Cystische Fibrose-(CFTR)

Institut für medizinische &
molekulare Diagnostik AG
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Falkenstrasse
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Cystische Fibrose
OMIM 219700
1. Bedeutung
Die cystische Fibrose (CF) ist die häufigste, autosomal rezessiv vererbte, letale Erkrankung in
der weissen Bevölkerung. Die Inzidenz liegt bei 1/2000 bis 1/2500 Lebendgeborenen. 4-5% der
Population sind heterozygote, in der Regel klinisch unauffällige Träger des Gendefekts. Sind
beide Eltern heterozygote Träger, was bei ca. jedem 400. Paar der Fall ist, besteht eine
Wahrscheinlichkeit von 25% für die Nachkommen, an CF zu erkranken. Bei Afrikanern und
Asiaten ist die CF eine seltene Krankheit (1/50 000 bis 1/90 000).
Das klinische Bild wurde 1936 von Guido Fanconi erstmals beschrieben [1]. Er betrachtete es
zunächst als Ausdruck einer Zoeliakie, da bei 15-20% der Neugeborenen mit CF ein
Mekoniumileus beobachtet wird. Die erhöhte Salzkonzentration im Schweiss sowie deren
Ursache, nämlich eine generelle Störung des Chloridtransports durch die Zellmembran, wurden
erst in den 1950er Jahren entdeckt. 1989 erfolgten die Identifizierung und Klonierung des
verantwortlichen Gens auf Chromosom 7 [2]. Der dadurch ermöglichte Mutationsnachweis hat
die Labordiagnostik entscheidend verbessert. Ausserdem hat die molekulare Genetik zu
zahlreichen Studien über die Beziehungen zwischen Mutation und klinischer Manifestation der
CF veranlasst [3,4].
Das Krankheitsbild ist mannigfaltig. Etwa 2/3 der Patienten sind schwer betroffen. Die Diagnose
CF wird dann bereits im Säuglingsalter gestellt. In den USA soll sie bei 71% der Patienten im
ersten Lebensjahr, bei 90% im Alter von 8 Jahren feststehen [5]. Bei mildem Verlauf
manifestiert sich die Erkrankung erst in der Adoleszenz oder im jungen Erwachsenenalter. In
den 1930er Jahren überlebten mehr als 70% der Patienten das erste Lebensjahr nicht. Durch
aggressiveren Einsatz prophylaktischer und therapeutischer Massnahmen (Physiotherapie,
Antibiotika, hochkalorische Ernährung, Pankreas-enzyme etc.) wurde die durchschnittliche
Lebenserwartung bis 1995 auf 30 Jahre erhöht, d.h. immer mehr Patienten erreichen das
reproduktive Alter [6]. Unterschiedliche Strategien für eine möglichst frühzeitige Diagnose dieser
folgenschweren Erbkrankheit, für genetische Beratung und Identifizierung von Trägern bei
Risiko-konstellation (Partner, Familienangehörige, präkonzeptionelle/pränatale Diagnostik etc.)
sowie Empfehlungen für das Vorgehen bei der Mutationsanalyse sind veröffentlicht. Ein
allgemeines Screening der Bevölkerung ist umstritten, auch wegen der grossen und stets
wachsenden Zahl von Mutationen nicht einfach, in durchmischten Populationen zusätzlich
problematisch und wird zur Zeit kontrovers diskutiert [7,8,9,10].
Die Störung des Chloridionen-Transports führt zu erhöhter Viskosität der Sekrete exokriner
Drüsen, daher auch die synonyme Bezeichnung der CF als Mukoviszidose (lat. mucus: Schleim,
viscidus: zähflüssig). Die veränderte Qualität der Sekrete verursacht obstruktive, zystischfibrotische Prozesse in verschiedenen Organsystemen.
Beim Neugeborenen ist vorwiegend das Intestinum betroffen (Meconiumileus, MeconiumpfropfSyndrom). Im Säuglingsalter stehen die exokrine Dysfunktion der Bauchspeicheldrüse, die bei
85-90% der Patienten vorliegt, und chronische Infektionen der Atemwege im Vordergrund. Die
Pankreasinsuffizienz äussert sich infolge der Malabsorption mit fettreichen Stühlen,
Gedeihstörungen und Oedemen. Zunehmende Fibrosierung des Pankreas kann zum Ausfall
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endokriner Funktionen und zur Entwicklung eines Diabetes mellitus führen. Die dominanten
Zeichen im Bereich der Atemwege sind erhöhte Infektanfälligkeit, chronischer Husten mit
purulentem Auswurf, Sinusitis, Bronchitis, Besiedelung mit für die CF typischen
opportunistischen Erregern (Staphylokokken, Pseudomonas, Burkholderia) und rezidivierende
Bronchopneumonien. Obstruktive, infektiöse und entzündliche Prozesse führen im weiteren
Verlauf zu Bronchiektasen, eingeschränkter Lungenfunktion, schliesslich zu Ateminsuffizienz
und Cor pulmonale. Komplikationen im Bereich der Atemwege sind mit 90% die häufigste
Todesursache bei Patienten mit CF.
Beim Erwachsenen sind Gallensteine und biliäre Zirrhose durch die Verlegung der Gallenwege
häufig zu beobachten. Männliche Patienten mit CF sind praktisch alle unfruchtbar infolge
obstruktiver Azoospermie (vgl. auch CAVD).
Das CFTR Gen (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (OMIM 602421)) codiert
für das CFTR Protein, das als cAMP regulierter Chloridionenkanal in der apikalen Membran von
Epithelzellen funktioniert [11]. Inzwischen sind über bald 1000 Mutationen bekannt, ihre relative
Häufigkeit ist je nach Bevölkerungsgruppe verschieden [12]. Die Mutation ΔF508 ist weltweit die
häufigste, sie wurde in praktisch allen Ethnien gefunden, bei Weissen europäischer
Abstammung in über 70% der Fälle, bei Afroamerikanern und Hispanics in nahezu 50% (Cystic
Fibrosis Genetic Analysis Consortium CFGAC [13]). ΔF508 ist fast ausnahmslos mit einer
Pankreasinsuffizienz assoziiert. Im Rahmen einer Schweizer Studie fand man ΔF508 bei 71.7%
der Patienten. Dabei wurde auch eine bis anhin unbekannte Mutation 3905insT entdeckt, die
sich mit 4.8% als zweithäufigste in der Schweiz erwies. Sie verursacht bei Homozygotie
3905insT/3905insT sowie bei Heterozygotie ΔF508/ 3905insT eine schwere Erkrankung.
Interessanterweise findet man die gleiche Mutation bei 16.7% der CF Patienten in der Amischen
Bevölkerung, deren Vorfahren im 18. Jahrhundert aus der Schweiz nach Pennsylvania, USA,
ausgewandert sind [13,14].
Klinisch atypische, monosymptomatische Sonderformen der CF sind z.B. die kongenitale einoder beidseitige Aplasie der Samenleiter (congenital (bilateral/ unilateral) absence of the vas
deferens CAVD (CBAVD/CUAVD)) bei infertilen, sonst gesunden Männern, die früher als
eigenständiges Krankheitsbild galt. Der Aplasie werden 1-2% aller Fälle männlicher Sterilität
zugeschrieben. Die Genotypen sind andere als die bei Patienten mit CF, oft findet sich nur auf
einem CFTR Allel eine Mutation. Sehr häufig ist z.B. der Polymorphismus IVS8-5T im Intron 8
(“5T-Allel”) [15,16]. Auch verschiedene Formen von obstruktiver Azoospermie, idiopathischer
Pankreatitis, chronischer Bronchitis u.a. werden zu diesem Kreis der Sonderformen gezählt.
Diskussionen über eine Abgrenzung der atypischen, mit bestimmten CFTR-Mutationen
assoziierten Krankheiten von der klassischen CF sind im Gange [17].
2. Nachweismethoden
Konventionelle Teste sind die Bestimmung der Elektrolytkonzentration im Schweiss bzw. die
Messung des Trypsins im Serum. Beide können als Hinweis auf CF verwendet werden.
Diagnostisch ausschlaggebend ist der Mutationsnachweis. Träger können nur durch die
Mutationsanalyse zuverlässig identifiziert werden. In Anbetracht der grossen Zahl von
Mutationen sind Kenntnisse über ihre relative Häufigkeit in der Ethnie, der der Proband
angehört, seine Familienanamnese und auch eine genetische Beratung wesentliche
Voraussetzungen für ein effizientes Vorgehen. Kommerzielle Kits erfassen mehr als 90% der
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weltweit verbreitetsten Mutationen. In Kombination mit einer Spezialanalytik auf
bevölkerungsspezifische Mutationen werden durchwegs ca. 95% Sensitivität erreicht. Trotzdem
ist im Einzelfall, z.B. bei klinischem Verdacht auf CF und Identifikation nur einer Mutation, eine
ausgedehnte, u.U. zeitintensive Zusatzabklärung notwendig [7,10,16,17,18].
3. Untersuchungsmaterial
• 2-5 ml Blut im EDTA-Röhrchen; Säuglinge mind. 200 µl EDTA-Blut
• Abstrich von Wangenschleimhaut in 0.9% NaCl
• Chorionzottenbiopsie
• Fruchtwasserzellen
4. Indikationen
• Diagnose CF
• Partner von Personen mit CF
• Personen mit Familienanamnese für CF und deren Partner
• Paare, die präkonzeptionelle Abklärung wünschen (speziell in Hochrisikopopulationen)
• Pränatale Abklärung bei Risikokonstellation (nach telefonischer Absprache)
Literatur:
[1] G. Fanconi, E. Uehlinger, C. Knauer. Das Coeliakiesyndrom bei angeborener zystischer Pankreasfibromatose
und Bronchiektasien. Wien. Med. Wochenschr. 1936, 86:753-755.
[2] J.R. Riordan, J.M. Rommens, B.-S. Kerem, N. Alon, R. Rozmahel, Z. Grzelczak, J. Zielenski, S. Lok, N. Plavsic,
J.L. Chou, M.L. Drumm, M.C. Iannuzzi, F.S. Collins, L.C. Tsui. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning
and characterization of complementary DNA. Science 1989, 245:1066-1073.
[3] T. Dörk, M. Stuhrmann. Mukoviszidose (Zystische Fibrose, CF), p. 173-194. In: Handbuch der Molekularen
Medizin, Band 6. Monogen bedingte Erbkrankheiten 1. D. Ganten, K. Ruckpaul (Hrsg.). Springer-Verlag Berlin
Heidelberg 2000.
[4] J. Zielenski. Genotype and phenotype in cystic fibrosis. Respiration 2000, 67:117-133.
[5] Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry: 1998 Annual Data Report, Bethesda, 1999.
[6] B.J. Rosenstein, P.L. Zeitlin. Cystic fibrosis. Lancet 1998, 351:277-282.
[7] National Institute of Health Development Conference Statement on Genetic testing for Cystic Fibrosis. Genetic
testing for cystic fibrosis. Arch. Intern. Med. 1999, 159:1529-1539.
[8] M.F. Wildhagen, L.P. ten Kate, J.D.F. Habbema. Screening for cystic fibrosis and its evaluation. Brit. Med. Bull.
1998, 54:857-875.
[9] J. Murray, H. Cuckle, G. Taylor, J. Littlewood, J. Hewison. Screening for cystic fibrosis. Health Technol. Assess.
1999, 3:1-104.
[10] M. Schwarz, G. Malone. Methods for screening in cystic fibrosis, p. 99-119. In: Methods in molecular medicine.
Molecular diagnosis of genetic diseases. R. Elles (ed.). Humana Press Inc., Totowa, NJ, USA, 1996.
[11] J. Ma, P.B. Davis. What we know and what we do not know about cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator. Clin. Chest Med. 1998, 19:459-471.
[12] http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/
[13] Cystic Fibrosis Genetic Analysis Consortium CFGAC. Website: http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/
[14] M. Hergersberg, J. Balakrishnan, T. Bettecken, F. Chevalier-Porst, C. Brägger, R. Burger, I. Einschenk,
S. Liechti-Gallati, M. Morris, D. Schorderet, F. Thonney, H. Moser, N. Malik. A new mutation, 3905insT, accounts
for 4.8% of 1173 CF chromosomes in Switzerland and causes a severe phenotype. Hum. Genet. 1997,
100:220-223.
[15] M. Chillon, T. Casals, B. Mercier, L. Bassas, W. Lissens, S. Silber, M.-C. Romey et al. Mutations in the cystic
fibrosis gene in patients with congenital absence of the vas deferens. N. Engl. J. Med. 1995, 332:1475-1480.
[16] V. Mak, J. Zielenski, L.-C. Tsui, P. Durie, A. Zini, S. Martin, T.B. Longley, K.A. Jarvi. Proportion of cystic fibrosis
gene mutations not detected by routine testing in men with obstructive azoospermia. JAMA 1999, 281:2217-24.
[17] B.J. Rosenstein, G.R. Cuttin. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. J. Pediat. 1998,
132:589-595.
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[18] S. Liechti-Gallati, V. Schneider, D. Neeser, R. Kraemer. Two buffer PAGE system-based SSCP/HD analysis:
a general protocol for rapid and sensitive mutation screening in cystic fibrosis and any other human genetic
disease. Eur. J. Hum. Genet. 1999, 7:590-598.