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Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
90429 Nürnberg
www.novartis.de
MEDIA RELEASE  COMMUNIQUE AUX MEDIAS  MEDIENMITTEILUNG
DGfE 2016: Everolimus (Votubia®) bewährt sich bei Patienten mit
Tuberöser Sklerose im klinischen Alltag
 Die Tuberöse Sklerose (Tuberous Sclerosis Complex, TSC) ist eine komplexe
Krankheit mit vielen unterschiedlichen Ausprägungen.
 Praxiserfahrungen mit Everolimus bestätigen die Daten der klinischen
Zulassungsstudien EXIST-1 und EXIST-2 zum Einsatz von Everolimus bei
Patienten mit subependymalem Riesenzellastrozytom aufgrund einer TSC und bei
Patienten mit renalem Angiomyolipom assoziiert mit TSC.1
 Für Patienten mit TSC und Epilepsiediagnose besteht ein hoher Bedarf an
geeigneten Therapieoptionen.
Nürnberg, den 22. März 2016 – Patienten mit renalem Angiomyolipom, assoziiert mit
Tuberöser Sklerose (Tuberous Sclerosis Complex, TSC), profitieren im klinischen Alltag
von einer Therapie mit Everolimus (Votubia®). Gleiches gilt für Patienten mit
subependymalem Riesenzellastrozytom (SEGA) aufgrund einer TSC. Dies berichteten
Experten im Rahmen eines Novartis Oncology Satellitensymposiums anlässlich der 53.
Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie e. V. (DGfE) in Jena.
Symptommanifestation ist altersabhängig
Die TSC ist eine seltene, facettenreiche, genetisch bedingte Multisystemerkrankung, die
zu Fehlbildungen und Entstehung von benignen Tumoren (Hamartomen) in fast allen
Organen führen kann.2 Die Ausprägung der unterschiedlichen Symptome in den
betroffenen Organen variiert individuell und in Abhängigkeit vom Alter der Patienten.3 In
der Anfangsphase der Erkrankung dominieren häufig neurologische Symptome wie die
Epilepsie, die bei etwa 80 – 90 % der Betroffenen meist schon im Säuglingsalter
auftritt.4,5 Eine früh einsetzende, unbehandelte oder therapierefraktäre Epilepsie kann in
der Folge zu schweren kognitiven Beeinträchtigungen, geistiger Behinderung sowie
autistischen Störungen führen.6,7 Daher besteht Dr. Adelheid Wiemer-Kruel, Kinderärztin
am Epilepsie- und TSC-Zentrum Kork, zufolge ein erheblicher ungedeckter Bedarf an
geeigneten Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit TSC und Epilepsiediagnose. Als
prominenteste Manifestation entwickeln sich bei den meisten erwachsenen Patienten mit
TSC renale Angiomyolipome, die lebensbedrohliche Komplikationen hervorrufen können.
Everolimus im Praxiseinsatz
Wie die Pädiaterin berichtete, wurde eine kausale Therapie für bestimmte
Organmanifestationen bei Patienten mit TSC erstmals mit der Zulassung von Everolimus
möglich. Die Rationale für den Einsatz des mTORA-Inhibitors liefert die Tatsache, dass
der Proteinkomplex TSC1-TSC2, der als zentraler Regulator der Serin/Threonin-Kinase
mTOR fungiert, aufgrund von Mutationen der Gene TSC1 bzw. TSC2 nicht mehr
steuernd auf den mTOR-Signalweg einwirken kann. Der Funktionsverlust des Komplexes
führt somit zu einer dauerhaften und übermäßigen Aktivierung dieses Signalwegs.
A
mTOR: mammalian Target of Rapamycin
1/5
Everolimus ersetzt die Funktion von TSC1 und TSC2 und stellt auf diese Weise das
gestörte Gleichgewicht im mTOR-Signalweg wieder her.8,9,10,11,12
Everolimus wurde zunächst für die Therapie von Patienten mit subependymalen
Riesenzellastrozytom (SEGA) aufgrund einer TSC zugelassen, die eine therapeutische
Maßnahme benötigen, für die aber ein chirurgischer Eingriff nicht angemessen ist. Bald
darauf erhielt der mTOR-Inhibitor auch die Zulassung für die Therapie von erwachsenen
Patienten mit renalem Angiomyolipom, assoziiert mit TSC, die nicht unmittelbar operiert
werden müssen, bei denen jedoch aufgrund von Faktoren wie der Tumorgröße, einem
manifesten Aneurysma oder multiplen bzw. beidseitigen Tumoren ein Komplikationsrisiko
besteht.1 Die Zulassung in der Indikation SEGA aufgrund einer TSC erfolgte auf Basis
der EXIST (Examining Everolimus in a Study of TSC)-1-Studie13, die Zulassung in der
Indikation renales Angiomyolipom, assoziiert mit TSC, auf Basis der Daten der EXIST-2Studie.14 Seit Ende 2014 kann Everolimus auch bei Kindern mit SEGA, die unter 3 Jahre
alt sind, eingesetzt werden.
Wiemer-Kruel berichtete in ihrem Vortrag vom Praxiseinsatz des mTOR-Inhibitors in ihrer
Klinik. So hätten die Patienten überwiegend ein gutes Ansprechen der SEGA, ein sehr
gutes Ansprechen der Angiomyolipome und ein exzellentes Ansprechen der Haut auf die
Behandlung mit Everolimus gezeigt. Die Verträglichkeit der Therapie sei im Allgemeinen
gut gewesen, Nebenwirkungen hätten mit vorübergehenden Unterbrechungen der
Everolimus-Gabe gut kontrolliert werden können. Auch sei die Therapie sehr gut
handhabbar gewesen.
Weiterführende Informationen finden Sie auch unter: www.leben-mit-tsc.de
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Quelle: Novartis Pharma Pressemitteilung „DGfE 2016: Everolimus (Votubia®) bewährt
sich bei Patienten mit Tuberöser Sklerose im klinischen Alltag“, 22. März 2016, Autor:
Novartis Pharma GmbH.
Zusatzinformationen
Über TSC
Die TSC ist eine Multisystemerkrankung, die zu Fehlbildungen und überwiegend gutartigen
Tumoren in nahezu allen Organen führen kann. Typische, mit TSC assoziierte Tumoren sind
subependymale Knötchen im Gehirn, die bereits bei Neugeborenen vorliegen können (Prävalenz:
15
80 %). Sie entwickeln sich bei 10 % bis 15 % der Betroffenen zu einem subependymalen
Riesenzellastrozytom (SEGA), einem langsam wachsenden Hirntumor im Bereich der Foramina
3
Monroi. Ebenfalls charakteristisch für die Erkrankung sind dermatologische Symptome wie
hypomelanotische Flecken und/oder faziale Angiofibrome, die im Laufe der Pubertät besonders
16
stark hervortreten. Eine besonders typische TSC-assoziierte Komplikation, die oft schon im
17
Kindes- oder Jugendalter beobachtet werden kann, ist die Entstehung renaler Angiomyolipome.
Mit zunehmendem Lebensalter sind etwa 80 % der Patienten mit TSC von diesen Hamartomen
der Nieren betroffen. Oft finden sich mehrere Tumoren in beiden Nieren. Insgesamt stehen
18,19
zwischen 10 % und 20 % aller renalen Angiomyolipome im Zusammenhang mit TSC.
Renale
Angiomyolipome bestehen aus vaskulärem Gewebe sowie glatten Muskel- und Fettzellen. Sie
können vor allem durch ihre teilweise erhebliche Größenausdehnung meist im Erwachsenenalter
klinisch relevant werden. Das Wachstum dieser Tumoren kann zu schwerwiegenden
Komplikationen wie Retroperitonealhämorrhagien, Aneurysmen und Nierenfunktionsstörungen
führen. Akute renale Blutungen sowie die terminale Niereninsuffizienz zählen zu den häufigsten
20
Todesursachen bei TSC-Patienten.
Heute ist die genetische Ursache der Tumorbildung bei TSC aufgeklärt: Beim überwiegenden Teil
der Betroffenen sind Mutationen innerhalb der Tumorsuppressorgene TSC1 oder TSC2
nachweisbar, die in etwa 30 % der Fälle autosomal-dominat vererbt werden oder – in etwa 70 %
13
der Fälle – spontan in der Embryonalentwicklung auftreten. TSC1 und TSC2 bilden einen
2/5
Proteinkomplex, der im gesunden Organismus die Serin/Threonin-Kinase mTOR inhibitorisch
kontrolliert, einen zentralen Regulator von Tumorzellwachstum, -teilung, -stoffwechsel und
8,9,10,11,12
Angiogenese.
Durch die Mutation verliert der TSC1/TSC2-Proteinkomplex seine
Fähigkeit, regulierend auf den mTOR-Signalweg einzuwirken, und es kommt zu einer dauerhaften
und übermäßigen Aktivierung dieses Signalwegs. Aus dieser konstitutiven Aktivierung resultiert
ein unkontrolliertes Zellwachstum, und es bilden sich meist benigne Tumoren wie z. B. das SEGA
21
im Gehirn oder Angiomyolipome in den Nieren. Der mTOR-Inhibitor Everolimus ersetzt die
Funktion von TSC1-TSC2. Dadurch wird das gestörte Gleichgewicht im mTOR-Signalweg
wiederhergestellt
und
das
Tumorzellwachstum,
der
Tumorstoffwechsel
und
die
Tumorangiogenese werden bei TSC-Patienten wirkungsvoll gehemmt.
Über die EXIST-2-Studie
Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie EXIST-2 untersuchte die
Wirksamkeit und Sicherheit von Everolimus bei 118 Patienten mit renalen Angiomyolipomen,
assoziiert mit TSC. Einschlusskriterien waren ein Patientenalter von mindestens 18 Jahren und
das Vorliegen von mindestens einem Angiomyolipom mit einem Durchmesser von ≥ 3 cm.
Wichtiges Ausschlusskriterium war die Notwendigkeit für eine sofortige Angiomyolipom-bedingte
Chirurgie. Die Studienteilnehmer wurden im Verhältnis 2 : 1 in den Verum- (n = 79) und in den
Placebo-Arm (n = 39) randomisiert. Sie erhielten 10 mg Everolimus oder Placebo pro Tag.
Primärer Endpunkt war das Angiomyolipom-Ansprechen, definiert als mindestens 50 %ige
Volumenreduktion im Vergleich zu Studienbeginn. Dabei waren neue Angiomyolipom-Läsionen
(≥ 1 cm) sowie Angiomyolipom-bedingte Blutungen (Grad ≥ 2) nicht erlaubt. Auch durfte das
Nierenvolumen nicht mehr als 20 % im Vergleich zum Ausgangswert ansteigen. Der primäre
Endpunkt wurde mittels computertomografischer und magnetresonanztomografischer
Untersuchungen der Nieren zu Studienbeginn, nach 3, 6 und 12 Monaten sowie anschließend
jährlich ermittelt. Sekundärer Endpunkt war unter anderem die Zeit bis AngiomyolipomProgression (definiert als ≥ 25 % Volumenzunahme von Nadir zu einem höheren Wert als zu
Studienbeginn oder Auftreten neuer Angiomyolipom-Läsionen ≥ 1 cm, Anstieg des
Nierenvolumens > 20 % im Vergleich zum Nadir bzw. Angiomyolipom-bedingte Blutungen Grad
≥ 2). Ein weiterer relevanter sekundärer Endpunkt war das Ansprechen von Hautläsionen
1,14
(Verbesserung um ≥ 50 %).
Schon beim ersten Datenschnitt aus der doppelblinden Kernphase im Juni 2011 war die
Angiomyolipom-Ansprechrate im Everolimus-Arm signifikant höher als unter Placebo (42 %
14,22
versus 0 %; 95 %-Konfidenzintervall 31 % – 53 %; p < 0,0001).
Aufgrund dieser positiven
Ergebnisse wurde die EXIST-2-Studie bereits sechs Monate nach Randomisierung entblindet und
den Patienten des Placebo-Arms angeboten, sich in der Extensionsphase der Studie offen mit
Everolimus weiterbehandeln zu lassen. In der Studienextensionsphase hatten bis zum
Datenschnitt nach 96 Wochen im April 2014 insgesamt 112 Patienten mindestens eine Dosis
Everolimus 10 mg/Tag erhalten, die mediane Therapiedauer betrug 39,8 Monate (Spanne: 0,5 –
57,2 Monate). Bis zu diesem Zeitpunkt hatten 63,3 % der Patienten (n = 98) eine ≥ 50 %ige
Reduktion aller Tumorvolumina gegenüber dem Ausgangswert erreicht und 80,6 % eine
Reduktion ≥ 30 %. Nach 192 Wochen lag die ≥ 50 %ige Reduktion aller Tumorvolumina
gegenüber dem Ausgangswert bei 68,2 % der verbleibenden 61 Patienten vor, die ≥ 30 %ige
Reduktion bei 85,2 %. Progressionsfrei waren nach 48 Monaten 83,1 % der Patienten (95 %Konfidenzintervall 73,4 % – 89,5 %).
Das Sicherheitsprofil von Everolimus in der EXIST-2-Studie entsprach dem der bisher bei der
Indikation TSC durchgeführten Studien. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren von
leichter bis mäßiger Ausprägung (Grad 1 – 2). Die Infektionshäufigkeit war in beiden
Studienarmen vergleichbar (65 % unter Everolimus und 72 % unter Placebo). Zudem traten in der
1,14
Verum-Gruppe renale Ereignisse im Vergleich zur Placebo-Gruppe seltener auf (5 % vs. 15 %).
Über Novartis
Novartis bietet innovative medizinische Lösungen an, um damit auf die sich verändernden
Bedürfnisse von Patienten und Gesellschaften einzugehen. Novartis, mit Hauptsitz in Basel
(Schweiz), verfügt über ein diversifiziertes Portfolio, um diese Bedürfnisse so gut wie möglich zu
erfüllen: mit innovativen Arzneimitteln, Produkten für die Augenheilkunde und kostengünstigen
generischen Medikamenten. Novartis ist das einzige Unternehmen mit weltweit führenden
Positionen in diesen Bereichen. Im Jahr 2015 erzielte der Konzern einen Nettoumsatz von USD
49,4 Milliarden und wies Kosten für Forschung und Entwicklung in Höhe von rund USD 8,9
3/5
Milliarden (USD 8,7 Milliarden unter Ausschluss von Wertminderungen und Abschreibungen) aus.
Die
Novartis
Konzerngesellschaften
beschäftigen
rund
119.000
Mitarbeitende
(Vollzeitstellenäquivalente). Die Produkte von Novartis sind in über 180 Ländern weltweit erhältlich.
Weitere Informationen finden Sie im Internet unter www.novartis.com und www.novartis.de oder
folgen Sie uns unter www.twitter.com/Novartis_DE.
Referenzen
1
Fachinformation Votubia®, Stand: Dezember 2015.
Yates JR: Tuberous sclerosis. Europ J Hum Gen 2006; 14:1065–1073.
3
Crino PB, Nathanson KL, Henske BP: The tuberous sclerosis complex. N Engl J Med 2006; 355:1345–1356.
4
Adriaensen ME, Schaefer-Prokop CM, Stijnen T et al.: Prevalence of subependymal giant cell tumors in patients with
tuberous sclerosis and a review of the literature. Eur J Neurol 2009; 16:691–696.
5
Joinson C, O’Callaghan FJ, Osborne JP et al.: Learning disability and epilepsy in an epidemiological sample of
individuals with tuberous sclerosis complex. Psychol Med 2003; 33:335–344.
6
Franz DN, Bissler JJ, McCormack FX: Tuberous sclerosis complex: neurological, renal and pulmonary manifestations.
Neuropediatrics 2010; 41:199–208.
7
Krueger DA, Franz DN: Targeting mTOR complex 1 to treat neurological and psychiatric manifestations of tuberous
sclerosis complex. Future Neurol 2011; 6:261–271.
8
Krueger DA, Franz DN: Current management of tuberous sclerosis complex. Paediatr Drugs 2008; 10:299–313.
9
Inoki K, Li Y, Zhu T et al. TSC2 is phosphorylated and inhibited by Akt and suppresses mTOR signalling. Nat Cell Biol
2002; 4:648–657.
10
Jaeschke A , Hartkamp J, Saitoh M et al.: Tuberous sclerosis complex tumor suppressor-mediated S6 kinase inhibition
by phosphatidylinositide-3-OH kinase is mTOR independent. J Cell Biol 2002; 159:217–224.
11
Dan HC, Sun M, Yang L et al.: Phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway regulates tuberous sclerosis tumor suppressor
complex by phosphorylation of tuberin. Biol Chem 2002; 277:35364–35370.
12
Tee AR, Fingar DC, Manning BD et al.: Tuberous sclerosis complex-1 and -2 gene products function together to inhibit
mammalian target of rapamycin (mTOR)-mediated downstream signaling. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99:13571–
13576.
13
Franz DN, Belousova E, Sparagana S et al.: Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas
associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet
2013; 381:125–132.
14
Bissler JJ, Kingswood JC, Radzikowska E et al.: Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis
complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled
trial. Lancet 2013; 381:817–824.
15
Northrup H, Krueger DA: International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous Sclerosis Complex
diagnostic criteria update: Recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus
Conference. Pediatr Neurol 2013; 49:243–254.
16
Lagos JC, Gomez MR: Tuberous sclerosis: reappraisal of a clinical entity. Mayo Clin Proc 1967;42:26–49.
17
Moss J, Avila NA, Barnes PM et al.: Prevalence and clinical characteristics of lymphangioleiomyomatosis (LAM) in
patients with tuberous sclerosis complex. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:669–671.
18
Koo KC, Kim WT, Ham WS et al.: Trends of presentation and clinical outcome of treated renal angiomyolipoma. Yonsei
Med J 2010; 51:728–734.
19
Steiner MS, Goldman SM, Fishman EK et al.: The natural history of renal angiomyolipoma. J Urol 1993; 150: 1782–
1786.
20
Shepherd CW, Gomez MR, Lie JT et al.: Causes of death in patients with tuberous sclerosis. Mayo Clin Proc 1991;
66:792–796.
21
Orlova KA, Crino PB: The tuberous sclerosis complex. Ann NY Acad Sci 2010; 1184:87–105.
22
Bissler JJ, Kingswood JC, Radzikowska E et al.: Everolimus for renal angiomyolipoma in patients with tuberous sclerosis
complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis: extension of a randomized controlled trial. Nephrol Dial Transplant 2016;
31:111–119.
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