eines validierten Fragebogens (EORTC QLQ C30). Messzeitpunkte waren vor Therapiebeginn, sowie 6, 12 und 24 Monate nach Therapiebeginn. Vor Therapiebeginn wurden folgende Parameter erhoben: – klinische Parameter (Schmerzen, Anämie, Gewichtsverlust, palpabler Tumor) – Laborparameter: Hämoglobin und Hämatokrit, Thrombozytenanzahl, Quick–Wert, Bilirubin, Glutamat–Pyruvat–Transaminase (GPT), Alkalische Phosphatase, Gesamteiweiss, Cholinesterase, Albumin, γ–Globuline, Natrium, Kalium, Harnstoff, Kreatinin, Ferritin, C–reaktives Protein, –Fetoprotein – Hepatitisserologie: Anti–HCV, HBsAg, HBeAg, Anti–HBc – Bildgebende Verfahren: Ultraschall (Tumorgröße, Herdanzahl, Lokalisation), Duplexsonographie (Pfortaderthrombose?), CT oder MRT (Tumorgröße, Herdanzahl, Lokalisation). Zur Stadieneinteilung einer bereits bestehenden Leberzirrhose wurde die Child– Pugh–Klassifikation zugrunde gelegt (51), für das Tumorstadium die Klassifikation nach Okuda (47). Tab. 1: Tabelle der Child–Pugh–Klassifikation: 1 2 3 Albumin (mg/dl) > 3,5 2,8-3,5 < 2,8 Bilirubin (mg/dl) < 2,0 2,0-3,0 > 3,0 Quick (%) > 70 40-70 < 40 Ascites kein mäßig viel viel Enzephalopathie keine Grad I-II > Grad II Punkte Child A 5-6 Punkte Child B 7-9 Punkte Child C 10-15 Punkte Patienten und Methoden 12 Tab. 2: Tabelle der Okuda–Stadien: Punkte 0 1 Aszites < 50 % der Leber nein >= 50 % der Leber ja Albumin (g/dl) >3 <= 3 Bilirubin (mg/dl) <3 >= 3 Stadium I 0 Punkte Stadium II 1-2 Punkte Stadium III 3-4 Punkte Tumorausdehnung Zur Abklärung extrahepatischer Metastasen wurden eine Abdomensonographie und ein CT oder MRT des Abdomen durchgeführt, ein Thoraxröntgenbild und – bei klinischem Verdacht auf Knochenmetastasen – eine Skelettszintigraphie. Die Überwachung des Patienten erfolgte in regelmässigen Abständen. Tab. 3: Tabelle Follow–up nach Abschluss der Therapie: Monat 0 1 3 6 9 12 15 18 21 24 Klinische Untersuchung x x x x x x x x x x Labor x x x x x x x x x x Sonographie x x x x x x x x x x CT/MRT x x x x Röntgen-Thorax Lebensqualität (EORTC QLQ C30) x x x x x x x x x x Die Einschlusskriterien der Studie waren: – Child–Pugh Gruppe A oder B – HCC–typische Befunde in der Bildgebung (CT, MRT, Sonographie, Angiographie) und signifikante Erhöhung des AFP–Wertes (> 250 ng/ml) oder histologisch gesichertes HCC – Inoperabilität – Schriftliches Einverständnis des Patienten – TACE technisch möglich Als Ausschlusskriterien wurden festgelegt: – Fernmetastasen usw. Patienten und Methoden 13 – Child–Pugh–Gruppe C Patienten – Blutungszeit > 15 min – Pfortaderthrombose – Zweitmalignom – Therapierefraktäre hepatische Enzephalopathie – Serum–Kreatinin > 1,5 mg/dl – TACE technisch nicht möglich. Abbruchkriterien (fakultativ) waren: – Ablehnung des Patienten, weiterhin an der Behandlung teilzunehmen – Auftreten von Fernmetastasen – Signifikante Verschlechterung der Leberfunktion (Bilirubinanstieg auf > 5 mg/dl, Abfall des Quick–Wertes < 30%) – Schwere therapierefraktäre hepatische Enzephalopathie – Mit der Behandlung nicht zusammenhängende Erkrankungen oder Komplikationen, die eine weitere Therapie verhindern – Signifikante Protokollverletzung oder mangelnde Compliance seitens des Patienten – Rapide Verschlechterung des Allgemeinzustandes (Karnofsky–Index < 20). Diese Studie wurde durch die Ethik–Kommission der Universitätsklinik Freiburg begutachtet und genehmigt, eine schriftliche Einverständnisserklärung wurde von allen Patienten eingeholt. 2.2 Therapieverfahren 2.2.1 Transarterielle Chemoembolisation (TACE) Das Prinzip der TACE ist die regional begrenzte Gabe einer Chemotherapie bei gleichzeitig temporärem Verschluss der betreffenden Leberarterie. Die Indikation zur TACE ist gegeben, wenn potentiell kurative operative Verfahren (Resektion, Lebertransplantation) und lokal ablative nicht–operative Verfahren durch Radiofrequenzthermoablation (RFTA) und PEI nicht mehr möglich sind. Nach einer orientierenden Angiographie zur Darstellung eventueller anatomischer Besonderheiten der arteriellen Leberversorgung wird die Arteria hepatica dextra oder Patienten und Methoden 14 sinistra über die Arteria femoralis sondiert (bei bilateralem Befall wird zunächst die stärker befallene Seite sondiert, die kontralaterale Seite bei der nachfolgenden Sitzung). Im Rahmen dieser Studie wurde eine Embolisations–Emulsion, bestehend aus 10 mg Mitomycin C und 5 ml Lipiodol, injiziert, die abschließende Okklusion der Tumorgefäße erfolgte durch Gelfoam®, dies sind Gelantine–Schwammpartikel. Nach abschließender Arteriographie zur Therapieerfolgskontrolle erfolgt schließlich die Chemolipiodolisation des restlichen Lebergewebes (Gabe des Restes der obengenannten Emulsion über die Arteria hepatica propria) zu diagnostischen Zwecken. Anschliessend erfolgte eine 24–stündige Bettruhe, klinische und laborchemische Überwachung, native CT–Kontrolle nach 10–15 Tagen und gegebenenfalls eine Wiederholung der TACE nach 6–10 Wochen. Bekannte Nebenwirkungen der TACE sind: Fieber (9, 13, 45, 49, 56), Abdomenschmerz (32, 37, 41, 64), Übelkeit und/oder Erbrechen (13, 24, 41), CRP– Erhöhung (6), Transaminasenerhöhung und Bilirubinanstieg (6, 24, 48, 64). Diese recht häufigen Begleiterscheinungen, vor allem Fieber, Abdominalschmerz und Übelkeit, teilweise mit Erbrechen, auch „Postembolisationssyndrom“ genannt, sind fast immer selbstlimitierend. Sehr viel seltenere Nebenwirkungen sind: Leberinfarkt, Leberparenchymschaden bis hin zum Leberversagen (2, 9, 24, 32), Leberabszess (24, 32, 45), Ascites (24) und Tumorruptur (2, 45). Kontraindikationen zur Durchführung einer TACE sind: Klinisch fortgeschrittene Leberfunktionsstörung (Child–Pugh Stadium C) und eine komplette Pfortaderthrombose (KI für die arterielle Embolisation). Seltene Kontraindikationen sind extrahepatische Metastasen, schwere Zweiterkrankungen, Zweitmalignome und allgemeine Kontraindikationen gegen arterielle Angiographien. 2.2.2 Perkutane Ethanolinjektion (PEI) Die PEI gehört zu den lokal–ablativen Verfahren der HCC–Therapie, bei der die tumorzerstörende Wirkung hochprozentigen Alkohols genutzt wird. Ihre Indikation ist gegeben bei einer HCC–Erkrankung mit bis zu drei Läsionen mit einem Durchmesser von jeweils bis zu fünf Zentimetern, wobei kleiner drei Zentimeter zu favorisieren ist. Patienten und Methoden 15 Im Rahmen der vorliegenden Studie erfolgte eine ultraschallgesteuerte Punktion der einzelnen Leberherde und eine Injektion mit 96 %igem steril filtrierten Alkohol, wobei das Volumen vom Durchmesser des Tumors abhängig ist (Faustregel: ca. 2 ml/cm Durchmesser). Zwei Nadeltypen wurden verwendet: – 1) eine 15 cm lange, 20 Gauge Lumbalpunktionsnadel (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA [diese Nadel ermöglicht eine präzise Injektion des Alkohols bei kleinen Läsionen]) – 2) eine 20 cm lange, 20 Gauge Nadel mit geschlossener, scharf geschliffener Spitze und Seitenlöchern über eine Länge von 1 oder 2 cm im Bereich der Nadelspitze (Fa. Pflugbeil, Ottobrunn, Deutschland [diese Nadel ermöglicht eine homogene Verteilung grösserer Mengen Alkohol in einer Sitzung bei größeren HCCs]) Ein Therapiezyklus bestand aus 4–8 PEI im Abstand von maximal einer Woche, anschließend verblieb der Patient jeweils eine Nacht stationär zur Überwachung. Bekannte Nebenwirkungen sind: Fieber (9, 28, 60), leichte Schmerzen (9, 28, 60) und vorübergehende Transaminasenerhöhung (46). Selten kann es zur Thrombose kommen (36, 46). Kontraindikationen: Gerinnungsstörungen (Quick<40–50%, Thrombozyten<40.000/µl), therapierefraktäre große Ascitesmengen, Fernmetastasen, Verschlussikterus, schwere Leberfunktionsstörung (Child–Pugh C), sowie maligne Gefäßinfiltration. 2.3 Therapiebeurteilung Die Kontrolle der Therapie erfolgte anhand der Tumorgrösse in der Kontrastmittel– CT oder –MRT nach den WHO–Empfehlungen (42): „Complete Response“ (CR): Verschwinden aller bekannter Läsionen (nach mindestens vier Wochen). „Partial Response“ (PR): Verkleinerung der gemessenen Läsionen um mindestens 50% (nach mindestens vier Wochen). Bei multiplen Läsionen 50%ige Abnahme der Summe der Durchmesser. Zudem darf keine Läsion einen Progress zeigen, und es dürfen keine weiteren Läsionen auftreten. Patienten und Methoden 16 „No Change“ (NC): Eine Verkleinerung um weniger als 50%, oder ein Wachstum um weniger als 25%, ohne neues Auftreten von Läsionen. „Progressive Disease“ (PD): Ein Wachstum von mehr als 25% oder das Auftreten neuer Läsionen. 2.4 Krankenhausaufenthalte Zur Überprüfung der durch die Therapie verursachten Klinikaufenthalte und Arztbesuche wurden sämtliche Aufenthalte in einem Krankenhaus während der Studiendauer ermittelt. Dabei wurde unterschieden, ob der Aufenthalt durch die Therapie bedingt war, oder ob er unabhängig von der Therapie erfolgte. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen wurden den therapiebedingten Aufenthalten zugeordnet, stationäre Aufenthalte wegen anderer Probleme, z. B. durch die Leberzirrhose verursachte (wie obere gastrointestinale Blutungen), den von der Therapie unabhängigen Krankenhausaufenthalten. Zusätzlich sind auch die ambulanten Termine, die zur Therapieüberwachung nötig waren (körperliche Untersuchung, Blutentnahmen und Kontrolle der Bildgebung), ermittelt worden. 2.5 Lebensqualität Geplant war die Erfassung der Lebensqualität der Patienten vor und nach der Therapie, um eine mögliche größere Belastung des Patienten durch die Kombinationstherapie zu erfassen. Dazu sollte hier jeweils zu Beginn der Therapie, nach 6, 12 und 24 Monaten ein Fragebogen durch den Patienten selbstständig, ohne fremde Hilfe, ausgefüllt und abgegeben werden. Wir benutzten zu diesem Zweck den Fragebogen der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), mit einem Quality of Life Questionaire (QLQ), mit 30–item core measure (C30), den EORTC QLQ C30 (1). Ergebnisse 17 2.6 Statistische Methoden Die Überlebenswahrscheinlichkeit in beiden Therapiearmen wurde nach der Methode von Kaplan und Meier geschätzt. Die prognostische Relevanz der Therapien, sowie klinischer Ausgangsbefunde, wurde mit dem Cox–Regressionsmodell berechnet und als relatives Risiko mit zugehörigen 95%–Konfidenzintervall dargestellt. Die Verteilung bestimmter Kriterien zwischen den beiden Armen wurde mittels Chi– Quadrat–Test beziehungsweise dem Fisher´s Exakt Test berechnet. Als statistisch signifikant galt ein Wert für p < 0,05. Die Datenverarbeitung und –analyse wurde mit dem „Statistical Analysis System“ (SAS Institute, Cary, NC) durchgeführt. 3. Ergebnisse In der vorliegenden prospektiven, randomisierten, zweiarmigen, Studie wurde die TACE mit der Kombination aus der TACE und PEI bei inoperablem HCC verglichen. Der primäre Endpunkt war die globale Überlebenszeit, die sekundären Endpunkte waren die Krankenhausaufenthaltszeit und die Lebensqualität. 3.1 Beschreibung der beiden Therapiearme Geplant war der Einschluss von 308 Patienten in jeden Arm, also insgesamt 616 Patienten. Trotz einer Studienlaufzeit von 56 Monaten, und Beteiligung von insgesamt fünf Krankenhäusern, gelang es nur 58 Patienten in die Studie aufzunehmen. Sechs Patienten brachen die Studie vorzeitig ab und mussten als „drop–out“ gewertet werden. Vier von ihnen gehörten in die TACE–Therapiegruppe, zwei in die TACE–PEI–Gruppe. Die Gründe für die Nichtfortsetzung der Therapie in der Studie waren: – 1 Patient fiel bei der Zweituntersuchung mit einem Ausschlusskriterium auf (komplette Pfortaderthrombose). – 1 Patient konnte nach einmaliger TACE sekundär operativ versorgt werden. – 2 Patienten zogen ihr Einverständnis nach kurzer Zeit wieder zurück. Ergebnisse 18 – 1 Patient entzog sich den Kontrollen. – 1 Patient konnte aufgrund des Verlustes der Daten nicht in die Analyse eingeschlossen werden. Zwei Patienten wurden abweichend vom Protokoll behandelt: – 1 Patient hatte zu Beginn der Therapie einen TIPS (Transjugulärer Intrahepatischer Portosystemischen Stent Shunt) und daher keine TACE, sondern nur eine TAC erhalten. – 1 Patient hatte zu den Zeitpunkten 24 und 27 Monate nach Therapiebeginn eine RFTA (Radiofrequenzthermoablation) erhalten. Er verstarb kurze Zeit später, seine Daten wurden bis zum Zeitpunkt vor Beginn der RFTA–Therapie gewertet. Zum Nachweis der homogenen Verteilung der Patienten auf beide Therapiearme wurden die Gruppen hinsichtlich des Alters und Geschlechts verglichen. Tab. 4: Alter und Geschlecht in beiden Gruppen: TACE TACE + PEI p* Alter in a (Median) (Minimal - Maximal) 63,6 (47,7 - 78,9) 64 (46,7 - 76,2) n. s. Geschlecht männlich (Anteil aller Patienten in %) 21 (84%) 20 (74,1%) 0,5 *: Fisher´s exact Test Auch wurden die Stadieneinteilungen nach Okuda und Child–Pugh in beiden Armen gegenübergestellt: Tab. 5: Okuda–Stadien in beiden Gruppen: TACE TACE + PEI Okuda I 19 17 Okuda II 6 9 Okuda III 0 1 p = 0,44 (Chi–Quadrat–Test) Ergebnisse 19 Tab. 6: Leberfunktion nach Child–Pugh–Klassifikation in beiden Gruppen: TACE TACE + PEI Child-Pugh A 22 17 Child-Pugh B 3 10 Child-Pugh C 0 0 p = 0,055 (Fisher´s exact Test) Das Vorhandensein einer Leberzirrhose und ihre Ursache vor Therapiebeginn zeigt Tabelle 7. Tab. 7: Ursachen und Häufigkeit von Leberzirrhose in beiden Gruppen: TACE TACE + PEI keine Zirrhose 3 4 durch Alkohol 12 13 durch Hepatitis 7 7 durch andere Ursachen 2 1 durch unbekannte Ursachen 1 2 p = 0,63 (Chi–Quadrat–Test) Kriterien, die auf eine bereits fortgeschrittene Tumorerkrankung schließen lassen, sind eine Thrombose der rechten oder linken Vena porta bzw. ein stagnierender Blutfluss ohne direkten Nachweis einer Thrombose, ein erhöhter Plasma–AFP–Wert und ein den Durchmesser von fünf Zentimetern überschreitender Primärtumor. Ergebnisse 20 Tab. 8: Tumor–Eigenschaften in den beiden Gruppen vor Therapiebeginn: TACE TACE + PEI p Pfortaderteilthrombose vorhanden 8 6 0,54 (Chi-Quadrat-Test) AFP-Wert > 100ng/ml 11 12 1,0 (Fisher´s exact Test) TU-Durchmesser > 5cm im US 17 17 0,5 (Fisher´s exact Test) An wichtigen Vorerkrankungen wurden der Diabetes mellitus, die arterielle Hypertonie, pulmonale Erkrankungen (z. B. eine COPD) und Alkoholabusus erfasst. Auch diese Erkrankungen verteilen sich gleichmäßig auf beide Gruppen. Tab. 9: Vorerkrankungen in beiden Therapiegruppen: TACE TACE + PEI p Diabetes Mellitus 13 16 n.s. Hypertonie 11 10 n.s. Pulmonale Erkrankung 2 1 n.s. Alkoholabusus 13 15 n.s. Bis auf die Verteilung der Leberfunktionseinschränkung (Child–Pugh–Klassifikation) zeigt sich eine homogene Verteilung der Patienten in beide Arme. 3.2 Überleben Das primäre Ziel der Studie war die Beurteilung der globalen Überlebenszeit der Patienten in den beiden Therapiearmen. Zur Zeit des Studienendes lebten insgesamt noch 17 Patienten, 35 waren bereits verstorben. Ergebnisse 21 Tab. 10: Übersicht der verstorbenen Patienten im August 2001: leben noch bereits verstorben TACE 7 18 TACE + PEI 10 17 Abb. 2: Kaplan–Meier–Kurve des Überlebens in beiden Therapiearmen: In der ersten Therapiegruppe (TACE, n = 25) betrug die mediane Überlebenszeit 18,4 Monate (5,8 – 22 Monate), in der Gegengruppe (TACE+PEI, n = 27) dagegen 15,3 Monate (9,2 – 49,9 Monate). Betrachtet man die Überlebenszeiten jedoch in Relation zum Tumorstadium, so ergibt sich für Patienten im Okuda–Stadium I nach alleiniger TACE eine mediane Überlebenszeit von 18,4 Monaten (11,6 – 21,7 Monate) im Vergleich zur Kombinationsgruppe von > 24 Monaten (Median bei Studienende noch nicht erreicht). Dies bedeutet ein signifikant längeres Überleben in der TACE–PEI–Gruppe Ergebnisse 22 für Okuda I – Patienten (p = 0,0396). Dabei beträgt das relative Sterberisiko im Verhältnis zur TACE–Therapie 0,379 (95% Konfidenzintervall: 0,15 – 0,955). Abb. 3: Kaplan–Meier–Kurve des Überlebens in beiden Therapiearmen im Okuda– Stadium I: Für Patienten im Okuda–Stadium II/III beträgt die mediane Überlebenszeit im ersten Arm (TACE) 5,0 Monate (1,7– ), während sie im zweiten Arm (TACE und PEI) bei 10,4 Monaten (2,5–15,8 Monate) liegt. Dieser Unterschied ist nicht signifikant (p = 0,39). Ergebnisse 23 Abb. 4: Kaplan–Meier–Kurve des Überlebens in beiden Therapiearmen im Okuda– Stadium II/III: In dieser Studie war ein AFP–Wert über 100 ng/ml kein negativer Prädiktor bezüglich des Überlebens (Chi–Quadrat–Test: p=0,14), auch wenn das relative Risiko, früher zu versterben, 1,688 betrug (95%–Konfidenzintervall: 0,842 – 3,385). Ebensowenig konnte kein Überlebensnachteil aufgrund des Vorliegens einer inkompletten Pfortaderthrombose gezeigt werden (p=0,908). Patienten mit einem HCC– Durchmesser < 5 cm lebten durchschnittlich länger als Patienten mit einem Durchmesser > 5 cm (Chi– Quadrat–Test: p=0,016). Jedoch müssen diese Ergebnisse vor dem Hintergrund der geringen Patientenzahlen betrachtet werden! Zusammenfassend verlängerte die Kombinationstherapie TACE und PEI im Vergleich zur alleinigen TACE–Therapie bei HCC–Patienten im Okuda–Stadium I das Überleben signifikant. Bei Patienten in den Okudastadien II und III zeigte sich eine Tendenz zugunsten der Kombinationstherapie, auch wenn diese statistisch nicht signifikant war. Um so bemerkenswerter ist diese Tendenz, wenn man berücksichtigt, dass es in der zweiten Gruppe trotz Randomisierung zu einer Imbalance zugunsten Ergebnisse 24 der fortgeschritteneren Stadien der Leberzirrhose kam. Im TACE–PEI–Arm waren die behandelten Patienten im Durchschnitt „kränker“, lebten jedoch tendenziell länger. Dieser Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant. Tab. 11: Child–Pugh–Klassifikation; Verteilung in beiden Therapiegruppen Child-Pugh A Child-Pugh B TACE 22 3 TACE + PEI 17 10 p = 0,055 (Fisher´s exact Test) 3.3 Krankenhausaufenthalt Ein weiteres Ziel war zu prüfen, ob sich die durchschnittliche Krankenhausverweildauer durch die Kombinationstherapie TACE–PEI im Vergleich zur alleinigen TACE–Therapie verändert. Dabei unterschieden wir zwischen stationären Krankenhausaufenthalten ausschließlich aufgrund der Therapieintervention und gegebenenfalls zur Behandlung von Nebenwirkungen oder Komplikationen (HCC–KH), den ambulanten Terminen zur klinischen Untersuchung, sowie der Kontrolle der Blutwerte und der Bildgebung (HCC–Amb). Ebenfalls wurden alle anderen Krankenhausaufenthalte während der Studiendauer erfasst, die nicht direkt durch die spezielle HCC–Therapie bedingt waren (KH sonst). Tab. 12: Durchschnittlicher Aufenthalt in Tage im Krankenhaus bzw. ambulant: HCC-KH HCC-Amb KH sonst TACE 33 2,72 9,16 TACE + PEI 44,67 3,07 5,74 p (Wilcoxon Rangtest) 0,46 0,75 0,91 Diskussion 25 Zusammengefasst konnten keine signifikanten Unterschiede der durchschnittlichen Krankenhausverweildauern zwischen den beiden HCC–Therapiegruppen gefunden werden. 3.4 Lebensqualität Zur Erfassung der Lebensqualität vor und nach der Therapie sollten die Patienten den EORTC QLQ C30–Fragebogen vor der Therapie, nach 6, nach 12 und nach 24 Monaten, jeweils selbstständig ausfüllen und abgeben. Leider wurden insgesamt nur 17 Bögen abgegeben, und zwar immer nur zum Zeitpunkt vor der Therapie. Fragebögen, die sich auf die Zeit nach der Therapie beziehen, sind gar nicht ausgefüllt worden. So liegen zu wenig Fragebögen vor, um sie statistisch auszuwerten. Anscheinend zeigen viele Patienten, bedingt durch ihre fortgeschrittene Erkrankung und teilweise der, als Folge der Leberzirrhose entstandenen, hepatischen Enzephalopathie, Konzentrationsstörungen, so dass sie nicht in der Lage sind, selbstständig eine solche Aufgabe zu bewältigen. Daher wurde darauf verzichtet, sie auf ein Ausfüllen hin zu drängen. 4. Diskussion Das HCC ist eines der häufigsten Malignome weltweit mit 250.000 bis 1 Million Neuerkrankungen jährlich (5, 55, 65). Seine Hauptrisikofaktoren sind chronische Hepatitis B oder C (16, 34, 46, 63), Leberzirrhose (22, 29, 38, 58) und Aflatoxine (25, 30, 54, 58), am häufigsten tritt es in Afrika, Südostasien und China auf (2, 10, 29, 41). Die einzige kurative Therapie des HCC ist die Lebertransplantation. Aufgrund des Organmangels steht diese Therapiemöglichkeit nur einem kleinen Teil der Patienten zur Verfügung (4, 56, 57, 65). Auch eine Leberresektion ist aufgrund der meist koexisten Leberfunktionsstörung nur bei einem kleinen Prozentsatz der HCC– Patienten möglich. Das Risiko des Auftretens von de–novo Karzinomen in der Restleber ist hoch und ebenso, wie bei den lokal–ablativen Therapieverfahren, ein noch ungelöstes Problem. An nicht–chirurgischen Therapien stehen unter anderem Diskussion 26 die Transarterielle Chemoembolistation (TACE) und die Perkutane Ethanolinjektion (PEI) zur Verfügung. 4.1 Transarterielle Chemoembolisation (TACE) Die TACE wird seit Ende der 70er Jahre zur Therapie des HCCs eingesetzt. Dabei sind die anatomischen Unterschiede zwischen HCC und gesundem Leberparenchym der Schlüssel für das TACE–Prinzip. Während HCCs fast ausschließlich arteriell durchblutet werden, wird die Leber zu 75% portal–venös mit Blut versorgt (4). Größere HCCs weisen charakteristischerweise auch arterio–portale Kurzschlüsse (sog. „shunts“) auf (27). Bedingt durch die passagere Ischämie nach TACE kommt es zumindest teilweise zu Tumornekrosen. Diese führen im Idealfall zu einem verlangsamten Tumorwachstum (43, 62). Ob die TACE zu einer Lebensverlängerung führt, wird kontrovers diskutiert. Vier randomisierte Studien (13, 24, 48, 49) konnten zunächst keine signifikante Lebensverlängerung nachweisen. Lediglich in zwei dieser Studien (24, 48) konnte ein positiver Trend zugunsten der TACE beobachtet werden. Zwei randomisierte und kontrollierte Studien (40, 41) wiesen dagegen eine signifikante Lebensverlängerung nach TACE im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen („best supportive care“) nach. Eine andere nicht–randomisierte Studie (65) erbrachte ein signifikant längeres Überleben der mit TACE behandelten Patienten. Lo et al. (41) sehen die Ursache dieser unterschiedlichen Ergebnisse nach TACE vor allem bedingt durch die unterschiedlichen HCC–Ätiologien. Während in Asien die Ursache für chronische Hepatopathien vor allem die chronische Hepatitis B ist, ist die Hauptursache in westlichen Industrieländern der Alkohol. Es gibt Hinweise dafür, dass der HCC– Spontanverlauf bei chronischer Hepatitis B wesentlich schlechter ist im Vergleich zu HCC–Patienten mit alkoholinduzierter Leberzirrhose (41). Auf jeden Fall dürften die gewonnenen Erfahrungen der letzten zwanzig Jahre, die wesentlich differenzierte TACE–Technik und die optimierte Patientenselektion, Gründe sein, die die TACE zu einer erfolgversprechenden Therapie machen. Llovet et al. (40) zeigten, dass der positive Effekt der TACE nicht allein durch die Embolisation verursacht wird. In dieser dreiarmigen Studie wurde TACE mit der transarteriellen Embolisation (TAE) und einer Kontrollgruppe (rein symptomatische Behandlung) verglichen. Dabei zeigte sich ein Vorteil der TACE gegenüber der TAE. Diskussion 27 Die Wirkung des bei der TACE benutzten Lipiodols als tumorspezifischer Carrier für das Chemotherapeutikum ist dabei unbestritten (5, 11, 52). Damit ist einer der Effekte der TACE, nämlich die Konzentration des Chemotherapeutikums im Tumor durch Lipiodol zu erhöhen, sehr wahrscheinlich. Nach TACE kommt es in der Regel passager zu einer Schädigung des nicht– tumorösen Leberparenchyms. Daher ist die TACE bei starker Leberfunktionsstörung (Child–Pugh C) kontraindiziert. Caturelli et al. (17) konnten zeigen, daß es durch die TACE nicht zu einer so starken Schädigung der Leber und deren Funktion kommt, daß eine Höhergruppierung innerhalb der Child–Pugh–Klassifikation erforderlich ist. Eine dauerhafte Schädigung des nicht–malignen Lebergewebes durch die TACE ist daher eher unwahrscheinlich. Hauptindikationen zur Durchführung einer TACE sind HCCs, die aufgrund der Größe, der Anzahl der Herde, oder wegen des diffusen Wachstumsmusters nicht für lokalablative Therapien wie PEI oder RFTA geeignet sind. 4.2 Perkutane Ethanolinjektion (PEI) Die PEI wird seit Anfang der 80er Jahre zur Behandlung des HCCs eingesetzt. Die PEI ist eine sichere, da komplikationsarme, einfache, billige und sehr effektive Methode (7, 34, 35) zur Behandlung kleiner HCC–Herde (< 3 cm) (9, 35, 60). Im Vergleich zur besten supportiven, symptomorientierten Therapie bringt die PEI den Patienten ein signifikant verlängertes Überleben und verringert die Rezidivhäufigkeit (28, 46). Im Vergleich zur chirurgischen Resektion zeigt die PEI bei HCC–Herden bis zu drei Zentimetern im Durchmesser identische Überlebenszeiten und Rezidivraten bei insgesamt geringeren Komplikationsraten (5, 32, 38). Die Limitation der PEI ist der HCC–Durchmesser (< 3 cm) (7, 33, 37, 64). Große HCC–Herde zeigen häufig Septenbildung (33, 36, 64) und eine verhärtete Konsistenz, so dass eine gleichmäßige Alkoholverteilung eingeschränkt ist, die Grundvoraussetzung für eine vollständige Nekrose. Große HCCs sind häufig gut vaskularisiert, dadurch kann der Alkohol schnell wieder ausgewaschen werden (32, 59). Kontraindikationen sind multifokale HCCs oder eine diffuse Leberinfiltration. Die Gefahr von Stichkanalmetastasen wird durch die antitumuröse Eigenschaft des Alkohols sehr selten gesehen (6, 28) und spielt prognostisch eine untergeordnete Rolle. Diskussion 28 Das Ziel dieser Dissertationsarbeit war zu prüfen, ob bei Patienten, die bisher nur durch eine TACE behandelt wurden, durch eine Kombinationstherapie aus TACE und PEI ein verlängertes Überleben erreicht werden kann. 4.3 TACE und PEI Der theoretische Vorteil einer Kombination von TACE oder TAE mit PEI ist schon länger bekannt. Er basiert auf der Tatsache, dass sich die HCC–Architektur durch die TACE/TAE–Vortherapie so verändert, dass dadurch eine PEI–Behandlung auch bei größeren Läsionen effektiv wird. Die durch die Embolisation hervorgerufene Ischämie verursacht eine inkomplette Nekrose der Herde (27), so dass sich die Zellmasse und Konsistenz des Tumorparenchyms vermindert (33, 36, 61). Ferner induziert die Ischämie eine erhöhte Permeabilität der intratumoralen Septen (19, 36, 59). Damit ist eine leichtere und homogene Verteilung des Alkohols möglich. Nach einer TACE/TAE–Therapie zeigen viele HCC–Herde eine neu aufgetretene oder eine verdickte Tumorkapsel (37, 57, 61). Diese Kapsel ermöglicht es, dass man mehr Alkohol unter grösserem Druck injizieren kann, und dass dieser Alkohol auch nicht über nahegelegene Venen oder Gallengänge abfließen kann (36, 61). Die Embolisation verhindert außerdem, dass in den gut vaskularisierten Lebertumoren der injizierte Alkohol zu schnell ausgewaschen wird (57, 59). Bei den hypovaskularisierten Herden kann das schlechte Ansprechen auf die TACE/TAE durch die kombinierte PEI kompensiert werden. Zusammengefasst ermöglichen diese Effekte, dass absolut mehr Alkohol injiziert und sich dieser homogener verteilen kann. Auch verbleibt der Alkohol länger im Tumorparenchym und gewährleistet so die Nekrose sicherer . Sturm et al. (57) zeigten, dass sich die HCC–rezidivfreie Zeit von einem Jahr nach alleiniger TACE (bei 50% aller behandelten Patienten mit wiederholter alleiniger TACE gab es nach einem Jahr noch kein Rezidiv) durch die Kombination auf drei Jahre verlängert (bei 50% aller Patienten der TACE–PEI–Gruppe gab es nach 3 Jahren noch kein Rezidiv). Diskussion 29 4.4 Das Überleben In unserer Studie war die mediane Überlebenszeit für HCC–Patienten nach TACE 18,4 Monate, in der TACE–PEI–Gruppe 15,3 Monate. Betrachtet man dieses Ergebnis getrennt für die einzelnen Tumorstadien, so ergibt sich für die Patienten im Okuda I – Stadium ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil für die Kombinationstherapiegruppe mit einer medianen Überlebenszeit von >24 Monaten im Gegensatz zur TACE–Gruppe mit 18,4 Monaten (p = 0,0397). Im Okuda–Stadium II/III waren die medianen Überlebenszeiten in der TACE–Gruppe 5,0 Monate beziehungsweise 10,4 Monate in der TACE + PEI–Gruppe (Unterschied statistisch nicht signifikant; p = 0,3928). In der Multivarianten Analyse zeigte sich die Tumorgröße als unabhängiger Prognosefaktor. Patienten mit HCCs von einem Durchmesser ≤5 cm zeigten ein signifikant längeres Überleben als größere HCCs. Dies zeigten auch schon Tanaka et al. (59) (p <0,05 für HCC ≤5 cm) und Allgaier et al. (6) (p = 0,06 für HCC ≤5 cm). Ähnliche Ergebnisse beobachteten auch Stefanini et al. (56) und O´Suilleabhain et al. (45). In der aktuellen Studie konnte nur für Patienten im Tumorstadium Okuda I ein signifikanter Überlebensvorteil der Kombinationstherapie nachgewiesen werden, nicht für die Tumorstadien Okuda II und III. Dies ist nicht überraschend, wenn man bedenkt, dass es sich hier um einen Vergleich palliativer Therapien handelt, bei denen Therapieverbesserungen generell sehr klein sind, und daher eine große Probandenanzahl nötig ist, um diesen statistisch nachzuweisen. In dieser Studie waren ursprünglich 616 Patienten kalkuliert worden, die nötig sein würden, einen Unterschied zu belegen. Letztendlich gelang es jedoch nur, 52 Patienten in diese Studie aufzunehmen. Dies lag unter anderem daran, dass es sich bei den in Frage kommenden Patienten um diejenigen handelt, die die anderen Therapieoptionen (Operation, Transplantation, RFTA, PEI) nicht mehr wahrnehmen können, da die Tumorerkrankung schon zu weit fortgeschritten ist, oder ihre Leberfunktion schon zu stark beeinträchtigt ist. Die schwierige Patientenrekrutierung stellte somit das größte Problem dieser Studie dar. Zusätzlich erschwerte die Häufung der Patienten in einem fortgeschritteneren Tumorstadium in der TACE–PEI–Gruppe (trotz Randomisierung) den Nachweis der Überlegenheit der TACE–PEI–Therapie, auch wenn diese Anhäufung statistisch mit einem p–Wert von 0,055 nicht signifikant war. Diskussion 30 Schon andere Studiengruppen, vor allem aus Italien und Japan, sahen den potentiellen Vorteil in der Kombination aus TACE und PEI im Vergleich zur alleinigen TACE–Therapie und untersuchten ihn. Dabei konnten Tanaka et al. (60), Koda et al. (33) und Yamamoto et al. (64) signifikant bessere Überlebenszeiten für TACE–PEI nachweisen (p < 0.001; p < 0.05; p < 0.05). Allgaier et al. (6) zeigten 1998 in einer nicht kontrollierten Studie, dass TACE–PEI, im Vergleich zur besten supportiven Therapie, einen signifikanten Überlebensvorteil bringt (p < 0.001). Auch Kamada et al. (31) und Bartolozzi et al. (9) zeigten jeweils ein längeres Überleben für die Kombination von TACE–PEI im Vergleich zur alleinigen TACE, wenn dieses auch nicht signifikant war. Bartolozzi et al. (9) und Tanaka et al. (60) konnten auch zeigen, dass das Ansprechen des Tumors auf die Therapie (Ausmaß der Nekrose) in der TACE–PEI–Gruppe signifikant besser war als in der TACE–Gruppe. Ebenso zeigten Kamada et al. (31), Bartolozzi et al. (9) und Tanaka et al. (60), dass die rezidivfreie Zeit in der TACE–PEI–Gruppe signifikant länger war im Vergleich zur TACE–Gruppe. 1998 zeigten Tanaka et al. (59) nochmals, dass es sich bei der TACE–PEI–Therapie um eine effektive und sichere Behandlungsmethode für zirrhoseassoziierte, große HCCs handelt. Lencioni et al. (37) folgerten bereits 1994 in einer nicht– vergleichenden Studie, dass die TACE–PEI eine wirkungsvolle Therapie für große HCCs ist. 1998 stellten Lencioni et al. (36) die TACE–PEI Kombinationstherapie als die Therapie der Wahl bei großen inoperablen HCCs (mit maximal zwei Tochterläsionen) dar. Koda et al. (32) untersuchten in einer randomisierten Studie die Unterschiede zwischen TACE–PEI und PEI für HCCs ≤3 cm im Durchmesser und konnten zeigen, dass TACE–PEI auch gegenüber der alleinigen PEI–Therapie die bessere Behandlung darstellt. In der TACE–PEI–Gruppe kam es zu signifikant weniger Rezidiven innerhalb der ersten 3 Jahre im Vergleich zur PEI–Gruppe (p=0,013). Bei der Neubildung von HCC–Knoten zeigte sich ein Trend zugunsten der Kombinationstherapie (p=0,057). Betrachtet man die Untergruppen getrennt, so konnten Koda et al. (32) in dieser Studie zeigen, dass für HCC < 2 cm sowohl die Rezidivhäufigkeit (p<0,01), die HCC–Neubildung (p=0,047) als auch das Überleben (p<0,01) in der Kombinationsbehandlung der der alleinigen PEI–Therapie signifikant überlegen war. Diskussion 31 Betrachtet man die genannten Studien detailliert, vor allem diejenigen, die TACE versus TACE–PEI untersuchten (9, 31, 33, 60, 64), so fällt auf, dass sie nicht nur teilweise einen signifikanten Überlebensvorteil für TACE–PEI zeigen konnten (33, 60, 64), vor allem weisen sie weitaus höhere Überlebensquoten als die vorliegende Studie nach. Ebenso belegen zwei Studien (36, 59), die nicht einen Vergleich zwischen TACE versus TACE und PEI vornahmen, sondern ausschließlich die Wirkung der Kombination TACE und PEI untersuchten, längere Überlebenszeiten: Tab. 13: Übersicht der verglichenen Studien hinsichtlich Patientenzahl, Ätiologie der Leberzirrhose, Chemotherapie und Studiendauer: Kamada et al. Bartolozzi et al. Tanaka et al. (31) (9) (60) Koda et al. (33) Yamamoto et al. (64) Tanaka et al. (59) Lencioni et al. (36) 43 36 100 83 86 48 Hepatitis 5 C2-Abusus keine Angaben keine Angaben 100 Hepatitis 79 Hepatitis 4 C2-Abusus 80 Hepatitis 6 C2-Abusus Doxorubicin Doxorubicin Doxorubicin Doxorubicin Doxorubicin oder Epirubicin Epirubicin 04/86-11/91 keine Angaben keine Angabe 04/86-11/95 01/91-01/97 Yamamoto et al. (64) Tanaka et al. (59) Lencioni et al. (36) 95 100 92 92,5 kein TACEArm in dieser Studie kein TACEArm in dieser Studie Studie: Eigene Studie Patientenanzahl 52 69 53 Ursache der Zirrhose 14 Hepatitis 25C2-Abusus 6 sonstige 7keine 65 Hepatitis Chemotherapeutikum Mitomycin C Cisplatin Zeitspanne 01/97 - 08/01 01/90 - 03/00 01/91 - 01/93 Tab. 14: Übersicht der Einjahresüberlebensrate (%): Kamada et Bartolozzi et Tanaka et al. (31) al. (9) al. (60) Studie: Eigene TACE - PEI 62 90 100 100 TACE 63 86 92,6 68 Koda et al. (33) 100 (Zeitraum 10 Monate!!) 75 (Zeitraum 10 Monate!!) Diskussion 32 Tab. 15: Übersicht der Zweijahresüberlebensrate (%): Kamada et al. Bartolozzi et Tanaka et al. (9) al. (60) (31) Studie: Eigene TACE - PEI 39 keine Angabe, 3JÜR: 65 86,7 85 TACE 18 keine Angabe, 3JÜR: 44 69,7 37 Koda et al. (33) Yamamoto et al. (64) Tanaka et al. (59) Lencioni et al. (36) 72,5 keine Angabe, 3JÜR: 68 83 57,5 kein TACE-Arm in dieser Studie kein TACEArm in dieser Studie 82% (20 Monate) 53%(30Mo.) 50%(20Mo.) 30%(30Mo.) Beim Vergleich der Patientenkollektive gibt es drei wesentliche Prognosekriterien zu berücksichtigen: 1.) Schweregrad der Leberfunktionsstörung, 2.) das Vorhandensein einer partiellen HCC–Infiltration der Pfortader, 3.) das verwendete Chemotherapeutikum. Beim Schweregrad der Leberfunktionsstörung hatten die anderen Studien weit fortgeschrittenere Stadien im Vergleich zur eigenen vorzuweisen, z. B. Einschluss von Patienten im Child–Pugh Stadium C (33, 60 und 64). In der eigenen Studie war das Child–Pugh C Stadium ein Ausschlusskriterium. Auffallend ist die Wahl des verwendeten Medikamentes. Während in der vorliegenden Studie ausschließlich Mitomycin C benutzt wurde, kam sonst hauptsächlich Doxorubicin, und je einmal Epirubicin und Cisplatin, zur Anwendung. Doxorubicin und Epirubicin zeigen jedoch fast die gleiche Wirksamkeit (44), und auch Cisplatin und Mitomycin C sind häufig genutzte Medikamente in der Behandlung des HCC (39). Die Art des verwendeten Chemotherapeutikums scheint also offensichtlich keinen Einfluss auf das Überleben zu haben. Im Gegensatz zu den anderen Studien, die den kleinsten Hinweis auf Pfortaderthrombose als zwingendes Ausschlusskriterium sahen, schlossen wir in unserer Studie nur Patienten mit kompletter Pfortaderthrombose aus. Daher könnte die Pfortaderthrombose einen wichtigen prognostischen Faktor für das Überleben darstellen, möglicherweise gravierender als der Grad der Leberfunktionsstörung. Ähnlich äußerten sich schon Allgaier et al. (6) und Yamamoto et al. (64), die beide die maligne Pfortaderinfiltration als signifikanten Prognosefaktor beschrieben. Dies könnte ein möglicher Grund für den auffallenden Überlebensunterschied zwischen den zitierten Studien und unseren Ergebnissen sein. Die einzige Studie, deren längere Überlebenszeiten sich so nicht erklären lassen, ist die von Yamamoto et al. (64), in welcher ebenso wie in unserer Studie Pfortaderteilthrombosen eingeschlossen wurden. Auch schlossen sie Child–Pugh–C– Diskussion 33 Patienten ein und konnte trotzdem einen signifikanten Vorteil der TACE–PEI– Kombination gegenüber TACE nachweisen. Tab. 16: Überlebensrate der Yamamoto et al. (64) Studie: 1 JÜR (%) 2 JÜR (%) 3 JÜR (%) TACE 92,5 57,5 20 TACE - PEI 95 72,5 50 p < 0.05 Es fällt jedoch auf, dass alle 100 Patienten in dieser Studie eine Leberzirrhose auf dem Boden einer viralen chronischen Hepatitis (5 Patienten mit Hepatitis B, 95 Patienten mit Hepatitis C) aufwiesen, während dies in der vorliegenden Studie nur bei 14 von 52 Patienten zutraf. Der größere Anteil unserer Studie (25 Patienten) hatte eine alkoholtoxisch bedingte Leberzirrhose, bei sechs Patienten lag eine Zirrhose aus anderen Gründen vor, und sieben Patienten hatten keine Zirrhose. Der prognostische Einfluss der verschiedenen Hepatopathieätiologien, insbesondere beim Vergleich asiatischer und westlicher Patientenkollektive, erscheint suggestiv, abschließend liegen hierzu noch keine eindeutigen Daten vor. 4.5 Krankenhausaufenthaltszeit Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war es, einen Vergleich der Krankenhausverweildauer in den beiden Therapiegruppen durchzuführen. Eine längere mittlere Krankenhausverweildauer in der Kombinationstherapiegruppe war zu erwarten. In unserer Studie war der durchschnittliche Krankenhausaufenthalt in der TACE–PEI– Gruppe mit 44,7 Tagen länger als in der TACE–Gruppe mit 33 Tagen. Dieser Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant (p=0,4636). Die durchschnittlichen ambulanten Arzttermine waren in beiden Gruppen mit 3,1 Tagen (TACE–PEI), beziehungsweise 2,7 Tagen (TACE), nahezu identisch (p=0,7489). Auch bei den Krankenhausaufenthalten aus anderen Gründen, die nicht direkt mit den unterschiedlichen Behandlungen zu tun hatten (z. B. wegen einer akuten oberen Diskussion 34 Gastrointestinalblutung), war keine signifikante Differenz zu entdecken (TACE–PEI: 5,7 Tage; TACE: 9,2Tage; p=0,9108). Zusammengefasst führt die Kombination TACE–PEI nicht zu einem statistisch signifikant verlängerten Krankenhausaufenthalt. Damit würde also eine Lebensverlängerung durch TACE–PEI einen tatsächlichen Gewinn für die Patienten darstellen, welche die durch die Kombinationstherapie verursachten zusätzlichen Kosten sehr gut rechtfertigen würden. 4.6 Lebensqualität Der Misserfolg bei der geplanten Erhebung der Lebensqualität hat mehrere Ursachen. Der wohl wichtigste Grund war der unregelmäßige und große Abstand der Zeitpunkte (vor Therapie, nach 6, nach 12 und nach 24 Monaten). Bei einer zukünftigen Studie mit dieser Fragestellung sollte das Procedere so konzipiert werden, dass eine lückenlose Datendokumentation gewährleistet werden kann. 4.7 Fazit In künftigen HCC–Studien sollte die Problematik einer ausreichenden Patientenrekrutierung berücksichtigt werden. Wie sich in unserer Arbeit zeigte, ist es äußerst schwierig, eine ausreichend große Menge selektionierte Patienten in eine Studie zu rekrutieren. Eine international koordinierte HCC–Studie zur abschließenden Klärung dieser wichtigen Frage wäre wünschenswert, ist aber nicht zu erwarten. Eine genaue Erfassung bzw. Überprüfung der Lebensqualität während bzw. nach der Therapie ist nach wie vor ein äußerst wichtiger Punkt und sollte bei der Planung künftiger Therapiestudien stärker berücksichtigt werden, z. B. könnten statt Fragebögen gezielte Patienteninterviews durchgeführt werden. Zusammenfassung 35 5. Zusammenfassung Die vorliegende Studie beschäftigte sich mit der Frage, ob die Kombinationstherapie TACE und PEI einen Überlebensvorteil im Vergleich zur alleinigen TACE–Therapie beim nicht–operablen HCC bietet. Dazu wurde eine zweiarmige, prospektive und randomisierte Studie über einen Zeitraum von 56 Monaten durchgeführt. Insgesamt wurden 52 Patienten aus fünf verschiedenen Krankenhäusern eingeschlossen. Es konnte gezeigt werden, dass die HCC–Therapie mit TACE und PEI für Patienten im Okuda–Stadium I einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber der alleinigen TACE–Therapie bringt (p = 0,0396). Die mediane Überlebenszeit der Patienten in der Kombinationsgruppe lag bei >24 Monaten, im Vergleich zu 18,4 Monaten in der TACE–Gruppe. Im Okuda–Stadium II oder III lag das mediane Patientenüberleben bei 10,4 Monaten in der TACE + PEI–Gruppe, beziehungsweise bei 5,0 Monaten in der TACE–Gruppe. Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Ein weiteres Studienziel war die Beurteilung der Krankenhausverweildauer in den beiden Therapiegruppen. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Kombination von TACE und PEI nicht zu einem signifikant längeren stationären Aufenthalt, als im Vergleich zur alleinigen TACE–Therapie, führt. Dies bedeutet, ein Überlebensvorteil durch TACE–PEI führt nicht zu längerer Hospitalisation. Leider gelang es in dieser Arbeit nicht, die Lebensqualität in Relation zu den Therapiegruppen zu untersuchen. Die dafür gewählte Datenerfassung, ein "selfrating"–Fragebogen, erwies sich als wenig brauchbar. Bei zukünftigen Studien dieser Art sollte die Datenerhebung in einer anderen Form erfolgen, zum Beispiel mit Hilfe von Interviews. Abschließend liegt nach den vorliegenden Daten mit der Kombination TACE und PEI zur Therapie des lokal fortgeschrittenen HCCs (zumindest im Okuda–Stadium I) eine effektivere Therapie im Vergleich zur alleinigen TACE zur Verfügung. Literaturverzeichnis 36 6. Literaturverzeichnis 1. Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, Bullinger M, Cull A, Duez NJ, Filiberti A, Flechtner H, Fleishman SB, de Haes JC (1993) The european organization for research and treatment of cancer QLQ–C30: a quality–of–life instrument for use in international clinical trials in onclogy. J Natl Cancer Inst 85: 365–76 2. Ahrar K, Gupta S (2003) Hepatic artery embolization for hepatocellular carcinoma: technique, patient selection, and outcomes. Surg Oncol Clin N Am 12: 105–26 3. Allgaier HP, Deibert P, Becker G, Blum HE (1998) Hepatozelluläres Karzinom: nicht–chirurgische Therapieoptionen. Schweiz Rundsch Med Prax 87: 1466– 70 4. Allgaier HP, Deibert P, Becker G, Blum HE (2001) Nichtchirurgische Therapie des hepatozellulären Karzinoms. Med Welt 52: 3–7 5. Allgaier HP, Deibert P, Blum HE (1997) Nichtchirurgische Therapie fokaler Leberläsionen. Schweiz Rundsch Med Prax 86: 86–90 6. Allgaier HP, Deibert P, Olschewski M, Spamer C, Blum U, Gerok W, Blum HE (1998) Survival benefit of patients with inoperable hepatocellular carcinoma treated by a combination of transarterial chemoembolization and percutaneous ethanol injection – a single–center analysis including 132 patients. Int. J. Cancer 79: 601–05 7. Allgaier HP, Rossi S, Deibert P, Zuber I, Hering M, Blum HE (2000) Hepatozelluläres Karzinom: perkutane Ethanolinjektion/transarterielle Chemoembolisation/Radiofrequenzthermoablation. Schweiz Rundsch Med Prax 89: 1056–60 8. Arii S, Tanaka J, Yamazoe Y, Minematsu S, Morino T, Fujita K, Maetani S, Tobe T (1992) Predictive factors for intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after partial hepatectomy. Cancer 69: 913–19 9. Bartolozzi C, Lencioni R, Caramella D, Vignali C, Cioni R, Mazzeo S, Carrai M, Maltinti G, Capria A, Conte PF (1995) Treatment of large HCC: Trancatheter arterial chemoembolization combined with percutaneous ethanol injection versus repeated transcatheter arterial chemoembolization. Radiology 197: 812–18 10. Beasley RP (1988) Hepatitis B virus – the major etiology of hepatocellular carcinoma. Cancer 61: 1942–56 11. Bhattacharya S, Novell JR, Dusheiko GM, Hilson AJ, Dick R, Hobbs KE (1995) Epirubicin–Lipiodol chemotherapy versus 131Iodine–Lipiodol radiotherapy in the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma. Cancer 76: 2202–10 Literaturverzeichnis 37 12. Blum HE (1995) Tumoren der Leber und des biliären Systems. In: Blum HE, Gerok W (Hrsg) Hepatologie. 2. Auflage. Urban–Schwarzenberg, München. S. 635–50 13. Bruix J, Llovet JM, Castells A, Montaná X, Brú C, Ayuso MDC, Vilana R, Rodés J (1998) Transarterial embolization versus symptomatic treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma: Results of a randomized, controlled trial in a single institution. Hepatoloy 27: 1578–83 14. Burditt LJ, Johnson MM, Johnson PJ, Williams R (1994) Detection of hepatocellular carcinoma – specific alpha–fetoprotein by isoelectric focusing. Cancer 74: 25–29 15. Castells A, Bruix J, Brú C, Ayuso C, Roca M, Boix L, Vilana R, Rodés J (1995) Treatment of hepatocellular carcinoma with tamoxifen: a double–blind placebo–controlled trial in 120 patients. Gastroenterology 109: 917–22 16. Castells A, Bruix J, Brú C, Fuster J, Vilana R, Navasa M, Ayuso C, Boix L, Visa J, Rodés J (1993) Treatment of small hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients: a cohort study comparing surgical resection and percutaneous ethanol injection. Hepatology 18: 1121–26 17. Caturelli E, Siena DA, Fusilli S, Villani MR, Schiavone G, Nardella M, Balzano S, Florio F (2000) Transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: evaluation of damage to nontumorous liver tissue – long-term prospective study. Radiology 215: 123–28 18. CLIP Group (Cancer of the Liver Italian Programme) (1998) Tamoxifen in treatment of hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial. Lancet 352: 17–20 19. Dalla Palma L (1998) Diagnostic imaging and interventional therapy of hepatocellular carcinoma. The British Journal of Radiology 71: 808–18 20. Deuffic S, Poynard T, Buffat L, Valleron AJ (1998) Trends in primary liver cancer. Lancet 351: 214–15 21. El–Serag HB, Mason AC (1999) Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States. N Engl J Med 340: 745–50 22. El–Serag HB, Mason AC (2000) Risk factors for the rising rates of primary liver cancer in the United States. Arch Intern Med 160: 3227–30 23. Gerok W (2000) Hepatozelluläres Karzinom. In: Gerok W, Huber C, Meinertz T, Zeidler H (Hrsg) Die Innere Medizin. 10. Auflage. Schattauer, Stuttgart. S. 731–33 24. Groupe d´Etude et de Traitement du Carcinome Hépatocellulaire (1995) A comparison of lipiodol chemoembolization and conservative treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 332: 1256–61 Literaturverzeichnis 38 25. Henry SH, Bosch FX, Troxell TC, Bolger PM (1999) Reducing liver cancer– global control of aflatoxin. Science 286: 2453–54 26. Herold G (2000) Tumoren der Leber. In: Herold G (Hrsg) Innere Medizin–eine vorlesungsorientierte Darstellung. Auflage Jahr 2000. Eigenverl. Köln: Herold. S. 451–52 27. Higuchi T, Kikuchi M, Okazaki M (1994) Hepatocellular carcinoma after transcatheter hepatic arterial embolization. Cancer 73: 2259–67 28. Huo TI, Huang YH, Wu JC, Lee PC, Chang FY, Lee SD (2002) Survival benefit of cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma treated by percutaneous ethanol injection as a salvage therapy. Scand J Gastroenterol 37: 350–55 29. Ikeda K, Saitoh S, Koida I, Arase Y, Tsubota A, Chayama K, Kumada H, Kawanishi M (1993) A multivariate analysis of risk factors for hepatocellular carcinogenesis: a prospective observation of 795 patients with viral and alcoholic cirrhosis. Hepatology 18: 47–53 30. Ince N, Wands JR (1999) The increasing incidence of hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 340: 798–99 31. Kamada K, Kitamoto M, Aikata H, Kawakami Y, Kono H, Imamura M, Nakanishi T, Chayama K (2002) Combination of transcatheter arterial chemoembolization using cisplatin–lipiodol suspension and percutaneous ethanol injection for treatment of advanced small hepatocellular carcinoma. Am J Surg 184: 284–90 32. Koda M, Murawaki Y, Mitsuda A, Oyama K, Okamoto K, Idobe Y, Suou T, Kawasaki H (2001) Combination therapy with transcatheter arterial chemoembolization and percutaneous ethanol injection compared with percutaneous ethanol injection alone for patients with small hepatocellular carcinoma. Cancer 92: 1516–24 33. Koda M, Okamoto K, Miyoshi Y, Kato S, Murawaki Y, Horie Y, Suon T, Kawasaki H (1994) Combination therapy with transcatheter arterial embolization and percutaneous ethanol injection for advanced hepatocellular carcinoma. Hepato Gastroenerol 41: 25–29 34. Kotoh K, Sakai H, Sakamoto S, Nakayama S, Satoh M, Morotomi I, Nawata H (1994) The effect of percutaneous ethanol injection therapy on small solitary hepatocellular carcinoma is comparable to that of hepatectomy. Am J Gastroenterol 89: 194–98 35. Lencioni R, Bartolozzi C, Caramella D, Paolicchi A, Carrai M, Maltinti G, Capria A, Tafi A, Conte PF, Bevilacqua G (1995) Treatment of small hepatocellular carcinoma with percutaneous ethanol injection. Cancer 76: 1737–46 Literaturverzeichnis 39 36. Lencioni R, Paolicchi A, Moretti M, Pinto F, Armillotta N, Di Giulio M, Cicorelli A, Donati F, Cioni D, Bartolozzi C (1998) Combined transcatheter arterial chemoembolization and percutaneous ethanol injection for the treatment of large hepatocellular carcinoma: local therapeutic effect and long–term survival rate. Eur. Radiol.8: 439–44 37. Lencioni R, Vignali C, Caramella D, Cioni R, Mazzeo S, Bartolozzi C (1994) Transcatheter arterial embolization followed by percutaneous ethanol injection in the treatment of hepatocellular carcioma. Cardiovasc Intervent Radiol 17: 70–75 38. Livraghi T, Bolondi L, Lazzaroni S, Marin G, Morabito A, Rapaccini GL, Salmi A, Torzilli G (1992) Percutaneous ethanol injection in the treatment of hepatocellular carcinoma in cirrhosis. Cancer 69: 925–29 39. Llovet JM, Burroughs A, Bruix J (2003) Hepatocellular carcinoma. Lancet 362: 1907–17 40. Llovet JM, Real MI, Montaná X, Planas R, Coll S, Aponte J, Ayuso C, Sala M, Muchart J, Solà R, Rodés J, Briux J (2002) Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomized controlled trial. Lancet 359: 1734–39 41. Lo CM, Ngan H, Tso WK, Liu CL, Lam CM, Poon RTP, Fan ST, Wong J (2002) Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology 35: 1164–71 42. Miller AB, Hoogstraten B, Staquet M, Winkler A (1981) Reporting results of cancer treatment. Cancer 47: 207–14 43. Nakamura H, Tanaka T, Hori S, Yoshioka H, Kuroda C, Okamura J, Sakurai M (1983) Transcatheter embolization of hepatocellular carcinoma: assessment of efficacy in cases of resection following embolization. Radiology 147: 401–05 44. Nakamura S, Tanaka K (1997) Combination of transcatheter arterial embolization and percutaneous ethanol injection for hepatocellular carcinoma: comparison of efficacies of doxorubicin and epirubicin in transcatheter arterial embolization. Semin Oncol 24 (suppl 6): 6-46 – 6-49 45. O´Suilleabhain CB, Poon RTP, Yong JL, Ooi GC, Tso WK, Fan ST (2003) Factors predictive of 5–year survival after transarterial chemoembolization for inoperable hepatocellular carcinoma. Br J Surg 90: 325–31 46. Okuda K (1993) Intratumor ethanol injection. J Surg Oncol Suppl 3: 97–99 47. Okuda K, Ohtsuki T, Obata H, Tomimatsu M, Okazaki N, Hasegawa H, Nakajima Y, Ohnishi K. (1985) Natural history of hepatocellular carcinoma and prognosis in relation to treatment. Study of 850 patients. Cancer 56: 918–28 Literaturverzeichnis 40 48. Pelletier G, Ducreux M, Gay F, Luboinski M, Hagège H, Dao T, Van Steenbergen W, Buffet C, Rougier P, Adler M, Pignon JP, Roche A and the Goupe CHC (1998) Treatment of unresectable hepatocellular carcinoma with lipiodol chemoembolization: a multicenter randomized trial. J Hepatol 29: 129– 34 49. Pelletier G, Roche A, Ink O, Anciaux ML, Derhy S, Rougier P, Lenoir C, Attali P, Etienne JP (1990) A randomized trial of hepatic arterial chemoembolization in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol 11: 181–84 50. Pschyrembel (1994) Pschyrembel–Klinisches Wörterbuch. 257. Auflage. Walter De Gruyter, Berlin. 51. Pugh RNH, Murray–Lyon IM, Dawson JL, Pietroni MC, Williams R (1973) Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Brit J Surg 60: 646–49 52. Raoul JL, Heresbach D, Bretagne JF, Ferrer DB, Duvauferrier R, Bourguet P, Messner M, Gosselin M (1992) Chemoembolization of hepatocellular carcinomas. Cancer 70: 585–90 53. Riestra S, Rodriguez M, Delgado M, Suarez A, Gonzalez N, de la Mata M, Diaz G, Mino–Fugarolas G, Rodrigo L (1998) Tamoxifen does not improve survival of patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Gastroenterol 26: 200–03 54. Ross RK, Yuan JM, Yu MC, Wogan GN, Qian GS, Tu JT, Groopman JD, Gao YT, Henderson BE (1992) Urinary aflatoxin biomarkers and risk of hepatocellular carcinoma. Lancet 339: 943–46 55. Simonetti RG, Liberati A, Angiolini C, Pagliaro L (1997) Treatment of hepatocellular carcinoma: a systematic review of randomized controlled trials. Annals of Oncology 8: 117–36 56. Stefanini GF, Amorati P, Biselli M, Mucci F, Celi A, Arienti V, Roversi R, Rossi C, Re G, Gasbarrini G (1995) Efficacy of transarterial targeted treatments on survival of patients with hepatocellular carcinoma. Cancer 75: 2427–34 57. Sturm JW, Keese MA, Bönninghoff RG, Wüstner M, Post S (2001) Lokal ablative Therapien des hepatozellulären Karzinoms. Onkologie 24 (suppl 5): 35–45 58. Takano S, Yokosuka O, Imazeki F, Tagawa M, Omata M (1995) Incidence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B and C: a prospective study of 251 patients. Hepatology 21: 650–55 59. Tanaka K, Nakamura S, Numata K, Kondo M, Morita K, Kitamura T, Saito S, Kiba T, Okazaki H, Sekihara H (1998) The long term efficacy of combined transcatheter arterial embolization and percutanous ethanol injection in the treatment of patients with large hepatocellular carcinoma and cirrhosis. Cancer 82: 78–85 Literaturverzeichnis 41 60. Tanaka K, Nakamura S, Numata K, Okazaki H, Endo O, Inoue S, Takamura Y, Sugiyama M, Ohaki Y (1992) Hepatocellular carcinoma: Treatment with percutaneous ethanol injection and transcatheter arterial embolization. Radiology 185: 457–60 61. Tanaka K, Okazaki H, Nakamura S, Endo O, Inoue S, Takamura Y, Sugiyama M, Ohaki Y (1991) Hepatocellular carcinoma: Treatment with a combination therapy of transcatheter arterial embolization and percutaneous ethanol injection. Radiology 179: 713–17 62. Trevisani F, De Notariis S, Rossi C, Bernardi M (2001) Randomized control trials on chemoembolization for hepatocellular carcinoma. J Clin Gastroenterol 32: 383–89 63. Tsukuma H, Hiyama T, Tanaka S, Nakao M, Yabuuchi T, Kitamura T, Nakanishi K, Fujimoto I, Inoue A, Yamazaki H, Kawashima T (1993) Risk factors for hepatocellular carcinoma among patients with chronic liver disease. N Engl J Med 328: 1797–1801 64. Yamamoto K, Masuzawa M, Kato M, Kurosawa K, Kaneko A, Ishida H, Imamura E, Park NJ, Shirai Y, Fujimoto K, Michida T, Hayashi N, Ikeda M (1997) Evaluation of combined therapy with chemoembolization and ethanol injection for advanced hepatocellular carcinoma. Semin Oncol 24 (suppl 6): 650 – 6-55 65. Yuen MF, Chan AOO, Wong BCY, Hui CK, Ooi GC, Tso WK, Yuan HJ, Wong DKH, Lai CL (2003) Transarterial chemoembolization for inoperable, early stage hepatocellular carcinoma in patients with Child–Pugh grade A and B: Results of a comparative study in 96 chinese patients. Am J Gastroenterol. 98: 1181–85 Anhang 42 7. Anhang Danksagung An dieser Stelle möchte ich mich bei all den Menschen bedanken, die am Zustandekommen meiner Dissertation beteiligt waren. Besonders danke ich meinem „Doktorvater“ Herrn Privat–Dozent Dr. med. H.–P. Allgaier, durch dessen konstruktive Kritik und Aufmunterung diese Arbeit in der vorliegenden Form überhaupt entstehen konnte. Ich danke Frau Dr. med. Gerhild Becker, die mir während der gesamten Arbeit zur Seite gestanden ist und jederzeit eine Antwort für meine nicht enden wollenden Fragen hatte. Die Zusammenarbeit mit ihr bereitete mir große Freude und brachte mir stets eine gute Tasse Kaffee ein. Ich danke Frau Prof. Dr. med. A. Schmitt-Gräff für ihre Arbeit als Zweitgutachterin. Im weiteren danke ich Herrn M. Olschewski vom Institut für Medizinische Biometrik der Universität Freiburg für die statistische Aufarbeitung der erhobenen Daten. Ohne seine Hilfe und geduldigen Erklärungen wäre ich im Statistik–Dschungel verloren gewesen. Danken möchte ich auch meiner Mutter und Alexander Bangert für das Gegenlesen der Arbeit. Nicht zu vergessen ist der kleine Ort „La Rafrère“ im Süden der Bretagne, in dessen Ruhe und Abgeschiedenheit ein nicht unerheblicher Teil dieser Arbeit entstanden ist. Mein ganz persönlicher Dank geht an Sangeetha Förtsch, deren unendliche Geduld und Verständnis, das „Übersehen“ mancher schlechten Laune, sowie ihre moralische Unterstützung mir sehr geholfen haben. 43 Anhang Lebenslauf Tarik Wolfgang Friedrich Sözgen geboren am 29. Dezember 1974 in Offenburg / Baden Schulbildung: 1981 – 1985 Falkenhausen–Grundschule Kehl 1985 – 1995 math.–nat. Einstein–Gymnasium Kehl Zivildienst: 1995 – 1996 Gastroenterologische Ambulanz Kreiskrankenhaus Kehl Hochschulausbildung: 1996 – 2003 Studium der Humanmedizin an der Albert–Ludwigs–Universität Freiburg i. Br. August 1998 Ärztliche Vorprüfung August 1999 1. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung März 2002 2. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 04/02 – 03/03 Praktisches Jahr an den St. Vincentius–Kliniken Karlsruhe sowie am Hôpital Hôtel–Dieu der Medizinischen Fakultät Broussais– Hôtel–Dieu in Paris Mai 2003 3. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung Beruflicher Werdegang: Seit 01. September 2003 Arzt im Praktikum in der Kardiologischen Abteilung der Inneren Medizin des Klinikum Lahr, seit 01. Oktober 2004 Assistenzarzt.
