Integriertes Seminar Physiologie

Integriertes Seminar Physiologie
Ernährung und Verdauung
Gliederung
●
Mechanismen der Säurebildung im Magen / Regulation / Schutzmechanismen
●
pH-Profil im Gastrointestinaltrakt
●
Sekretion im Pankreas ( endokrin & exokrin )
●
Sekretion im Darm
●
Magenmotilität, Magenentleerung
●
klinischer Fall: Magen- und Duodenalulkus
Säurebildung im Magen
Regulation / Schutzmechanismen
Der Magen-Darm-Trakt:
Verdauungs- und Ausscheidungsorgan
Der Magen (Makroskopie)
Der Magen (Mikroskopie)
Magenfundus:
- mukoides Oberflächenepithel
- Nebenzellen: Sekret (alkalisch, hoher Gehalt
an Muzinen)
- Belegzellen: HCl, Intrinsic Faktor
- Hauptzellen: Pepsinogen
- Enterochromaffine-like (ECL) Zellen:
Histamin
- D-Zellen: Somatosstatin (SIH)
Antrum:
- Hauptzellen
- endokrine Zellen: - G-Zellen: Gastrin
- D-Zellen: Somatostatin
Die Magensaftsekretion
zelluläre Mechanismen und allgemeine Regulation
Stimulierend:
Acetylcholin
Gastrin
Histamin
Hemmend:
Somatostatin
CCK(Cholecystokinin)
Sekretin
VIP( vasoaktives interstinales Peptid)
GIP(Glucose-dependent
insulin-releasing Peptide)
Neurotensin
PYY(Peptid YY)
Prostaglandin
Die Phasen der Magensaftsekretion
pH-Profil im Gastrointestinaltrakt
Speichel
Speichelproduktion: 0,1 - 4 ml/min (entspricht 1,5 l/Tag)
Speichelzusammensetzung: Wasser (99,5 %), Ptyalin, Muzine, Abwehrstoffe wie
Immunglobulin A und Lysozym
Primärspeichel:
Bildung in Drüsenazini
plasmaisotone ionale Zusammensetzung
Speichel
Sekundärspeichel:
Veränderung der ionalen Zusammensetzung des Primärspeichels in den
Ausführungsgängen;
●
Rückresorption von NaCl, aktive Sekretion von Kalium und Bicarbonat
◊ Speichel wird hypoton
●
Azidität ändert sich mit Speichelflussrate:
Ruhespeichel leicht sauer,
bei starker Sekretion Speichel leicht basisch
Magen
• Magensaft enthält Verdauungsenzyme, Muzine, Intrinsic Factor, Bicarbonat und hohe
Salzsäurekonzentration  stark saurer pH im Magen von ca. 1-2
• Bicarbonat und Muzine schützen Zelloberflächen vor Salzsäure
 bauen pH-Gradienten auf: an Zelloberfläche pH = 7
im Lumen pH < 2
Gründe für stark sauren pH im Magen:
• Abtötung von Bakterien
• Denaturierung von Proteinen
• Umwandlung von Pepsionogen zu Pepsin
Duodenum
• pH-Wert-Anhebung von pH = 1-2 auf pH = 8
• Brunner-Drüsen produzieren alkalischen Schleim mit viel Bicarbonat
 Pufferung von HCl und dadurch Schutz der Dünndarmschleimhaut
• Sekretin-Produktion zur Anhebung des pH-Werts
Duodenum mit Brunner-Drüsen
Pankreas
●
Pankreassekret mit verschiedenen Verdauungsenzymen und Bicarbonat mündet ins Duodenum
●
wegen hoher Bicarbonat-Konzentration ist Pankreas-Sekret alkalisch: pH = 8
 Hauptaufgabe ist Neutralisierung der vom Magen ausgehenden Säureäquivalente
●
bei erhöhter Sekretionsrate steigt die Bicarbonat-Konzentration auf
Kosten der Chlorid-Konzentration
Pankreas
eine erhöhte Sekretionsrate führt zum Anstieg des pH-Werts, da bei stimulierter Sekretion
das Na+/H+ -Austauschsystem aktiviert wird und ein bicarbonatreiches und alkalisches Sekret
entsteht
Galle & Leber
• Galle mit Gallensäuren, Cholesterin, Phospholipiden (Lecithin), Gallenfarbstoffen und
anorganischen Ionen mündet über den Gallengang ins Duodenum
Bestandteil
• Konzentration aller Bestandteile ist in
Lebergalle und Blasengalle unterschiedlich
• pH der Blasengalle sinkt, weil bei der Eindickung
des Primärsekrets (=Lebergalle) Bicarbonat
gegenüber Chlorid bevorzugt resorbiert wird
• pH des ins Duodenum abgegebenen Sekrets liegt
zwischen pH-Wert von Lebergalle und Blasengalle,
da von beidem etwas sezerniert wird
Na+
Lebergalle
(mmol/l)
165
Blasengalle
(mmol/l)
280
K+
5
10
Ca2+
2,5
12
Cl-
90
15
HCO3-
45
8
Gallensäuren
35
310
Lecithin
1
8
Gallenpigmente
0,8
3,2
Cholesterin
3
25
pH
8,2
6,5
Jejunum, Ileum, Colon und Rektum
• keine weiteren starken pH-Wert-Veränderungen
• weitere Abbau- und Resorptionsvorgänge
(z.B. Aufnahme von Vit. B12 und Gallensäuren im terminalen Ileum)
Sekretion im exokrinen Pankreas
Aufbau des Pankreas
Exokrine Sekretion
• Pankreassaft : 1,5 l/d
• dient der Verdauung und Absorption der Nahrung
• Enzymsekretion  Azini
• Elektrolytsekretion  Schaltstücke
• Sekretionsrate durch Hormone und Neurotransmitter
reguliert
4 Phasen der exokrinen Pankreasfunktion
1) Interdigestive Phase
- niedrige basale Sekretion
2) Kephale Phase
- 25% Enzymsekretion, leichter Anstieg der Flüssigkeits – und HCO3–Sekretion
- Stimulation durch Anblick, Geruch,
Kontakt der Nahrung mit Mundschleimhaut
Schluckakt
3) Gastrale Phase
- 40% Enzymsekretion
- Stimulation durch Gastrin, Magendehnung,
saurer Mageninhalt im Duodenum
Magenentleerung
4) Intestinale Phase
- maximale Enzymsekretion
- Stimulation durch HCl, Gallensalze
Fettsäuren, Peptide, Aminosäuren,
Lipide
Enzymsekretion
• Zymogene
• aktive Enzyme
• schützende und regulatorische Proteine
Funktion der Pankreasazini I
Sekretion von Verdauungsenzymen für
- Proteine (z.B.Trypsinogen, Proelastasen, Proproteasen)
- Kohlenhydrate (Alpha-Amylase)
- Fette (z.B. Lipasen, Phospholipase A, Cholesterinase)
- Nukleotide (Ribonuklease, Desoxyribonuklease)
Regulation: CCK, Acetylcholin, VIP, Sekretin
Funktion der Pankreasazini II
Elektrolyt – und Wassersekretion
- plasmaähnliche, isotone Flüssigkeit als
Lösungsmittel für Enzyme
- NaCl und Wasser
Regulation: CCK, Acetylcholin, GRP
Funktion der Ausführungsgänge
• Sekretion von Na+ und HCO3• Alkalisierung des Pankreassekrets
 Neutralisierung der Magensäure im Duodenum
2 Mechanismen:
• Carboanhydrase
• Na+/HCO3- Symporter
Regulation: Sekretin, GRP
Endokrines Pankreas
Endokrines Pankreas
• Langerhans-Insel: Hauptbildungsort aller endokriner Hormone
• 3 Zellarten:
– 1. B-Zellen (80%)  Bildung von Insulin
– 2. A-Zellen (15%)  Bildung von Glukagon
– 3. D-Zellen (<5%)  Somatostatin
Glukagon
•
Peptid aus 29 AS (Synthese in A-Zellen)
Förderung des Glykogenabbaus und der Glukoneogenese
•
Haupwirkungsort Leber
•
wirkt über Typ III Rezeptor und G-Protein aus Adenylatzyklase und erhöht cAMPSpiegel
•
fördert Glykogenlyse, Lipolyse, Bildung von Ketonkörpern aus FS, Abbau von
Proteinen und Glukoneogenese aus AS´s
•
Ausschüttung gefördert durch:
Acetylchlolin
Adrenalin (beta-Rezeptoren)
Gastrointestinale Hormone
•
Ausschüttung gehemmt durch:
gamma-Aminobuttersäure
Somatostatin
Insulin (direkter Antagonist)
Insulin
• Peptidhormon gebildet in B-Zellen
• Peptid aus 51 AS, bestehend aus 2 Ketten, über Disulfidbrücken
verbunden
A-Kette: 21 AS
B-Kette: 30AS
•
Präproinsulin in ER  Proinsulin im GA  Insulin+C-Peptid+Zink
im Vesikel
•
wirkt blutglukosespiegelsenkend und wachstumsfördernd
Wirkung auf Stoffwechselwege
• Förderung der Glykogenbiosynthese( Leber,Muskeln),
Glykogenabbau gehemmt
• Förderung der Glykolyse ( Leber, Muskeln), Glukoneogenese
entsprechend gehemmt
• Biosynthese von TAG´s, hemmt die Lipolyse
• fördert die Aufnahme von AS´s, stoppt den Kaliumausfluss aus der
Zelle
•  immer abhängig von Interkonversion (Phosphorylierung/
Dephosphorylierung)
Wirkung von Insulin
• Andocken an Insulinrezeptor
• Autophosphorylierung durch ATP-Bindungsstelle und
Tyrosinkinaseaktivität
• Phosphorylierung: IRS-1 ( Insulin-Rezeptor-Substrat-1)
• Aktivierung der cAMP-spezifischen Phosphodiesterase (PDE)
• Senkung cAMP  Dephosphorylierung von Enzymen
• mitogener Effekt über G-Protein
Wirkung von Insulin
• Aktiviert Na+/H+ - Austauscher
•  intrazelluläre Alkalose
• günstiger pH-Wert für Glykolyseenzyme
• Aktivierung des Na+-K+-2Cl- -Cotransporter
• Phosphataufnahme über Glukoseaufnahme
• Mg2+- Aufnahme
Sekretion von Insulin
• Glukose über Glut2 in B-Zellen der Pankreas
• Glykolytischer Abbau  ATP-Synthese
• Erhöhte ATP-Konz. hemmt ATP-sensitive K+-Kanäle
(Katp-Kanäle)
• Depolarisation durch K+-Anstauung
• Spannungsabhängige Ca2+-Kanäle werden geöffnet
• Insulinvesikel-Exocytose
Regulation der Insulinausschüttung
• stimulierende Hormone die über cAMP wirken (G-Protein-gekoppelteRezeptoren) an den B-Zellen wirken:
Glucagon-like Peptid (GLP)
Glukagon
Sekretin
Gastric Inhibitory Peptide (GIP)
• stimulierende Hormone die über IP3 und Diacylglycerol an B-Zellen
wirken:
Cholecystokinin (CCK)
• hemmende Hormone die über cAMP wirken:
Somatostatin
Adrenalin
Noradrenalin
IP3/DAG-Mechanismus
• komplexer biochemischer Mechanismus der über alpha1Rezeptoren und folgendem G-Protein aktiviert wird
• Ca2+-Konzentration in Zelle wird erhöht durch
Freisetzung von Ca2+ aus ER
• Depolarisation
• Insulinausschüttung
G-Protein-gekoppelte Typ III- Rezeptoren
• Wichtigstes G-Protein ist das heterotrimere G-Protein ( alpha-, betaund gamma UE)
• Aktiviert ist GTP an alpha gebunden
• Alpha-UE mit GTP fällt ab und aktiviert Enzym
• Adenylatzyklase und Phospholipase C
cAMP
• der „second-messenger“
• 4 cAMP´s binden an die zwei regulatorischen UE´s der Proteinkinase A
• die beiden katalytischen UE´s lösen sich ab und werden so aktiviert
• Phosphorylierung von Proteinen bzw. Enzyme
• Aktivierung/ Deaktivierung  Interkonversion
• Wirkung auf glykolytische Vorgänge in der B-Zelle
cAMP / Proteinkinase A
Physiologische Rezeptorwirkung
Rezeptor
G-Protein
Mechanismus
Alpha1-Rezeptor
G-Protein
IP3/DAG; Ca2+
Beta-Rezeptor
Stimulierendes GProtein (Gs)
Inhibitorisches GProtein
(Gi)
cAMP-erhöhend
Alpha2-Rezeptor
cAMPerniedrigend
Nervensystem
• Acetylcholin stimuliert die Insulinausschüttung durch Aktivierung
depolarisierender Na+-Kanäle
• Adrenalin aktiviert beta-Rezeptoren und stimuliert hier die
Glukagonausschüttung
Phasen der Insulinausschüttung
• pulsierende Ausschüttung
• erhöhte Glukosekonz. Im Blut löst biphasische Insulinausschüttung aus
• schnelle plötzliche Ausschüttung
• langsamer ansteigende Insulinausschüttung
•
 1. einige Insulinvesikel sofort verfügbar
•
 2. andere müssen erst über Vorstufen vorbereitet werden
Dünndarm und Dickdarm
Flüssigkeits – und Elektrolyttransport
Flüssigkeits – und Elektrolyttransport
• Sekretion und Absorption
• 8,5 l/d Flüssigkeit
• Dünndarm(re)absorption: 6,5 l
• Dickdarm(re)sorption: 1,9 l
• Nettoflux = [Fluxapikal  basolateral] – [Fluxbasolateral  apikal]
Nettoflux
Dünndarm
Dickdarm
Nettoresorption
H2O, Na+, K+, Cl-
H2O, Na+, Cl-
Nettosekretion
HCO3-
K+, HCO3-
Mechanismen der Na+ - Absorption
•
Dünndarm: Epithel der Zotten
•
Dickdarm: Oberflächenepithel
•
basolaterale Na+/K+-ATPase entscheidend
4 Mechanismen:
1)
Nährstoffgekoppelt
2)
Na+/H+ – Austauscher
3)
Na+/H+ – Austauscher parallel mit Cl-/HCO3 -- Austauscher
4)
Epithelialer Na+ – Kanal (ENaC)
Mechanismen der Cl- - Absorption
• Zotten des gesamten Darms
• passiv: Folge der Na+ - Resorption
• Cl-/HCO3-- Austauscher
Mechanismen der Cl- - Sekretion
• Krypten des Darms
• aktiver transzellulärer Transport
• parazellulärer Nachstrom von Na+, H2O folgt osmotischem
Gradienten
Mechanismen der K+ -Absorption
• vor allem im Dünndarm
• passiver parazellulärer Transport als Folge von H2O
(solvent drag)
• aktiver transzellulärer Transport durch apikale
H+/K+ - ATPase
Mechanismen der K+ - Sekretion
• Kolon
• Nettosekretion
• passiv (lumennegatives transepitheliales Potential
aufgrund der Na+ - Absorption)
• aktiv (abhängig von apikaler bzw. basolaterale K+ Leitfähigkeit)
Mechanismen des K+ - Transports
Regulation
• enterisches Nervensystem
• endokrine Zellen
 physiologische Regulatoren
• Immunzellen der lamina propria
• Bakterientoxine
 Durchfall
Stimulation der Resorption
• Aldosteron: Na+ - Resorption erhöht
• Glukokortikoide: NaCl-Resorption erhöht
• Somatostatin, Noradrenalin, endogene Opiate: NaClResorption steigt; Cl- - Sekretion erniedrigt
Stimulation der Sekretion
• Parasymphatikus über postganglionäre cholinerge Neurone des ENS:
Cl-/K+ - Sekretion steigt
• Serotonin: Cl-/K+ - Sekretion steigt
• VIP, Histamin: Cl-/K+ - Sekretion steigt
• Aldosteron: Na+ - Resorption, K+ - Sekretion steigt
• Darmdehnung: Ausschüttung von Serotonin
• Immunzellen: Prostaglandine, Bradykinin, Histamin
• Cholera-Toxin, hitzelabiles und hitzestabiles E.coli-Toxin
Second Messenger
• Ca 2+
• cAMP
• cGMP
Durchfall
• autosomal-rezessive Chloridorrhoe
• sekretorische Diarrhoe
Magenmotilität
Überblick
Schlucken
Magen
Akkomodationsreflex im proximalen Magen
 Innendruck steigt trotz Füllung kaum an
Magenmotilität
Frequenz der „Slow Waves“ : 3/min
Peristaltik des Magens
Propulsive Peristaltik
 Transport des Chymus
Nicht-propulsive Peristaltik
 Durchmischung des Chymus
Magenentleerung
Pylorus lässt nur Partikel < 1mm passieren
„Antrum-Mühle“: Zerkleinerung und Vermischung
abhängig vom Tonus der Magenmuskulatur und des Pylorus
Nahrung: ~ 2-8 Stunden im Magen
Regulationsmechanismen
neuronale Steuerung:
Intrinsisches Nervensystem (Plexus myentericus & submucosus)
Extrinsisches Nervensystem (Sympathicus & Parasympathicus)
humorale Steuerung:
gastrointestinale Hormone und Peptide
Gastrin
Sekretin
Cholecystokinin (CCK)
Glucose dependent insulin-releasing peptide(GIP)
Regulationsmechanismen
Feedbackmechanismus
Pylorus geschlossen bei:
Dehnung des Duodenums
CCK und GIP (hohe Fettkonzentration im Duodenum)
Sekretin (pH < 4 im Duodenum)
hohe Osmolarität im Duodenum
Interdigestive Phase
MMC (migrating motor complex)
starke propulsative Peristaltik von Magen bis Ileum
alle 1,5 Stunden bei Nüchternheit
Reinigungsfunktion
gesteuert von Motilin
Dünndarm-Motilität
Schrittmacher „Slow Waves“
Frequenz 3-15 / min
Der klinische Fall
Duodenal- & Magenulkus
Was haben sie gemeinsam???
HELICOBACTER PYLORI
„Helicobacter Pylori, was ist das denn?“
„Nochmal zur Erinnerung. War unser Magen-PH nicht sauer?“
Wie überlistet dieses Bakterium unsere Säurebarriere im Magen?
und, wer hats gefunden?
Die Schweizer?
NEIN!
2 Pathologen aus Australien, und seit 2005 Nobelpreisträger für Medizin
Warren
Marshall
Fragen, Anmerkungen, Ergänzungen
Feierabend wie das duftet, ...