klinische studien

Die AMD ist die häufigste Erblindungsursache in den Industrienationen. Es handelt sich
dabei um eine Erkrankung mit multifaktorieller Pathogenese, die sich in zwei Verlaufsformen
manifestiert, die atrophische und die exsudative Form. Um der stetigen Zunahme der AMD
Herr zu werden, greifen Netzhautspezialisten auf drei Strategien zurück: Primärprävention,
Patientenmanagement in der klinischen Praxis sowie medizinische Vorlaufforschung im
Dienste neuer Behandlungsmöglichkeiten.
D
Dr. Henrik Sagnières
Facharzt für Augenheilkunde,
Netzhautspezialist, Hyères,
Frankreich
Dr. Henrik Sagnières; privat
praktizierender Arzt; Augenarztpraxis
Hyères Var; Privatklinik Saint Michel
Toulon Var; Studium der Augenmedizin
Paris; ehemaliger leitender Oberarzt
SCHLÜSSELWÖRTER
AMD, Makula, Makulopathie, Pigmentepithel,
Lipofuszin, Fotorezeptoren, A2E, oxidativer
Stress, Phototoxizität, blaues Licht, in vitro,
Fotorezeptoren, Anti-VEGF, Drusen, Prävention,
Antioxidanzien, Lichtschutz, Crizal ® Prevencia ®
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ie altersbedingte Makula
degeneration (AMD) ist eine
chronische degenerative
Erkrankung der Netzhaut. Sie betrifft
ausschließlich den zentralen
Netzhautbereich, die sogenannte
Makula,
und
bewirkt
eine
Degeneration der retinalen Sehzellen.
Die AMD ist die häufigste Erblin
dungsursache in den Industrie
nationen. Die Erkrankung befällt
Personen über 50 Jahre und führt zu
einem fortschreitenden Verlust des
zentralen Sehens, welches für das
Detailsehen im Alltag, z. B. zum
Lesen, Erkennen von Gesichtern und
Autofahren, unverzichtbar ist..
Die physiopathologischen
Mechanismen
Die genauen physiopathologischen
Mechanismen der AMD sind zurzeit
noch ungeklärt, jedoch wurde in den
letzten Jahren die Beteiligung von
toxischen Prozessen festgestellt, die
zu einem Absterben der Pigmen
tepithelzellen führen. Mit zunehmendem Alter kann es in diesen Zellen zu
funktionellen Störungen kommen, die
mit einer Ansammlung von
Proteolipidkomplexen, den sogenannten Lipofuszinablagerungen, in
Lysosomen zusammenhängen.
KLINISCHE STUDIEN
AMD: KLINISCHES
PROTOKOLL, PRÄVENTION
UND PERSPEKTIVEN
Diese Körner bilden sich vermehrt
durch eine Ansammlung nicht abgebauter Proteine und Lipide aus den
Fotorezeptor-Außensegmenten, die
vom Pigmentepithel phagozytiert werden1 (Finneman et al., 2002). Zudem
enthält Lipofuszin zytotoxische
Derivate wie A2E aus dem visuellen
Zyklus. Unter der Einwirkung von
blauem Licht oxidiert A2E und induziert Oxidationen von Proteinen,
Lipiden und DNA, was wiederum zu
einem hohen oxidativen Stress in den
alternden Pigmentepithelzellen führt
und diese schließlich absterben (Kim
et al., 2006).2
Die Pathogenese
Der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) liegt eine
multifaktorielle
Pathogenese
zugrunde. Der Hauptfaktor ist vor
allem das Alter, denn die Erkrankung
tritt ab dem 50. Lebensjahr auf und
ihre Prävalenz steigt ab dem 75.
Lebensjahr.
Für die Erkrankung besteht eine
genetische Prädisposition: Das
Risiko, eine AMD zu entwickeln, ist
viermal höher, wenn ein Elternteil
oder Geschwister erkrankt ist. Es wurden mehrere genetische Polymor
phismen nachgewiesen, die mit der
Points de Vue - nummer 71 - Herbst 2014
33
KLINISCHE STUDIEN
ABB. 1 B
eispiel der Entwicklung einer Patientin mit serösen Drusen hin zu einer exsudativen AMD mit Neovaskularisation vom Typ
chorioretinale Anastomose
1.a - Farbfotos des Augenhintergrunds
1.b - Fluoreszenzangiographie der Netzhaut
AF 30° ART [HR]
IR 30° ART [HR]
FA 1:21.15 30° (9.0 mm) ART (11) Q: 27 [HR]
Erkrankung in Zusammenhang stehen. Dabei sind Varianten des Gens
beteiligt, welches für den
Komplementfaktor H kodiert, oder
auch des Gens, welches für HTRA1
(eine Protease) kodiert. Seit 2005
wurden insgesamt 19 Stellen identifiziert, die mit der AMD in Zusam
menhang stehen3 (The AMD Gene
Consortium Nature Genetics, 3. März
2012). Sie sind an einer Vielzahl biologischer Funktionen beteiligt,
einschließlich der Regulierung des
angeborenen Immunsystems, dem
Erhalt der Zellstruktur, dem
Wachstum und der Permeabilität der
Blutgefäße, dem Fettstoffwechsel
und der Atherosklerose. Bei gleichzeitigem Vorhandensein dreier Varianten
(Faktor H, HTRA1 und CC2-FB) bei
derselben Person kann das Risiko,
eine AMD zu entwickeln, um bis zu
250 Mal höher sein.
Rauchen wird besonders häufig mit
der AMD in Verbindung gebracht: Es
erhöht das Risiko einer Erkrankung
um das Dreifache4 (Thornton).
Zahlreiche Forschungsarbeiten haben
34
Points de Vue - nummer 71 - Herbst 2014
FA 0:30.29 30° ART [HR]
FA 1:03.70 30° ART [HR]
FA 2:33.68 30° ART [HR]
belegt, dass eine Ernährung, die arm
an Vitaminen, Spurenelementen und
Antioxidanzien ist, die Erkrankung
begünstigen kann 5 (Cohen 2008).
Retinale Phototoxizität in Verbindung
mit blauem Licht ist ebenso an der
AMD-Pathogenese beteiligt. Vor kurzem wurden die für diese Toxizität
verantwortlichen Wellenlängen bei
Vorhandensein von Lipofuszin in
vitro dargestellt, wobei ein blau/violett- Lichtspektrum von 415 nm bis
455 nm mit einem extrem toxischen
Höchstwert bei 435 nm aufgezeigt
wurde6 (Arnault et al., 2013). Diese
Toxizität erhöht sich proportional zur
Menge des retinal abgelagerten
Lipofuszin, bleibt aber selbst bei
Nichtvorhandensein von Lipofuszin
in geringerem Umfang bestehen.
Diese Wellenlängen sind in erster
Linie im Sonnenlichtspektrum vorhanden, können aber in der Strahlung
von bestimmten LEDs nachgewiesen
werden.
Darüber hinaus verdoppelt starkes
Übergewicht das AMD-Risiko.
Bluthochdruck, kardiovaskuläre
Erkrankungen
und
der
Cholesterinspiegel werden ebenso
verantwortlich gemacht - welche
Rolle sie dabei spielen, ist indes noch
nicht geklärt
Erscheinungsformen der AMD
Bei der AMD wird zwischen der atrophischen und exsudativen Form
unterschieden. Die atrophische oder
„trockene“ Form hängt mit der
Atrophie der Makula zusammen, die
durch die progressive Degeneration
des retinalen Pigmentepithels und
der neurosensorischen Netzhaut
kennzeichnet ist. Diese langsam voranschreitende Form der Erkrankung
kann nicht geheilt werden. Die exsudative oder „feuchte“ Form
manifestiert sich in der anormalen
Entwicklung der Blutgefäße unter der
Makula. Diese Neoangiogenese ist
auch unter der Bezeichnung choroidale bzw. subretinale Neovaskularisation bekannt, daher wird
diese Form auch als neovaskuläre
AMD bezeichnet. Diese missgebildeten, neuen Blutgefäße sind
Makulad eg ener atio n ( AM D)
lieg t eine multifakto r ielle
P atho g enes e z ug r und e. “
empfindlich und porös und weisen
daher
eine
sehr
hohe
Hyperpermeabilität auf. Sie zerstören
gleichzeitig den physiologischen
Aufbau der Netzhaut und somit deren
Funktionalität.
Es existieren verschiedene Unterarten
der neovaskulären Form, je nach Typ
und Lage der neugebildeten Gefäße
in Bezug auf das Pigmentepithel. Die
Fotorezeptoren werden geschädigt,
was letztlich zur Bildung von
Narbengewebe führt, welches die
Makula endgültig zerstört. Sie stellt
die aggressivste Form der Erkrankung
dar und macht 2/3 der AMD-Formen
aus 7 (Eureye). Die choroidale
Neovaskularisation wird durch
Angiogenese verursacht, bei dem der
vaskuläre endotheliale Wachstum
sfaktor oder VEGF („Vascular
Endothelial Growth Factor“) eine
wichtige Rolle spielt. Somit steht er
im Zentrum neuer therapeutischer
Verfahren, die in den letzten Jahren
entwickelt wurden, wodurch die
Entwicklung von Anti-VEGFTherapien neue Impulse erfuhr. Diese
Behandlungen entwickelten sich
mittlerweile zur Standardtherapie, die
über intravitreale Injektionen (intraokular) in einem Abstand von
durchschnittlich 2 Monaten wiederholt angewandt wird.
In den Frühstadien der AMD zeigen
sich kleine
weiß-gelbliche
Ablagerungen am Augenhintergrund
im Bereich der Makula, die sogenannten
Drusen
und/oder
Veränderungen des Pigmentepithels.
Dieses Merkmal dient zur Bestimmung
altersbedingter
Makula
degeneration oder beginnender AMD.
scher
und
therapeutischer
Dringlichkeit dar.
Ein Netzhautspezialist, der Patienten
mit AMD behandelt, muss imstande
sein, einen Patienten innerhalb kürzester Zeit (max. 1 Woche) zur
Sprechstunde zu empfangen, wenn
dieser ein Skotom (schwarze Punkte
beim zentralen Sehen) oder ein
Makula-Syndrom aufweist:
•
verminderte
Sehschärfe,
Schwierigkeiten beim Lesen
• Metamorphopsien (verzerrte
Wahrnehmung von Bildern und geraden Linien).
Vor dem Hintergrund dieser
Symptomatik sind schnellstmöglich
ophthalmologische Untersuchungen
durchzuführen, einschließlich
Sehtest mit EDTRS-Buchstabentafel,
Untersuchung des Augenhintergrunds
mittels Biomikroskop, Fluoreszeinund/oder
IndocyaningrünAngiographie der Netzhaut sowie
optische Kohärenztomographie
(OCT).
Im Falle einer exsudativen subfovealen AMD, deren Diagnose durch
diese Untersuchungen gesichert
wird, empfiehlt es sich, so früh wie
möglich eine Anti-VEGF-Therapie
unabhängig von der anfänglichen
Sehschärfe zu beginnen. Die AntiVEGF-Therapie
erfolgt
über
intravitreale Injektion. Die neu gebildeten choroidalen extra- und
juxtafovealen Blutgefäße mit subfovealen
exsudativen
Manifes
tationen sind als eine subfoveale
Lokalisation der AMD zu betrachten.
Nach derzeitigem wissenschaftlichen
Stand wird in der Regel folgendes
Behandlungsprotokoll angewandt.
Eine Anti-VEGF-Injektion im Monat
während drei aufeinanderfolgender
Monate (der Zeitraum zwischen zwei
Injektionen muss mindestens vier
Wochen betragen) mit abschließender Beobachtungsphase. Während
dieser Phase sind die Patienten alle
vier Wochen folgendermaßen zu
untersuchen:
• Sehtest mit ETDRS-Buchstabentafel
• Untersuchung des Augenhintergrunds und/oder Elektroretinogramm
• optisches Kohärenztomogramm
KLINISCHE STUDIEN
„Der alter s b ed ing ten
ABB. 2 Fluoreszenzangiographie der Netzhaut bei atrophischer AMD
IR 30° ART [HR]
BAF 30° ART [HR]
BAF 30° ART [HR]
BAF 30° ART [HR]
BAF 30° ART [HR]
Die exsudative AMD:
Behandlungsprotokoll
Aufgrund der Schwere und
Verlaufsgeschwindigkeit der exsudativen Form der AMD sowie der Effizienz
und Kosten der bisher entwickelten
Therapien stellt sie eine echte
Herausforderung aufgrund diagnosti-
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Points de Vue - nummer 71 - Herbst 2014
35
KLINISCHE STUDIEN
ABB. 3 Exsudative AMD mit subfoveal sichtbaren Blutgefäßneubildungen
3.a Fluorescein
ICGA 0:42.78 30° ART [HR]
IR AF 30° ART [HR]
3.b Angiographie der Netzhaut mit Fluorescein und Indocyaningrün
IR 30° ART [HR]
AF 30° ART [HR]
FA 3:24.75 30° ART [HR]
FA 3:20.92 30° ART + OCT 30° (9.0 mm) ART (11) Q: 36 [HR]
Erforderlichenfalls kann eine
Fluoreszenzangiografie durchgeführt
werden.
Im Falle eines Rezidivs oder anhaltender Anzeichen einer neovaskulären
Läsion,
die
klinisch
am
Augenhintergrund und/oder durch
eine optische Kohärenztomografie
nachgewiesen wurde, ist die
Verabreichung einer weiteren
Injektion nach den drei ersten
Injektionen erforderlich. Durch
schnittlich erhalten Patienten 6 bis 7
Injektionen im Jahr.
Die AMD ist eine bilaterale
Erkrankung. Nach Befall des ersten
Auges besteht ein erhöhtes Risiko,
dass auch das zweite Auge erkrankt
(ca. 10 % pro Jahr). Bei Vorhandensein
funktioneller
Symptome
(Sehbeeinträchtigung, Metamor
phopsie, Skotom) am zweiten Auge
während der Verlaufskontrolle ist eine
Notfallbehandlung indiziert.
Es wird empfohlen, AMD-Kontrolluntersuchungen an beiden Augen
36
ICGA 1:46.37 30° ART [HR]
Points de Vue - nummer 71 - Herbst 2014
FA 0:34.15 30° ART [HR]
durchzuführen, um mögliche anfängliche asymptomatische Läsionen am
anderen Auge erkennen zu können.
Atrophische AMD:
Patientenmanagement
Patienten mit atrophischer AMD profitieren leider nicht von den bei
Patienten mit exsudativer AMD
erzielten
therapeutischen
Fortschritte.
Auch wenn sie langsamer voranschreitet, ist ihre Langzeitprognose
ungünstig und es können Kompli
kationen in Form von Neovaskula
risationen auftreten, weshalb eine
FA 1:07.76 30° ART [HR]
regelmäßige Kontrolle unverzichtbar
ist (Selbstkontrolle mittels AmslerGitter, die bei einer Veränderung der
funktionellen Symptome eine rasche
ärztliche Beratung notwendig macht).
Führt die Visusminderung zu
Invalidität, macht die Behandlung
der Patienten mit fortgeschrittener
AMD den Einsatz rehabilitativer
Massnahmen bzw. vergrößernder Low
Vision-Sehhilfen erforderlich, die eine
Mobilisierung der nicht betroffenen
Netzhautbereiche zur Verbesserung
des Sehens ermöglichen.
Patienten mit altersbedingter
Makuladegeneration müssen über die
„Der So nnens chutz d ur ch Lichts chutz g l ä se r
im Fr eien b leib t eine No twend ig keit vo m
fr ühen Kind es alter an, d a d ie Aug enlinse b e i
Kind er n tr ans p ar ent is t. “
Kontroll-OCT nach 3 intravitrealen Anti-VEGF-Injektionen
Methoden der Eigenkontrolle,
namentlich das Amsler-Gitter, aufgeklärt werden.
Hochrisiko
patienten mit großflächigen konfluierenden Drusen sowie Veränderungen
des Pigmentepithels müssen häufig
Kontrolluntersuchungen im Hinblick
auf ein mögliches Auftreten einer
Neovaskularisation unterzogen werden, die dann behandelt werden
kann.
Es ist unbedingt erforderlich, dass
Patienten eine klare Diagnose gestellt
wird.
Es muss sichergestellt werden, dass
die Patienten den Namen der zu
Visusverlust führenden Krankheit
kennen und Klarheit darüber erhalten, ob es sich um ein Früh- oder
Spätstadium der altersbedingten
Makuladegeneration bzw. um eine
atrophische oder exsudative Form
handelt.
Den Patienten muss erklärt werden,
dass ihre Erkrankung chronischer
Natur ist, die behandelt, aber nicht
geheilt werden kann und nicht zur
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völligen Erblindung führt (Erhalt des
peripheren Sehens). Regelmäßige
Kontrolluntersuchungen sind unumgänglich.
Die Patienten müssen über die
Prognose, das Risiko der Erkrankung
des zweiten Auges sowie über das
Risiko des Übergangs der atrophischen AMD in eine exsudative AMD
aufgeklärt werden.
Die Primärprävention
Die stetig zunehmende Inzidenz der
AMD rechtfertigt voll und ganz eine
konsequente Primärprävention zur
Bekämpfung dieser Erkrankung. Die
Primärprävention zielt darauf ab, die
Risikofaktoren der Erkrankung zu
reduzieren. So können jedem
Patienten einfache präventive
Maßnahmen hinsichtlich Lebensstil
und Ernährung empfohlen werden, z.
B.:
- Einstellung des Tabakkonsums
- Reduzierung von Übergewicht,
Behandlung von Störungen des
Fettstoffwechsels und Bluthochdruck
- Regelmäßige Bewegung
- Umstellung auf eine Ernährung, die
reich an Makulapigmenten, Lutein
und Zeaxanthin (in Obst und Gemüse
enthalten) und Omega-3-Fettsäuren
(fettreiche Fische wie Lachs,
Thunfisch usw.) ist
Aufgrund der Ergebnisse einer Studie,
die die Toxizität von blau-violetter
Strahlung belegt, hat eine
Partnerschaft mit einem BrillenglasHersteller die Entwicklung von
Gläsern (Crizal® Prevencia®) ermöglicht, die einen Teil dieser schädlichen
Strahlung reflektieren und dadurch
ihr Eindringen in die Augen verhindern. Folglich sollte das Tragen eines
solchen selektiven Schutzes möglichst vielen Menschen empfohlen
werden, vor allem Personen mit genetischen Risikofaktoren.
Der Sonnenschutz durch Lichtschutzgläser im Freien bleibt eine
Notwendigkeit vom frühen Kindesalter
an, da die Augenlinse bei Kindern
transparent ist.
Die Prävention von Komplikationen
bei Patienten mit vorausgehenden
Läsionen ist heute in gleichem Maße
erforderlich. Diese umfasst seit der
Veröffentlichung umfangreicher epidemiologischer Studien primär die
Verschreibung von Nahrungse
rgänzungsmitteln. So soll eine
Nahrungsergänzung
mit Anti
oxidanzien (Zink, Vitamin C und E)
das Risiko eines Fortschreitens und
einer Verschlechterung der AMD bei
Risikopatienten um 25 % mindern8
( AREDS 1). Eine Nahrungser
gänzung mit 10 mg Lutein und 2 mg
Zeaxanthin zusätzlich zu den
Antioxidanzien soll die Progredienz
einer fortgeschrittenen AMD um
18 % verringern9 (AREDS 2). Die
Wirkung von Omega-3-Fettsäuren ist
nicht so eindeutig, jedoch haben
Studien belegt, dass die Aufnahme
von DHA in hohen Dosen das Risiko,
eine neovaskuläre AMD zu entwickeln, bei Hochrisikopatienten
reduziert10 (Nat 2).
Points de Vue - nummer 71 - Herbst 2014
KLINISCHE STUDIEN
3.c 37
KLINISCHE STUDIEN
ABB.4 B
eispiel eines Hochrisikopatienten und unbehandelter
fortgeschrittener AMD an einem Auge sowie Drusen und
Pigmentveränderungen am anderen
„Die s tetig z unehmend e
I nz id enz d er AM D r echtfer t i g t
vo ll und g anz eine
ko ns eq uente P r imär p r även t i o n
z ur Bekämp fung d ies er
E r kr ankung . “
Die Verschreibung von Nahrungser
gänzungsmitteln, deren Zusam
mensetzung den besagten Studien
daten entspricht, ist daher bei
Risikopatienten sowie Patienten mit
diagnostizierter AMD zu empfehlen.
Neue Therapieansätze
Gegenwärtig werden zahlreiche neue
Therapieansätze zur AMD erforscht.
Sehr bald dürften neue Substanzen
im Rahmen der Anti-VEGF-Therapien
für die exsudative AMD einschließlich
neuer intraokular verabreichter AntiPDGF-Wirkstoffe (Platelet derived
growth factor) verfügbar sein.
Außerdem werden zahlreiche andere
Substanzen getestet, einschließlich
Komplementfaktorinhibitoren und
Anti-TNF-Wirkstoffe (Tumor necrosis
factor)
Im Bereich der exsudativen AMD werden gleichzeitig gentherapeutische
Untersuchungen mit dem Ziel durchgeführt, einen Anti-VEGF-Wirkstoff
direkt in der Netzhaut zu erzeugen,
und zwar durch Einbringen eines
Gens über einen viralen Vektor direkt
in die Netzhautzellen. Dadurch wür-
den aus Patientensicht- die mit den
wiederholten Injektionen verbundenen Risiken wegfallen.
Die Zelltherapie ist ein neuer, in
Erprobung befindlicher Ansatz für die
atrophische AMD. Das Prinzip besteht
darin, Stammzellen oder autologe
Pigmentepithelzellen in die Netzhaut
zu implantieren, um den Stamm
funktioneller Zellen zu erneuern und
den Degenerationsprozess zu stoppen.
Und last but not least wird für
Patienten mit weit fortgeschrittener
Sehbehinderung an der Entwicklung
einer künstlichen Netzhaut gearbeitet. Dabei wird ein Implantat in die
Netzhaut eingesetzt, die die
Bildinformationen über eine
Brillenkamera empfängt.•
DIE KERNPUNKTE
Die multifaktorielle Pathogenese
der AMD:
• Alter
• Genetische Prädisposition
• Rauchen
• vitamin-, spurenelement- und
antioxidanzienarme Ernährung
• Retinale Phototoxizität
(blaues Licht)
• Übergewicht
• Bluthochdruck
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