00935 - QuickQueck - Studien

Studieninformation
Titel:
Design:
Indikation:
Hintergrund:
Studienzentrale
Universitätsklinikum Freiburg
Dept. Innere Medizin, Klinik für Innere Medizin I, Schwerpunkt für
Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation
Hugstetterstr. 55, 79106 Freiburg
AG221-AML-004 ("IDHENTIFY"-Trial): Eine offene, multizentrische, randomisierte Phase III-Studie zur
Bestimmung der Wirksamkeit und Sicherheit von AG-221 (CC-90007), einem oralen Inhibitor der
mutierten Isocitrat-Dehydrogenase 2 (IDH 2), im Vergleich zu konventionellen Therapieregimen (CCR)
bei älteren Patienten mit refraktärer oder relabierter akuter myeloischer Leukämie (AML) mit Nachweis
einer IDH2-Mutation. (Interne Stud.-Nr.00935)
Phase III, multicenter, randomized, open-label
Patienten ≥ 60 Jahre mit refraktärer/relabierter AML nach Zweit- oder Drittlinientherapie mit Nachweis
einer IDH2-Mutation
Isocitrat-Dehydrogenasen (IDH) sind Bestandteil des Citrat-Zyklus (oxidative Decarboxylierung von
Isocitrat in α-Ketoglutarat) und somit entscheidend am aeroben Stoffwechsel der menschlichen Zelle
beteiligt. Mithilfe massiver paralleler DNA-Sequenzierung sind Punktmutationen in IDH-Genen in
verschiedenen soliden und hämatologischen Tumorentitäten entdeckt worden 1-2, insbesondere in highgrade Gliomen (bis 70%) und Patienten mit AML. Aktivierende Mutationen der IDH-Isoformen IDH1 und
IDH2 treten in AML-Patienten mit einer Häufigkeit von 10-14 % für IDH 1 und 10-19 % für IDH 2 auf 3-4,
meist vergesellschaftet mit einem normalen Karyotyp (NK-AML). Aktivierende IDH1/2-Mutationen führen
zum Verlust der physiologischen Enzymfunktion und stattdessen zur Bildung von 2-Hydroxyglutarat (2HG), welches als oncometabolite zahlreiche onkogene Funktionen ausübt (Histon- und DNAMethylierung ↑, zelluläre Differenzierung ↓) 5.
AG-221 ist ein oral verfügbarer, reversibler Inhibitor spezifisch gegen die mutierten IDH2-Isoformen,
welcher in präklinischen und klinischen Phase I/II-Studien biologische Aktivität zeigte (Reduktion der 2HG-Produktion, Normalisierung aberranter DNA-Methylierung, Induktion von Zelldifferenzierung) 6. AG221 wies in den bisherigen Phase I/II-Studien ein günstiges Nebenwirkungsprofil auf und erzielte in
Patienten mit relabierter oder refraktärer AML eine ORR von 40% (CRc in 28,6 % der Patienten) sowie in
zusätzlichen 43% der Patienten eine SD unter Therapiefortführung 6.
Ziel:
Einschluss:
Ausschluss:
C
O
N
R
C
C
O___000000999333555...dddoooccc
NFFFO
R---IIIN
CR
CC
Primärer Endpunkt: Overall Survival (OS)
Sekundärer Endpunkt: Overall response rate (ORR), Event-free survival (EFS), Duration/Time to
response, Treatment mortality; Safety and tolerability; Health-related Quality-of-Life (HRQoL)
Exploratory Objectives: Healthcare resource utilization; Pharmacokinetics/Pharmacodynamics; Biomarker
• ≥ 60 Jahre
• refraktäre/relabierte AML (de novo, sekundär) nach Zweit- oder Drittlinientherapie
o ≥ 5% Blasten im KM nach intensiver Therapie (z.B. "7+3")
o ≥ 5% Blasten im KM nach ≥ 2 Zyklen low-intensity Therapie (z.B. Vidaza)
• Nachweis einer IDH 2-Mutation in KM und/oder Blut
o zentrale Diagnostik (Abbott RealTime IDH2 PCR assay)
• Patient ist geeignet für/einverstanden mit den vorgeschriebenen konventionellen
Therapieregimen (siehe Ablauf)
• ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 50 %)
• Organfunktion:
o AST/ALT ≤ 3-facher oberer Normalgrenze (ULN), mit Ausnahme bei leukämischer
Beteiligung der Leber
o Bilirubin gesamt ≤ 1,5-facher ULN, mit Ausnahme bei leukämischer Beteiligung der
Leber oder Gilbert-Syndrom (UGT1A1-Mutation)
o Kreatinin-Clearance > 30 ml/min nach Cockgroft-Gault
• Nachweis einer APL (FAB M3)
• AML sekundär aus chronisch myeloischer Leukämie (CML)
• Bereits erhaltene zielgerichtete Therapie gegen IDH 2-Mutation
• Systemische Therapie gegen AML oder Strahlentherapie < 14 Tage (< 5 Halbwertszeiten) vor
S
S
Seeeiiittteee ---111---
Checkliste vor
Randomisierung
Ablauf
Kontakt:
Studienkoordination:
C
O
N
R
C
C
O___000000999333555...dddoooccc
NFFFO
R---IIIN
CR
CC
Behandlung im Rahmen der Studie
o Ausnahme: Gabe von Hydroxyurea zur Zytoreduktion bis 3 Tage vor Behandlung im
Rahmen der Studie erlaubt (bei Azacytidin keine Gabe +/- 3 Tage)
• Hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) < 60 Tage vor Behandlung im Rahmen der
Studie oder immunsuppressive Therapie nach HSCT zum Zeitpunkt des Screenings/klinisch
relevante GvHD zum Zeitpunkt des Screenings
o orale/topische Steroide in konstanter Dosis bei Haut-GvHD erlaubt
• Klinisch relevante nicht-hämatologische Toxizitäten vorheriger Therapien (> Grad I)
• Nachweis oder Verdacht auf ZNS-Beteiligung durch AML
• Unkontrollierte bakterielle/virale/mykotische Infektion
• Lebensbedrohliche Komplikationen durch AML (Blutungen, DIC, Infektionen, etc.)
• Herzinsuffizienz NYHA 3/4, schwere kardiovaskuläre Ereignisse < 6 Monate vor
Studieneinschluss, echokardiographisch LVEF < 40%
• Zweitmalignome, sofern nicht ≥ 1 Jahr nachweislich tumorfrei
o Ausnahmen: Basalzell-/Plattenepithelkarzinom der Haut, Carcinoma in situ des
Gebärmutterhalses, Carcinoma in situ der Mamma, Prostatakarzinom T1a oder T1b
• Nachweis einer Infektion mit/Seropositivität für HIV, HBV, HCV
• Unkontrollierte arterielle Hypertonie (RRsyst > 180 mmHg, RRdiast > 100 mmHg)
• Komedikation mit: QT-verlängernden Medikamenten, ausgewählten CYPInhibitoren/Induktoren, Rosuvastatin (Rücksprache GCP)
• QTc (Fridericia's correction) ≥ 450 ms, erhöhtes Risiko für QT-Verlängerung
• Internistische/psychiatrische Begleiterkrankungen, die ein erhöhtes Therapierisiko oder
Einschränkung in der Therapiefähigkeit sowie der -auswertung darstellen
a. Prüfen Ein-/Ausschlusskriterien, Kontaktaufnahme Studienärzte (siehe Kontakt)
b. Aufklärung/Einverständniserklärung
c. Screening (+ Versand zentrale Diagnostik für IDH 2-Mutation)
d. Einschluss durch GCP und Studienärzte
Patienten werden randomisiert (1:1) in eine der folgenden 2 Gruppen:
1. AG-221
• 100 mg täglich (Tag 1-28, Zyklusdauer 28 Tage)
• Dosiseskalation möglich
• Dosisreduktion/Therapiepause bei Toxizität
2. Konventionelle Therapieregime (conventional care regimens, CCR), laut Studienprotokoll
vorgeschrieben
• best supportive care (BSC):
inkl. Hydroxyurea
• Vidaza + BSC:
Azacytidine 75 mg/m² s.c. für 7 Tage (Zyklusdauer 28 Tage)
• Low-dose Cytarabine (LDAC) + BSC:
Cytarabine 20 mg absolut s.c. 2x täglich für 10 Tage (Zyklusdauer 28 Tage)
• Intermediate-dose Cytarabine (IDAC) + BSC:
Cytarabine 0,5-1,5 g/m² i.v. 1x täglich für 3-6 Tage (Zyklusdauer 28 Tage)
Therapiefortsetzung bis: PD, intolerable adverse events (AE), HSCT
Prof. Lübbert 12-3290; Dr. Illert 12-7433; Dr. Rettich, Dr. Becker, Dr. Sommer, Dr. Almanasreh, Dr.
Kreutmeier, Dr. Shlyatko,Studienassistentin Susanne Kappes (Tel. 0761/270 35410)
Sektion Klinische Forschung, GCP + QM
Universitätsklinikum Freiburg, Dept. Innere Medizin, Klinik für Innere Medizin I, Schwerpunkt für
Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation
Hugstetter Str. 55, 79106 Freiburg; Telefon 0761/ 270 32460, Fax 0761 270 36840, Piepser 12-3247
S
S
Seeeiiittteee ---222---