HLA-DRB1 „shared epitope“ ein genetischer

HLA-DRB1 „shared epitope“ ein genetischer Marker für rheumatoide Arthritis
Die Rheumatoide Arthritis (RA) oder chronische Polyarthritis tritt bei etwa 1% der Bevölkerung auf und ist
die derzeit häufigste entzündliche Systemerkrankung der Gelenke in Deutschland. Der Verlauf dieser
Autoimmunerkrankung kann individuell sehr unterschiedlich sein. Insbesondere bei Patienten mit sehr
schwerem Krankheitsverlauf ist eine frühzeitige und richtige Prognose dringend erforderlich, um die
richtige Therapie einzuleiten und mögliche Spätschäden zu vermeiden.
Der Nachweis unterschiedlicher Autoantikörper und genetischer Marker bei RA-Patienten bietet
entsprechende Möglichkeiten. Der bekannteste Autoantikörper ist der Rheumafaktor (RF). Zu den
neueren Methoden zählen Antikörper gegen das cyclische citrullinierte Peptid (anti-CCP) und der
genetische Nachweis von RA assoziierten HLA-DRB1-Allelen, dem HLA-DRB1*04 und HLA-DRB1*01,
als Träger der sogenannten „shared epitope“
HLA-DRB1 - ein prognostischer Marker für RA
Das „shared epitope“ oder „rheumatoide Epitop" ist eine spezifische gemeinsame Aminosäuresequenz im
HLA-DR1 und -DR4 Protein, die zu etwa 90% bei RA-Patienten auftritt. Der Nachweis der „shared
epitope“ belegt das erhöhte relative Erkrankungsrisiko für rheumatoide Arthritis und dient zusätzlich auch
als prognostischer Marker für den Verlauf und die Schwere der Erkrankung. So leiden Patienten, die zwei
der krankheitsassoziierten „shared epitope"-Allele tragen, häufiger unter einem schwereren
Krankheitsverlauf als Patienten mit nur einem oder gar keinem „shared epitope"-Allel. Insbesondere die
HLA-DRB1*04 „shared epitope"-Allele sind prädiktiv für eine progressive und destruktive Verlaufsform der
RA mit extraartikulären Organmanifestationen.
Erkrankungsassoziation
Rheumatoide Arthritis
HLA-Merkmal
DR4
DRB1*0404
DRB1*044
relatives Risiko=RR
4,2
14,0
RR=relatives Risiko (gibt an, um wie viele Male die Krankheit bei einem Antigenträger häufiger vorkommt,
als bei einem Antigen-negativen Individuum)
Auch für die medikamentöse Therapie liefert der Nachweis der „shared epitope"-Allele entscheidende
Hinweise, da das Vorhandensein verschiedener allelischer Varianten zu unterschiedlichen TherapieErfolgen bei Betroffenen führt.
RA-Patienten mit den „shared epitope"-Allelen DRB1*04 und DRB1*01 sprechen häufiger auf eine
Kombinationstherapie mit Methotrexat-Hydroxychloroquin-Sulfonamiden an (94 % Responder) als auf
eine Methotrexat-Monotherapie (32 % Responder).
Ein Vergleich der Wirksamkeit zwischen Methotrexat und dem TNF-α-Rezeptorblocker (Etanercept) zeigt
unterschiedliche Therapieerfolge in Abhängigkeit vom HLA-DRB1-Genotyp. Homozygotes Vorliegen der
„shared epitope“ Allele ermöglicht einen signifikant besseren Behandlungserfolg nach Gabe von
Etanercept (76%) als nach Medikamentation mit Methotrexat (48%). Bei heterzygotem Vorliegen der
„shared epitope“ Allele ist der Behandlungserfolg von Etanercept und Methotrexat mit 41% vergleichbar.
Eine Infektion mit Borrelia burgdorferi verursacht häufig Lyme-Arthritis. Bei etwa 10% der Betroffenen
persistiert die Arthritis auch nach der Behandlung mit Antibiotika und dem Abklingen der Infektion. Träger
der „shared epitope" der HLA-DRB1*04 (DR4)-Gruppe sind prädisponiert für diese Antibiotika resistente
Form der Lyme-Arthritis.
Indikationen zur Typisierung von HLA-DRB1
• Prognose der rheumatoiden Arthritis
• Therapieoptimierung
• Therapiewahl
• familiäre Häufigkeit bei rheumatoider Arthritis
• Erkennung von Patienten mit einer Antibiotika- resistenten Form der Lyme-Arthritis.
Im Ergebnis optimieren genetische und serologische Marker zusätzlich zu den klinischen Kriterien des
American College of Rheumatologie (ACR) die Diagnose und Therapie der RA.
Die besondere Bedeutung der frühen Diagnosestellung liegt darin, dass eine medikamentöse Therapie
umso effektiver Folgeschäden der Entzündung verhindern oder verzögern kann, je früher und intensiver
sie erfolgt. In der frühen Phase der Erkrankung lassen sich Remissionen häufiger erreichen.
Material: 5 ml EDTA-Blut
Literatur: Lindsey et al. The Influence of Genetic Variation in the HLA-DRB1 and LTA-TNF-Regions on the Response to Treatment of Early
Rheumatoide Arthritis with, Methotrexate or Etanercept, Arthritis&Rheumatism Vol. 50 (9), 2750-2756, 2004
19.06.2007