2014 05 LUKS Onko Hofer
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Besonderheiten von Hirn- und leptomeningealen Metastasen Silvia Hofer, Onkologie Mai 2014 Reise der Tumorzelle ins ZNS BM < 2mm «dormancy» 3. «Steckenbleiben» 5. vascular cooption fibroblasts microglia astrocytes 4. Faktoren für den Durchtritt durch die Gefässwand Integrine, Chemokine….. 2. Anschluss an Gefässe 1. 6. Neo-Angiogenese Ablösung BM > 2mm oxygen distance >120μm Primärtumor V Tumor Zelle Milieu (Residents, travelling cells) ECM, cell surface molecules. chemokines, hormones Metastasis initiating cancer cells (MIC) cancer stem-like cells Circulating tumor microemboli (cell clusters) • Vorteile in Bezug auf Immunüberwachung (travelling niche) • Im Zustand eines « • Effekt von Antikoagulation ? Leucocytes Endothelial cells (VEGF) Pericytes Platelets (PDGF) Mikroinfarkte Prädilektionsstellen für BM ? Tc sezernieren PDGF squamous cell carcinoma occluding a cerebellar vessel Navi B, Arch Neurol 2009 Dormancy Einzelzellen geschützt durch eine intakte Bluthirnschranke Initiatoren weiterer, späterer Metastasen ? Kienast Nature Medicine 2010 Dormancy Einzelzellen Dormancy = Lack of angiogensis Anti-VEGF / Anti- Micorenvironment - Therapy (Bevacizumab) mit Potential, Einzelzell «Long term dormancy» zu beeinflussen Prävention «angiogenic switch» Metastasen AVAIL trial: retrospektive Analyse EORTC preventive trial in NSCLC perivaskuläre Nische Tumor microenvironment intravasation Astrozyten – Tumorzell Kontakt Breast cancer cells Astrocyte up-regulation of the survival genes protection from chemotherapy Kim 2011, Fidler 2012 Metastase-Hirn Schnittstelle ! reactive astrogliosis changes in gene expression Han-Ning Chuang Glia 2013 Intakte Bluthirnschranke P-Glycoprotein Transporter Intakte Bluthirnschranke Schützt Mikrometastase vor Elimination Verhindert Durchtritt von Medikamenten Bei sichtbarer Hirnmetastase (Makrometastase) ist die Blut-Hirnschranke jedoch gestört Bluthirnschranke nur relevant vor und während der Entwicklung von Metastasen Gadolinium 559 Dalton HER2-positive Metastase 89Zr- Trastuzumab 148 kD Dijkers, Clin Pharmacol Ther. 2010 Neo – Angiogenesis wachsende Hirnmetastasen versorgen sich mit eigenen Gefässen (keine Bluthirnschranke !) Konklusion Bluthirnschranke wichtig vor der Manifestation von Hirnmetastasen danach Hirn-Milieu entscheidend für Resistenzmechanismen ! Medikamente können Makrometastasen erreichen, in variablen Konzentrationen (Bsp. Lapatinib 20 -700% der Serumkonzentration) Self-Seeding Allen et al Cancer Research 2014 circulating tumor cells CSF cerebrospinal fluid tumor cells Allen J, Cancer Research 2014 Zirkulierende Tumorzellen (CTC) Rationale für Systemtherapie ? DS Diagnose spezifisches GPA gradiertes prognostisches Assessment Sperduto JCO 2012 Datenbank n = 3940 Mammakarzinom Kriterien 0 0.5 1.0 1.5 KPS Molekulare Subtypen Alter ≤ 50 Basal 60 n/a 70-80 Lum A 90-100 HER2 ≥ 60 < 60 2.0 Score Lum B +/-HER2 Sum Anzahl Metastasen Extra CNS Medianes Überleben mit GPA 0-1.0 = 3.4 Monate 1.5-2.0 = 7.7 Monate 2.5-3.0 = 15.1 Monate 3.5-4.0 = 25.3 Monate Sperduto JCO 2012 Database n= 3940 Breast cancer n = 400 1993-2010 Mammakarzinom Kriterien 0 0.5 1.0 1.5 KPS Molekulare Subtypen Alter ≤ 50 Basal 60 n/a 70-80 Lum A 90-100 HER2 ≥ 60 < 60 2.0 Score Lum B +/-HER2 Sum Anzahl Metastasen Extra CNS Medianes Überleben mit GPA 0-1.0 = 3.4 Monate 1.5-2.0 = 7.7 Monate 2.5-3.0 = 15.1 Monate 3.5-4.0 = 25.3 Monate Sperduto JCO 2012 Database n= 3940 Breast cancer n = 400 1993-2010 1/3 > 2 years Sperduto JCO 2012 Bronchuskarzinom Kriterien 0 0.5 1.0 KPS <70 70-80 90-100 Alter > 60 50-60 <50 1.5 2.0 Score Sum Anzahl Metastasen Extra CNS >3 ja Medianes Überleben NSCLC 0-1.0 = 3 Monate 1.5-2.5 = 6.5 Monate 3.0 = 11.5 Monate 3.5-4.0 = 14.8 Monate 2-3 1 nein SCLC 2.8 Monate 5.3 Monate 9.6 Monate 17 Monate Sperduto JCO 2012 Konklusion Biologische Subtypen beeinflussen das metastatische Potential und die Prognose von Metastasen Der prognostische Score hilft bei der Wahl der Therapie Targeted Therapie kann schlechtere Prognose ausgleichen Behandlungsalgorithmus no symptoms systemic disease progressive systemic disease stable ≤ 3 cm ≤ 25 cm3 KPS ≥ 70 SRS +/- WBRT Systembefall ≥ 3 cm kein od stabil ≥ 25 cm3 systemic treatment Systembefall KPS ≥ 70 surgery +/- WBRT KPS < 70 WBRT supportive care KPS < 70 Hofer S, Pestalozzi BC 2013; Europ J Pharmacol 717:84-87 Keine Symptome multiple BM no symptoms no mass effect mass Symptome effect surgery systemic disease stable ≤ 3 mets KPS≥ 70 > 3 mets systemic treatment systemic disease progressive KPS < 70 SRS or surgery +/- WBRT WBRT KPS < 70 supportive care Hofer S, Pestalozzi BC 2013; Europ J Pharmacol 717:84-87 Systemtherapie Prävention Therapie Systemtherapie i.d. R. nicht wirksam Richtet sich nach der Biologie des Primärtumors Grösse der Moleküle P-Glykoproteinabhängigkeit u.a. Faktoren beachte: Tumor Heterogenität erworbene Resistenzen Gehirn – Milieu (Resistenzen) Systemtherapie Prävention Therapie Systemtherapie i.d. R. nicht wirksam Richtet sich nach der Biologie des Primärtumors Grösse der Moleküle P-Glykoproteinabhängigkeit u.a. Faktoren beachte: Tumor Heterogenität erworbene Resistenzen Gehirn – Milieu (Resistenzen) Konklusionen für die Behandlung • Lokale Behandlung gemäss prognostischen Faktoren und Zahl der BM • Systemische Behandlung gemäss Sensitivität des Primärtumors und unter Berücksichtigung von Vorbehandlungen. Die Bluthirnschranke spielt keine Rolle Zusammenfassung GPA (prognost. Assessment) Information Prognose Wahl Biologie des Primärtumors Wahl Wahl Therapie (Berücksichtigung von Vortherapien) Ziel Erhaltung der Lebensqualität Leptomeningeale Metastasen 1. Reise der Tumorzelle in die Leptomeningen 2. Wie erreichen Medikamente den Liquor ? Reise der Tumorzellen in die Leptomeningen 1. Hämatogen (am häufigsten) Choroid plexus 2. Perineurales Vordringen bis in den Subarachnoidalraum 3. Direkt aus dem Hirnparenchym (Metastasen) oder direkt von vertebralen or paravertebralen Metastasen 4. “Recycling” zwischen den Kompartimenten Blood – CSF – Brain Interfaces 1. blood-CSF barrier: tight junctions CSF Blood Brain 2. blood-brain barrier 3. gap junctions, no barrier adapted from: Johanson CE 2008 Brain-CSF-Interface no barrier ! CSF Brain Paracellular diffusion even for proteins > 440kD Blood – CSF barrier, Chorioid plexus «kidney» of the brain Active reabsorption (transporter) CSF 3. Choroid epithelial cells CSF Ultrafiltrate 1. fenestrated capillary, no barrier 2. Interstitium Blood – CSF barrier, Chorioid plexus CSF Tight junctions Epithelium Active transport Hepatic like metabolism Intersitium Fenestrated capillary Arachnoid granulations one way valves, no filter Venous sinus lymphatics Nau R et al. Penetration of Drugs thr Blood-Cerebrospinal Flu Barrier Clin Microbiol Rev 2010 Leptomeningeal carcinomatosis = Disruption dieser Kompartimente Interkompartmentales Zirkulieren von TumorZellen kann ein wichtiger Mechanismus für Persistenz und Rückfall sein. 1 Tumor self-seeding 1Allen et al Cancer research 2014 5 % of all cancers, incidence may be underestimated • • • • • • • • • Melanoma Lung Breast Gastrointestinal Genitourinary Gynecologic Head & Neck Sarcoma Thyroid 15-25 % 10-25 % 5-15 %, HER 2 pos 3-5% Rare Rare Rare Rare Rare Rare Intrathekale Medikamente distribution volume 120-200ml turn over 4x /day cave: preservative free solutions • Methotrexat: CSF half-life of 4.5–8.0 h (2x/week) • Thiotepa: no advantage to MTX • liposomal Ara-C: cytotoxic concentrations of free cytarabine in the CSF maintained for 10–14 days • Trastuzumab • Rituximab • Bevacizumab only animal models (J Neurooncol 2012) Makromoleküle experimentell
