Dr. Isabel Böge - Pharmakotherapie - alles

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Pharmakotherapie – alles gleich,
oder doch nicht?
Isabel Böge
27. Jahrestagung KJP - ZfP Südwürttemberg, 01.06.2016
Isabel.Boege@zfp-zentrum.de
Frauen sind anders als Männer
Eine Binsenweisheit.
renate.schepker@zfp-zentrum.de
La oder Le Computer?
Die Mädchen entscheiden sich für
Männlich
Die Jungen entscheiden sich für
Weiblich
Um überhaupt etwas damit anfangen
zu können, muss man sie anmachen
Niemand außer dem Hersteller
versteht die innere Logik
sie können nicht selbständig denken
die Sprache, die sie zur
Kommunikation mit anderen
Computern benutzen, ist für andere
unverständlich
sie sollen bei Problemen helfen, aber
meist sind sie das Problem
sobald man sich für ein Modell
auch der kleinste Fehler wird
entscheidet, kommt ein besseres raus. langfristig gespeichert
sobald man sich für einen entschieden
hat, geht das halbe Gehalt für Zubehör
drauf
ordinateur [m], computer[m]
Frauen sind anders krank als Männer
alles andere als eine
Binsenweisheit, sondern eine wichtige
Erkenntnis, die sich langsam
durchsetzt und sich im Begriff
Gender- Medizin
manifestiert.
isabel.boege@zfp-zentrum.de
Inhaltlich
• Epidemiologie
• Kurzer Überblick über
Wirkmechanismus und
Erkrankungen welche
mediziert werden
• Verordnungshäufigkeiten
von Psychopharmaka im
Kindes- und Jugendalter
• Geschlechterverteilung
• Fazit
Isabel.Boege@zfp-zentrum.de
Geburten
Hälftig (fast)
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Krankheitskosten
Kinder und Jugendliche unter 15 Jahren (in Mio. Euro in Deutschland)
9000
8366
8000
7000
6856
6000
5000
4000
Jungen
Mädchen
3000
2000
1167
1000
620
436
304
0
alle Diagnosen
Psychische und
Verhaltensstörungen
(F00-F99)
Verletzungen,
Vergiftungen, bestimmte
andere Folgen äußerer
Einwirkung (S00-T98)
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Psychische Auffälligkeiten (KIGGS)
40
40
(SDQ Elternurteil, Kinder 3-17 Jahre)
35
30
25
20
max möglich
15
8.5
Mädchen
1.3
1.5
2.7
3.6
2
2.3
8
10
10
10
10
2.2
8.1
10
1.9
5
9.3
10
Jungen
0
Isabel.Boege@zfp-zentrum.de
Hölling et al, 2014
Isabel.Boege@zfp-zentrum.de
Hölling et al, 2014
Ausgangslage
• Jungen:
– Mehr Hyperaktivität
– Mehr Verhaltensprobleme
– Mehr familiäre Belastung
• Mädchen:
– Mehr emotionale Probleme
– Besseres Prosoziales Verhalten
– Fallen später auf (eher im Jugendalter)
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Psychopharmakotherapie?
Soziale
Faktoren
Neurorezeptoren
Hormonelle
Regelkreisläufe
Genetik
Gender
Hirnreife
Verstoffwechselung
Leber
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Aspekte der
Neuropsychopharmakologie
• Biologische Faktoren
–
–
–
–
Hirnmaturation (Mädchen 1-3 Jahre früher)
Genetik
Neurorezeptoren und ihre Überträgerstoffe
Neuroendokrine Regelkreise / Zyklus
(Cortisol, Östrogen, Testosteron, Oxytocin, Progesteron)
– Zunahme der Fettmasse bei Mädchen
– Zunahme der Muskelmasse bei Jungen
– Wechselspiel mit Cytochrom P450
•
Haben Einfluss auf:
–
–
–
Absorption,
Verteilung, Biotransformation
Kinetic (Verstoffwechselung)
Response ?
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Genetik
• X-Chromosom:
ungefähr 1500 Gene, die eine wichtige Funktion für Herz und
Kreislauf, Hirnfunktion und Immunsystem haben. Dieses
Chromosom haben Frauen doppelt, das zweite Exemplar dient
wahrscheinlich als Reservepool.
• das Y-Chromosom:
auf dem aber nur 78 Gene liegen, die vor allem Aufgaben für
die Sexualfunktion haben.
Ist das der Unterschied?
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Neurorezeptoren und ihre Überträgerstoffe
• Neurotransmitter:
– Noradrenalin
– Dopamin
– Serotonin
(5HT1/ 5HT2
Rezeptoren)
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Konzentration
Wachheit
Energie
Angst
Irritabilität
Impulsivität
Zwang
Gedächtnis
Stimmung
kognitive
Funktion
Appetit
Aggression
Sex
Aufmerksamkeit
Multiple
Interaktion und
Homöostase
Liegt da der
Unterschied?
Belohnung
Motivation
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Neurotransmitter: Serotonin
• „Glückshormon“
• Kann die Bluthirnschranke nicht passierend und wird im Gehirn aus
Tryptophan gebildet.
• Man geht davon aus, dass ein Hauptgrund für die Entwicklung einer
Depression in der Abnahme der Serotonin-Neurotransmitteraktivität
liegt (»Serotonin hypothesis of depression«).
• Dies ist auch der Grund, warum alle antidepressiv wirksamen
Medikamente darauf ausgelegt sind, die Serotoninspiegel an den
Nervenzellen durch die Hemmung der Wiederaufnahme zu erhöhen
und damit die Serotoninwirkung zu verstärken.
• Den gleichen Ansatz verfolgt die Gabe von 5-HTP, nämlich die
Erhöhung des Serotonins an den Nervenzellen, allerdings nicht
durch eine Hemmung der Wiederaufnahme sondern durch eine
Förderung der Serotoninsynthese.
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Neurotransmitter Dopamin
• „auch ein Glückshormon“
• Die psychotrope Bedeutung des Dopamins wird hauptsächlich im
Bereich der Antriebssteigerung und Motivation vermutet
• Dopamin beeinflusst die extrapyramidale Motorik (hier besteht
möglicherweise ein Zusammenhang mit Parkinson)
• Ebenso steht der Dopaminhaushalt im Zusammenhang mit den
neurobiologischen Aspekten von Psychosen und verschiedenen
anderen psychischen Störungen.
• Auch in die Regulation des Hormonhaushaltes greifen dopaminerge
Systeme ein. So hemmt Dopamin aus Neuronen, an der Hypophyse
die Ausschüttung des Hormones Prolaktin.
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Neurotransmitter Noradrenalin
• Neurotransmitter im ZNS
• Noradrenalin Wiederaufnahmehemmer führen analog den SSRI
führen zu einer Erhöhung der Noradrenalin-Konzentration und somit
zu einer Erhöhung des Sympathikotonus.
• Noradrenalin steuert u.a. die Reaktionskette der Stresshormone und
neuronalen Botenstoffen (Neurotransmitter), um den Körper bei
psychischen und physischen Belastungen entsprechend zu
aktivieren und die Körperfunktionen anzupassen.
• Bei Stress entsteht ein Überschuss an Noradrenalin, meist parallel
zu einem Serotoninmangel. Die Auswirkungen sind
• Motivationsabfall,
• Konzentrations- und Gedächtnisstörungen.
• Stimmungsabfall
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Neuroendokrine Regelkreise
Depression
• Wir haben die Rolle, die die Hormone spielen, zum größten Teil
überhaupt noch nicht richtig verstanden.
Testosteron:
•
•
•
bei depressiven Männern häufig ein niedrigerer Testosteronspiegel =>
unlogisch, da depressive Männer eher hyperaktiv und aggressiv sind, was
eigentlich einem höheren Testosteronspiegel entsprechen würde.
Testosteron interagiert dabei mit Serotonin. Serotonin  hat zur Folge dass
das Testosteron 
Im Sinne der Behandlung konnte gezeigt werden:
– dass selektive Serotonin- Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) den
Testosteronspiegel anheben.
– Außerdem hat man nachgewiesen, dass die depressive Symptomatologie beim
Mann durch eine kontinuierliche Testosterongabe verbessert werden kann.
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Neuroendokrine Regelkreise
Depression
• Östrogen
– In der Pubertät findet ein Anstieg von Depressionen statt – gerade bei
Mädchen, was eine hormonelle Genese nahe legt.
– Östrogen greift dabei in den Regelkreis des Tryptophan (Vorstufe des
Serotonin) ein, Östrogen  = Tryptophan-Pyrolase  (das die Tryptophan
Serum Konzentration senkt) = Tryptophan  = Stimmung gut
– Östrogene können die durch SSRI verursachte Down Regulation des
5HT2 Rezeptors verstärken = mehr Serotonin, = Stimmung 
• Oxytocin, Prolactin, Progesteron… spielen auch eine Rolle
•
Cortisol – Stressantwort des Körpers
– Höhere Cortisolantwort je weiter entwickelt Mädchen nach Tanner
Stadien sind. D.h. bei Stress = Cortisol  was die Gefahr einer
depressiven Stimmung erhöht
– Jungs zeigen nicht diesen Anstieg nach Tanner Stadien
Soziale Theorien –
Warum kommen Depression häufiger bei Mädchen vor?
– Mädchen fokussieren mehr auf interpersonelle
Beziehungen/Abhängigkeitsverhältnisse, was sie für Depressionen
empfänglicher macht Jungen focussieren mehr auf Unabhängigkeit, Selbstkritik
und Leistungserwartungen (Aron Beck)
– Mädchen stellen sich und ihre Problemlösungsstategien mehr in Frage, haben
eher negative Denkschemata. Jungen gaben sich selbst mehr Wert aber zeigen
auch häufiger dissoziale Verhaltensmuster (Calvete)
– Mädchen gehen eher den Weg der Reflektion und Realisation von Gefühlen,
Jungen eher den Weg der Vermeidung (Ahnlund)
– Mädchen erleben häufiger negative „life-events“ wie sex. Missbrauch, Armut,
was z.B. zu Depression führen kann (Cyranowski)
– Mädchen sind empfänglicher für soziale Erwartungen und tendieren mehr dazu
diese erfüllen zu wollen (Sands and Hamilton)
– Mädchen fühle sich durch das Ideal „dünn sein zu müssen“ mehr unter Druck
gesetzt – als Jungen (Hankin)
– Mädchen achten mehr auf sich, gehen mehr zum Arzt, tendieren mehr dazu
Erkrankung auch für sich anzuerkennen als Jungen (Frackiewicz)
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Psychopharmakotherapie!
Soziale
Faktoren
Neurorezeptoren
Hormonelle
Regelkreisläufe
Genetik
Gender
Hirnreife
Verstoffwechselung
Leber
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Off-Label Use
•
Vorraussetzung für die Zulassung eines neuen Medikaments: Klinische
Erprobungen an einer hinreichenden Menge von Patienten der jeweiligen
Altergruppe
•
Hersteller des Medikaments müssten umfangreiche Untersuchungsreihen an
Kindern und Jugendlichen durchführen
– aber es ist kein entsprechender Absatzmarkt zu erwarten
– solche Versuchsreihen werden erst gar nicht angestrebt.
•
•
•
Rein experimentelle Studien an Kindern und Jugendlichen zum Gewinn von
Daten sind ethisch nicht vertretbar.
Eltern dürfen diesbezüglich nicht für ihre Kinder einwilligen, wenn nicht eine
Medikation unabdingbar erforderlich ist, um gesundheitlichen Schaden
abzuwenden.
Folge: fast alle Psychopharmaka, welche im Alltag der Kinder- und
Jugendpsychiatrie regelhaft eingesetzt werden, werden außerhalb ihrer
offiziellen Zulassung im Kindes- und Jugendalter (in Bezug auf Alter oder
offizielle Indikation) eingesetzt
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Gender Probleme in der Übertragbarkeit der
Studienergebnisse
• Medikamentenstudien beginnen meist mit männlichen
Mäusen und bei klinischen Studien sind auch die
meisten Teilnehmer Männer.
 d.h. wirksame und zugleich verträgliche Dosierungen orientieren
sich in der Regel an dem männlichen Stoffwechsel und der
männlichen Konstitution
 Dosierungen bei Frauen eher niedriger, da Verteilungsvolumen
von Medikamenten bei Frauen (Muskelmasse, Fett- und
Wassergehalt im Körper) anders
 fettlösliche Medikamente verteilen sich anders im Blut, wodurch
Frauen höhere Medikamenten-Spiegel erreichen als Männer
 Stellt die 1:1 Übertragbarkeit auf Kinder erst Recht in Frage
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Behandlung
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Störungsspezifische Behandlung
Störungsbild
Medikation
Depression, Angst, Zwang, PTSD,
Mutismus
SSRI, Tricyclische AD
ADHD
Methylphenidat, Atomexetin,
Amphetamin, Guanfacin
affektive Psychosen/bipolare
Störungen
Phasenther./Moods
Schizophrene Psychosen
Neuroleptika
Autismus
SSRI/ Neuroleptika
Disruptive Störungen, Stör. Des
Sozialverhaltens
Neuroleptika
Esstörungen Anorexie:
Esstörungen Bulimie:
Neuroleptika
SSRI
Suizidalität, Stupor,
Erregungszustände
kurzfristig Benzodiazepine
Angst/Zwang
SSRI
Verschreibungshäufigkeit
Wer bekommt was?
• Anstieg der
Verordnungshäufigkeit!
• Aber kein Anstieg der
psychischen Erkrankungen!
• Jungen bekommen mehr
Antipsychotika
• Jungen bekommen häufiger
Stimulanzien
• Mädchen bekommen
häufiger Antidepressiva
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Steinhausen et al, 2013
Antidepressiva
• Fluoxetin (SSRI) Verordnungshäufigkeit ist von 15,2% auf 24,3%
gestiegen (Zeitraum 2000-2012)
• Citalopram (SSRI) von 9,4% auf 15,7%
• Tricyclische Antidepressiva sind deutlich zurückgegangen
(Amitryptilin 6,4% auf 5,5%, Imipramin von 8,1% auf 3,4%)
• Johanneskraut zu Beginn 2000 noch > Hälfte aller Verordungen,
seitdem kontinuierlich gesunken
(Franke et al, 2016)
• Generell: V.a. Mädchen im Alter von 15-19
Jahren bekommen Antidepressiva
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Psychostimulanzien
• Anzahl der neuen Diagnosen von ADHS stieg langsamer
als die Anzahl an Methylphenidat Verordnungen
• Unterschiedliche Studien:
– Jungen erhalten 4-5x so häufig Psychostimulanzien wie
Mädchen (Knopf et al, 2012, Schubert et al 2010)
– Mädchen erhalten zu 34,1% Psychostimulanzien, alle Kindermit
ADHS diagnostizierten Kinder und Jugendlichen erhalten zu
37,7% Psychostimulanzien (Lindemann, 2012)
– Verschreibungsalter stieg von 2000-2007 von 10,3 auf 11,9
Jahre (Schubert et al, 2010)
– Am häufigsten erfolgte eine Verordnung im Alter von 6-14
Jahren (Knopf et al, 2012, Lindemann et al, 2012, Zito, et al 2008)
• Am häufigsten wird immer noch Methylphenidat
verschrieben
Isabel.Boege@zfp-zentrum.de
Antipsychotika I
• 80% aller Neuroleptika werden von Jungen
eingenommen (KiGGs)
• Anstieg der Verordnung von 2005 bis 2012 von 0,23%
auf 0,32% (Bachmann et al, 2014)
• Insbesondere ältere Jugendliche
– 10-14jährige von 0,24% auf 0,43%
– 15-19jährige von 0,34 auf 0,54%
– 0-4jährige von 0.15% auf 0,01%
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Bachmann et al, 2014
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Steinhausen et al, 2014
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Antipsychotika II
• Häufigste Verordnung in Deutschland bei
– Hyperkinetische Störungen (61,5%)
– Störung des Sozialverhaltens (36,5%)
– Intelligenzminderungen (23%)
…. Nicht Psychosen!
(Franke et al, 2016)
• Häufigste Verordnung in Canada bei
– Psychose (31%)
– ADHS (16%) allerdings bei Risperidon: ADHS 31%, Psychose 21%
– Störung des Sozialverhaltens (10%)
– Angststörung (15%)
– Depression (8%)
– Bipolare Störung (7%)
(Murphy et al, 2013)
Isabel.Boege@zfp-zentrum.de
Diagnosebezogen
• Tic Störungen (21,2%): Jungen (24,9%)
mehr als Mädchen (11,8%)
• Autismus (33%): Kein Unterschied ob
Jungen oder Mädchen, aber Jungen
erhielten häufiger Psychostimulanzien als
Mädchen, Mädchen häufiger Antiepileptika
und Anxiolytika
Isabel.Boege@zfp-zentrum.de
Welcher Arzt verordnet?
• Bis zu Beginn 2000 wurden noch 60-70%
der Psychopharmaka von Allgemeinärzten
und Pädiatern verordnet. Inzwischen:
– 27,9% Kinder und Jugendpsychiater
– 25,4% Pädiater
– 16,2% Allgemeinärzte
– 7,4% Neurologen und Psychiater
– 23,2% „andere“ Ärzte
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Welcher Arzt verordnet?
(nach Alter)
• 0-4jährige: Pädiater 57,3%
• 5-9jährige: Pädiater (35,6%) oder Kinder
und Jugendpsychiater (32,1%)
• 10-14jährige: Pädiater (32,0%) oder
Kinder und Jugendpsychiater (32,1%)
• 15-19jährige:
Kinder und Jugendpsychiater (23,5%)
oder Allgemeinärzte (20,5%)
Isabel.Boege@zfp-zentrum.de
Fazit
• Noch nicht eindeutig geklärt ist welche
Neuropsychopharmakologischen Mechanismen jeweils eine Rolle
spielen – es ist ein komplexes Zusammenspiel
• Verordnungshäufigkeit nimmt generell zu!
• Ungleiche Gender-Verteilungen in der Indikation sind eher
Diagnosebedingt zu sehen:
– Jungen zeigen häufiger expansive Störungen und erhalten in dem Kontext auch
häufiger Antipsychotika, v.a. Risperidon
– Stimulanzien werden v.a. Jungen verordnet
– Mädchen im Jugendalter erhalten häufiger Antidepressiva
– Dabei zeigen Mädchen im Jugendalter eine bessere Wirkung von SSRI als
Jungen, u.a. da sich lipophile Substanzen besser im Fettgewebe anreichern
können.
Isabel.Boege@zfp-zentrum.de
Fazit II
• Psychopharmakotherapie ist und bleibt
eine individuelle
Indikation, welche keine
Binsenweisheit ist.
• Auch in der
Psychopharmakotherapie sollte das
Geschlecht mit
berücksichtigt werden.
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
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