Pharmakokinetik

Janssen-Cilag-Satellitensymposium anlässlich
der 22.1Jahrestagung
der PEG,
Titel der Präsentation
Bonn, 08.10.2010
Carbapeneme im Vergleich: Stellenwert von Doripenem
Pharmakokinetik
Prof. Dr. med. Bernd Drewelow
Institut für Klinische Pharmakologie
Universität Rostock
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Pharmakokinetik
Bernd Drewelow, Rostock;
22. JT der PEG, 7. – 9. Oktober 2010
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Pharmakokinetik
Korrelation von Pharmakokinetik und
Pharmakodynamik von Antibiotika:
Grundlage für rationale Dosierung bei
(„schweren“) bakteriellen Infektionen
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Pharmakokinetik
Grundvoraussetzung für die
Wirksamkeit von Antibiotika
o Erreger sensibel (Pharmakodynamik)
Mikrobiologie (MHK)
o Ausreichend hohe Konzentration am Ort
der Infektion (Pharmakokinetik)
Klinische Pharmakologie (Cmax, t½, AUC)
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Pharmakokinetik
Pharmakodynamik
Beschreibung aller Teilprozesse,
die an der direkten Wirkung eines
Arzneistoffs am Wirkort (Rezeptor, z. B.
in der Bakterienzelle) beteiligt sind:
Wirkungsmechanismus, Wirkintensität:
Praktikabler Surrogatparameter: MHK
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Pharmakokinetik
Breakpoints von Doripenem (MHK)
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Pharmakokinetik
Pharmakokinetik
Beschreibung aller Teilprozesse, die an der
o Aufnahme eines Arzneistoffes in den Organismus und die
Verteilung an den Ort der Wirkung (Infektionsort; Rezeptor)
sowie an der
o
Rückverteilung und Ausscheidung aus dem Organismus
beteiligt sind.
Konzentrationszeitverlauf:
Surrogatparameter: Cmax, AUC, u. a.
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Pharmakokinetik
Einfluss der Pharmakokinetik auf die Wirksamkeit eines Wirkstoffs
Pharmakodynamische Wirkung
(z. B. antimikrobiell)
Rezeptor
Gewebe
W = Wirkstoff
Eiweiß
W
Verteilung
Plasma
EiweißW
Absorption
W
Eiweiß
bindung
Metabolite
Ausscheidung
Gastrointestinal-Trakt
Leber
Mikrosomale
Enzyme
Niere
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Pharmakokinetik
Klinisch-pharmakologische und
mikrobiologische Aspekte
Pharmakokinetik/Pharmakodynamik
Korrelation
(PK/PD-Modelling)
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Pharmakokinetik
Target-Konzentration und
antimikrobielle Wirkung
Grundsatz
Ein antimikrobieller Effekt kann nur
dann erwartet werden, wenn
mindestens die MHK des Erregers im
jeweiligen Kompartiment erreicht
wird und für einige Substanzklassen
auch lange genug!
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Serum concentration of antibiotic (log)
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Pharmakokinetik
PK/PD - Indizes
AUIC =
AUC
MIC
Cmax (peak)
half time
AUC 24
MIC
time above MIC
0
12
Cmin
(trough)
24 time (h)
For optimal effect and to minimise resistence development
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Pharmakokinetik
Welcher PK/PD-Parameter ist der beste
Prädiktor für die Effektivität von ß-Laktamen
(Cefotaxim gegen Klebsiella pneumoniae in vitro; Craig,1993)
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Pharmakokinetik
Beziehungen zwischen pharmakokinetischen
und pharmakodynamischen Parametern von
Antibiotika (PK-PD-Korrelation)
o Dauer der Konzentration oberhalb der MHK; t > MHK
(z. B. ß-Lactam-Antibiotika)
o Spitzenkonzentration in Relation zur MHK; Cmax/MHK
(z. B. Aminoglykoside)
o Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve zu AUC:
AUC/MHK
(z. B. Fluorchinolone)
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Pharmakokinetik
Zeitabhängig wirksame Antibiotika
•
T>MHK (% des Dosierungsintervalls) ist der
entscheidende prädiktive Faktor zur Beurteilung der
Effektivität von:
- ß-Lactamen
(zeitabhängige Abtötung; minimale bis mäßige postantibiotische Effekte)
•
Konsequenz:
Dosis und Häufigkeit bzw. Dauer der
Applikation (Infusion) sind wichtigste
Determinanten der antimikrobiellen Aktivität/klinischen
Wirksamkeit
[Craig WA. Does the dose matter? Clin Infect Dis 2001; Suppl 3:233-237]
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Pharmakokinetik
Offen ist aber die Frage, wie lange muss die
Konzentration des ß-Laktam-Antibiotikums
oberhalb der MHK liegen!
Zitat hierzu aus der
Correspondence im JAC
(Mouton JW, Punt N; 2001)
„The first is that, although there is a good
relationship between t > MIC and effect,
there is no universal agreement on duration
of this time. Should it be 40%, 70%
or 100% of a dosing interval?“
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Pharmakokinetik
Dr. Craig’s Theory
Models: Thigh or lung infections in neutropenic mice
217 dose-response studies to calculate TAM required for efficacy
2-18 different bacteria were used in this study
Carbapenems: Imipenem, biapenem
Penicillins: Ampicillin, piperacillin, ticarcillin, penicillin, nafcillin
Cephalosporins: ceftazidime, cefpirome, cefazolin, cefoperazone, ceftriaxone
Drug
TAM (%) required for efficacy*
q1-2h
q3-4h
q6-8h
q12-24h
Carbapenems
20±4
26±10
23±6
20±4
Penicillins
29±10
31±14
34±16
31±12
Cephalosporins
55±20
43±15
42±14
35±11
W. Craig, et al., The 33rd ICAAC, (1993)
*Mean (%) ± SD
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Pharmakokinetik
„Neuere“ Antibiotika
Gruppe
Substanz
(Oxazolidinone
Linezolid)
Glycylcycline
Tigecyclin
Lipopeptide
Daptomycin
Carbapeneme
Doripenem
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Pharmakokinetik
Pharmakokinetik von Doripenem
Cirillo I et al. AAC 2008, 52 (10): 3478–3483
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Pharmakokinetik
Vergleichende pharmakokinetische Parameter von
Doripenem nach intravenöser Applikation einer Einzeldosis
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Pharmakokinetik
Struktur und Eigenschaften von
Carbapenemen
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Pharmakokinetik
Doripenem: Überblick Pharmakokinetik I
o T1/2: ~1 h
o Dosisabhängiger Anstieg der AUC (250 - 1000 mg)
(lineare Pharmakokinetik)
• Verteilung
o Verteilungsvolumen entspricht ~EZF Volumen;
schnelle Verteilung
o Gewebekonzentration: Niere > Plasma > Haut >
Lunge > Leber > Gehirn
o Geringe Proteinbindung (8 %)
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Pharmakokinetik
Doripenem: Überblick Pharmakokinetik II
•
Metabolismus
o Minimaler CYP450-abhängiger hepatischer Metabolismus
o Keine CYP450-Induktion und Hemmung
o Stabil gegenüber humaner renaler DHP-I
o Der bedeutendste inaktive Metabolit (offener ß-Laktam-Ring)
•
Renale Exkretion: Muttersubstanz & Metaboliten
o ~70% Urinausscheidung (24h)
o Keine Kumulation nach wiederholter Gabe bei normaler Nierenfunktion
o Höchste Konzentration im Urin (über 10x > Plasma)
•
Minimale biliäre Elimination
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Pharmakokinetik
Doripenem: In vitro-Interaktionen mit
anderen Antibiotika
o Gegen viele Bakterien kann Doripenem mit verschiedenen
antimikrobiellen Substanzen (Amikacin, Cotrimoxazole,
Levofloxacin, Daptomycin, Linezolid) ohne Risiko des
Antagonismus kombiniert werden
o Ein Synergismus von Doripenem und Daptomycin besteht
gegenüber Enterokokken
(keine Wirksamkeit bei E. faecium)
o Ein Synergismus von Doripenem und Vancomycin wird bei
92% der MRSA-Stämme beobachtet
Mushtaq S et al. 45th ICCAC; Dec 16-17, 2005; Washington, DC. Poster E307
Kobayashi Y. J Infect Chemother. 2005; 11:259-61
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Pharmakokinetik
Stabilität von Doripenem
Doripenem Stabilität der Infusionslösung
Infusionslösung
Stabilität in Stunden
Raumtemperatur
Kühlschrank (2-8°C)
Doripenem
NaCl 0,9 %
12
72
Doripenem
Glucose 5 %
4
24
Glucose 5 % Infusionslösung soll nicht bei Infusionsdauern von mehr als 1 Stunde
angewandt werden!
Einmal aus dem Kühlschrank entnommen, müssen die Infusionen innerhalb der Stabilitätsdauer
bei Raumtemperatur beendet sein, unter der Voraussetzung, dass die Gesamtkühldauer, die Zeit
bis zum Erreichen der Raumtemperatur und die Infusionsdauer die Stabilitätsdauer im
Kühlschrank nicht überschreiten.
Rekonstituierte Lösung
Die Suspension kann in der Durchstechflasche bis zu 1 Stunde unter 30 Grad Celsius aufbewahrt
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werden.
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Pharmakokinetik
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Pharmakokinetik
Comparison of parmacokinetic-pharmacodynamic target attainment
probabilities by dosing regimen, duration of infusion, and MIC
Probability of patients achieving target T>MIC
Duration of
infusion (hr)
MIC
(µg/ml)
30%
35%
40%
45%
500 mg q8h
1/2/3
1
1.00/1.00/1.00
1.00/1.00/1.00
1.00/1.00/1.00
0.99/1.00/1.00
500 mg q8h
1/2/3
2
1.00/1.00/1.00
0.99/1.00/1.00
0.77/1.00/1.00
0.25/0.90/1.00
500 mg q8h
3/4/5
4
1.00/1.00/1.00
1.00/1.00/0.99
0.84/0.99/0.99
0.26/0.90/0.95
1,000 mg q12h
4/5/6
4
1.00/1.00/1.00
1.00/1.00/1.00
0.92/1.00/1.00
0.23/0.96/1.00
1,000 mg q8h
1/2/3
4
1.00/1.00/1.00
0.99/1.00/1.00
0.77/1.00/1.00
0.25/0.90/1.00
Dosing regimen
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Pharmakokinetik
Unterschied 500 vs. 1000 mg-Infusion in 8 h-Intervall
500 mg
~ 55 %
1000 mg
~ 57 %
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Pharmakokinetik
Prolongierte Infusion bei Erregern
mit hoher MHK (4 mg/l)
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Pharmakokinetik
Prolongierte Infusion
Infektion
Dosis
Häufigkeit
Infusionsdauer
Nosokomiale Pneumonie einschließlich
Beatmungspneumonie
500mg
alle 8Std.
1 oder 4 Std.*
Komplizierte intraabdominelle Infektion
500mg
alle 8 Std.
1 Std.
Komplizierte Harnwegsinfektionen,
einschließlich Pyelonephritis
500mg
alle 8Std.
1 Std.
* Hauptsächlich basierend auf PK/PD-Erwägungen, kann eine 4-stündige Infusionsdauer bei
Infektionen mit weniger empfindlichen Erregern (siehe Abschnitt 5.1) geeigneter sein. Dieses
Dosisregime soll auch bei besonders schweren Infektionen in Betracht gezogen werden.
Fachinformation Doribax®
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Pharmakokinetik
Prolongierte Infusion
Doripenem kann bei Infektionen mit weniger empfindlichen Erregern
(MHK ≥ 2 mg/l) als prolongierte Infusion (4 h) appliziert werden
Warum sinnvoll?
T > MHK (die Zeitspanne mit Plasmaspiegeln über der MHK) verlängert
sich im Vergleich zu 1 h
Warum möglich?
Vergleichsweise hohe Stabilität der Infusionslösung (in NaCl 0,9% bei
Raumtemperatur)
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Pharmakokinetik
Prolongierte Infusion
Wann sinnvoll?
• Bei „schweren“ Infektionen mit „komplexer“ Klinik
• Bei Patienten mit einer eingeschränkten
Immunantwort
• Bei Infektionen mit weniger empfindlichen
Erregern (MHK ab 2,0 - 4,0 mg/l)
(Ziel 35 - 45 % von τ (Tau) oberhalb MHK
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Pharmakokinetik
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Pharmakokinetik
Bernd Drewelow, Rostock;
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Pharmakokinetik
Peritoneal Penetration of Doripenem
MHK =4mg/l
MHK =1mg/l
t > MIC
Serum = Peritonealsekret
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Pharmakokinetik
Zeit der Konzentration oberhalb der MHK (1, 4
und 16 mg/l) im Serum und Peritonealexsudat
nach 500 mg Doripenem i.v.
MHK
(mg/l)
Serum
Peritonealexsudat
1
73,6 ± 12 %
78,2 ± 10,6 %
4
37,0 ± 6,3 %
41,5 ± 7,3 %
16
12,7 ± 1,7 %
13,1 ± 4,0 %
Zielwert für Carbapeneme (TAM): 40%
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Pharmakokinetik
Doripenem: Synopsis
o
o
o
o
Schnelle bakterizide Wirkung
Breites Wirkungsspektrum
Wirksam gegen ESBL-produzierende Erreger
Doripenem unterscheidet sich von anderen
Carbapenemen durch:
o Verbesserte Aktivität gegenüber P. aeruginosa
o Geringeres ZNS-Toxizitäts-Potential als Imipenem
o Bessere Stabilität erlaubt Flexibilität bei
Infusionsdauer
Individuallisieren der t > MHK
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Pharmakokinetik
Ich danke für Ihre Aufmerksamkeit !
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Pharmakokinetik
Bernd Drewelow, Rostock;
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Pharmakokinetik
Carbapeneme: Wirkungsmechanismus
Zellwand
Penicillin-bindende Proteine
(PBPs) sind entscheidende
Enzyme für die Zellwandbildung
Doripenem bindet an PBPs
Bindung an PBPs führt
zu Lyse/Zelltod
Doripenem
Adapted from Mandell GL et al. eds. Principles of Infectious Diseases, 2000
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Pharmakokinetik
PK/PD-Modelling
Pharmacodynamics
Pharmacokinetics
conc. vs effect
conc. vs time
0.4
Effect
Conc.
0.0
0
Time
25
Conc. (log)
10-3
PK/PD
effect vs time
1
Effect
40
0
0
Time
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Pharmakokinetik
Doripenem (Doribax®)
Indikationen
Behandlung folgender Infektionen bei
Erwachsenen:
o Nosokomiale Pneumonie
o Komplizierte Infektionen des Abdomens
o Komplizierte Infektionen des
Harntraktes
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Pharmakokinetik
Rationale Dosierung durch „Extended Infusion“
o Zeit > MIC steigt bei verlängerter Infusionszeit
o Verlängerte Infusionen können die Wirksamkeit
verbessern (und das Auftreten von Resistenzen
reduzieren)
o Die Instabilität der gegenwärtigen auf dem Markt
befindlichen Carbapeneme schränkt die Anwendbarkeit
von verlängerten Infusionszeiten ein
o Doripenem ist bei Raumtemperatur in Lösung stabiler ≥
12h gegenüber ≤ 4h für Meropenem oder Imipenem
(„zerfällt unter Sicht“)
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Pharmakokinetik
Individuelle Dosierung möglich
o Maximize efficacy:
- Target known or anticipated MIC of the organism(s)
o Minimize potential toxicity:
- Maximize efficacy with least amount of drug
o Dosing regimens
o 1h-Infusion for less complex infections caused by
highly susceptible organisms
o Extended-Infusion (4 h) for complex infections
caused by organisms with higher MICs
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Pharmakokinetik
Doripenem (Doribax®)
Indikationen
ƒ Die Standarddosis beträgt 500 mg alle 8 Stunden
ƒ Infusion über 1 Stunde (bei „schweren“ Infektionen
durch Erreger mit höherer MHK: 4 h-Infusion)
ƒ Behandlungsdauer wird je nach Schweregrad und
individueller Verträglichkeit über 5 - 14 Tage
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Pharmakokinetik
Doripenem: Effecacity in Animal
Models
o Systemic lethal infection models - Maus
o P. aeruginosa
o E. coli
o S. aureus
o Organ burden models
o Endocarditis (MSSA): Ratte
o Mixed intrauterine infection (E.coli und B.fragilis): Ratte
o Pneumonie: Maus
o Pyelonephritis: M-Schwein
o Meningitits: Ratte
Miwa H et al. 34th ICCAC; Oct 4-7, 2004; Orlando, Fla. Poster 32
Mikamo H et al. J Anticrob Chemother. 2000; 46: 471-74
Tsuji M et al. Antimicrob Agents Chemother. 1998; 42: 94-99
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Pharmakokinetik
PK-Simulation bei 24 h-Infusion von Doripenem
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Pharmakokinetik
Simulated concentration-time profiles for a 500 mg dose
Profiles based on average subject
Andes D, Craig WA et al.
PK-PD Evaluation of Doripenem (DOR) Against Extended Spectrum ß-Lactamase (ESBL)
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Producing Enterobacteraceae.
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Pharmakokinetik
Fractional Target Attainment: 500 mg
1 hr infusion
Data on File. Johnson & Johnson.
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22. JT der PEG, 7. – 9. Oktober 2010
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Pharmakokinetik
Fractional Target Attainment: 500 mg
4 hr infusion
Data on File. Johnson & Johnson.
Bernd Drewelow, Rostock;
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50
Pharmakokinetik
VAP
Bernd Drewelow, Rostock;
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Pharmakokinetik
Bernd Drewelow, Rostock;
22. JT der PEG, 7. – 9. Oktober 2010
52
Pharmakokinetik
Bernd Drewelow, Rostock;
22. JT der PEG, 7. – 9. Oktober 2010
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Pharmakokinetik
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Pharmakokinetik
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Pharmakokinetik
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