Neue Therapieoptionen in der pädiatrischen Onkologie
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Therapieoptionen in der Onkologie Neue Therapieoptionen in der pädiatrischen Onkologie Chemotherapie Strahlentherapie Tumor Dr. Ulrike Hartmann Universitätsapotheke Tübingen Zielgerichtete Therapie Operation Zytostatika? Nebenwirkungen ??? - - Arzneistoffe - - Hauptwirkung: zytotoxisch gegen Tumorzellen - greifen in den Zellzyklus von Tumorzellen und gesunden Zellen ein Dosisabhängige Toxizität auf Zellen mit hoher Teilungsrate: Schleimhaut Magen-Darm: Durchfall, Mukositis ... Haarfolikelzelle: Haarausfall (Alopezie) Knochenmark: Anämie, Leuko-, Thrombopenie Keimdrüsen: Unfruchtbarkeit Körpereigene Abwehr: Infektanfälligkeit - Allergien (AM oder Hilfsstoffe) - Spätfolgen: Chemo-Bilderbuch - mutagene (erbgutverändernde) - teratogene (fruchtschädigende) - kanzerogene (krebserregende) NW Chemo-Bilderbuch Antimetabolite Neue Substanzen? - ähneln körpereigenen Substraten (Metabolite) ĺ Purin / Pyrimidinanaloga - wichtig für die Synthese von DNA und/oder RNA - werden deshalb als „falsche“ Substrate verstoffwechselt ĺ Antimetabolite als falsche Base in die DNA und/oder RNA eingebaut hemmen direkt oder indirekt verschiedene Enzyme ĺ falsch: Basenpaarungen, Ablesen der DNA, Proteine ĺ Strangbrüche ĺ Zelltod Clofarabin / Nelarabin Indikation Clofarabin Nelarabin pädiatrische ALL T-ALL T-Zell Lymphom Clofarabin / Nelarabin Clofarabin Toxizität Nelarabin - Ödeme - Myelotoxizität - Abdominal-, Gelenk-, Muskelschmerzen Wirkgruppe Praktische Hinweise Antimetabolit - Durchfall - Neurotoxiztität - Fertige Lösung 1 mg/ml - Fertige Lösung 5 mg/ml - Blutdruck Ĺ (z.T. auch Blutdruck Ļ) - Verdünnung mit NaCl 0,9% oder G 5% - Kein Verdünnen notwendig - Hauttox: - max. Konz.: 0,8 mg/ml - enthält 1,725 mg/ml (75 µmol) Natrium Erythem, Rush, Pruritus... - Transaminasen Ĺ - kardiale NW (Tachykardie) - Blutdruck Ļ - Hyperglykämie Nebenwirkungsmanagement Nebenwirkungsmanagement Clofarabin Clofarabin Tag 1: Tag 2-5: - Übelkeit / Erbrechen - Kopfschmerzen - Angstzustände (v.a. während der Infusion) - Fieber - Tumorlyse-Syndrom (Tag 1-5) Tag 6-28: - Durchfall - Myelosuppression Tag 1-28: - Febrile Neutropenie - Kontrolle: Bilirubin, Creatinin (Leber-, Nierentox) – evtl. Dosisreduktion - Anstieg der Transaminasen - Hypotonie, Kapillarleck-Syndrom (Stopp der Infusion - Volumen, Corticoide, Albumin...) - Durchfall - Schmerzen der Extremitäten (Krämpfe...) - Hautrötung Zielgerichtete Therapien ? Zielgerichtete Therapie Chemotherapie Beeinflussung von definierten Strukturen oder Signalwegen in der Tumorzelle... Ziel: ĺ Gerichtet gegen jede Zelle, die sich teilt ĺ ĺ Gerichtet gegen Zellen mit spezifischer Zielstruktur Stärkere Nebenwirkungen ĺ idealerweise nur Tumorzellen ĺ i.d.R. weniger Nebenwirkungen - spezifische Schädigung der Tumorzelle - Stopp des Tumorwachstums - bei geringerem Nebenwirkungsprofil Theorie ĺ Praxis? Zielgerichtete Therapien ? Antikörper in der Onkologie Antikörper Kinase-Inhibitoren Antikörper Therapeutische Antikörper Immunglobuline: Als Arzneimittel: Proteine, als Reaktion auf bestimmte Stoffe (Antigene) gebildet Gezielter Angriff an krankheitsrelevanten Strukturen Im Dienst des Immunsystems Gezielte Blockade oder Neutralisation Von Lymphozyten gebildet Anwendung: Tumortherapie Inflammatorische Erkrankungen Monoklonale Antikörper Antikörper - Struktur Nomenklatur der Antikörper Wichtig für die spezifische Bindung an die Zielstruktur -momab Wichtig für die Immunantwort: Zelllyse... -ximab -zumab -mumab Rituximab Bevacizumab Alemtuzumab Panitumumab Ähnlichkeit Antikörper in der Onkologie Wirkstoff Präparat® (D) Zielstruktur Anwendung (Bsp) Rituximab Mabthera CD20 B-Lymhozyten NHL, CLL, rheum. Arthritis Alemtzumab MabCampath CD52 Lymphozyten CLL, T-Lymphom, ALL Gemtuzumab Ozogamicin Mylotarg CD33 AML Bevacizumab Avastin VEGF Darm-, Bronchial-Ca... Trastuzumab Herceptin HER2/neu Mamma-, Magen-Ca Pertuzumab Omnitarg HER2/neu Ovarial-, Mamma-, Bronchial-, Prostata-Ca Cetuximab Erbitux EGF Colon-Ca, Kopf-, Halstumoren Panitumumab Vectibix EGF Kolorektales Ca Catumaxomab Removab EpCAM Maligne Aszites EpCAM-pos. Tumor Ofatumomab CD20 B-Lymhozyten CLL Arzerra Rituximab Indikation: – Non Hodgkin Lymphom (NHL) – Chronisch Lymphatische Leukämie (CLL) – Follikuläres Lymphom – Rheumatoide Arthritis Angriffspunkt: CD20 ĺ B-Lymphozyten ĺ 95% B-Zell-NHL Rituximab Rituximab - Nebenwirkungen Wirkungsweise: Zytokin-Freisetzungs-Syndrom – Bindet an CD20 der B-Zellen - Fieber, Schüttelfrost, Atembeschwerden, Hautausschlag, Rigor – Freier Teil des AK löst eine immunologische Reaktion aus: B-Zell-Lyse - ausgelöst durch: - massiver Zerfall von B-Zellen - Ausschüttung von Zytokinen B-Zellen - Lyse der B-Zellen – Apoptose NK-Zellen ĺ Massive Reduktion der B-Zellen ĺ Keine Wirkung auf Stammzellen, Vorläuferzellen, AK-produzierende Plasmazellen vor allem bei Patienten mit hoher Tumorlast (1. Gabe) Vorbeugung: - Beobachtung während der ersten Infusion - verminderte Infusionsgeschwindigkeit - Antihistaminika, Corticoide, Nichtsteroidale Antirheumatika Rituximab Infusionsbedingte Nebenwirkungen Rituximab - Nebenwirkungen Infektionen - allgemein: leicht erhöht - Risiko gesteigert bei rezidivierenden, chronischen Infekten - Reaktivierung einer Hepatitis B möglich - vor allem in Kombination mit einer zytotoxischen Therapie - Neutropenie (Grad 3-4 bei 4,2% der Patienten) Vorbeugung: - vor Verabreichung Infektionszeichen überprüfen - chronische Infekte? - Blutbild Rituximab - Nebenwirkungen Rituximab – Sehr selten PML – progressive multifokale Leukoenzephalopathie Und sonst? - Übelkeit, Erbrechen, Durchfall - Hypotonie oder Hypertonie - Kopfschmerzen... ĺ im Allgemeinen: - schwerwiegende, opportunistische Virusinfektion des Gehirns - ausgelöst durch JC-Viren - nur bei immunsupprimierten Patienten - Symptome je nach Lokalisation: motorische Bahnen = feinmotorische Störungen, Lähmungen… - kognitive, neurologische, psychiatrische Symptome - Therapie: gut verträglich! - Wiederherstellung der Immunkompetenz ? - Aber?! verläuft oft tödlich ĺ keine weiteren Gaben von Rituximab Aus der Praxis - Zubereitung in NaCl 0,9% oder Glucose 5% möglich - Lange Halbwertszeit (ca. 20 Tage) - Endkonzentration 1 – 4 mg/ml - Erste Infusion: 50 mg/h - nach je 30 min um 50 mg/h bis max. 400 mg/h steigern - Weitere Infusionen: 100 mg/h - nach je 30 min um 100 mg/h bis max. 400 mg/h steigern Bevacizumab Indikation – Verschiedene solide Tumoren (Darm, Bronchial...) Angriffspunkt – VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) Wirkungsweise – bindet an VEGF und hemmt dadurch die Bindung an den Rezeptor – reduziert die Neubildung von Blutgefäßen, induziert durch den Tumor Der angiogene Schalter .OHLQHU 7XPRU±PP RKQH *HIlYHUVRUJXQJ UXKHQG *URHU 7XPRU PLW *HIlYHUVRUJXQJ PHWDVWDWLVFKHV 3RWHQWLDO 3 Säulen der BevacizumabWirkung $QJLRJHQHU 6FKDOWHU Führt zur Überexpression von proangiogenen Faktoren, wie VEGF Adapted from Bergers G, et al. Nat Rev Cancer 2002;3:401–10 Roche.de Bevacizumab - Nebenwirkungen Hypertonie - Grund? Hemmung der NO-Freisetzung - Hypertonie (~ 30%) - meist Grad 1/2 - Proteinurie (~ 25%) - Grad 3 (~ 15%) mit 1 Antihypertensiva gut behandelbar - Venöse thrombotische Ereignisse (< 20%) ĺ regelmäßige Blutdruck-Kontrollen - Verzögerte Wundheilung (bis zu 20%) - Artherielle thrombotische Ereignisse (< 10%) - Blutungen (~ 5%) - Gastrointestinale Perforation (< 2%) Arterielle thrombotische Ereignisse Blutungen - Häufiger: geringfügige Blutungen (Grad 1/2) Bsp: Nasenbluten – Alter 65 Jahre - Grad 3/4 Blutungen selten – vorhergehendes arterielles thrombotisches Ereignis (ATE) - Lebensbedrohliche Blutungen, v.a. bei NSCL Risikofaktoren Multivariat-Analyse – Vorgehendes ATE Bevacizumab 16% Kontrolle 3% – Alter 65 Jahre – Alter 65 Jahre + ATE Bevacizumab 7% Kontrolle 2,5% Bevacizumab 18% Kontrolle 2% Skillings et al., J Clin Oncol 2005; 23(suppl):196s (abstract 3019) Weitere Nebenwirkungen Aus der Praxis Proteinurie – meist Grad 1 / 2; asymptomatischer Verlauf – in Studien Therapiepause bei Werten > 2 g / 24 h - Zubereitung nur in NaCl 0,9% - Lange Halbwertszeit (18-20 Tage) - Erste Infusion: über 90 min - Weitere Infusionen: falls gut vertragen über 60 min – sehr selten: nephrotisch Syndrom (Therapieabbruch) ĺ regelmäßige Kontrollen des Urins (Teststreifen) Wundheilungsstörungen (bis zu 20%) – genügend Abstand zu größeren OPs (mind. 28 Tage) Gastrointestinale Perforation (< 2%) – Metastasiertes Ovarial-Ca – höhere Rate an Perforationen – Tumorbedingt Gemtuzumab-Ozogamicin Gemtuzumab-Ozogamicin Wirkungsweise: Indikation: – AML (Rezidiv) Angriffspunkt: – CD33 – Myeloische Zellen Antikörper + Calicheamicin (Bakterientoxin) http://pharmastrategyblog.com Leukemia (2004) 18, 983–988 Nebenwirkungen - Infusionsbedingte Reaktionen: Schüttelfrost, Fieber, Hypotonie… - Lange anhaltende Myelosuppression - - Problem - Neutropenie Thrombopenie… Lebertoxizität (Thrombosen der Leber) ! Behörden: - zu viele Nebenwirkungen - zu wenige, zu schlechte Studiendaten - ungünstiges Nutzen-Risikoprofil - Zulassungsantrag in Europa abgelehnt - Freiwillige Marktrücknahme USA: Juni 2010 durch Pfizer ? Brentuximab - Vedotin Indikation Brentuximab - Vedotin Wirkungsweise: – Hodgkin Lymphom (rezidivierend oder refraktär) – anaplastisches, großzelliges Lymphom (ALCL) Angriffspunkt – CD 30 Antikörper + Monomethyl-Auristatin E (MMAE) = Vedotin NCI Cancer Bulletin - December 14, 2010 • Volume 7 / Number 24 Nebenwirkungen - Neutropenie (febril) ĺ Blutbildkontrollen - Anämie, Thrombopenie - Periphere Neutropathie (Kribbeln, Brennen, Schmerzen…) Nebenwirkungen - Infusionsreaktionenĺ Überwachung während der Infusion! Vorsicht: anaphylaktischer Schock möglich - Tumorlysesyndrom (vor allem bei großer Tumorlast) - Steven Johnson Syndrom - kumulativ ĺ Kontrolle und ggf. Dosisreduktion - Fatigue - Übelkeit / Erbrechen, Durchfall, Kopfschmerzen - Atemwegsinfekte, Husten Kontraindikation: nicht in Kombi mit Bleomycin ĺ Lungen-Tox Ĺ Brentuximab - Vedotin – PML Aus der Praxis PML – progressive multifokale Leukoenzephalopathie - lösen mit 10,5 ml Aqua ad injekt. (nicht schütteln nur schwenken) ausgelöst durch JC-Viren - Konzentration Stammlösung = 5 mg/ml - Symptome je nach Lokalisation: motorische Bahnen = feinmotorische Störungen, Lähmungen… - verdünnen mit NaCl 0,9% 150 ml - kognitive, neurologische, psychiatrische Symptome - max. Gewicht zur Berechnung: 100 kg - Infusion über 30 min - Gabe alle 21 Tage - schwerwiegende, opportunistische Virusinfektion des Gehirns - Bite-Antikörper T-Zellen Bite – Antikörper Bispezifische Antikörper Tumorzelle Blinatumomab – MT103 Wirkungsweise Indikation: – B-ALL – NHL Angriffspunkt: – CD3 (T-Zellen) – CD19 (maligne B-Zellen) ĺ bispezifischer Antikörper (Einzelkette) ĺ Aktivierung der T-Zellen ohne weitere “Aktivierungs-Mechanismen” ĺ Direkte Lyse der gebundenen B-Zelle ĺ Vermehrung der T-Zellen Blinatumomab – MT103 T-ZellAktivierung Nebenwirkungen MRD (minimale RestErkrankung) Häufigste Nebenwirkungen (meist früh, vorrübergehend und reversibel) - Fieber, Schüttelfrost, (CRP-Anstieg) - Kopfschmerzen - periphere Ödeme - Fatigue - Gewichtszunahme - Durchfall - Leukopenie, Lymphopenie, Thrombopenie Handgretinger et al Leukemia (2011) 25, 181–184 Gut zu wissen... Nebenwirkungen Neurologische Symptome Hydrierung: - Tremor oder Schrittauffälligkeiten: Dexamethason... Gerinnungsstörungen - Tag 1 – 4 maximale Hydrierung (vgl. Erwachsene = 3-4 l / Tag) - Tag 5 Trinkmenge ca. 2 Liter pro Tag (Erwachsene) - Laborkontrollen (Gerinnung, pTT, ATIII...) - evtl. Substitution von Thrombozyten, Gerinnungsfaktoren - adaptiert nach Alter, Nierenfunktion, kardiale Funktion - Thrombose-Prophylaxe: niedermolekulare Heparine - Gewichtskontrolle: 2 x täglich - bei steigendem Gewicht, Plus-Bilanz: Gegenregulation mit Furosemid Abfall der Immunglobuline - Kontrolle und Substitution Aus der Praxis - Kurze Halbwertszeit (2-3 Stunden) - Dauerinfusion (ca. 4 Wochen mit 2 Wochen Pause...) - über portable Infusionspumpe (auch ambulant) - in NaCl 0,9% - noch keine Zulassung: im Rahmen von Studien Orale Tyrosinkinaseinhibitoren Oral versus parenteral Wirkungsweise Unbegrenzte Zellteilung Mangelnde Fähigkeit zum „programmierten Zelltod“ (Apoptose) Ungehemmtes Wachstum Invasion und Bildung von Metastasen Anregung zur Neubildung von Blutgefäßen (Angiogenese) Mögliche Vorteile - größere Flexibilität für den Patienten Mögliche Nachteile - Klinisch-pharmakokinetische Schwankungen der Plasmaspiegel Ĺ vgl. parenteral: definierte Ambulanztermine - Verzicht auf einen peripheren oder zentral venösen Zugang möglich - - Vorteil bei schlechtem venösen Zugang - keine Gefahr katheter-assoziierter Infektionen... - flexibleres Management ambulanter Patienten bei steigenden Patientenzahlen - (evtl. geringere Therapiekosten) Absorption über den GIT: Zuverlässigkeit des Patienten (Compliance) und sein soziales Umfeld beeinflussen die Therapiesicherheit - Non-Compliance vs. Overuse „je mehr desto besser“ - Vorsicht: komplexe Einnahme-Empfehlungen vermeiden - Mögliche Unterschätzung der notwendigen Beratungspflicht - nach/vor der Mahlzeit mögliche Interaktionen individuelles NW-Management Monitoring des Therapieverlaufs Signalwege (Ausschnitt) Sunitinib / Sorafenib Indikation – Gastrointestinelle Stromatumoren – Nierenzellkarzinom met. – Pankreatische, neuroendokrine Tumoren Sunitinib / Sorafenib - Leberzellkarzinom - Nierenzellkarzinom Angriffspunkt Lapatinib – VEGF-R, PDGF-R, c-KIT, FLT3, RAF-Kinase ĺ orale Multi-Tyrosinkinase-Inhibitoren Wirkungsweise – hemmen Angiogenese und Proliferation der Tumorzellen Nebenwirkungen - Gastrointestinaltrakt Nebenwirkungen - Übersicht Sunitinib Sorafenib Folgende Nebenwirkungen treten häufiger auf - Durchfall - Mukositis - Übelkeit / Erbrechen - Geschmacksstörungen (v.a. Sunitinib) Nebenwirkungen - Haut Durchfall - Management - Loperamid - Tinctura Opii (Opium-Tropfen) - Racecadotril (Tiorfan®) - Aktiver Metabolit = Tiorphan (Enkephalinase-Inhibitor) - Verlängerung des antisekretorischen Effekts - orale Rehydrierung Sorafenib Sunitinib Depigmentierung d. Haare - + Haarausfall ± - Hand-Fuß-Syndrom + + Gesichts-Erythem + - Blutungen unter den Nägeln + + - häufigere kleine Mahlzeiten (Bananen, Reis...) - Lactosereiche Nahrungsmittel vermeiden Robert C. et al. Lancet Oncology 2005; 6: 491-500 Hautveränderungen - Rash Grad 1-2 Grad 3-4 - - Management steroidhaltige Salben Warum? - Hemmung des VEGF-Pathways Fetthaltige Salben, z.B. Linola, Bepanthen - Assoziiert mit Hypertension Pausierung, ev. Dosisreduktion Harnstoffhaltige Salben (bei trockener Haut) Hautpflege Grad 3-4 - Antibiotika-Salben, z.B. Tetrazyklin-haltige Salbe Hand-Fuß-Syndrom Grad 1-2 Hypertonie Pausierung, ev. Dosisreduktion - regelmäßige Blutdruckkontrolle notwendig - rechtzeitige antihypertensive Therapie - gute Therapieerfolge mit: - ACE-Hemmer Angiotensin-Rezeptorblocker Calcium-Antagonisten Hypothyreose Sonstiges - Erhöhte Inzidenz an Hypothyreosen (> 50%) - Rechtzeitige Substitution von Schilddrüsenhormonen - Kontrolle der Schilddrüsen-Parameter während Therapie (TSH-Spiegel alle 2-3 Monate!) - Keine Indikation zum Therapieabbruch - Auch als Ursache einer Fatigue abzuklären - QT-Streckenverlängerungen (asymptomatisch) (Strevel JCO 2007) - Vorsicht: Akutes Koronarsyndrom unter Sorafenib und Sunitinib möglich (prädiktive Marker: Troponin T (Anstieg bei bis zu 23% der Patienten, EKG) (Schmidinger ASCO 2007) (Rini JNCI 2007, Tamaskar ASCO 2007) Sunitinib / Sorafenib Cytochrom P450 Isozyme Etwa 50% aller Arzneimittel werden über Cyp3A4 Pharmakokinetik etwa 20% über Cyp2C9 und Cyp2C19 Sunitinib Sorafenib HWZ 50 h (80-110 h) 1x tgl 25-38 h (2x tgl. Gabe) Ausscheidung vorwiegend fäkal vorwiegend fäkal Metabolisierung Cyp3A4 Cyp3A4 & UGT1A9 Und was passiert bei einer Hemmung oder Aktivierung der Cyp‘s...??? Mod.: Drug Metabolism and Disposition 2006; 34(5) Darauf sollten Sie besonders achten Konsequenzen - Stark wirksame CYP3A4-Inhibitoren1 können Konzentration von Sunitinib erhöhen (Bsp. Sunitinib-Konzentration mit Ketoconazol um ca. 50%) - Stark wirksame CYP3A4-Induktoren2 können Konzentration von Sunitinib / Sorafenib möglicherweise vermindern (Bsp. Sorafenib-Konzentration mit Carbamazepin um ~72%) - 1 2 Interaktionen möglich: - Marcumar® (CYP2C9-Substrat) → Gerinnungskontrolle! z.B. Ritonavir, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Grapefruitsaft z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Johanniskraut Darauf sollten Sie besonders achten Sorafenib - Magen-pH Ĺ Löslichkeit (Resorption ?) Sorafenib Ļ - Resorption zusammen mit Mahlzeiten Ļ Bsp: fettreiche Nahrung → Resorption - 30% ĺ 1 h vor / 2h nach der Mahlzeit einnehmen Weitere orale Tyrosinkinaseinhibitoren Imatinib Philadelphia positiv ..... Ph+ Indikation – – – – – CML (Ph+) ALL (Ph+) Myelodysplastische od. Myeloproliferative Erkrankungen (MDS / MDP) Hypereosinophiles Syndrom (HES) GIST Ph+ Angriffspunkt – Bcr-Abl, c-kit, PDGF Ph- ĺ oraler Tyrosinkinase-Inhibitor Wirkungsweise – Hemmt die Proliferation der Tumorzellen und induziert Apoptose Hämatologische Nebenwirkungen Wirkungsweise Imatinib - CML -- meist reversibel Myelosuppression: - Meist reversibel - Dosisreduktion, Therapiepause Maßnahmen: - wenn nötig: Therapiepause, Dosisreduktion Myelosuppression: - nach Erholung: möglichst Meist reversibel Dosisreduktion, Therapiepause Imatinib - ein spezifischer Inhibitor bestimmter Tyrosinkinasen, einschließlich BCR-ABL - wirkt gegen die Ursache der CML - regelmäßig: Blutbild - evtl.: Wachstumsfaktoren wieder zur Ausgangsdosis zurück Gastrointestinelle NW - Übelkeit, Erbrechen Myelosuppression: Durchfall - Meist reversibel - abdominelle Schmerzen - - häufig mild bis moderat und peripher: - periorbital oder im Bereich der Beine Dosisreduktion, Therapiepause - Myelosuppression: Maßnahmen: Meist reversibel Dosisreduktion, Therapiepause - Ödeme Selten (< 5%): generalisierte Ödeme - Bsp. Stauungsinsuffizienz, Aszites, pulmonale Ödeme... Übelkeit: - Antiemetika - höhere Dosen auf zwei Gaben - mit Mahlzeit einnehmen - Durchfall: Antidiarrhoika - Viel trinken um Dehydratation zu verhindern - Risikofaktoren: - Dosis, fortgeschrittene Erkrankung, Alter, weibl. Geschlecht, kardiale oder renale Insuffizienz Ödeme Hautausschlag Maßnahmen - Myelosuppression: Gewichtskontrolle - - Meist reversibel - Dosisreduktion, Therapiepause Überprüfung kardialer oder pulmonaler Symptome - Risikopatienten: Dosis evtl. titrieren Myelosuppression: Meist reversibel - Periorbitale Dosisreduktion, Ödeme: Therapiepause - Abbruch meist nicht nötig - Salzzufuhr minimieren, evtl. Cortikoide - Bei schweren Ödemen: Diuretika - Bein-Ödeme: - Stützstrümpfe - milde Diuretikatherapie - bei schweren Fällen: kurze Therapieunterbrechung, Diuretika - häufig, aber meist mild und vorrübergehend - Generalisiert, makropapulär an: - Unterarmen, Rumpf, manchmal Gesicht - oft mit Juckreiz - Therapieabbruch nötig? Selten - Sehr selten: Nesselsucht Hautausschlag Maßnahmen - - Myelosuppression: - Meist reversibel Mild bis moderat: - Hautpflege (Salben) - Nichtansprechen: lokale Cortikoide oder kurzzeitig oral Muskelkrämpfe Myelosuppression: - Hände, Füße, Waden, Oberschenkel -- Nachts Meist reversibel oder bei extremer Belastung - Dosisreduktion, Therapiepause ĺ Calcium, Magnesium - Dosisreduktion, Therapiepause - Antihistaminika Myelosuppression: Meist reversibel - Steinkohleteerpräparate Dosisreduktion, Therapiepause - Muskuläre NW Myelosuppression: - Knochen-, Gelenkschmerzen Meist reversibel Dosisreduktion, Therapiepause - Oberschenkelhals, Knie, Hüfte, Schienbein - meist nur erste Therapiemonate ĺ Analgetika Schwer: - Kurzzeitige Therapieunterbrechung - Orale Cortikoide - meist nur mild bis moderat - Therapie einschleichen und hoch titrieren Leber / Niere / Herz - Erhöhung der Leberenzyme Myelosuppression: - Niereninsuffizienz Überleben von CML-Patienten Überwachung - ĺ Meist reversibel der Leberwerte evtl. Therapiepause - ĺ Dosisreduktion, Therapiepause Myelosuppression: Meist ĺreversibel wird kaum über die Dosisreduktion, Therapiepause Niere ausgeschieden ĺ Therapiepause selten nötig - Herz - Selten, meist bei Patienten mit Vorerkrankungen ĺ sorgfältige Überwachung von Patienten mit Vorerkrankungen ĺ Anzeichen einer Herzinsuffizienz abklären Nach Garcia-Manero et al., Cancer 2003, 98:437-457 Alternativen? Ansprechen auf die Therapie Mutation Happy end ? Hämatologischen Ansprechens auf Imatinib: Interferon-refraktäre CML-Patienten, chronische Phase: Normalisierung der Leukozytenzahl (<10.000/µl) bei allen Patienten nach <20 Tagen Nilotinib / Dasatinib Indikation – CML – ALL (bisher nur Dasatinib zusätzlich) Angriffspunkt [Druker BJ 2001]. Brümmendorf et al Nebenwirkungen im Vergleich Nebenwirkung Imatinib (400 mg/d) Dasatinib (100 mg/d) Nilotinib (2x400 mg/d) Hämatologisch Thrombozytopene (8%) Neutropenie (14-20%), Anämie (3-7%) Thrombozytopenie (19%) Neutropenie (21%) Anämie (10%) Thrombozytopenie (3-11%) Neutropenie (4-12%) Anämie (0-5%) Nichthämatologisch Muskulo-skelettale Schmerzen ( 1-3%), Flüssigkeitseinlagerungen (1%) Hautausschlag (1%) Muskulo-skelettale Schmerzen ( 6%), Dyspnoe (5%), Ödeme (1%), Gedächtnisstörungen (5%), Neuropathie (5), kardiale NW (3%), Kopfschmerzen (3%) Muskulo-skelettale Schmerzen ( 4%), Fieber (0-5%), Fatigue (0-3%), Pruritus (0-4%), Hautausschlag (3%) Biochemische Parameter ALT/AST (5%) Hypophosphatämie (21%) Hyperglykämie (0-2%), Hypophosphatämie (4%), Hyponatriämie (2%) Hyperglykämie (3-5%), Hypophosphatämie (5%) Hyperkaliämie (0-2%) Bilirubin (7-16%), Lipase (58%), ALT (0-8%), AST (03%), GGT (0-7%), Amylase (2-4%), ǻ QT-Zeit – Bcr-Abl, PDGF, c-kit – Dasatinib zusätzlich: src, EPH ĺ orale Tyrosinkinase-Inhibitoren Wirkungsweise – hemmen Angiogenese und Proliferation der Tumorzellen Grad 3-4 NW im Vergleich (Clin Cancer Res. 2010; Wei et al. J Hematol & Oncol 2010) QT-Verlängerung - Nilotinib Cave: substanzspez. Besonderheiten kennen! vor, während oder nach den Mahlzeiten? Imatinib mit Nahrung Nilotinib nüchtern (2h vor/1h nach Einnahme keine Nahrung) Dasatinib egal Interaktionen – Cyp‘s... vor, während oder nach den Mahlzeiten? Nilotinib nüchtern (2h vor/1h nach Einnahme keine Nahrung) Warum? Der Nilotinib-Blutspiegel erhöht sich gegenüber der Einnahme auf nüchternen Magen um: Imatinib Cyp3A4 Nilotinib Cyp3A4 Inhibitor und Substrat Dasatinib Cyp3A4 Inhibitor und Substrat ĺ 29% bei Einnahme 30 min nach einem leichten Essen ĺ 15% bei Einnahme 2 h nach einem leichten Essen ĺ 82% bei Einnahme 30 min nach einem fetthaltigen Essen Inhibitor und Substrat Vorsicht: zahlreiche Interaktionen !!! Johanniskraut (Hypericum perforatum) Imatinib/Johanniskraut (Cyp3A-Induktor) Pflanzliches Antidepressivum: Quelle für zahlreiche Arzneimittelwechselwirkungen Imatinib allein Imatinib - Wirkung Ļ Imatinib + Johanniskraut Frye et al. Cancer Chemother Pharmacol 2004; 76: 323-9 Grapefruit-Saft Nilotinib/ Grapefruitsaft (240 ml) Quelle für zahlreiche Arzneimittel-Wechselwirkungen Nilotinib - Wirkung Ĺ Yin OQ et al. J Clin Pharmacol 2010; 50: 188-94 Wirkstoff Therapeutisches Ziel Tumoren Abirateron(e) Cyp17-Inhibition (Hemmung der Androgenbiosynthese) Prostata Atrasentan (Zibotentan) Endothelin-1 (ETA) (Hemmung rezeptorvermittelter Prozesse) Prostata Crizotinib ALK-Inhibitor (ALK: anaplastic lymphoma kinase) NSCLC Iniparib, Olaparib PARP-Inhibition (PARP: Poly-ADP-RiboseGliom, Ovar, Polymerisation) führt zu reduzierter Reparatur von CRC, Einzelstrangbrüchen Mamma Ridaforolimus mTOR-Inhibition Prostata Vemurafenib (RG7204) Hemmung mutierter Formen des BRAF-Proteins (BRAF V600E) Melanom Vorinostat Histondesacetylase-Hemmung (HDAC), epigenetische Therapie CTCL usw...............
