Sexualhormone (Steroide)

Sexualhormone (Steroide)
Androgene
Estrogene
Gestagene
Follikelhormone
Gelbkörperhormon
C-19 Steroide
C-18 Steroide
C-21 Steroide
Testosteron
5α-Dihydrotestosteron
Estradiol
Estron
Estriol
Progesteron
Leydigsche Zwischenzellen des Hodens,
auch Nebennieren und
Ovar
Ovar, Plazenta
auch Nebennieren und
Hoden
Ovar, Plazenta, Nebenniere
Ausprägung der
männlichen sekundären
Geschlechtsorgane
regulieren alle Vorgänge der Reproduktion bei der Frau,
Ausprägung der weiblichen sekundären
Geschlechtsorgane
Synthese der Sexualhormone
H3C
H3C
Cholesterol
HO
Cholesterol-20,22-Desmolase
3β-Hydroxy-Steroid-Dehydrogenase
=O
17α-Hydroxylase
H3C
∆4,5-Isomerase
H3C
H3C
=O
HO
H3C
Pregnenolon
H3C
H3C
O
H3C
Progesteron
H3C
O
=O
OH
=O
OH
HO
17α-Hydroxypregnenolon
17α-Hydroxyprogesteron
Synthese der Sexualhormone
H3C
=O
OH
H3C
3β-Hydroxy-SteroidDehydrogenase
H3C
O
OH
H3C
∆4,5-Isomerase
=O
HO
17α-Hydroxyprogesteron
17α-Hydroxypregnenolon
17,20-Desmolase
4-Androsten-3,17-dion
Dehydroepiandrosteron
17β-HydroxysteroidDehydrogenase
H3C
H3C
OH
H3C
H3C
O
Testosteron
OH
HO
3β, 17β-Dihydroxy-5-androsteron
Synthese der Sexualhormone
H3C
O
4-Androsten-3,17-dion
Estron
17β-HydroxysteroidDehydrogenase
HO
H3C
OH
OH
H3C
Aromatase
H3C
O
HO
Testosteron
Estradiol
5α-Reduktase
P450 (Leber)
H3C
H3C
OH
H3C
OH
OH
O
5α-Dihydrotestosteron
Estriol
Pharmakokinetik von Testosteron
Sekretion
Männer: etwa 7 mg / d (24 µmol / d)
Frauen: etwa 0,7 mg / d
pulsatile Sekretion (zirkadianer sowie zirkaannulaer Rhythmus)
starke körperliche Anstrengung und emotionaler Stress können die
Androgensekretion herabsetzen
Transport im Blut
zu 98 % gebunden an SHGB (Sexualhormon-bindendes Globulin)
t½ = 10 – 20 min
Abbau und Eliminierung
Oxydation an C-17 in der Leber (Abbauprodukte C-17 Ketosteroide)
Glucuronidierung, Bildung von Schwefelsäureester
Eliminierung über die Niere
Wirkungen der Androgene
Sexualspezifische Wirkungen
Funktion der Geschlechtsdrüsen
(Prostata, Samenblasen)
Sexualunspezifische Wirkungen
Protein-anabole Wirkung (Muskelaufbau)
Anabolika
Reifung der Samenzellen
sekundäre männliche
Geschlechtsmerkmale
(Bartwachstum, Stimmbruch)
Geschlechtstrieb
Ausbildung männlicher
Geschlechtsorgane
Knochenreifung und Längewachstum
(Verknöcherung der Epiphysenfugen)
Beschaffenheit der Muskulatur und der Haut
Funktion der Talgdrüsen (Ausbildung
einer Akne)
Anabolika
H3C
Substanzen, die anabole Prozesse fördern
OH
meist Derivate des 19-Nor-Testosterons
auch Änderungen am A-Ring
Wichtige Vertreter: Clostebol, Metelonon, Nandrolon
O
19-Nor-Testosteron
Wirkungen
Positivierung der Stickstoffbilanz
Zunahme Längenwachstum, Körpergewicht
Stimulation der Erythropoese
Nebenwirkungen: androgene Wirkung
bei Frauen: Virilisierung, Akne, Heiserkeit, rauchige Stimme, Behaarung,
Zyklusstörungen, Menstruationsverschiebungen
bei Männern: Störungen der Hodenfunktion, verminderte Spermatogenese
bei Kindern: Verzögerung des Knochenwachstums, vorzeitiger Verschluss der
Epiphysenfugen
Regulation der Androgensynthese
-
Gonadotropin-Freisetzungshormon, GnRH
Gonadoliberin, Peptid aus 10 Aminosäuren
Luteinisierungshormon, LH
Lutropin, Glykoprotein, 29,4 kDa
Gn-RH
steuert Androgensynthese in den Leydig‘schen
Zwischenzellen des Hodens
-
Follikelstimulierende Hormon, FSH
Follitropin, Glykoprotein, 32,6 kDa
stimuliert die Synthese eines Testosteron-bindenden
Proteins (androgen binding protein, ABP) in den
Sertoli-Zellen des Hodens
ABP wird gemeinsam mit Testosteron für die
Spermienreifung benötigt
Hemmung der Sekretion von GnRH und LH
negative Rückkopplung über Testosteron
FSH
SertoliZellen
LH
LeydigZellen
Testosteron
Therapie mit Androgenen
Hypogonadismus
Substitutionstherapie, injizierbare Depotpräparate (in C-17 Position mit
langkettigen Fettsäuren verestert)
Oligozoospermie
Infertilität durch verminderte Samenabsonderung
kurzzeitig hochdosierte Gabe von Androgenen, nach Absetzen kann die
Spermatogenese stimuliert werden
Pubertas tarda
verzögerter Eintritt der Pubertät
auch bei übermäßigem Längenwachstum
„Climaterium virile“
umstritten, Einsatz von Androgenen ist nur sinnvoll bei verminderter Produktion
keine Potenzsteigerung mit Androgenen über das normale Maß hinaus
Kontraindikationen
Prostatatumore
Schwangerschaft (Virilisierung weiblicher Föten)
bei Frauen können unter Androgenen vermehrter Haarwuchs, Akne, Bartwachstum
und Stimmbruch auftreten
Therapie mit Antiandrogenen
Prostatakarzinom
Wachstum des Prostatakarzinoms ist zum Teil androgenabhängig
auch in Kombination mit GnRH-Analoga (sonst Abnahme der GnRH-Rezeptoren
in der Hypophyse
Hypersexualität, Abweichungen beim Sexualverhalten beim Mann
Hirsutismus, androgenetische Alopecie, schwere Formen von Akne und Sebarrhö
Hirsutismus: Haarwuchs vom männlichen Typus bei Frauen
Alopecie: Haarausfall
Sebarrhö: verstärkte Talgabsonderung
bewährt hat sich die Kombination von Cyproteronaceat und Ethinylestradiol
infolge der gestagenen Nebenwirkung bei alleiniger Gabe des Antiandrogens
Weibliche Sexualhormone
Estrogene
Gestagene
Normale Zyklus
Schwangerschaft
Hormonale Konzeption
Natürliche Estrogene
H3C
H3C
OH
H3C
O
OH
OH
HO
HO
Estradiol
Estron
etwa 1/3 der Aktivität
von Estradiol
Estriol
etwa 1/10 der Aktivität
von Estradiol
sie sind auch oral wirksam, aber nur in hohen Dosierungen
Synthese von oral wirksameren Derivaten
Estrogenpräparate
Oral wirksame Estrogene
17α-Ethinylestradiol
H3C
OH
C CH
HO
Mestranol
H3C
OH
C CH
H3C O
geeignet als Estrogenkomponente in oralen Kontrazeptiva
Injizierbare Depotpräparate
an C3 bzw. C17 werden Reste gekoppelt, die erst abgespalten werden müssen
Estradiol-3-benzoat,
Estradiol-17-oenanthat, Estradiol-17-valerianat, Estradiol-17-undecylat
Konjugierte, wasserlösliche Estrogene
gekoppelt mit Glucuronide oder Sulfaten
Spaltung im Darm
Wirkungen der Estrogene
Sexualspezifische Wirkungen
gemeinsam mit Gestagenen
Wachstum aller Schichten der
Gebärmutter, Proliferation des
Endometriums
Cervicalsekret wird vermehrt
gebildet, es wird dünnflüssiger
(wichtig für Penetration von
Spermatozoen)
Steuerung der Schwangerschaft
Sexualunspezifische Wirkungen
fördern Resorption und Einbau von
Calcium in Knochen
fördern Knochenreifung (stärker als
Androgene)
senken den kapillaren Blutdruck
Zunahme von Melanin in der Haut
Hemmung der Talgdrüsenfunktion
diverse psychotrope Effekte
Wirkungen der Estrogene
Sexualspezifische Wirkungen
gemeinsam mit Gestagenen
Wachstum aller Schichten der
Gebärmutter, Proliferation des
Endometriums
Cervicalsekret wird vermehrt
gebildet, es wird dünnflüssiger
(wichtig für Penetration von
Spermatozoen)
Steuerung der Schwangerschaft
Sexualunspezifische Wirkungen
fördern Resorption und Einbau von
Calcium in Knochen
fördern Knochenreifung (stärker als
Androgene)
senken den kapillaren Blutdruck
Zunahme von Melanin in der Haut
Hemmung der Talgdrüsenfunktion
diverse psychotrope Effekte
Antiestrogene
kompetivite Hemmer am Estrogen-Rezeptor; einige Präparate besitzen aber auch
estrogene Eigenschaften
Derivate des Diethylstilbestrols
Nebenwirkungen wie Anomalien im Genitaltrakt
männlicher und weiblicher Nachkommen
Adenokarzinome in Vagina und Cervix
OH
C2H5
HO
C2H5
nicht mehr im Handel
O CH2 CH2 N
Clomiphen
Ovulationsauslösung bei Infertilität
C
C
Cl
C2H5
C2H5
Antiestrogene
Tamoxifen
besitzt partielle agonistische Wirkungen
O CH2 CH2 N
C2H5
C2H5
kann Demineralisierungen von Knochen
bei Frauen in der Postmenopause verhindern
erhöhtes Risiko für Gebärmutterkrebs und
Thromboembolien
C2H5
Ausbildung einer Tamoxiphen-Resistenz ist möglich
bei postmenopausalem Mammakarzinom
Nebenwirkungen: Flüssigkeitsretention, Thrombopenien, Hypercalcämien,
Übelkeit, Erbrechen, Hitzewallungen, Pruritus vulvae
Aromatasehemmer
Aromatase
Enzym der Cytochrom P-450 Superfamilie
stark exprimiert in Eierstöcken und Plazenta
schwache Aktivität im Unterhautfettgewebe, Leber, Muskel, Hirn und Brust
nach der Menopause wird Estrogen ausschließlich von nicht-glandulären Quellen
gebildet
Brustkrebs
Estradiol-Konzentration in Tumorgewebe etwa zehnmal höher als
Konzentration im Plasma
intratumorale Aromatase
Entwicklung spezieller Aromatasehemmer
Inhibitoren der ersten, zweiten und dritten Generation
steroidale und nichtsteroidale Inhibitoren
Gestagene
Progesteron, Gelbkörperhormon
Sekretion einige mg / d (Follikelphase) bis 20 mg / d (Lutealphase)
deutlich höhere Sekretion während der Schwangerschaft
Elimination über die Leber; T½: etwa 20 min
Regulation über Gonadotropine und vor allem über das
Luteinisierungshormon LH
oral appliziertes Progesteron ist nicht bioverfügbar
Wechselspiel mit Estrogenen
synergistische Wirkung
wichtig sind Estrogen-Gestagen-Verhältnis und zeitliche Abfolge
Synthetische Gestagene
Derivate des Hydroxyprogesterons und Testosterons (bzw. des 19-Nor-Testosterons)
H3C
H3C
=O
H3C
OH
H3C
H3C
OH
O
O
17α-Hydroxyprogesteron
19-Nor-Testosteron
17α-Hydroxyprogesteroncapronat
Norethisteron
-O-CO-(CH2)4-CH3
19-Nor-17α-Hydroxyprogesteroncapronat
Medroxyprogesteronacetat
C17α: Acetat
C6:
CH3
Chlormadionacetat/Cyproteronacetat
C17α: Acetat
C6:
Cl
C6-C7: Doppelbindung
C1-C2: CH2-Brücke (nur Cyprot.)
OH
O
Testosteron
Ethinyltestosteron
(Ethisteron)
C17α: Ethinylrest
Norethisteronoenanthat
C17α: Ethinylrest
C17β: -O-CO-(CH2)5-CH3
Lynestrenol/Desogestrol
C17α: Ethinylrest
C3:
keine Ketogruppe
C11:
=CH2 (nur Desogestrol)
Gestoden/Norgestrel
C17α: Ethinylrest
C18:
Ethylrest
C15-C16: Doppelbindung (nur Gestoden)
Antigestagene
kompetivite Hemmung am Progesteron-Rezeptor
CH3
H3C
N
CH3
C
H3C C
Mifepriston (RU 486, Mifegyne®)
Schwangerschaftsabbruch zusammen mit
Prostaglandinen
OH
O
zugelassen für Abbrüche bis zum 49. Tag der Schwangerschaft
Embryo wird aus seinem Bett in der Gebärmutterschleimhaut gelöst, stirbt
innerhalb von 36-48 h
danach Prostaglandin-haltiges Präparat
Nebenwirkungen
Übelkeit, Erbrechen, krampfartige Unterbauchschmerzen, psychische Probleme
Kontraindikationen
bei starken Raucherinnen, Asthma bronchiale, Allergien
Epilepsie, Hypertonie
Magen-, Darm- und Leberstörungen
Regulation der Estrogene
-
analog Testosteron
Estrogene üben sowohl negative als auch
positive Rückkopplungen auf die
Freisetzung von Gonadotropinen aus
Hemmung der Freisetzung von FSH und LH
durch Kombination von Estrogenen und Gestagenen
Gn-RH
-
vermehrte Freisetzung von LH durch hohe Werte
an Estrogen
FSH
LH
Follikel
Gelbkörper
Estrogen
Progesteron
+
+
Ovarial- und Endometriumszyklus
unter Wirkung der Sexualhormone finden charakteristische Änderungen in den
Follikeln und im Endometrium statt
Hormone während der Schwangerschaft
HCG, human chorionic gonadotropin
Produktion durch Trophoblasten bzw. Placenta
stimuliert Progesteronsynthese im Gelbkörper
(ab. 3. Monat wird Progesteron von der Placenta
gebildet)
stimuliert kurzzeitig Testosteronproduktion
in männlichen Föten
Maximum in der 5.-6. Woche
0
10
20
30
Zeit, Wochen
40
0
10
20
30
Zeit, Wochen
40
HPL, human placental lactogen
auch HCS (human chorionic somatotropin)
wird von Placenta vor allem in späteren Phasen
der Schwangerschaft produziert
wichtig für Mammagenese
Absinken der HPL-Werte bedeutet akute Gefahr
für den Verlauf der Schwangerschaft
Hormone während der Schwangerschaft
Estradiol, Progesteron
ng/ml
Progesteron
deutlicher Anstieg im Verlauf der
Schwangerschaft
200
Abfall dieser Werte bedeutet
akute Bedrohung der Schwangerschaft
100
0
0
10
20
30
Zeit, Wochen
40
ng/ml
Estradiol
40
20
0
0
10
20
30
Zeit, Wochen
40
Therapie mit synthetischen Gestagen
meist gemeinsam mit Estrogenen
Schwangerschaftsstörungen
geeignet sind Gestagene, die keine androgenen oder antiandrogene Eigenschaften
haben, z.B. Hydroxyprogesteronderivate
drohender und habitueller Abort
Kontrazeptiva
als eine Komponente zusammen mit Estrogenen
Störungen des normalen Zyklus
dysfunktionelle Blutungen (langandauernd bei anovulatorischen Zyklus)
Polymenorrhö (zu häufige Menstruationen)
Dysmenorrhö (starke Schmerzen bei Beginn der Regelblutung)
Prämenstruelle Syndrom (vegetative Störungen und Depressionen,
Gewichtszunahme durch Wasser-Retention, Mastodynie)
Therapie mit synthetischen Gestagen
Menstruationsverschiebungen
Regelblutung wird verzögert, Anwendung z.B. bei Leistungssportlerinnen
Gestagentest
zur Differentialdiagnose der weiblichen Sterilität
Endometriose
Ansiedlung der Uterusschleimhaut außerhalb der Gebärmutter
Sekundäre Amenorrhö
Aussetzen der Monatsblutung nach ein- oder mehrmaligem Auftreten
Metastasierende Mamma- oder Endometriumscarcinome
hochdosierte Gestagenbehandlung, palliative Therapie
Hormonale Kontrazeption
Sterilität für einen bestimmten Zeitraum
mehr als 50 verschiedene Präparate
Wesentliche Kriterien für Kontrazeptiva
Sicherheit
geringe Nebenwirkungen
Zykluskontrolle, keine Schmier- und Durchbruchblutungen
Handhabbarkeit
Wirkungsmechanismen
Beeinflussung des Hormonspiegels durch zusätzlich Estrogene und/oder Gestagene
Hemmung der Gonadotropinsekretion, Unterdrückung bzw. Abschwächung des
LH-Gipfels
Unterdrückung der Ovulation und Beeinträchtigung der ovariellen Hormonsynthese
Hemmung der sekretorischen Umwandlung des Endometriums
Cervixschleim bleibt viskös, damit verminderte Penetration für Spermien