Katalyse - Metallorganik I Oliver Reiser Universität Regensburg Prinzipien in der Katalyse 1. Die 18 Elektronenregel Übergangsmetalle können max. 18 Elektronen in ihrer äußeren Schale haben z. B. 3. Periode: 4s2 , 4p6 ==> Ligandenbeitrag; 3d10 ==> Metallbeitrag 8 Elektronen 10 Elektronen 18 Elektronen vgl. Oktettregel bei Hauptgruppenelementen ==> max. 8 Elektronen P-1 Das Zählen von Elektronen in Metallkomplexen 2 mögliche Formalismen: (1) Liganden werden als neutrale Einheiten vom Metall abgetrennt. Ich bevorzuge jedoch (2) Liganden werden mitsamt ihrem Bindungselektronenpaaren vom Metall abgetrennt. Klassifikation in (a) positiv geladene NO (b) neutrale CO, PR3, CR2 (Carben) (c) anionische H, Alkyl, Aryl, Vinyl, Alkinyl, Acyl, F, Cl, Br, I, CN Liganden alle Liganden wirken als 2 Elektronendonoren P-2 Polarisierung von Metall-Liganden Bindungen Atom Elektronegativität Metalle Atom Elektronegativität Li 1.0 Si 1.9 Ti 1.5 B 2.0 V 1.6 H 2.1 Cr 1.7 P 2.2 Mn 1.6 C 2.5 Fe 1.8 N 3.0 Co 1.9 Cl 3.2 Ni 1.9 O 3.5 F 4.0 Liganden Weniger Elektropositiv Stärker Elektronegativ Daher... δ+ M δ– Ligand Bindungselektronen sind stärker am Liganden lokalisiert P-3 Ligandentypen Liganden Anzahl der Elektronen CH3, Cl, OMe, C6H5 (sp Orbital am C) C O H2C CH2 (π-Orbital) oder Me O O M O 2 4 O 4 M M M or PPh2 Ph2 P M 4 M H H 2 Me = M = H 2 H 6 H M M η5-Cyclopentadienyl oder "Cp" 6 P-4 Beispiele 1. Ferrocen Cp2 Fe jedes Cp– hat 6 Elektronen ⇒ Komplex ist neutral, daher Fe in der Oxidationsstufe +2 Fe ⇒ Eisen(II) = d6 Konfiguration = 6 Elektronen ⇒ Gesamtelektronen = 6 (Fe) + 2x6 (CP's = 18) 2. Cobalticinium Ion Cp2 Co+ jedes Cp– hat 6 Elektronen ⇒ Komplexladung = +1, daher Co in der Oxidationsstufe +3 Co ⇒ Co(III) = d6 = 6 Elektronen ⇒ Gesamtelektronen = 6 (Co) + 2x6 (Cp's) = 18 3. CpFe(CO)2CH3 ⇒ Cp– = 6, 2xCO = 2x2 = 4, CH3– = 2 Elektronen ⇒ Komplex ist neutral, daher Fe in der Oxidationsstufe +2 ⇒ Eisen(II) = d6 = 6 Elektronen ⇒ Gesamtelektronen = 6(Fe) + 6(CP) + 4(CO) + 2 (Me) = 18 OC Fe CH3 OC P-5 Beispiele Cl 4. Ni Cl Ni Cl = Ni Ni Cl jedes Allylanion hat 4 Elektronen, jedes Cl– = 2 +2 Elektronen ⇒ Komplex neutral, daher Ni = +2 ⇒ Ni(II) = d8 = 8 Elektronen ⇒ Gesamtelektronenzahl = 8 (Ni) + 4 (Allyl) + 4 (Cl) = 16 5. CO CO OMe OC Cr Me OC CO = Fischer Carbenkomplex jedes CO = 2 Elektronen, Carben = 2 Elektronen ⇒ Komplex neutral, daher Cr = 0 ⇒ Cr(0) = d6 = 6 Elektronen ⇒ Gesamtelektronenzahl = 6 (Cr) + 5x2 (CO) + 2 (Carben) = 18 P-6 Bindungsmotive Haptizität = # der Bindungspunkte η= "eta" = griechisch für "h" ηx= "hapto-x" = Haptizität M M 1 η -Allyl η3-Allyl oder "π-Allyl" η2-Alkene M η4-Diene M η5-Cyclopentadienyl = "Cp" M η6-Aren M P-7 σ-Donor Bindungen: Der Ligand als Elektrondonor Metalorbital liegt auf der Bindungsachse Drei Typen von σ-Bindungen: 1. Ligand wirkt als Donor auf der Bindungsachse (e.g., CH3, PPh3 , CO) M H oder Ph P PhPh M HH oder M CO 2. π-Bindung wirkt als Donor auf der Bindungsachse (e.g., H2C=CH2) H H M H H 3. σ-Bindung wirkt als Donor auf der Bindungsachse (e.g., H2, CH4 ) H M H σHH P-8 π-Rückbindungen = Ligand als Elektronakzeptor zwischen leeren Liganden- und vollen Metallorbitalen Drei Typen von π-Rückbindungen: 1. Metall wirkt als Donor in ein π* anti-bindendes Orbital, z. B. H2 C=CH2 H H M π∗CC H H 2. Metall wirkt als Donor in ein π* anti-bindendes Orbital, z. B. CO M C O π∗CO 3. Metall wirkt als Donor in ein σ* anti-bindendes Orbital, z. B. H2 M H H σ∗HH P-9 π-Rückbindung – Physikalische Eigenschaften (1) IR Streckschwingungen je schwächer die Bindung, desto niedriger die Streckschwingung νC O (cm –1) Verbindung (CO) 5W←OEt2 1908 (CO) 5W←PMe3 1947 (CO) 5W←P(OPh)3 1965 (CO) 5W← CH2 CH2 1973 CO Bindung wird stärker ==> Rückbindung vom Metall zum CO wird schwächer ⇒ Stärke der Rückbindung zum anderen Liganden (nicht CO) steigt ⇒ Abnahme der "π=Azidität" (Fähigkeit, Rückbindungen zu akzeptieren) = Alken > Phosphit > Phosphan > Ether (2) Azidität von Metallhydrid Komplexen Verbindung H—Co(CO) 4 pKa (MeCN) 8.4 H—Co(CO) 3[P(OPh) 3] 11.4 H—Co(CO) 3[PPh3 ] 15.4 Steigende Fähigkeit der Liganden, die konjugierte Base durch Rückbindung zu stabilisieren. P-10 Komplexgeometrien Beeinflußt durch sterische und elektronische Effekte. Liganden nehmen möglichst großen Abstand voneinander ein. 1. 2-fach Koordination = linear CH3–Zn–CH3 2. 3-fach Koordination d10 = trigonal planar Ph3 P Ph3P d8 = T-form Pt PPh3 PPh3 Rh PPh3 16-Elektronen, d10 -Komplex 14-Elektronen, d8-Komplex Ph3P 3. 4-fach Koordination d10 = tetraedrisch Ph3 P OC Ni OC CO CO PPh3 PPh3 Pd 18-Elektronen, d10 -Komplex Ph3 P Cl d8 = quadratisch planar Ph3P Ph3P Rh PPh3 16-Elektronen, d8-Komplex = Wilkinson Katalysator P-11 Komplexgeometrien 4. 5-fach Koordination trigonal bipyramidal (normal), quadratisch pyramidal möglich CO OC Fe CO 8 18-Elektronen, d -Komplex CO CO 5. 6-fach Koordination = oktaedrisch OC OC CO CO Cr CO 18-Elektronen, d6 -Komplex CO 6 OC Fe OC 18-Elektronen, d -Komplex CH3 Bindungswinkel = 90° P-12 Reaktionsmechanismen (1) Ligandenaustausch L M L L + L L 1 L1 M L L + L L Assoziativ L1 L L M L + L L 1 L L n Elektronen M L L L L L M L1 L L L M L 1 + L L n+2 Elektronen Ausgangskomplex kann (a) höchstens 16 Elektronen haben und muß (b) eine freie Koordinationsstelle aufweisen N Et 3P Cl M Cl PEt3 N Et 3P Cl M Cl PEt3 Et 3P M Cl N Cl PEt3 P-13 Austauschgeschwindigkeiten: M = Ni > Pd > Pt Reaktionsmechanismen (1) Ligandenaustausch L M L L + L 1 L M L L L1 + L L Dissoziativ L M L L –L L L L n Elektronen +L1 M L L L M L1 L n-2 Elektronen normalerweise bei 18 Elektronenkomplexen langsamer als assoziative Austauschreaktionen –CO Ni(CO)4 Ni(CO)3 PR3 Ni(CO)3(PR 3 ) P-14 Reaktionsmechanismen (2) Oxidative Addition / Reduktive Eliminierung Mn + A B Oxidative Addition A Mn+ 2 B • Oxidation des Metalls • Zwei Liganden werden in die Koordinationsphere aufgenommen n = Oxidationszahl Ausgangskomplex muß mehr als 2 d-Elektronen besitzen und 2 freie Koordinationsstellen aufweisen A Mn+ 2 Reduktive Eliminierung B Mn + A B • Reduktion des Metalls • Zwei Liganden werden aus der Koordinationsphere eliminiert Reduktive Eliminierung ist die Umkehr der Oxidativen Addition P-15 Reaktionsmechanismen (2) Oxidative Addition / Reduktive Eliminierung M n + A B Oxidative Addition A Mn+ 2 B Substrate für Oxidative Additionen (a) unpolare Verbindungen H–H, R3Si–H, R–H (b) polare Verbindungen O H–X, R–X, R X X = I, Br, Cl, OTf, OP(O)(OR) 2 (c) Mehrfachbindungen 0 M M 2 Liganden, die die Elektronendichte am Metall erhöhen, beschleunigen die oxidative Addition P-16 Reaktionsmechanismen (2) Oxidative Addition / Reduktive Eliminierung Mn + A B Oxidative Addition A Mn+ 2 B Konzertierter Mechanismus (unpolare Bindungen) M0 H H M0 H H M2 H H cis-Addition Addition verläuft unter Retention SN 2-Mechanismus M0 Cl Ir R3P PR3 CO "Vaska's Komplex" 16 Elektronen d8, Ir(I) M2 R R X I Me Me–I Cl R3P M PR3 CO Me Cl M R3 P PR3 CO I 18 Elektronen d6, Ir(III) P-17 Reaktionsmechanismen (2) Oxidative Addition / Reduktive Eliminierung M n + A B Oxidative Addition A Mn+ 2 B Protonierung M 0 H X M 2 X H X M2 H "When a Proton is not a Proton", B. M. Trost, Chem. Eur. J. 1998, 4, 2405. Liganden, die die Elektronendichte am Metall erhöhen, verlangsamen die reduktive Eliminierung Liganden, die die Elektronendichte am Metall erniedrigen, beschleunigen die reduktive Eliminierung O z. B. CO oder P-18 Reaktionsmechanismen (3) Insertion / Deinsertion Alkene Insertion X M X M X O Deinsertion CO O C X M "insertion" "deinsertion" C M Insertion in die M–X Bindung: keine Änderung der Oxidationsstufe von M X und Ligand: cis und weitgehend coplanare Stellung erforderlich Elektronenzahl von M ändert sich von n auf n–2 X wandert unter Retention Deinsertion in 18 Elektronenkomplexen nicht möglich Geschwindigkeit der Insertion > R > > P-19 Reaktionsmechanismen (3) Insertion / Deinsertion: β-Hydrideliminierung R β H β-Hydrideliminierung α R H M M Oft anzutreffender Reaktionspfad in Übergangsmetallkatalysen Voraussetzungen: 16 Elektronen oder weniger cis-Anordnung von M und H coplanare Anordnung von M und H Stabile Organometallverbindungen M Me R M M CH2 SiMe3 M CH2CMe3 M M R P-20 Reaktionsmechanismen (4) Transmetallierung Ligandenaustausch zwischen Metallen L* M* + L M M* + *L L M Metathesemechanismus L L *M + *M M L M *M L* L* + M L* in der Regel wird ein Ligand von einem Hauptgruppenelement auf ein Übergangsmetall übertragen, z.B.: R Pd X + Bu3 Sn R 1 –Bu3SnX 1 R Pd R häufige Hauptgruppenelemente Li, Mg, B, Si, Sn, Zn, Hg oft der geschwindigkeitsbestimmende Schritt in Katalysen P-21 Spezielle Eigenschaften von Palladium in der Katalyse Warum Palladium? Preis Ni < Pd << Rh, Os, Ru, Pt Stabilität Pd(0)-Komplexe relativ luftstabil, z. B. im Gegensatz zu Ni(0)-Komplexen Anwendung Besonders vielseitig für C–C-Verknüpfungsreaktionen Hohe Toleranz gegen funktionelle Gruppen Verfügbarkeit als stabile und kommerziell erhältliche Ausgangssalze wie Pd(OAc)2 oder PdCl2 Pd-1 Palladium(0)komplexe Vorläufer können Palladium(II)salze sein, Darstellung von Pd(0) in situ Ausgangsmaterial: Pd(OAc)2 Bei Bedarf Umkristallisation aus Benzol (Lösen in heißem Benzol, Abtrennung der unlöslichen Bestandteile und Einengen der Lösung) Pd(OAc)2 + PPh3 + H2 O Pd(0) + Ph3PO + 2 AcOH T. Hayashi, Chem. Lett. 1992, 2177 Als Reduktionsmittel können aber auch Amine oder Alkene fungieren THF oder Pd(OAc)2 + PBu3 Pd(0) O=PBu3 Benzol sehr aktive, Liganden-freie, aber instabile Pd(0)-Spezies J. Tsuji, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2513 Pd-2 Liganden für Palladium(0)komplexe P-Liganden PBu3 > PPh3 > P(OR)3 Elektronenreicher P Ph2P Ph2 P SO3 H NMe3 SO3H X 3 J. Mol. Cat. 1990, 59, 1 wasserlösliche Phosphanliganden Review: W. Herrmann, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, 32, 1524 PPh2 Ph2P PPh2 Ph2 P PPh2 Ph2P PPh2 PPh2 dppe dppp dppb 2-zähnige Liganden --> Bißwinkel dppf Pd-3 Bißwinkel in Metallkomplexen L M L L,M,L = Bißwinkel je kleiner der Bißwinkel, desto kleiner die sterische Hinderung L Ni L L= Bißwinkel [°] KD Ni L L P(OEt)3 109 <10-10 L KD L 25°C L P(O-p-tolyl)3 P(O-iPr)3 P(O-o-tolyl)3 PPh3 128 130 141 145 6 x 10-10 2.7 x 10-5 4 x 10-2 kein NiL4 Pd-4 Chirale Liganden für Palladium(0)komplexe P-Liganden H3 C CH3 PPh2 PPh2 BINAP (1) H 3C Ph 2 P CH3 PPh2 CHIRAPHOS (2) O O OCH3 P H 3 CO P Ph2 P PPh2 DIOP (3) diPAMP (4) O. Reiser, Nachr. Chem. Tech. Lab. 1996, 44, 380-88. R. Noyori, H. Takaya, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 345-350. 1 D. Cai et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 7180-7181. D. Cai et al., Tetrahedron Lett. 1995, 44, 7991-7994. Pd-5 Chirale Liganden für Palladium(0)komplexe P,N-Liganden R O Ph2P Ph2 P N R 1 PPh2 N(CH 3 )2 Fe N(CH3 )2 VALPHOS ( R = iPr) t-LEUPHOS (R = tBu) PHEPHOS (R = C6 H5 CH2) CH3 BPPFA J. M. J. Williams, Synlett 1996, 705-722 G. Helmchen, Amgew. Chem. 1997, 109, 2199 1 A: Pfaltz, Tetrahedron Asymmetry 1994, 5, 573 Pd-6 Chirale Liganden für Palladium(0)komplexe P-Liganden O O OH O N + N PPh 2 PPh2 Ph P 2 H2 N NH2 a) B. M. Trost, R. Madsen, S. G. Guile, A. E. H. Elia, Angew. Chem. 1996, 108, 1666. b) B. M. Trost, Z. P. Shi, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 3037. Pd-7 Stille Kupplung Stille Reaktion 1 R + SnBu3 Pd(0) 2 R1 R2 R X 1 X SnBu3 + R R = Y O 2 R R R = Y Stille, J. K.; Milstein, D. J. Am. Chem. Soc. 1978 , 100, 3636. K. C. Nicolaou, Chem. Eur. J. 1995 , 1, 318. Me Me I I Me O O HO O OMe O N O O OH O Me Bu3Sn Me Me OMe Me SnBu3 20 mol% Pd(MeCN)2Cl2 i-Pr2 NEt OMe Me 25 °C DMF/THF OH 48 hours Me Me O HO O OMe O N O O O OMe OH O Me Me Me Me OMe rapamycin, 27% Reviews: Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J. in Organic Reactions, Volume 50; L. Paquette et al., Eds. Wiley: New York, 1997; p 1. Mitchell, T. N. Synthesis 1992, 803. OH Mechanismus der Stille Reaktion Katalysator: entweder Pd(0) oder Pd(II) kann eingesetzt werde Pd(0) ist jedeoch die katalytisch aktive Spezies Wie wird Pd(0) aus Pd(II) erzeugt? 1 R1 SnBu3 + R SnBu3 +PdX2 R1 R1 + 2 X SnBu3 + Pd(0) Diese Reaktion erzeugt Pd(0) und hat auch selbst präparative Bedeutung McDermott, T. S.; Mortlock, A. A.; Heathcock, C. H. J. Org. Chem. 1996, 61, 700. H H N H N SnBu3 H SnBu3 H H 10 mol% PdCl2(PPh3) 2 20 mol% CuI Luftsauerstoff 34% H NH HN H H H papuamine Luftsauerstoff oxidiert Pd(0) zu Pd(II) S-2 Katalysecyclus R1 Pd(0)Ln R2 + R2X Oxidative Addition Reduktive Eliminierung R2 PdII R1 + XSnBu3 R2 PdII X Transmetallierung + R1SnBu3 Oxidative Addition (a) Amatore, C.; Azzabi, M.; Jutand, A. J. Am. Chem. Soc 1991, 113, 8375. (b) Amatore, C.; Jutand, A.; Suarez, A. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 9531-9541. S-3 Mechanismus der Oxidativen Addition Pd(0)Ln + R2X Pd(PPh3 )3 Pd(PPh3)4 Festkörper R2 PdII X + PPh3 Pd(PPh3)2 Lösung + 2 PPh3 Aktive Species Halogenidionen (Cl–, Br–) beschleunigen die Bildung der aktiven Species L L L Pd L trans L = PPh3 L Pd cis Pd(0) + Br R L Pd Oxidative Addition Br cis R L R Br Pd L trans Pd(II) Oxidative Addition: Retention der Stereochemie an Alkylhalogenid mit Alkylhalogeniden keine konzertiere Addition, Ein-Elektronenmechanismus wahrscheinlich S-4 Mechanismus der Oxidativen Addition Pd(0)Ln + R 2X R2 PdII X oxidative Addition Pd(0) Quelle: Pd(dba)2 or Pd2 (dba)3•CHCl3 löslich, gut handhabbar O Ph O dba = Dibenzylidenaceton = Ph Ph Pd Pd(dba)2 = Ph Ph O Ph dba ist ein besserer Ligand für Palladium als PPh3 ! Oxidative Addition langsamer als bei Pd-phosphin Komplexen (dba ist ein π-Akzeptor und σ-Donor, PPh3 ist nur ein σ-Donor) Pd(dba)2 + 2 PPh3 ergibt einen weniger aktiver Katalysator Pd(PPh3 )4 Amatore, C.; Jutand, A.; Khalil, F.; M'Barki, M. A.; Mottier, L. Organometallics 1993, 12, 3168. S-5 Mechanismus der Transmetallierung + R1SnBu3 II R2 Pd X II 1 R2 Pd R + XSnBu3 in der Regel geschwindigkeitsbestimmend! Parameter 1. Liganden I + Pd2(dba)3 SnBu3 Ligand krel Ligand MeO P 3 Ph3P O P 3 Ph3As < 0.1 1 Bindungsstärke des Liganden nimmt zu 105 S-6 1100 Farina, V. Pure Appl. Chem. 1996, 68, 73. Mechanismus der Transmetallierung 2 stufiger Mechnismus L II Ph Pd Keq I Ph Pd L I L + I + L L 16-Elektronen Ph PdII II SnBu3 je stärker L bindet, desto kleiner Keq Ph PdII L + Bu3SnI 14-Elektronen Die 14-Elektronen Species wird transmetalliert, nicht die 16-Elektronen Species! Farina, V. Pure Appl. Chem. 1996, 68, 73. S-7 Effekt von Cu(I) auf die Transmetallierung krel Ligand und Additiv in Dioxan PPh3 1 PPh3, CuI 100 AsPh3 1 AsPh3, CuI 1 CuI bindet gut an PPh3 CuI bindet schwach an AsPh3 CuI fängt PPh3 ab, Oxidative Addition wird beschleunigt CuI + Cu NMP Cu SnBu3 + ISnBu3 transmetalliert zu Pd schneller als PhSnBu3 CuI katalysiert die Transmetallierung L. S. Liebeskind, J. Org. Chem. 1990, 55, 5359. S -8 Reduktive Eliminierung +L Ph Pd II Ph Pd L II Ph PdII L –L L L 14-Elektronen schnell Ph + Pd L II langsam +L L PdII + Ph L Elektronenarme Pd(II)-Komplexe gehen schneller eine reduktive Eliminierung ein D. Milstein, J. K. Stille J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 4981. S-9 Anwendungen der Stille Reaction 1. Halogenide: I > Br >> Cl OTIPS OTIPS Et Me O O Bn OTIPS I + N OTBS O SnBu3 O Et Pd2 (dba) 3 , CdCl2 i-PrN(Et 2) NMP 65 % CdCl2 hat einen ähnlichen Effekt wie CuI Me OTIPS O O O O N Bn OTBS Evans , D. A.; Black , W. C. J. Am. Chem. Soc. 1992 , 114 , 2260. S-10 PtBu3 und CsF in der Stille Reaktion Pd2(dba) 3 (1.5 mol%) PtBu 3 (6 mol%) Cl + R R SnBu 3 CsF (2.2 equiv) Dioxan, 80-100°C 12-48 h Me Me Bu n MeO H2N Me O 87% 80% 82% 61% 71% Pd(OAc)2 weniger geeignet als Pd2(dba)3 G. Fu, Angew. Chem. 1999, 111, 2569 S-10a PtBu3 und CsF in der Stille Reaktion Pd 2(dba)3 (1.5 mol%) Cl + MeO R PtBu3 (6 mol%) R SnBu 3 MeO CsF (2.2 equiv) Dioxan, 100°C 48 h OEt Bun Ph MeO MeO MeO 98% 87% MeO 94% 82% G. Fu, Angew. Chem. 1999, 111, 2569 S-10b Anwendungen der Stille Reaktion 1. Halogenide: Säurechloride R 1 SnBu3 O + R 2 O Pd catalyst Cl R 2 R1 + Cl SnBu3 R1 = Alkyl, Alkenyl, Aryl, Alkynyl, H R2 = Alkyl, Alkenyl, Aryl, Alkynyl Pd-Katalysator nicht immer nötig NHBoc HN O O O SnMe3 R2COCl Pd2dba3•CHCl3 K2CO3 i-Pr 2NEt NHBoc HN O R2 O O O K2CO3 und i-Pr 2NEt wurden zur Stabilisierung des Ausgangsmaterials hinzugegeben Plunkett, M. J.; Ellman, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 3306. S-11 PEG unterstützte Stille Reaktion I Me O Stille Rxn O n Ph Me O (n-Bu)3SnPh O + O n KCN/MeOH O transesterification Ph Me OH O n Abfiltrieren aus Ether RO O Janda, K. D. Chem. Rev., 1997, 97, 489-509. Janda, K. D. Chem. Rev., 2002, ASAP. S-11-a Solution Phase Combinatorial Synthesis O O I R1 Pd(PPh3 )4 R HN R2 BHT Dioxan, 100°C + 40-70% HN O R2 NH R2 t SnBu3 Bu3 Sn 1 R1 Bu BHT = OH Me t Bu O O I R1 Pd/C, NEt3 HN R1 O NH R2 DMF, 100°C R1 HN R2 R2 40-80% total of 64980 compounds D. Boger, J. Org. Chem. 1999, 64, 7094 S-11b Anwendungen der Stille Reaktion 1. Halogenide: Allylhalogenide R X = I, Br, Cl (sogar OAc) X Regioisomere möglich, in der Regel erfolgt Substitution am primären C NHBoc H N HO O O S N NHBoc H N 1 Cl CO2 CHPh2 + R –SnBu3 HO O O S R1 N CO2 CHPh2 • 10 Beispiele, 60-98% V. Farina J. Org. Chem. 1990, 55, 5833. S-12 Anwendung der Stille Reaktion 2. Triflate 1 1. LiNi-Pr2 O R R 2 OTf 1 R 2. Tf2 O R2 Tf = CF 3SO2 O Me 1. LiNi-Pr2 (< 1 equivalent) Me3 Sn OTf Me 2. Tf2O SiMe3 SiMe3 Pd(PPh3)4 LiCl THF, ∆ Me W. D. Wulff Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4795. Triflate als Ausgangsmaterialien für Stannane OTf Me Me3Sn SnMe3 Pd(PPh3)4 LiCl, Li2 CO3 oder (Me3Sn)2Cu(CN)Li2 SnMe3 Me W. D. Wulff J. Org. Chem. 1986, 51, 277. S-13 Arylstannane I SnBu 3 PdCl 2(PMePh 2)3 (3 mol%) + KOAc (3 equiv) NMP, Raumtemp. + + Bu3SnH R H R R 3-9% 70-94% 16 h Ar Ar 0% R = OMe, H, NH2, CO2 Et, Me ArI ArSnBu3 Pd(0) Ar-Pd-I Ar-Pd-SnBu3 KOAc Bu3SnOAc Bu3SnH Bu 3Sn SnBu 3 Ar-Pd-OAc KI Y. Masuda, Synlett 2000, 1043 S-30b Anwendungen der Stille Reaktion 2. Triflate Me Me Me O O SnMe3 Me (Ph3P)4 Pd (cat.) O Me Me O 30°C 5 min OTf OH Me Me Me 81% Me Me Me Dolastane Diterpen Piers, E.; Friesen ,R. W. J. Org. Chem. 1986, 51, 3405 3. Iodonium Verbindungen Ph I Ph BF4 + SnBu3 Pd(MeCN)2 Cl2 Ph DMF, 25 °C 79% S-14 P. J. Stang J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 11626. Anwendungen der Stille Reaktion 4. Alkylhalogenide: sind normalerweise nicht reaktiv genug Ausnahme: OMe Ph + Cl Ph SnBu3 OMe Pd(PPh3)4 65% Ph Ph J. R. Falck and C. R. Mioskowski Tetrahedron Lett. 1992, 33, 4885. Stannane Aryl, Alkenyl und Alkynyl, aber nicht Alkyl können transferiert werden. 1. Probleme mit Alkylstannanen a. Alkylgruppen werden nur langsam transmetalliert; Ausnahme Me4Sn b. nach dem Transfer einer Gruppe R group werden nachfolgende Übertragungen sehr langsam c. Selektivität problematisch: Me am schnellsten, 1° am zweitschnellsten (aber dennoch langsam) S-15 Anwendungen der Stille Reaktion aktivierte Alkylstannane: MeO SnBu3 NC SnBu3 Ye, J.; Bhatt, R. K.; Falck, J. R. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1. S TBSO N Br + 5-10 mol% Pd2(dba)3 SnBu3 20-40% Trifurylphosphin 10 mol% CuI NMP S TBSO N 37-49% Schmitz, W. D.; Romo, D. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4857. S-16 Anwendungen der Stille Reaktion (1) Intramolekulare Koordination X + Br N Sn Bu Pd(PPh3 )4 X Bu 75-110 °C 64-86% X = OMe, NO2 Vedejs, E.; Haight, A. R.; Moss, W. O. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 6556. cf: Brown, J. M.; Pearson, M.; Jastrzebski, J. T. B. H.; Van Koten, G. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1992, 1440. (2) Trichlorostannane CO2H I CO2 H BuSnCl3 KOH, H2O 0.5 mol% PdCl2 Bu 74% Rai, R.; Aubrecht, K. B.; Collum, D. B. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3111. S-17 Anwendungen der Stille Reaktion (3) Aminostannane Me t-Bu + I Me N(SiMe3) 2 Sn N(SiMe ) 3 2 Br 1 mol% Pd(PPh3 )4 Bu4 NF 101 °C t-Bu Me Me 76% Fouquet, E.; Pereyre, M.; Rodriguez, A. L. J. Org. Chem. 1997, 62, 5242. S-18 Stille Kupplung mit Phosphonaten Me Me Me H O OH O H O Me (PhO)2POCl O 80% Me Me H O KN(SiMe3 )2 OH H O OP(O)(OPh)2 (PhO)2 (O)PO Bu3Sn 10 mol% Pd(PPh3)4 6 equiv LiCl 97% Me Me Me H O OH H O K. C. Nicolaou J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 5467. S-19 Stille Kupplungen mit allylischen Substraten Me Me Me AcO PhO2 S SO2 Ph Pd2 (dba)3 SnBu3 PPh3 LiCl DMF-H 2O 91% PhO2S PhO2S H Me ein Stereoisomer A. M. Echavarren J. Org. Chem. 1997, 62, 7540. CbzNH CbzNH S N Cl O CO2 C6 H4 OMe + S CuI (1 equiv) SnBu3 NMP Terpyridin (1 equiv) 68% N O CO2C6H4OMe S. Torii J. Org. Chem. 1997, 62, 3782. S-20 Allyl-Transfer in der Stille Reaktion R PPh 3 R Cl + + R O R R1 Pd(0) H Pd SnBu 3 R1 kein Ligand OH NR2 R1 H kein Ligand R1 NR 2 PPh3 steuert die Chemoselektivität Yamamoto, Angew. Chem. 2001, 113, 3308 S-20a Allyl-Transfer in der Stille Reaktion OH O Pd2(dba) 3 • CHCl 3 (5 mol%) H Cl Cl 88% + SnBu 3 O O Pd2(dba) 3 • CHCl 3 (5 mol%) H + H PPh 3 (40 mol%) 73% Yamamoto, Angew. Chem. 2001, 113, 3308 S-20b Stille Kupplungen Iminochloride NPh NPh PhSnBu3 Cl Cl Ph Pd2(dba)3 AsPh3 67% NPh Ph NPh R. Faust Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8017. Pyridine N N N O N O N Pd(PPh3)4 N + 37% Br N Br Br N Bu3 Sn N N O T. R. Kelly J. Org. Chem. 1997, 62, 2774. O S-21 Stille Kupplungen Me Bu Bu Sn O Me + Pd(PPh3)4 94% I OH Me Me G. A. Kraus Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5287. Br Br S PF6 + Ph SnBu3 0.2 mol% Pd2(dba)3 trifurylphosphine EtOH 55 °C 80% L. S. Liebeskind J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12376. Ph S-22 Stille Kupplungen Oligomerisierungen BocNH NHBoc S SnBu3 R R Br O R = C12H 25 NHBOC O Br + Bu3Sn BOCNH O Pd2(dba)3 AsPh3 51% S R R O n Mn = 9400 J. M. Tour J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 9624. S-23 Stille Kupplungen Palladium / C als Katalysator I SnBu3 + 0.5 mol % Pd (10 mol % Pd/C) 10 mol % CuI 20 mol % AsPh 3 12 hrs. MeO (88%) OMe SnBu3 I 0.5 mol % Pd (10 mol % Pd/C) + H3 CO 95 % trans 10 mol % CuI 20 mol % AsPh3 16 hrs. H3 CO (82 %) 100 % trans Liebeskind , L. ,Tetrahedron Letters , 1995 , 36 , 2191. S-24 Stille Kupplungen mit zusätzlicher CO Insertion 1 R + SnBu3 R 2 X + CO O Pd catalyst 1 + X SnBu3 2 R R R2 = Aryl-, Alkyl-, Allylhalogenide und -triflate I Ph + SnBu3 Ph (PPh3)2PdCl2 O Ph 11 bar CO Ph 70% J. K. Stille J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 6417 O OTIPS MeN + Me3Sn OtBu OTIPS NMe 2.5 mol % Pd2(dba)3 N I 22% Ph3 As CO (12 bar) LiCl , NMP 70o C 80% O MeN Me N O N L. E. Overman J. Am. Chem. Soc. 1993 , 115 , 3966 OtBu S-25 Nebenreaktionen in der Stille Kupplung 1. Homokupplung der Stannane durch Pd(II) R 1 + SnBu3 R 1 Pd-Katalysator SnBu3 1 R1 R Luft McDermott, T. S.; Mortlock, A. A.; Heathcock, C. H. J. Org. Chem. 1996, 61, 700. 2. Methylierung der Halogenids oder Triflats wenn Me3 RSn als Kupplungsreagenz verwendet wird 3. Wanderung von Arylgruppen vom Liganden Br Me3Sn 5 mol% Pd(PPh3 )4 + OMe OMe R DMF 105 °C OMe R = OMe, 22% R =H, 55% Segelstein, B. E.; Butler, T. W.; Chenard, B. L. J. Org. Chem. 1995, 60, 12. Mechanistische Studien 1. C.-H. Cheng, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6313. 2. J. R. Norton, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 8576. 3. B. M. Novak J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12441. S-26 Verwandte Reaktionen zur Stille Kupplung 1. Pd und Ni-katalysierte Kupplungen mit reaktiveren Organometallverbindungen X 1 R + X = Br, I, OTf 2 catalyst R –M R2 1 R R2 =Aryl, Alkenyl, Alkyl M = ZnX, MgX, Li, AlX2 , Cu, ZrX2, etc. Katalysatoren: Pd(0) or Pd(II), Ni(II) ZnX wahrscheinlich am besten und einfachsten Me Me Me Li O O PMP OTBS Me Me Me Me Me I + Me OTBS Pd(PPh3)4 22 °C Me OPMB 66% O O PMP OTBS OTBS Me Me Smith, III, A. B.; Qiu, Y.; Jones, D. R.; Kobayashi, K. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 12011. OPMB S-27 Verwandte Reaktionen zur Stille Kupplung 2. Pd oder Ni-katalysierte Kupplungen mit Alkylzinkverbindungen I OEt Ni(acac)2 + (C5 H11 )2 Zn O C5 H11 OEt O 83% P. Knochel, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2723. 3. Cuprate TBSO I Me + TBSO Cu(CN)Li2 Me keine Ausbeute angegeben J. A. Marshall J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 1186 ebenso: R OTf + Me2 Cu(CN)Li2 R Me Eisenorganyle: T. Kauffmann Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 386. S-28 Verwandte Reaktionen zur Stille Kupplung 4. Wenkert Reaktion Me + O MeMgBr cat (Ph3 P) 2NiCl 2 OH Me Me 92% P. Kociensky Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2869. 5. Cupfer ohne Pd oder Ni (1) Piers, E.; McEachern, E. J.; Romero, M. A. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 1173-1176. (2) Piers, E.; Romero, M. A. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 1215-1216. (3) Piers, E.; McEachern, E. J.; Romero, M. A.; Gladstone, P. L. Can. J. Chem. 1997, 75, 794-701. SnMe3 CuCl (5 equiv) DMF, 50 °C MeO2C SnMe3 96% MeO2C Mechanismus SnMe3 Transmetallierung + MeO2C SnMe3 SnMe3 + CuCl MeO2C Cu Me3SnCl (beobachtet) S-29 Verwandte Reaktionen zur Stille Kuppplung 6. Silizium analoge Stille Kupplung = Hiyama Kupplung Pd(OAc)2 I + SiMe3 PPh3 / DMF Et3N / 125°C 60% For a review, see: Hatanaka, Y.; Hiyama, T. Pure App. Chem. 1994, 66, 1471. Me SiF3 Me TfO + Me O (S) Pd(PPh3)4 Me Bu4 NF Lösungsmittel 60 °C O Lösungsmittel %ee Konfiguration THF 34 S HMPA/THF 8 R DMF/THF 16 S S-30 Hatanaka, Y.; Hiyama, T. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 7793. Silanole R Me Si OH Me 1 R + Pd(PPh3 )4 (5 mol%) Ag2O (100 mol%) R R1 I THF, 60°C, 36h 30-80% R1 = 2-Me, 4-Me, 4-CF3, 4-NO2, 4-Br, 4-OTf R = 2-Me, 4-OMe, 4-CF3 Bromide und Triflate sind keine guten Kupplungspartner SiMe 2OH + Pd(PPh3 )4 (5 mol%) Ag2O (100 mol%) I OMe OMe THF, 60°C, 36h 80% SiMe2OH Pd(PPh3 )4 (5 mol%) Ag2O (100 mol%) + Br THF, 60°C, 14h 55% A. Mori, Org. Lett. 1999, 1, 299 S-30a Bildung von Aryl-Aryl-Bindungen OH Br O Mechanismus OH 20 mol% Pd(PPh3)4 ortho Produkt 3 equiv KOt-Bu Me2 NCOMe 95 °C O OK Br Pd O 87% H OK KOt-Bu Pd Pd O O O OH Cs2CO3 Br OH + 1:2 96% O O ortho Ar2 P O Pd O Red. Elim. HO O para Me O Pd O P Ar2 Me = Optimaler Katalysator Ar = o-Tol S-31 V. H. Rawal J. Org. Chem. 1997, 62, 2. Direkte Biarylkupplungen /TDAE PdCl 2(PhCN)2, TDAE (200 mol%) X 2 R R R DMF, 50°C 52-98% X = Br, I Me2 N NMe 2 Me2 N NMe 2 TDAE = –1 2+ PdX ±0 Pd R R TDAE TDAE 2+ H. Tanaka, Synlett 2002, 637 S-32 Die Suzuki Reaktion Suzuki Kupplung (wichtigste Alternative zur Stille Kupplung Stille Reaction) Review: Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457. R1 BL2 + R 2 Pd Katalysator X Base 2 R1 R Vorteile: 1. Borane sind leichter darstellbar und besser handhabbar als Stannane 2. Größere Vielseitigkeit 3. Borane sind ungifitg, Stannane oftmals sehr giftig Nachteil: Base ist notwendig Katalysezyklus 1 R R 2 Pd(0)Ln + R2X Oxidative Addition Reduktive Eliminierung XBL2 + R2 PdII R1 II R2 Pd X Transmetallierung 1 + R BL2 große Ähnlichkeit zur Stille Kupplung Su-1 Suzuki Coupling Reaction Mechanismus: Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457. 1 R BL2 + R 2 Pd catalyst X R1 R2 base Schrittweise Analyse des Mechanismus: 1. Oxidative Addition und reduktive Eliminierung sind identisch wie in der Stille Reaktion 2. Transmetallaierung ist unterschiedlich normalerweise hat Pd ein Halogenid koordiniert --> Base wird benötigt R2 PdII X + R1BL2 keine Transmetallierung X = Br, I aber R1(L)2 B–Nu transmetalliert sehr schnell Nu = bases like KOH (aq), K 2CO3 /MeOH, TlOEt Su-2 Suzuki Kupplung 2. Transmetallierung wenn OR– in der Reaktion entsteht, muß keine Base zugesetzt werden Bu BO O Pd(PPh3)4 O + PhH, ∆ Bu 75% A. Suzuki J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 972 offensichtlich: L L R2 PdII OPh R2 PdII R1 + R1BL2 C6H5O-BL2 L L L = PPh3 Kinetiken mit + X O B O lassen vermuten, daß PhO das Boran angreift X = Ekektronenziehend und Schiebend Su-3 Suzuki Kupplung 2. Transmetallierung Alkoxid erzeugt Pd–OR in situ L R2 PdII X L + R2 PdII OR RO L L = PPh3 + X L diese Spezies geht die Transmetallierung ein Neue mechanistische Daten: Transmetallierung verläuft unter Retention an der Alkylkomponente I D D OR H R = TBDMS 9-BBN H D OR X2B H D O H D Pd(dppf)Cl2 NaOH 51% H D OR Retention der Konfiguration B. H. Ridgway, K. A. Woerpel, J. Org. Chem. 1998, 63, 458. K. Matos, J. A. Soderquist J. Org. Chem. 1998, 63, 461. Su-4 Anwendungen der Suzuki Kupplung 1. Alkenyl Bor Verbindungen Boronate sind besser als Alkylborbverbindungen Bu BX2 I + 3 mol% Pd(PPh3 )4 2 M NaOEt in EtOH C6H6, ∆ BX 2 Ausbeute Bu E:Z Me B Me 58 94 : 6 B(c-C6 H11 )2 49 83 : 17 B(Oi-Pr)2 98 >97 : 3 Me 2 Die Ausbeuten sind niedrig mit Alkylboranen, da Protodeborierung durch NaOEt auftritt! Su-5 Geschwindigkeiten der Protodeborierung: 9-BBN > B(c-C 6 H11)2 > B(OR)2 Anwendungen der Suzuki Kupplung 1. Alkenylborverbindungen TlOH als Base oftmals überlegen I OAc O O BnO2CHN O Me Me TBSO O TBSO O OTBS O OTBS Me OTBS OTBS TBSO OTBS OTBS OTBS OTBS TBSO O OTBS OTBS + O B O TBSO O TBSO OTBS OTBS TlOH (10% aq) MeO2C H OTBS OTBS OTBS TBSO Pd(PPh3) 4 Hexan, 25 °C OAc • 70% Su-6 Y. Kishi J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 7525 Anwendungen der Suzuki Kupplung 2. β-Halocarbonylverbindungen O O Me Bu + BO O Br PdCl 2(PPh3)2 Me NaOAc MeOH ∆ Bu A. Suzuki Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 3471 3. Arylborverbindungen sterische Hinderung kann problematisch sein, jedoch können auch in solchen Fällen gute Ergebnisse erzielt werden (CO)3 Cr Me Br + OMe B(OH)2 Me Me Pd(PPh3)4 Na2 CO3 MeOH, H2O ∆ 96% (CO)3 Cr OMe Me Me heat 79% ein Stereoisomer M. Uemura J. Org. Chem. 1996, 61, 1375. (CO)3 Cr Me OMe 98 : 2 Stereoselektivität Su-7 Anwendungen der Suzuki Kupplung 4. Primäre Alkylborane PdCl2 (dppf) in THF oder DMF ist optimal auch Pd(PPh3)4 kann eingesetzt werden, Lösungsmittel müssen dann aber C6H6 oder Dioxan sein O I TBSO + B CO2Me O PdCl2 (dppf) Ph3 As Cs2 CO3 DMF/THF/H2 O 25 °C 70-80% CO 2Me TBSO Johnson, C. R.; Braun, M. P. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 11014. 5. Triflate Review über sp2-OTf = Ritter, K. Synthesis 1993, 735. Reaktivität: I > Br > OTf Su-8 Anwendungen der Suzuki Kupplung 6. sp3 -sp3 Kupplung problematisch 1. Oxidative Addition an primäre Alkylhalogenide ist sehr langsam; SET-Mechanismus R2 I + R2• Pd(0) + •Pd(I)–I R2 PdII I 2. Wenn die Transmetallierung langsam ist, treten reduktive Eliminierungen als Nebenreaktion auf L PdII R X β-hydrid Eliminierung möglich H 7. Allylische Elektrophile X X = Cl, Br --> Base ist notwendig X = OPh, OCOEt --> keine Base notwendig Su-9 Anwendungen der Suzuki Kupplung Festphasensynthese alkyl 9-BBN or aryl boronic acid O N R H N R1 O N R Pd(PPh3) 4 S OO Br O 2M Na2CO 3 THF, 65o C 24 - 40 hr. S O R 1 = H, Me, Bn, Et, iPr H N R1 OO R2 87 - 100% 2 R = (Me)2CHCH 2 , Ph, 4-MeOPh, 2,4-Cl2Ph J.A. Ellman, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11171. 5 mol. % Pd catalyst DME, 2M Na2CO 3 O O O O X Br, I B(OH)2 X Pd catalyst = Pd(Ph3P)4, Pd(Ph3P) 2Cl2 , Pd(Ph3P)2Br 2 X = OMe, H, Me, F 82 - 95% W. Friesen, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9177. Su-10 Anwendungen der Suzuki Kupplung Mehrfachkupplungen Y + X X DMG Pd o /Na2CO 3 B(OH)2 Z DME, reflux Y Y Z Z DMG X = I, Br DMG = directed metalation group (dirigierende Gruppe) 69 - 90% ( CONEt2 , CN, OMOM, NH 2) Z = OMOM, Y = TMS, CH 2OMe, H V. Snieckus, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2773. t-Bu t-Bu Br Br Br B + Br Br Br PdCl2(PPh3 )2 O O t-Bu NaOH PhMe, THF 100 °C 73% t-Bu t-Bu t-Bu t-Bu Su-11 A. de Meijere Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 1289. Anwendungen der Suzuki Kupplung Reaktionen in wäßrigen Medien O O Bu B(OH)2 + Pd(OAc)2 I TPPTS, wateracetonitrile, H-(NiPr)2 Bu 95% TPPTS = sulfoniertes Triphenylphosphin J.P. Genet, Tetrahedron Lett. 1995, 35, 1443. H2 N + B(OH)2 Pd(OAc)2 H2 N TPPTS, wateracetonitrile 82% J.P. Genet, Synlett. 1992, 715. Su-12 PEG, H2O und Mikrowellen in der Suzuki Reaktion O O X PEG Pd(OAc)2 (5-10 mol%) + (HO)2B R O K 2CO3 (2.5 equiv), H 2O PEG R O 1-8 min Mikrowelle 80->95% Umsatz X = I, OTf, ONf PEG-Anbindung zur Lösungsvermittlung in Wasser O I MeO + Pd(OAc)2 (5-10 mol%) (HO)2B R K2CO3 (2.5 equiv), H 2O O MeO R 1-8 min Mikrowelle PEG 59-78% Ausbeute PEG als Phasentransferkatalysator Su-12a T. Schotten, J. Org. Chem. 1999, 64, 3885 Polymer-gebundene Katalysatoren in Wasser B(OH) 2 X + R R1 Pd-PEP(2 mol%) R R1 KOH, H2 O, 25°C, 24h 59-88% X = Br, I Cl Pd PPh2 Pd-PEP = PS O O O HN O n Y. Uozumi, T. Hayashi, J. Org. Chem. 1999, 64, 3384 Su-12b NBu4Br in der Suzuki Reaktion B(OH) 2 R O Br + Pd(OAc)2 (2 mol%) R R1 O K2CO3, H2O, 25°C, 2h R1 NBu4 Br 45-76% R = H, CHO B(OH) 2 R S Br + Pd(OAc)2 (2 mol%) R R1 K2CO3, H2O, 25°C, 2h NBu4 Br O R1 50-82% R = H, CHO J. C. Bussolari, Org. Lett. 1999, 1, 965 Su-12c Anwendungen der Suzuki Kupplung Cyclopropane Bu + B(OH)2 ArBr Pd(PPh3)4 Bu Ar K3PO4 PhMe, 100 °C 83-98% M.-Z. Deng J. Chem. Soc., Perkin I 1996, 2663. O B O OBn OBn 10 mol% Pd(OAc)2 + I K2 CO3 Bu 4 NCl PhMe, 100 °C 84% Ph Ph A. Charette J. Org. Chem. 1996, 61, 8718. Bu B O O + 10 mol% Pd(OAc)2 I OBn 50 mol% PPh 3 Bu OBn KOt-Bu DME, 80 °C 69% A. B. Charette Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2809. Su-13 Anwendungen der Suzuki Kupplung Diazoniumsalze (HO)2 B N2 MeO + 1,4-dioxane 22 °C 79% Cl Ph Pd(OAc)2 MeO J.-P. Genêt Bull. Soc. Chim. Fr. 1996, 133, 1095. Chloraromaten Cl Ph (HO)2B + Me O 5 mol% PdCl2(PCy3 )2 CsF, NMP 100 °C 98% Me O W. Shen Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5575. Su-14 PO-Liganden in der Suzuki Kupplung B(OH) 2 Cl + R Pd(dba)2 (0.5-1 mol%) Ligand (1.5-3 mol%) R1 R R1 CsF (3 equiv) Dioxan oder Toluol, 100-110°C 5-20 h H3 C O O Ligand = P(Cy)2 CF3 CF3 F3C O F3C OMe 92% 80% 91% X. Bei, A. S. Guram, J. Org. Chem. 1999, 64, 6797 O 61% 96% Su-15 Carbenliganden in der Suzuki Reaktion B(OH) 2 Cl + R Pd2(dba) 3 (1.5 mol%) Ligand (3 mol%) R1 R R1 Cs2CO3 (3 equiv) Dioxan, 80°C 1.5 h Cs2CO3 Ligand = N N N N Cl OMe OMe Me Me 96% Me Me 99% 88% M. L. Trudell, S. P. Nolan, J. Org. Chem. 1999, 64, 3804 MeO2C 91% 99% Su16 PtBu3 in der Suzuki Reaktion Pd2 (dba)3 (1.5 mol% B(OH) 2 Cl R + R t PBu 3 (3.6 mol%) Cs2CO3 (1.2 equiv) Dioxan, 80-90°C 1 R 5h CF3 Me Me H2N MeO O 91% 86% 89% 87% OMe Me 92% Me Me Me 82% 90% 87% G. Fu, Angew. Chem. 1998, 37, 3387; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020 Su-17 Sterisch gehinderte Phosphine in der Suzuki Reaktion Pd2 (OAc) 2 (1-1.5 mol%) B(OH) 2 Cl R Ligand (2-3 mol%) R + R1 KF (3 equiv) THF, Raumtemp R1 20-24 h P(tBu)2 Ligand = NC OMe Me MeO O MeO O 91% (2h) 91% S. L. Buchwald, Angew, Chem. 1999, 38, 2413 92% 96% Su-18 Sterisch gehinderte Phosphine in der Suzuki Reaktion Pd(OAc)2 B(OH) 2 Cl Ligand (2 equiv ref. Pd) R + R K3PO4 (3 equiv) Toluol, 100°C 20 h Ligand = PBu 2 CN Me 20000 TON 69000 TON (Pd/Lig 1:4) 16000 TON M. Beller, Angew. Chem. 2000, 112, 4315 17400 TON MeO 12800 TON Su-19 Tetraphosphine in der Suzuki Reaktion [PdCl(C3H5) 2]2 B(OH) 2 Cl Ligand (2 equiv ref. Pd) R + R K2CO3 (3 equiv) Xylol, 130°C 20 h Ph2 P Ph 2P Ligand = PPh2 PPh2 NO2 F3C 68000000 TON O 2N 24000 TON H. Doucet, M. Santelli, Synlett 2001, 1458 NC 13000 TON MeO 20 TON Su-20 Aminierungen Palladium-katalysierte Aminierungen S. L. Buchwald, Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805 J. F. Hartwig, Acc. Chem. Res. 1998, 31, 852 Am-01 Pd-Aminierungen /P(o-tolyl)3 Ph Ph P O Pd O CH3 O Pd O P Ph Ph CH3 Primäre Amine als Kupplungspartner geeignet für EWG- und ortho-substituierte Substrate S. L. Buchwald, Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805 Am-02 Intramolekulare Pd-Aminierungen / Pd(PPh3)4 NHBn n X Pd(PPh3 )4 N Bn Toluol K2CO3, NaOtBu 100°C n X = Br n = 1 (92%) n = 2 (87%) n = 3 (89%) X= I n = 1 (93%) Pd(PPh3)4 ist ein effektiver Katalysator im Gegensatz zur intermolekularen Variante S. L. Buchwald, Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805 Am-03 Pd-Aminierungen / BINAP (±)-BINAP vor allem bei primären Aminen P(o-tolyl)3 überlegen S. L. Buchwald, Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805 Am-04 Pd-Aminierungen / BINAP Br Me Me Ph Pd2(dba) 3 / (±)-BINAP NH2 + NaOtBu, Toluol, 100°C N H Ph Racemisierung mit P(o-tolyl)3 S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8451 Am-05 Pd-Aminierungen / Triflate Cs2CO3 als Base entscheidend für die Kupplung von Triflaten S. L. Buchwald, Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805 Am-06 Pd-Aminierungen / Chloraromaten R1 N Pd(OAc)2 (1-2 mol%) Cl R + R1 H N Ligand (2-4 mol%) R R2 R1 NaOtBu (1.4 equiv) Toluol, Raumtemp 14-20 h P(tBu)2 Ligand = OMe Me NPh Me 98% Me N O 94% MeO N 90% NHBn O 99% S. L. Buchwald, Angew, Chem. 1999, 38, 2413 Am-07 Pd-Aminierungen / PtBu3 R1 N Pd(dba) 2 (1-2 mol%) Br + R R1 H N PtBu 3 (0.8-1.6 mol%) R R2 R1 NaOtBu (1.5 equiv) Toluol, Raumtemp 1-6 h Chloraromaten reagieren bei 60-70°C Me Me NPh MeO Me NBu 2 99% N 90% O R 85% H N PtBu 3 (2-4 mol%) + H 2N OtBu O NPh 2 90% Pd(dba) 2 (1-2 mol%) X Ph2N R NaOtBu (1.5 equiv) Toluol, 100°C 2-24 h OtBu O 59-86% X = Br. Cl J. F. Hartwig, J. Org. Chem. 1999, 64, 5575 Am-08 Alkinkupplungen Palladium-katalysierte Alkinkupplungen Review: R. Rossi Org. Prep. Proc. Intl. 1995, 27, 127. A. Castro-Stevens Kupplung 1 R Cu + I R2 R2 R1 B. The Sonogashira-Hagihara Kupplung R1 + H R2 X R2 R1 X = I, Br, Cl PdCl2 (PPh 3 )2 (2 mol%) CuI oder CuOAc(1 mol%) Amin = Et 2NH, Et 3N oder 25 °C N H Lösungsmittel (wichtig!): Amin, THF(!) Mechanismus: ähnlich wie Suzuki u nd Stille, aber mit Organokupferverb ind ung CuI + R1 H R1 Cu Diese Species wird transmetalliert A-1 Sonogashira-Hagihara Kupplung 1. Reaktivität der Halogenkomponente I = > Br ArI > Cl > ArBr R2 Pd(PPh3 )2Cl2 (cat) Br CuI (cat) R1 R2 R1 Et3 N, THF R1 4-CHO 4-COMe 2-CO2 Me 3-CO2 Me 4-CO2 Me 4-COMe 4-COMe 4-CHO R2 Me3 Si Me3 Si Me3 Si Me3 Si Me3 Si n-Bu Ph Ph Methode* Bedingungen A A B B B B B B 25°C / 1h 25°C / 1h 25°C / 16h 25°C / 16h 25°C / 16h 25°C / 16h 25°C / 16h 25°C / 16h Ausbeute [%] 99 92 88 87 88 91 87 82 A-2 N. Krause et al, J. Org. Chem. 1998,63. 8551 Sonogashira-Hagihara Kupplung Ph 2. Triflate PdCl2(PPh3 )2, CuI OTf 2,6-Lutidin + Ph 88% CO2Et CO2 Et I. Saito, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 605 SiPh2Bu OTf Pd(PPh3 )4 (10%), AgI (20%) O DIPEA, DMF, 20h, 78% + SiPh2 Bu A-3 O P. Pale, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2019 Sonogashira-Hagihara Kupplung 4. Reaktivität Katalysator / Amin C5 H11 C5 H 11 C5 H11 Cl [Pd] (5%), CuI (10%), Amin, RT C5H11 [Pd] Amin Zeit [h] Ausbeute [%] PdCl2(PhCN)2 Piperidin 0.5 93 PdCl2(PPh3 )2 Piperidin 20 93 Pd(PPh3 )4 Piperidin 16 11 Pd(PPh3 )4 n-PrNH2 60 62 M. Alami, G. Linstrumelle, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6109 A-4 Palladium-katalysierte Akinkupplungen O O O Cl N O TBDMSO 5 mol% Pd(OAc)2 OTBDMS (2 equiv) N O TBDMSO + SiMe3 O 25 mol% PPh3 20% CuI BuNH2 OTBDMS SiMe3 76% C6H6 K. C. Nicolaou, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 7612. Me O I Me O OTBS + Me PdCl2 (PPh3)2 CuI i-PrNH2 54% Me O O OTBS C. R. Johnson J. Org. Chem. 1997, 62, 1582. A-5 Palladium-katalysierte Akinkupplungen erminale Acetylene PdCl2 (PPh3)2 , CuI RX + SiMe3 R SiMe3 R H NEt3 oder Pyridin, RT bis 60°C 70-92% R = Aryl, Alkenyl KOH / MeOH RT, 1h 79-94% [auch Fluorid möglich] Synthesis 1980, 627-30 Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2071-74 Review: K. Sonogashira in Comprehensive Organic Synthesis 1990, Vol. 3 (Pergamon), 521-49 A-6 Palladium-katalysierte Akinkupplungen erminale Acetylene Si iPr3 Pr3 iSi Br 1) Pd(0) / Cu(I) Br + i Si Pr3 2) K2CO3 , MeOH Me 3Si H SiMe3 H F. Diederich, Angew. Chem. 1993, 105, 437-40 H Br Br Br Br Br H H H 1) Pd(0) / Cu(I) + Br H SiMe3 2) KOH, MeOH 28% H K.P.C. Vollhart, Angew. Chem. 1986, 25, 268-9. A-7 Palladium-katalysierte Akinkupplungen erminale Acetylene; andere Schutzgruppen als TMS Pd(0) / Cu(I) ArX + KOH Ar OH OH Ar ∆ 2-Methyl-3-butyn-2-ol J. Org. Chem. 1985, 50, 1763 Synthesis 1996, 589 OH Pd(PPh3)4 Br NaOH, ∆ G. Instrumelle, Tetrahedron 1988, 44, 6337-44. A-8 Isoquinoline R1 N R2 Bu t H + X R 1. PdCl 2(PPh 3) 2 (2 mol%) CuI (1 mol%), NEt3, 55°C R1 2. CuI (10 mol%, 100°C) R2 N R1 But 72-91% N R2 R R X = I, Br N 1. PdCl 2(PPh 3) 2 (2 mol%) CuI (1 mol%), NEt3, 55°C Bu t + N H 2. CuI (10 mol%, 100°C) Br 55% N Ph I Bu t 1. PdCl 2(PPh 3) 2 (2 mol%) CuI (1 mol%), NEt3, 55°C + H N Ph 2. CuI (10 mol%, 100°C) Ph Ph 57% R. Larock, Org. Lett. 1999, 1, 553 A-8a Palladium-katalysierte Akinkupplungen Alkynylzinkverbindungen M R M = Li, MgBr ZnCl2 1 R X + ClZn R Pd(PPh3 )4 R1 R 0-25°C, THF R1 = Aryl, Vinyl X = Br, I E. Negishi, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1977, 683-4 E. Negishi, J. Org. Chem. 1978, 43, 358-60 Br Pd(PPh3)4 + Br SiMe3 ClZn SiMe3 THF –20 bis 0°C R R + Br SiMe3 SiMe3 R. Rosshi, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2239 A-9 Palladium-katalysierte Akinkupplungen Alkynylzinkverbindungen PdCl2 (MeCN)2 I + CO2 H ClZn R R DMF, Et2O, RT (3 equiv) CO2 H (E) oder (Z), Reaktion ist stereospezifisch A. Duchene, Synthesis 1996, 82-6. R 1. n-BuLi 2. ZnCl 2 3. ICH=CHCl Pd(PPh3)4 R (1) NaNH2 / NH3 R H + Cl (2) H E. Negishi, J. Org. Chem. 1984, 49, 2629 A-10 Palladium-katalysierte Akinkupplungen Alkynylzinnverbindungen M R M = Li, MgBr Bu3SnCl Pd(0) 1 R X + Bu3Sn R1 R R RT, THF, DMF oder HMPA R1 = Aryl, Vinyl X = I > Br > OTf >> Cl bei Zusatz von LiCl: I > OTf >Br >> Cl Kein Amin und kein Cu(I) nötig! Ligandenfreie Katalyatoren wie PdCl2 (CH3CN)2 oftmals reaktiver als Pd(PPh3 )4 I. Beletskaya, Doke. Akad. Nauk. SSSR 1983, 272, 1384 J. K. Stille, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 1509 A-11 Palladium-katalysierte Akinkupplungen Alkynylzinnverbindungen + OTf Pd(PPh3 )4 / LiCl Bu3Sn SiMe3 SiMe3 THF, RT, 41h, 90% J. K. Stille, J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4630. X Bu3 Sn + I Ph 2 OTf– I+Ph R Bn(PPh3)2 PdCl (5%) CuI (8%) DMF, RT X R R P. Stang, J. Org. Chem. 1996, 61, 6162 A-12 Palladium-katalysierte Akinkupplungen Alkynylzinnverbindungen Latent basenempfindliche Substrate - Sonogashira Kupplung nicht möglich! MeO2 C Br PdCl2(PPh3 )2, THF Br + Bu3Sn Ph Ph MeO2C 25°C, 72h, 92% CO2Me CO2 Me Ph F. Diederich, Angew. Chem. 1992, 104, 1270. O O I O + PdCl2 (PPh3)2 / CuI Bu3Sn O THF, RT, 2h, 70-74% OH OH R. J. K. Taylor, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7445. K. Ogasahara, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1996, 1679. A-13 Palladium-katalysierte Akinkupplungen Alkynylmagnesiumverbindungen cat. Pd(0) oder cat. Ni(0) R1 X + BrMg 1 R R R G. Linstrumelle, Tetrahedron Lett. 1978, 191 R. Rossi, Tetrahedron 1984, 40, 2773 Ni(dppp)Cl2 Cl + BrMg SiMe3 Cl Me3 Si SiMe3 (E) oder (Z), Reaktion ist stereospezifisch F. Wudl, J. Org. Chem. 1984, 49, 4733 A-14 Palladium-katalysierte Akinkupplungen Alkynylmagnesiumverbindungen Ph3Si TfO MgBr / LiBr OTf OTf PdCl 2 [L*] Ph3 Si bis zu >99%ee R N Cl Pd Cl P T. Hayashi, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3161 A-15 Palladium-katalysierte Akinkupplungen 2-Alkynylverbindungen (Propargyl) R1 R1 Pd(0) R3 2 R 2 R X R3 • PdX R1 X = Cl, OAc, OCO2 R 2 R3 • R CuI R4 Cu Pd(PPh3 )4, CuI Et Bu Cl + H C5H11 R4 R4 (i-Pr)2 NH 91% Et Bu • C5 H11 J. Tsuji, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 7179 J. Tsuji, J. Organomet. Chem. 1991, 417, 305 A-16 Palladium-katalysierte Akinkupplungen 2-Alkynylverbindungen (Propargyl) Zink Pd(PPh3 )4 TMS ZnCl + TMS O THF, 85% • OH H. Kleijn, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1982, 101, 97 AcO Bu + Pd(PPh3 )4, (CuI) H C 5H11 Bu • THF, ZnCl2, 65°C, 74% C5H11 G. Linstrumelle, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3853 A-17 Alken / Alkin Trimerisierungen Alkin/Alken-Trimerisierungen Prinzipien (1) Alkin-Trimerisierungen Katalysator bzw. Mediator (2) Alkin/Alken-Trimerisierungen Katalysator bzw. Mediator Katalysatoren: Rh, Pd Mediatoren: Co, Zr T-1 Alkin/Alken-Trimerisierungen Mechanismen (1) Alkin-Trimerisierungen R MLn R R R R R MLn R R MLn R R R Ln M R R R R R R R MLn R R R R R R MLn R R – MLn (2) Alkin/Alken-Trimerisierungen R R R R R R R R R MLn R R R T-2 Alkin/Alken-Trimerisierungen (1) Alkin-Trimerisierungen Cobalt R1 1 Ph3P R CpCo(PPh3)2 + R1 2 R R3 R4 CpCo R4 R2 5 R 6 R 3 R R 6 R2 R5 R3 R4 13-59% Kuramitsu, T.; Yamazaki, H.; Wakatsuki, Y. Tetrahedron Lett. 1974, 4549. MeO MeO MeO Me3Si N SiMe3 MeO N CpCo(CO)2 SiMe3 93% SiMe3 SiMe3 Hillard, R.; Parnell, C.; K. P. C. Vollhardt Tetrahedron 1983, 39, 905 T-3 Alkin/Alken-Trimerisierungen (1) Alkin-Trimerisierungen mit Nitrilen Cobalt X X NMe2 CpCo(COD) H CN NMe2 X = H, 85% X = Cl, 75% X = Br, 70% H N 14 atm 140 °C C. Bottehi J. Org. Chem. 1994, 59, 7125. (1) Alkin-Trimerisierungen mit Isonitrilen Cobalt X R CpCo(CO)2 m-xylene, ∆, hυ R' 3-5h + N C O X=H2, (OR) 2 66-94% X R N R' OH Earl, R.; Vollhardt, K. P. C., J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 6991 T-4 Alkin/Alken-Trimerisierungen (1) Alkin-Trimerisierungen Rhodium O O R R R R Rh(PPh3) 3Cl (cat) O O EtOH, 1h, 40 °C R = H, 79% 59% R= Rh(PPh3)3Cl (cat) O O 2h, 25 oC 75% O O R. Grigg, Tetrahedron Lett. 1982, 23, 2691 T-5 Alkin/Alken-Trimerisierungen Rhodium (1) Alkin-Trimerisierungen O Me O 0.2 eq ClRh(PPh3)3 EtOH, 78°C RO RO RO O O RO RO RO OBn BnO BnO BnO Me O R = TBDPS, 35% R = Ac, 58% OBn Acetylen in EtOH 0.1 eq ClRh(PPh3)3 , 0°C O O 89% BnO BnO BnO O Zhu, H.; Holmquist, C.; McDonald,F. E. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 6605 T-6 Alkin/Alken-Trimerisierungen Ruthenium (1) Alkin-Trimerisierungen – Metathese R [Ru] [Ru] R Ph R [Ru] [Ru] R Ph RuLn = PhCH2=Ru(PCy3)2Cl2 Ph R S. Blechert Chem. Commun. 1997, 1983. T-7 Alkin/Alken-Trimerisierungen Ruthenium (1) Alkin-Trimerisierungen Ts N Ph Ts N 5 mol% RuLn Ph 74% O O 5 mol% RuLn 68% O O O O RuLn = PhCH 2=Ru(PCy3)2Cl2 S. Blechert Chem. Commun. 1997, 1983. T-8 Alkin/Alken-Trimerisierungen (1) Alkin-Trimerisierungen Rhodium NHAc + CO2Et (PPh3)3RhCl OH NHAc HO CO2Et 80 °C 81% S. Kotha Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3561. (2) Alkin/Alken-Trimerisierungen Palladium Bn Bn + Me3 Si SiMe3 Pd(PPh3)4 65 °C 86% SiMe3 Me3Si Y. Yamamoto J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11313. T-9 Alkin/Alken-Trimerisierungen Zirkon (1) Alkin-Alken-Schwefel-Trimerisierung R1 Cp2Zr(Me)Cl Li BuLi R2 TMS R2 MeCp2Zr R4 –CH4 R2 R2 R1 Cp2 Zr R1 R1 Cp2 Zr R1 SCl2 , THF TMS R4 R1 R2 60-80% S TMS R4 R2 Fang, Q.; Buchwald,S. L. J. Org. Chem. 1989, 54, 2793 T-10 RhodiumcarbenAlkinkupplungen Rh-katalysierte Carben-Alkinkupplungen Prinzipielle Reaktionsmöglichkeiten R O N2 R O RhLn Rh2 (OAc)4 O LnRh O R LnRh O R Ln R O RhLn O R Rh R Rh-Carbenoide können (1) nucleophil von Mehrfachbindungssystemen (Alkene, Alkine) (2) nucloephil von Carbonylsauerstoffatomen angegriffen werden Rh-1 Rh-katalysierte Carben-Alkinkupplungen Et O N2 O Ln Rh Et Et O 5 mol % Rh2 (OAc)4 72% O Me Ph O 5 mol % Rh2(OAc)4 Me N2 H3C O O CH3 O O Me O Ph Ph Ln Rh O N2 O 5 mol % Rh2(OAc) 4 O CH3 O Ln Rh O NMe Me NMe O CH3 O H3C O NMe Erfolg der Cyclisierungen von der Vorzugskonformation abhängig A. Padwa J. Org. Chem. 1993, 58, 21. Rh-2