Rechtsherzinsuffizienz

Rechtsherzinsuffizienz Diagnostik und Therapie
Guido Michels
Universität zu Köln
Klinik III für Innere Medizin
Herzzentrum
Diagnostik und Therapie der Rechtsherzinsuffizienz
I.
Allgemeines zur Rechtsherzinsuffizienz
II.
Diagnostik der Rechtsherzinsuffizienz
III. Pulmonale Hypertonie bei Linksherzerkrankungen
1
I. Allgemeines zur Rechtsherzinsuffizienz
Strukturelle und funktionelle Unterschiede
Rechter Ventrikel
Linker Ventrikel
Mikrostruktur
(zelluläre /
subzelläre Ebene)
Unterschiede in Expression
verschiedener Ionenkanäle, Transporter
etc.
Unterschiede in Expression verschiedener
Ionenkanäle, Transporter etc.
Makrostruktur
(Wanddicke)
2-5 mm
7-12 mm
Ventrikelgeometrie
Komplex, trabekuliertes Myokard
Kugelgeometrie,
elliptisch
Myokardperfusion
Systole und Diastole
überwiegend
in der Diastole
Auswurfkinetik
systolische baso-apikale Bewegung
(überwiegend longitudinale Muskelfasern
Verkleinerung des
LV-Quer- und Längsdurchmessers
 tricuspid annular plane systolic excursion,
Ho et al., Heart, 2006
TAPSE>15mm), blasebalgähnliche RV-
Kompression
2
Ursachen der Rechtsherzinsuffizienz
Eingeschränkte RV-Kontraktilität (RV-EF , RV-Inotropie)

Akut: z.B. acute-on-chronic right ventricular failure, akuter Rechtsherzinfarkt,
postoperative Rechtsherzversagen

Chronisch: z.B. isoliertem Rechtsherzinfarkt, globale chronische Herzinsuffizienz,
chronische pulmonale Hypertonie
RV-Druckbelastung (PVR , RV-Nachlast )

Akut: z.B. dynamische Obstruktion des RVOT, Z.n. rechtsventrikulärer Operation,

akute LE, akutes Cor pulmonale (z.B. AE-COPD)
Chronisch: z.B. chronische pulmonale Hypertonie, dekompensierte Vitien des
linken Herzens
RV-Volumenbelastung (ZVD , RV-Vorlast )

Akut: z.B. Trikuspidalklappenendokarditis

Chronisch: z.B. schwere Trikuspidalklappeninsuffizienz
Existiert eine leitliniengerechte Diagnostik und Therapie
der Rechtsherzinsuffizienz ?
Keine speziellen Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie der
Rechtsherzinsuffizienz in den aktuellen Leitlinien zur Herzinsuffizienz.
Dickstein et al., Eur Heart J, 2008
3
Existiert eine leitliniengerechte Diagnostik und Therapie
der Rechtsherzinsuffizienz ?
Galie et al., Eur Heart J, 2009
II. Diagnostik der Rechtsherzinsuffizienz
4
Diagnostik der Rechtsherzinsuffizienz
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Anamnese und klinische Untersuchung
Elektrokardiogramm
Biomarker
Lungenfunktionsuntersuchung
Röntgen-Thorax, CT-Thorax
Echokardiographie
Spiroergometrie
6-min Gehtest
Ventilations-Perfusions-Szintigraphie
Rechts- und ggf. Linksherzkatheteruntersuchung
Galie et al., Eur Heart J, 2009
Biomarker zur Diagnostik der Herzinsuffizienz
Biomarker bei PH (Kramer et al., Pneumologie, 2011)

Angiopoietin 1 und 2 (ANG1, ANG2)

Chemokin CX3CL1

Surfactant Protein D (SP-D)

Matrixmetalloproteinase 2 (MMP2) und Tissue Inhibitor of
MMPs 4 (TIMP4)
Rechtsherzspezifische Biomarker existieren nicht. Die Bestimmung prognostisch relevanter
Laborparameter (BNP, NT-proBNP, ANP [instabil], MR-proANP) können das Ausmaß der
Rechtsherzbelastung anzeigen.
5
Natriuretische Peptide
Anamnese & Untersuchung, EKG, Röntgen-Thorax, Echokardiographie
BNP < 100 pg/ml
NT-proBNP < 400 pg/ml
BNP 100-400 pg/ml
NT-proBNP 400-2000 pg/ml
BNP >400 pg/ml
NT-proBNP > 2000 pg/ml
Herzinsuffizienz
unwahrscheinlich
Herzinsuffizienz
möglich
Herzinsuffizienz
wahrscheinlich
modifiziert nach Dickstein et al., Eur Heart J, 2008 und Gruson et al., Mol Diagn Ther, 2011
NT-proBNP als prognostischer Parameter
Chronische Rechtsherzinsuffizienz
Gesamtüberleben
NT-proBNP<1400 pg/ml
Akute Rechtsherzinsuffizienz
NT-proBNP
Total
500 pg/ml
500 pg/ml
n-Zahl
73
42
31
Submassive
LE
19 (26)
16 (38)†
3(10)
Massive LE
14 (19)
14 (33)†
0
Echo pos.
33 (46)
32 (76) †
1 (3)
NT-proBNP>1400 pg/ml
n=55 Patienten mit PAH
Cut-off value 1400 pg/mL
Fijalkowska et al., Chest, 2006
n=73 Patienten mit ALE
Bestimmung von NT-proBNP 4 h nach Aufnahme
Cut-off value 500 pg/mL
Mediane Latenzzeit von Symptombeginn bis negative Ereignis:
8 Stunden
Kucher et al., Circulation, 2003
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Echokardiographie des rechten Herzens
Normalbefund
RV-Dysfunktion
modifiziert nach Zeydabadinejad, Thieme, 2006
Echokardiographie des rechten Herzens
 prognostisch relevante Parameter
1. Rechtsherzmorphologie
- RA-Fläche <18 cm2
- Perikarderguss nachweisbar?
- Ratio LV-Durchmesser (D1/D2) bzw. LV-Exzentrizitätsindex ~ 1
2. Rechtsherzfunktion
- TAPSE (tricuspid annular plane systolic excursion) > 20 mm
Buck et al., Clin Res Cardiol, 2009
7
TAPSE als „klinischer Parameter“ der
systolischen RV-Funktion
Milde Trikuspidalinsuff.
Hochgradige Trikuspidalinsuff.
Gute Korrelation zw. RV-EF und TAPSE
(Cave bei hochgradiger TI)
n=625 (gemischt Population, überwiegend COPD, PAH, nach LE)
Erhaltene linksventrikuläre PF
Mittelgradige diastolische Dyfunktion (Pseudonormalisierung)
Hsiao et al., J Am Soc Echocardiogr, 2006
Bildmorphologische Erfassung des rechten Ventrikels
Echokardiographie vs. MRT
Real-Time 3D-TEE
Gesunde Population (n=20; 39±16 Jahre)
PAH-Patienten (n=60; 43±18 Jahre)
Der rechte Ventrikel ist sowohl echokardiographisch als auch mittels MRT gut zugänglich.
Umsetzbarkeit in der Praxis?
Faktor Zeit - Untersuchungsdauer?
Faktor Geräte - Technik?
Grapsa et al., Eur J Echocardiogr, 2010
8
Echokardiographie des rechten Herzens
( American Society of Echocardiography)
Rudski et al., J Am Soc Echocardiogr, 2010
III. PH bei Linksherzerkrankungen
9
Pulmonale Hypertonie bei Linksherzerkrankungen
A. pulmonalis
Alveolarkapillaren
V. pulmonalis
„The most common cause of right ventricular failure is
PCWP
a raised
pulmonary artery pressure due to failure of the
≤15 mmHg
mPAP left ventricle.“
>15 mmHg
25 mmHg
Präkapilläre PH
Klasse 1: PAH
Klasse 3: PH mit chronischen
Ungefähr
60% der Patienten mitPostkapilläre
reduzierter PH
LV-PF und LV-EDP
Lungenerkrankungen
Klasse 2: PH assoziiert mit
Klasse
4:
Chronisch
ca. 70% der Patienten mit erhaltener
LV-PF entwickeln
Linksherzerkrankungen
thrombembolische pulmonale
RV eineHypertonie
postkapilläre PH.
Klasse 5: PH aufgrund unklarer
und/oder multifaktorieller
Mechanismen
mPAP = mittlerer pulmonalarterieller Druck
PCWP = mittlerer pulmonalkapillärer Verschlussdruck
LVEDP = linksventrikulärer enddiastolischer Druck
Modifiziert nach: Buchwalsky, 1992
Ursachen der PH bei Linksherzerkrankungen
Klassifikation der PH bei Linksherzerkrankungen
1. PH bei Linksherzinsuffizienz

basierend auf einer reduzierten LV-EF



Ischämische Kardiomyopathie
Dilatative Kardiomyopathie
basierend auf einer erhaltenen LV-EF
•
•
•
•
•
•
Hypertensive Herzerkrankung
Koronare Herzerkrankung
Diabetische Kardiomyopathie
Hypertrophe Kardiomyopathie
Restriktive Kardiomyopathie
Pericarditis constrictiva
2. Klappenerkrankungen
•
•
Aortenklappenstenose/-insuffizienz
Mitralklappenstenose/-insuffizienz
modifiziert nach Delado et al., Rev Esp Cardiol, 2010
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Prognose der Linksherzinsuffizienz mit / ohne PH
Linksherzinsuffizienz ohne PH (n=117): 72±4%
Linksherzinsuffizienz mit PH (n=79): 33±7%
N=196 mit CHF
Follow-up 24±20 Monate
PH (mPAP >25 mmHg)
Das Vorhandensein einer PH bei Patienten mit einer
Linksherzinsuffizienz ist mit einer schlechten Prognose assoziiert.
Grigioni et al., J Heart Lung Transplant, 2006
Pathophysiologie der „postkapillären PH“
LV-Dysfunktion
LVEDP ↑
Normal
Endotheliale Dysfunktion (NO, ET)
Remodeling und Vasokonstriktion
passive  (re)aktive PH
Pulmonale Hypertonie
Rechtsventrikuläre Volumen- und Druckbelastung
RV-Hypertrophie
Rechtsventrikuläre Ischämie
Inotropie rechtsventrikulär ↓
Rechtsventrikuläre Dilatation
Endzustand
Progression der RV-Dilatation
Herzzeitvolumen ↓
Funktionelle Trikuspidalklappeninsuffizienz,
septales Bulging
Modifiziert nach: Guglin, Verma, Heart Fail Rev, 2011
11
Pathophysiologie der „postkapillären PH“
Hämodynamik (Teil I)
3. Postkapilläre PH (passive)
2. Linksherzinsuffizienz
25 mmHg
22
12
Physiologisch
mPAP 9-20 mmHg (12 mmHg)
mPCWP 4-12 mmHg (8 mmHg)
PVR < 3 WE (0,8 WE)
HZV 4-5 l/min (4,5 l/min)
TPG ≤ 12 mmHg (mPAP-mPCWP)
(4 mmHg)
8
Linksherzinsuffizienz
mit Lungenödem
mPAP 12 mmHg
mPCWP >12 mmHg
PVR > 3 WE
HZV < 4-5 l/min
TPG -10 mmHg
Rechtes Herz – mPAP (mmHg)
8
Chron. LVEDP ↑
Linkes Herz –mPCWP (mmHg)
12
Rechtes Herz – mPAP (mmHg)
25 mmHg
Linkes Herz –mPCWP (mmHg)
Rechtes Herz – mPAP (mmHg)
Akute LVEDP ↑
33
22
12
8
Linkes Herz –mPCWP (mmHg)
1. Physiologisch
Linksherzinsuffizienz mit PH
mPAP  25 mmHg (33 mmHg)
mPCWP >12 mmHg (22 mmHg)
PVR > 3 WE (3,7 WE)
HZV < 4-5 l/min (3 l/min)
TPG ≤ 12 mmHg (11 mmHg)
mPAP = mittlerer pulmonalarterieller Druck, mPCWP = mittlerer pulmonalkapillärer Verschlussdruck, PVR = pulmonaler Gefäßwiderstand, TPG = transpulmonaler Gradient, HZV = Herzzeitvolumen
Subgruppen der „postkapillären PH“
Postkapilläre „reaktive /aktive PH“ oder
postkapilläre PH mit präkapillärer Komponente
Progression der CHF / inadäquate Herzinsuffizienztherapie
Postkapilläre „passive PH“
(TPG<12 mmHg)
(TPG>12 mm Hg oder PVR>2.5 WE)
Delgado et al., Eur J Heart Fail, 2005
12
Diagnostik der „postkapillären PH“
Nicht-invasive Untersuchungsmethoden
Anamnese (z.B. arterielle Hypertonie, KHK, Alter>65 Jahre, Diabetes mellitus,
Vorhofflimmern)
Körperliche Untersuchung (Beinödeme?, pulmonale Stauung?)
EKG: Hinweise für eine Linksherzerkrankung und/oder pulmonale Hypertonie
Laborchemie: NT-proBNP
Transthorakale Echokardiographie: linksventrikuläre systolische (z.B. EF) und
diastolische Funktion (z.B. E/A-Verhältnis), rechtes Herz (RA-Fläche, RVEDD, TI, sPAP, TAPSE)
Invasive Diagnostik
Rechtsherzherzkatheter (TPG? passive oder reaktive Form)
Merke: Rechtsherzkatheter nur unter optimalem Volumenstatus (d.h. kardiale
Rekompensation bei Hyperhydratation [PCWP] vor Rechtsherzkatheter)
Therapie der pulmonalen Hypertonie
bei Linksherzinsuffizienz
Therapieziele:
1. Verbesserung der Symptomatik
2. Prognoseverbesserung
(WHO-Klasse)
(6-MWT [>400 m], BNP, TAPSE)
3. Hämodynamische Besserung
Senkung des transpulmonalen Gradienten
PVR = mPAP-PCWP
HZV
PVR↓ = mPAP –“PCWP“ ↓
HZV↑
PVR = pulmonaler Gefäßwiderstand
mPAP = mittlerer pulmonalarterieller Druck
PCWP = mittlerer pulmonalkapillärer Verschlussdruck
HZV = Herzzeitvolumen
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Therapie der pulmonalen Hypertonie
bei Linksherzinsuffizienz
Systolische Linksherzinsuffizienz (ESC Leitlinien 2008)
Diuretika, ACE-Hemmer, ß-Blocker, etc.
Diastolische Linksherzinsuffizienz (Leitlinien?)

Antihypertensive Therapie bei arterieller Hypertonie:
insbesondere Substanzen, die eine Regression der
Myokardhypertrophie begünstigen

Revaskularisation bei KHK
Voraussetzungen für eine spezifische Therapie der
postkapillären pulmonalen Hypertonie (PPH)
1. Invasiv gesicherte postkapilläre PH
(Rechtsherzkatheter unter optimalem
Hydratationsbedingungen)
2. Kausaltherapie der PPH nicht möglich (z.B. schwere KHK)
3. Ausschluss anderer Ursachen einer PH (z.B. COPD, CTEPH)
4. Leitliniengerechte, adäquate Herzinsuffizienztherapie (mindest. 6
Monate und Erreichen von Zieldosierungen)
5. weiterhin bestehende Klinik und echokardiographische Zeichen
der PH, dann Kontaktaufnahme mit einem PH-Zentrum und
Beginn einer möglichen spezifischen Therapie
14
Spezifische Therapie der pulmonalen Hypertonie bei
Linksherzinsuffizienz ?
Endothelin1-R-Antagonisten:
- dual: Bosentan
- selektiv: Ambrisentan
NO: z.B.
PETN
Stimulatoren der s-GC:
Riociguat
Prostazyklin-Derivate:
Iloprost, Epoprostenol
PDE-5-Hemmer:
Sildenafil, Tadalafil
Humbert et al., NEJM, 2004
Spezifische Therapie der pulmonalen Hypertonie bei
systolischer Linksherzinsuffizienz
Studien
Substanz (Gruppe)
Beschreibung
Effekt
FIRST Studie (Califf et al.,
1997; randomisiert,
placebokontrolliert)
Epoprostenol (Prostazyclin)
N=471 (CHF & PH)
Epoprostenol (4.0
ng/kg/min i.v.) add on
Hämodynamische
Verbesserung, aber:
erhöhte Mortalität im
Epoprostenol-Arm
REACH-1 Studie (Packer
et al., 2005; randomisiert,
doppelblind,
placebokontrolliert)
Bosentan (dualer EndothelinRezeptor Antagonist)
N=370 (CHF & PH)
Bosentan (2x250 mg/d)
vs. Placebo
Neutraler bis negativer
Effekt (Anstieg der
Transaminasen)
ENABLE I/II Studie
(randomisiert,
placebokontrolliert)
Bosentan (dualer EndothelinRezeptor Antagonist)
N=1613 (CHF & PH)
Bosentan (2x125 mg/d)
vs. Placebo
Kein Benefit
Lewis et al., 2005
(randomisiert,
placebokontrolliert);
Guazzi et al., 2007
Sildenafil (PDE-5 Inhibitoren)
N=34 (CHF & PH)
Sildenafil (3 x 25-75
mg/d) versus Placebo
Verbesserung der
maximalen O2-Aufnahme,
PVR und 6-Minuten
Gehtest, Prognose?
LEPHT Studie
(randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert)
Riociguat (Stimulator der cGC)
Studienbeginn: 2010
Primärer Endpunkt:
Hämodynamik
CAESAR Studie
(randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert)
Pentaerithrityltetranitrat, PETN
(Nitrate)
Studienbeginn: 2010
Primärer Endpunkt:
Überlegenheit von PETN
im Vergleich zu Placebo
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Spezifische Therapie der pulmonalen Hypertonie bei
diastolischer Linksherzinsuffizienz
Placebo versus Sildenafil
n=2 x 22 Patienten mit diastol. HF (Hypertonie)
Ältere Patienten: ca. 70 Jahre
EF > 50%, sPAP > 40 mmHg
Sildenafil: 3 x 50 mg/Tag
Zeitraum: 1 Jahr
Guazzi et al., Circulation, 2011
Antihypertropher Effekt von PDE-5-Inhibitoren
Hypertrophiertes Myokard
RV
LV
Gesundes Myokard
PDE-5 wird im gesunden Myokard nicht und unter Hypertrophie-Bedingungen überexprimiert.
Nagendran et al., Circulation, 2007
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Antihypertropher Effekt von PDE-5-Inhibitoren
GTP
Nitrate
NO
Lösliche & NOGuanlyatzyklase
Riociguat
Proteinkinase G (Proteinphosphorylierung)

Glatte Muskelzellen: Vasorelaxation 
(Myosin-Light-Chain-Phosphatase)


Kardiomyozyten: Antihypertrophe Effekt
Kardiomyozyten: gesteigerte Inotropie
Sildenafil
PDE-5
cGMP
5`-GMP
Weitere cGMP-Zielstrukturen
- Zell-Zell Kommunikation von cGMP über Multidrugtransporter
- cGMP-gated ion channels (Ca2+)
- cGMP-hydrolyzing PDE
- etc.
Mausmodell
Diastolische Dysfunktion im Sinne einer
induzierten LV-Hypertrophie (constriction of aorta)
Therapiedauer: bis 9 Wochen
Takimoto et al., Nature Med, 2005
Zusammenfassung

Bei Patienten mit Linksherzinsuffizienz besteht in 60-70% eine
pulmonale Hypertonie.

Die CHF wird häufig von einer PH begleitet und im Verlauf
prognostisch negativ beeinflusst.

Bei Patienten mit „PH bei Linksherzerkrankungen“ wird eine
optimierte Therapie der kardialen Grunderkrankung (z.B.
antihypertensive Therapie, KHK-Therapie,
Herzinsuffizienztherapie) empfohlen.

Patienten mit überproportional schwerer PH bei
Linksherzerkrankung sollten in Studien eingeschlossen werden.
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