Laborgemeinschaft 1

Laborgemeinschaft
Cystische Fibrose
OMIM219700
Institut für medizinische & molekulare
Diagnostik AG. Zürich
Info
1. Bedeutung
Die cystische Fibrose (CF) ist die häufigste, autosomal rezessiv vererbte, letale Erkrankung in der weissen
Bevölkerung. Die Inzidenz liegt bei 1/2000 bis 1/2500 Lebendgeborenen. 4-5% der Population sind heterozygote, in
der Regel klinisch unauffällige Träger des Gendefekts. Sind beide Eltern heterozygote Träger, was bei ca. jedem
400. Paar der Fall ist, besteht eine Wahrscheinlichkeit von 25% für die Nachkommen, an CF zu erkranken. Bei
Afrikanern und Asiaten ist die CF eine seltene Krankheit (1/50 000 bis 1/90 000).
Das klinische Bild wurde 1936 von Guido Fanconi erstmals beschrieben [1]. Er betrachtete es zunächst als
Ausdruck einer Zoeliakie, da bei 15-20% der Neugeborenen mit CF ein Mekoniumileus beobachtet wird. Die
erhöhte Salzkonzentration im Schweiss sowie deren Ursache, nämlich eine generelle Störung des
Chloridtransports durch die Zellmembran, wurden erst in den 1950er Jahren entdeckt. 1989 erfolgten die
Identifizierung und Klonierung des verantwortlichen Gens auf Chromosom 7 [2]. Der dadurch ermöglichte
Mutationsnachweis hat die Labordiagnostik entscheidend verbessert. Ausserdem hat die molekulare Genetik zu
zahlreichen Studien über die Beziehungen zwischen Mutation und klinischer Manifestation der CF veranlasst
[3,4].
Das Krankheitsbild ist mannigfaltig. Etwa 2/3 der Patienten sind schwer betroffen. Die Diagnose CF wird dann
bereits im Säuglingsalter gestellt. In den USA soll sie bei 71% der Patienten im ersten Lebensjahr, bei 90% im
Alter von 8 Jahren feststehen [5]. Bei mildem Verlauf manifestiert sich die Erkrankung erst in der Adoleszenz oder
im jungen Erwachsenenalter. In den 1930er Jahren überlebten mehr als 70% der Patienten das erste Lebensjahr
nicht. Durch aggressiveren Einsatz prophylaktischer und therapeu-tischer Massnahmen (Physiotherapie,
Antibiotika, hochkalorische Ernährung, Pankreas-enzyme etc.) wurde die durchschnittliche Lebenserwartung bis
1995 auf 30 Jahre erhöht, d.h. immer mehr Patienten erreichen das reproduktive Alter [6]. Unter-schiedliche
Strategien für eine möglichst frühzeitige Diagnose dieser folgenschweren Erbkrankheit, für genetische Beratung
und Identifizierung von Trägern bei Risiko-konstellation (Partner, Familienangehörige, präkonzeptionelle/pränatale
Diagnostik etc.) sowie Empfehlungen für das Vorgehen bei der Mutationsanalyse sind veröffentlicht. Ein
allgemeines Screening der Bevölkerung ist umstritten, auch wegen der grossen und stets wachsenden Zahl von
Mutationen nicht einfach, in durchmischten Populationen zusätzlich problematisch und wird zur Zeit kontrovers
diskutiert [7,8,9,10].
Die Störung des Chloridionen-Transports führt zu erhöhter Viskosität der Sekrete exokriner Drüsen, daher auch
die synonyme Bezeichnung der CF als Mukoviszidose (lat. mucus: Schleim, viscidus: zähflüssig). Die veränderte
Qualität der Sekrete verursacht obstruktive, zystisch-fibrotische Prozesse in verschiedenen Organsystemen.
Beim Neugeborenen ist vorwiegend das Intestinum betroffen (Meconiumileus, Meconiumpfropf-Syndrom). Im
Säuglingsalter stehen die exokrine Dysfunktion der Bauchspeicheldrüse, die bei 85-90% der Patienten vorliegt,
und chronische Infektionen der Atemwege im Vordergrund. Die Pankreasinsuffizienz äussert sich infolge der
Malabsorption mit fettreichen Stühlen, Gedeihstörungen und Oedemen. Zunehmende Fibrosierung des Pankreas
kann zum Ausfall endokriner Funktionen und zur Entwicklung eines Diabetes mellitus führen. Die dominanten
Zeichen im Bereich der Atemwege sind erhöhte Infektanfälligkeit, chronischer Husten mit purulentem Auswurf,
Sinusitis, Bronchitis, Besiedelung mit für die CF typischen opportunistischen Erregern (Staphylokokken,
Pseudomonas, Burkholderia) und rezidivierende Bronchopneumonien. Obstruktive, infektiöse und entzündliche
Prozesse führen im weiteren Verlauf zu Bronchiektasen, eingeschränkter Lungenfunktion, schliesslich zu
Ateminsuffizienz und Cor pulmonale. Komplikationen im Bereich der Atemwege sind mit 90% die häufigste
Todesursache bei Patienten mit CF.
Beim Erwachsenen sind Gallensteine und biliäre Zirrhose durch die Verlegung der Gallenwege häufig zu
beobachten. Männliche Patienten mit CF sind praktisch alle unfruchtbar infolge obstruktiver Azoospermie (vgl.
auch CAVD).
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Das CFTR Gen (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (OMIM 602421)) codiert für das CFTR
Protein, das als cAMP regulierter Chloridionenkanal in der apikalen Membran von Epithelzellen funktioniert [11].
Inzwischen sind über bald 1000 Mutationen bekannt, ihre relative Häufigkeit ist je nach Bevölkerungsgruppe
verschieden [12]. Die Mutation DF508 ist weltweit die häufigste, sie wurde in praktisch allen Ethnien gefunden, bei
Weissen europäischer Abstammung in über 70% der Fälle, bei Afroamerikanern und Hispanics in nahezu 50%
(Cystic Fibrosis Genetic Analysis Consortium CFGAC [13]). DF508 ist fast ausnahmslos mit einer
Pankreasinsuffizienz assoziiert. Im Rahmen einer Schweizer Studie fand man DF508 bei 71.7% der Patienten. Dabei
wurde auch eine bis anhin unbekannte Mutation 3905insT entdeckt, die sich mit 4.8% als zweithäufigste in der
Schweiz erwies. Sie verursacht bei Homozygotie 3905insT/3905insT sowie bei Heterozygotie DF508/ 3905insT eine
schwere Erkrankung. Interessanterweise findet man die gleiche Mutation bei 16.7% der CF Patienten in der
Amischen Bevölkerung, deren Vorfahren im 18. Jahrhundert aus der Schweiz nach Pennsylvania, USA,
ausgewandert sind [13,14].
Klinisch atypische, monosymptomatische Sonderformen der CF sind z.B. die kongenitale ein- oder beidseitige
Aplasie der Samenleiter (congenital (bilateral/ unilateral) absence of the vas deferens CAVD (CBAVD/CUAVD)) bei
infertilen, sonst gesunden Männern, die früher als eigenständiges Krankheitsbild galt. Der Aplasie werden 1-2%
aller Fälle männlicher Sterilität zugeschrieben. Die Genotypen sind andere als die bei Patienten mit CF, oft findet
sich nur auf einem CFTR Allel eine Mutation. Sehr häufig ist z.B. der Polymorphismus IVS8-5T im Intron 8 (“5TAllel”) [15,16]. Auch verschiedene Formen von obstruktiver Azoospermie, idiopathischer Pankreatitis, chronischer
Bronchitis u.a. werden zu diesem Kreis der Sonderformen gezählt. Diskussionen über eine Abgrenzung der
atypischen, mit bestimmten CFTR-Mutationen assoziierten Krankheiten von der klassischen CF sind im Gange [17].
2. Nachweismethoden
Konventionelle Teste sind die Bestimmung der Elektrolytkonzentration im Schweiss bzw. die Messung des Trypsins
im Serum. Beide können als Hinweis auf CF verwendet werden. Diagnostisch ausschlaggebend ist der
Mutationsnachweis. Träger können nur durch die Mutationsanalyse zuverlässig identifiziert werden. In Anbetracht
der grossen Zahl von Mutationen sind Kenntnisse über ihre relative Häufigkeit in der Ethnie, der der Proband
angehört, seine Familienanamnese und auch eine genetische Beratung wesentliche Voraussetzungen für ein
effizientes Vorgehen. Kommerzielle Kits erfassen mehr als 90% der weltweit verbreitetsten Mutationen. In
Kombination mit einer Spezialanalytik auf bevölkerungsspezifische Mutationen werden durchwegs ca. 95%
Sensitivität erreicht. Trotzdem ist im Einzelfall, z.B. bei klinischem Verdacht auf CF und Identifikation nur einer
Mutation, eine ausgedehnte, u.U. zeitintensive Zusatzabklärung notwendig [7,10,16,17,18].
3. Indikationen
• Diagnose CF
• Partner von Personen mit CF
• Personen mit Familienanamnese für CF und deren Partner
• Paare, die präkonzeptionelle Abklärung wünschen (speziell in Hochrisikopopulationen)
• Pränatale Abklärung bei Risikokonstellation (nach telefonischer Absprache)
4. Untersuchungsmaterial
• 2-5 ml Blut im EDTA-Röhrchen; Säuglinge mind. 200 ml EDTA-Blut
• Abstrich von Wangenschleimhaut in 0.9% NaCl
• Chorionzottenbiopsie
• Fruchtwasserzellen
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5. Literatur
[1] G. Fanconi, E. Uehlinger, C. Knauer. Das Coeliakiesyndrom bei angeborener zystischer Pankreasfibromatose
und Bronchiektasien. Wien. Med. Wochenschr. 1936, 86:753-755.
[2] J.R. Riordan, J.M. Rommens, B.-S. Kerem, N. Alon, R. Rozmahel, Z. Grzelczak, J. Zielenski, S. Lok, N. Plavsic,
J.L. Chou, M.L. Drumm, M.C. Iannuzzi, F.S. Collins, L.C. Tsui. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning
and characterization of complementary DNA. Science 1989, 245:1066-1073.
[3] T. Dörk, M. Stuhrmann. Mukoviszidose (Zystische Fibrose, CF), p. 173-194. In: Handbuch der Molekularen
Medizin, Band 6. Monogen bedingte Erbkrankheiten 1. D. Ganten, K. Ruckpaul (Hrsg.). Springer-Verlag Berlin
Heidelberg 2000.
[4] J. Zielenski. Genotype and phenotype in cystic fibrosis. Respiration 2000, 67:117-133.
[5] Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry: 1998 Annual Data Report, Bethesda, 1999.
[6] B.J. Rosenstein, P.L. Zeitlin. Cystic fibrosis. Lancet 1998, 351:277-282.
[7] National Institute of Health Development Conference Statement on Genetic testing for Cystic Fibrosis. Genetic
testing for cystic fibrosis. Arch. Intern. Med. 1999, 159:1529-1539.
[8] M.F. Wildhagen, L.P. ten Kate, J.D.F. Habbema. Screening for cystic fibrosis and its evaluation. Brit. Med. Bull.
1998, 54:857-875.
[9] J. Murray, H. Cuckle, G. Taylor, J. Littlewood, J. Hewison. Screening for cystic fibrosis. Health Technol. Assess.
1999, 3:1-104.
[10] M. Schwarz, G. Malone. Methods for screening in cystic fibrosis, p. 99-119. In: Methods in molecular medicine.
Molecular diagnosis of genetic diseases. R. Elles (ed.). Humana Press Inc., Totowa, NJ, USA, 1996.
[11] J. Ma, P.B. Davis. What we know and what we do not know about cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator. Clin. Chest Med. 1998, 19:459-471.
[12] www.genet.sickkids.on.ca/cftr/
[13] Cystic Fibrosis Genetic Analysis Consortium CFGAC. Website: http:/www.genet.sickkids.on.ca/cftr/
[14] M. Hergersberg, J. Balakrishnan, T. Bettecken, F. Chevalier-Porst, C. Brägger, R. Burger, I. Einschenk,
S. Liechti-Gallati, M. Morris, D. Schorderet, F. Thonney, H. Moser, N. Malik. A new mutation, 3905insT, accounts
for 4.8% of 1173 CF chromosomes in Switzerland and causes a severe phenotype. Hum. Genet. 1997,
100:220-223.
[15] M. Chillon, T. Casals, B. Mercier, L. Bassas, W. Lissens, S. Silber, M.-C. Romey et al. Mutations in the cystic
fibrosis gene in patients with congenital absence of the vas deferens. N. Engl. J. Med. 1995, 332:1475-1480.
[16] V. Mak, J. Zielenski, L.-C. Tsui, P. Durie, A. Zini, S. Martin, T.B. Longley, K.A. Jarvi. Proportion of cystic fibrosis
gene mutations not detected by routine testing in men with obstructive azoospermia. JAMA 1999, 281:2217-24.
[17] B.J. Rosenstein, G.R. Cuttin. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. J. Pediat. 1998,
132:589-595.
[18] S. Liechti-Gallati, V. Schneider, D. Neeser, R. Kraemer. Two buffer PAGE system-based SSCP/HD analysis:
a general protocol for rapid and sensitive mutation screening in cystic fibrosis and any other human genetic
disease. Eur. J. Hum. Genet. 1999, 7:590-598
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