Kein Folientitel - St. Elisabethen
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Definition von Asthma • „Asthma ist eine heterogene Erkrankung, die für gewöhnlich durch eine chronische Entzündung der Atemwege charakterisiert ist. Es ist definiert durch respiratorische Symptome in der Vorgeschichte (z.B. pfeifende Atmung, Kurzatmigkeit/Atemnot, Engegefühl in der Brust und Husten), die in Dauer und Schweregrad variieren, zusammen mit einer veränderlichen exspiratorischen Obstruktion“1 • Asthma wird zunehmend als Syndrom, nicht als Einzelerkrankung beschrieben2 1. Globale Initiative für Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention, aktualisiert im April 2015. Abrufbar unter: http://www.ginasthma.org/local/uploads/files/GINA_Report_2015.pdf. Letzter Zugriff Oktober 2015; 2.Wenzel SE. Nat Med 2012; 18:716–725. Die Symptome des Asthma bronchiale Engegefühl nächtliches Erwachen Giemen häufig ß2-Mimetika Atemnot unter Belastung Atemnot Husten Das Asthmasyndrom Asthmasyndrom „Asthmasyndrom“ ist ein Sammelbegriff für verschiedene Krankheitsvarianten, die als gemeinsames Symptom variable Atemwegsobstruktionen aufweisen1 1. Haldar P, et al. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178:218–224; 2. Lötvall J, et al. J Allergy Clin Immunol 2011; 127:355–360. Das Syndrom Asthma präsentiert sich in unterschiedlichen Phänotypen Asthmasyndrom AsthmaPhänotyp AsthmaPhänotyp Phänotypen repräsentieren die feststellbaren Eigenschaften / klinische Präsentation (z. B. Physiologie, Auslöser und Entzündungsparameter), stehen jedoch nicht unbedingt in direktem Zusammenhang mit dem Prozess der Erkrankung2 1. Haldar P, et al. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178:218–224; 2. Lötvall J, et al. J Allergy Clin Immunol 2011; 127:355–360. Das Syndrom Asthma kann in Phänotypen und Endotypen unterteilt werden Asthmasyndrom AsthmaPhänotyp Endotyp Endotyp AsthmaPhänotyp Endotyp Endotyp Endotypen sind eindeutige pathophysiologische Entitäten, die durch einen spezifischen biologischen Mechanismus definiert sind, welcher den feststellbaren Eigenschaften eines Phänotyps zugrundeliegt2 Es wurden mehrere Endotypen vorgeschlagen2, jedoch konnte man sich auf keine Einteilung einigen 1. Haldar P, et al. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178:218–224; 2. Lötvall J, et al. J Allergy Clin Immunol 2011; 127:355–360. Asthma wird typischerweise als allergisch (atopisch) oder nicht-allergisch (nicht-atopisch) klassifiziert Mindestens 30% der Erwachsenen leiden an atopischem Asthma2 ~300 Millionen AsthmaPatienten weltweit1 Atopisches Asthma2,3 Nicht-atopisches Asthma4 • Positiver Test auf allergenspezifisches IgE im Serum oder positiver Prick-Test • Negativer Test auf allergenspezifisches IgE im Serum oder negativer Prick-Test • Früher Krankheitsbeginn, ~17 Jahre • Späterer Krankheitsbeginn, ~31 Jahre • Assoziiert mit: Familienanamnese, saisonalen Symptomen, Rhinitis, Konjunktivitis, durch Allergene ausgelösten Symptomen, Besserung der Symptome in großer Höhe, Belastungsasthma • Häufiger bei Frauen • Niedrigere FEV1- und FVC-Werte im Vergleich zum atopischen Asthma FEV1 = Einsekundenkapazität; FVC = forcierte Vitalkapazität. 1. Masoli M, et al. Allergy 2004; 59:469–478; 2. Nieves et al. Respir Med 2005; 99:347–354; 3. Simpson A, et al. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181:1200–1206; 4. Peters et al. J Allergy Clin Immunol 2014; 2:650-652. Neben der Einteilung in atopisches vs. nicht-atopisches Asthma wurden noch mehrere andere Phänotypen identifiziert1,2 Asthma-Phänotyp Charakteristika Late-Onset-Asthma • Klinische Manifestation im Erwachsenenalter, gewöhnlich bei Frauen, tendenziell nicht-atopisch • Hochdosierte ICS erforderlich, falls nicht steroidrefraktär Asthma mit fixierter Atemwegsobstruktion • Langzeit-Asthma • Fixierte Atemwegsobstruktion – wahrscheinlich aufgrund eines Remodeling der Atemwege Asthma assoziiert mit Übergewicht • Markante respiratorische Symptome • Geringfügige eosinophile Atemwegsentzündung Neutrophiles Asthma • Niedrige FEV1, verstärktes Air-Trapping (dynamische Lungenüberblähung) Belastungsasthma • Leicht und unregelmäßig • Bei körperlicher Anstrengung ICS = Inhalative Corticosteroide. 1. Globale Initiative für Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention, aktualisiert im April 2015. Abrufbar unter: http://www.ginasthma.org/local/uploads/files/GINA_Report_2015.pdf. Letzter Zugriff Oktober 2015; 2. Wenzel SE. Nat Med 2012; 18:716–725. Asthma ist eine komplexe Erkrankung mit vielen überlappenden Phänotypen • Berufsbedingtes Asthma (durch Sensibilisatoren ausgelöst) Hustenvariante des Asthmas Atopisches Asthma AdipositasAsthma Asthma mit Persistierender Atemwegsobstruktion Exazerbations-anfälliges Asthma Durch Luftverschmutzung induziertes Asthma Tabakrauchinduziertes Asthma Die molekulare Phänotypisierung kann bei der Identifizierung von Patienten helfen, die Kandidaten für gezielte Therapien sind1 Athleten-Asthma Berufsbedingtes Asthma (nicht durch Sensibilisatoren ausgelöst) Infektionsbedingtes Asthma Theoretische Einteilung von Asthma-Phänotypen bei Erwachsenen Eosinophiles Asthma mit Beginn in der Kindheit Eosinophiles Asthma mit Beginn im Erwachsenenalter Nicht-eosinophiles Asthma mit Beginn im Erwachsenenalter Nicht-eosinophiles Asthma mit Beginn in der Kindheit Abbildung aus J Allergy Clin Immunol Pract, Vol 2, Hekking PP & Bel EH, Developing and emerging clinical asthma phenotypes, Pages 671–680, Copyright 2014, nachgedruckt mit Erlaubnis von Elsevier. 1. Hekking PP & Bel EH. J Allergy Clin Immunol Pract 2014; 2:671–680; 2. http://www.severeasthma.org/; 3. http://www.europeanlung.org/. Das Immunsystem besteht aus einer angeborenen und einer adaptiven Komponente1 Adaptive Immunität Angeborene Immunität • Die angeborene (natürliche) Immunität verhindert den Eintritt von Pathogenen durch folgende Mechanismen: – – – – Physikalische Barrieren (Epithelzellen und Schleimhaut) Physiologische Barrieren (Temperatur, pH-Wert, chemische Stoffe) Immunzellen zur Abwehr von Umwelteinflüssen und schädlichen Faktoren (Monocyten, Neutrophile, Makrophagen, dendritische Zellen) Entzündungsbarrieren (z. B. antibakterielle Serumproteine) • Die adaptive (erworbene) Immunität eliminiert selektiv Pathogene und Allergene durch folgende Mechanismen: – – Durch Lernen erworbene und im Immungedächtnis gespeicherte Immunabwehr (T- und B-Zellen) Von B-Zellen abgeleitete, langlebige Plasmazellen, die Antikörper produzieren 1. Goldsby RA, Kindt TJ & Osborne BA. Overview of the immune system. In Kuby Immunology. Folchetti N, et al. (Editors). 4th edition. 2000. Die wichtigsten zellulären Regulatoren der Immunantwort Adaptive Immunität (langsame Antwort) Angeborene Immunität (rasche Antwort) Dendritische Zelle Mastzelle B-Zelle Makrophage T-Zelle ILC2-Zelle Basophile Natürliche Killer-T-Zellen Antikörper Eosinophile Granulozyten CD4+ T-Zelle CD8+ T-Zelle Neutrophile Abbildung nachgedruckt und adaptiert mit Erlaubnis von Macmillan Publishers Ltd: NAT REV CANCER. Dranoff G. Nat Rev Cancer 2004; 4:11–22, Copyright 2004. www.nature.com/nrc/ ILC2 = angeborene lymphoide Zellen Typ 2. Adaptiert aus: Dranoff G. Nat Rev Cancer 2004; 4:11–22. Eosinophile Eosinophile1 • In großer Zahl in asthmatischen Luftwegen vorhanden Eosinophile Abbildung nachgedruckt und adaptiert mit Erlaubnis von Macmillan Publishers Ltd: NAT REV CANCER. Dranoff G. Nat Rev Cancer 2004; 4:11–22, Copyright 2004. www.nature.com/nrc/ • Setzen Leukotriene, Wachstumsfaktoren und Faktoren frei, welche das Bronchialepithel beschädigen 1. Rosenberg HF, et al. Nat Rev Immunol 2013; 13:9–22. Basophile Basophile1 • In Geweben, in denen allergische Reaktionen auftreten Basophile • Besitzen IgE-Rezeptoren an der Zelloberfläche • Aktivierung stimuliert Degranulation – Freisetzung von Histamin und IL-4 • Sezernieren auch Cytokine Abbildung nachgedruckt und adaptiert mit Erlaubnis von Macmillan Publishers Ltd: NAT REV CANCER. Dranoff G. Nat Rev Cancer 2004; 4:11–22, Copyright 2004. www.nature.com/nrc/ 1. Janeway CA Jr, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition. 2001. Neutrophile Neutrophile1 • Vermehrt in Luftwegen und im Sputum von Patienten mit schwerem Asthma • Unklare pathophysiologische Rolle beim Asthma Neutrophile Abbildung nachgedruckt und adaptiert mit Erlaubnis von Macmillan Publishers Ltd: NAT REV CANCER. Dranoff G. Nat Rev Cancer 2004; 4:11–22, Copyright 2004. www.nature.com/nrc/ 1. MacDowell AL & Peters SP. Curr Allergy Asthma Rep 2007; 7:464–468. Mastzellen Mastzelle Mastzellen1 • Aktiviert durch IgE-AllergenKomplexe • Setzen Histamin, Interleukine, Leukotriene, TNF und Prostaglandin D2 frei Abbildung nachgedruckt und adaptiert mit Erlaubnis von Macmillan Publishers Ltd: NAT REV CANCER. Dranoff G. Nat Rev Cancer 2004; 4:11–22, Copyright 2004. www.nature.com/nrc/ 1. Galli SJ & Tsai M. Nat Med 2012; 18:693–704. Dendritische Zellen Dendritische Zelle Dendritische Zellen1 • Antigen-präsentierende Zellen, die eingeatmete Allergene sammeln, zu den Lymphknoten migrieren und die Differenzierung von naiven TZellen zu TH2-Zellen stimulieren Abbildung nachgedruckt und adaptiert mit Erlaubnis von Macmillan Publishers Ltd: NAT REV CANCER. Dranoff G. Nat Rev Cancer 2004; 4:11–22, Copyright 2004. www.nature.com/nrc/ TH = T-Helferzelle. 1. Lambrecht BN & Hammad H. Lancet 2010; 376:835–843. Makrophagen Makrophage Makrophagen1 • Vermehrt in asthmatischen Luftwegen vorhanden • Freisetzung von Entzündungsmediatoren und Zytokinen Abbildung nachgedruckt und adaptiert mit Erlaubnis von Macmillan Publishers Ltd: NAT REV CANCER. Dranoff G. Nat Rev Cancer 2004; 4:11–22, Copyright 2004. www.nature.com/nrc/ 1. Yang M, et al. J Leukoc Biol 2012; 91:557–569. ILC2-Zellen ILC2-Zellen1 • Eine Gruppe von angeborenen Cytokin-produzierenden Typ 2Zellen ILC2-Zelle • Setzen IL-5, IL-9 und IL-13 als Reaktion auf IL-25 und IL-33 frei • Können bei fehlender adaptiver Immunität eine allergische Reaktion induzieren Abbildung nachgedruckt und adaptiert mit Erlaubnis von Macmillan Publishers Ltd: NAT REV CANCER. Dranoff G. Nat Rev Cancer 2004; 4:11–22, Copyright 2004. www.nature.com/nrc/ IL = Interleukin. 1. Licona-Limón P, et al. Nat Immunol 2013; 14:536–542. T-Zellen T-Zellen1 • Setzen spezifische Cytokine frei, um die eosinophile Entzündung und Produktion von B-Zell-Antikörpern zu regulieren • CD4-positive TH-Zellen ILC2Zelle differenzieren zu TH1- und TH2-Effektorzellen • CD8-positive Zellen differenzieren zu cytotoxischen T-Zellen Abbildung nachgedruckt und adaptiert mit Erlaubnis von Macmillan Publishers Ltd: NAT REV CANCER. Dranoff G. Nat Rev Cancer 2004; 4:11–22, Copyright 2004. www.nature.com/nrc/ T-Zelle CD4+ T-Zelle CD8+ T-Zelle 1. Janeway CA Jr, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition. 2001. B-Zellen B-Zelle B-Zellen1 • Haben mehrere Funktionen bei der adaptiven Immunität: • Antikörperproduktion • Antigenpräsentation •ILC2-Entwicklung zu Plasma-BZelle Zellen und Gedächtniszellen • Freisetzung von Cytokinen Abbildung nachgedruckt und adaptiert mit Erlaubnis von Macmillan Publishers Ltd: NAT REV CANCER. Dranoff G. Nat Rev Cancer 2004; 4:11–22, Copyright 2004. www.nature.com/nrc/ Antikörper 1. Janeway CA Jr, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition. 2001. Natürliche Killer-T-Zellen Natürliche Killer-T-Zellen1 • Aktivierte natürliche Killer-TZellen setzen Cytokine frei, die an der Entzündungsantwort beteiligt sind Abbildung nachgedruckt und adaptiert mit Erlaubnis von Macmillan Publishers Ltd: NAT REV CANCER. Dranoff G. Nat Rev Cancer 2004; 4:11–22, Copyright 2004. www.nature.com/nrc/ Natürliche Killer-T-Zellen 1. Akbari O, et al. Nat Med 2003; 9:582–588. Die wichtigsten Zellstrukturen zur Regulierung der angeborenen Immunität bei Asthma1 BronchialEpithel2 • Physikalische Barriere gegen Pathogene und Schadstoffe • Setzt u. a. Cytokine und Chemokine frei Glatte Bronchialmuskulatur • Anstieg der Proliferation und des Wachstums beim Asthma • Exprimiert ähnliche Entzündungsproteine wie das Epithel EndothelZellen Fibroblasten und Myofibroblasten Nerven in den Luftwegen • Spielen eine Rolle bei der Rekrutierung von Entzündungszellen • Vermehrte Gefäßpermeabilität ermöglicht Infiltration durch Entzündungszellen • Vermehrte Ablagerung von Bindegewebskomponenten während des Gewebe-Remodeling • Regulierung der Bronchokonstriktion und der Schleimsekretion 1. Globale Initiative für Asthma (GINA). Online-Anhang Global strategy for asthma management and prevention, aktualisiert im April 2015. Abrufbar unter: http://www.ginasthma.org/local/uploads/files/GINA_Appendix_2015.pdf. Letzter Zugriff Oktober 2015; 2. Lambrecht BN & Hammad H. Lancet 2010; 376:835–843. Die wichtigsten regulatorischen Moleküle beim Asthma1 Molekül Rolle im angeborenen Immunsystem Chemokine z. B. CCL11 (Eotaxin), CCL17, CCL22 • Durch Epithelzellen exprimiert • Regulieren die Rekrutierung von Entzündungszellen in die Luftwege CysteinylLeukotriene • Von Mastzellen und Eosinophilen produziert • Proinflammatorische Faktoren und starke Bronchokonstriktoren Zytokine z. B. IL-4, IL-5, IL-13, IL-1β, TNF-α, GM-CSF • Regulatoren der Entzündungsantwort Histamin • Von Mastzellen freigesetzt • Trägt zur Bronchokonstriktion und Entzündungsantwort bei Stickoxid • Von Bronchialepithelzellen produziert • Starker Vasodilatator Prostaglandin D2 • Von Mastzellen produziert • Bronchokonstriktor GM-CSF = Granulozyten-Monozyten-Kolonie-stimulierender Faktor; TNF-α = Tumornekrosefaktor alpha. 1. Globale Initiative für Asthma (GINA). Online-Anhang Global strategy for asthma management and prevention, aktualisiert im April 2015. Abrufbar unter: http://www.ginasthma.org/local/uploads/files/GINA_Appendix_2015.pdf. Letzter Zugriff Oktober 2015. Beim Asthma besteht eine starke Vernetzung zwischen dem angeborenen und dem erworbenen Immunsystem1 Lungengewebe Allergene Schleim Allergische Entzündung und Gewebe-Reparatur/ Remodeling BecherZelle IL-25 IL-33 TSLP Eosinophile DC ILC2Zelle AREG IL-13 IL-9 IL-5 Mastzelle TH2-Zelle IgE IL-4 B-Zelle Abbildung nachgedruckt und adaptiert mit Erlaubnis von Macmillan Publishers Ltd: NAT IMMUNOL. Licona-Limón P, et al. Nat Immunol 2013; 14:536–542, Copyright 2013. www.nature.com/ni/. Basophile Lymphatische Organe DC = dendritische Zelle; TSLP = Thymic Stromal Lymphopoietin. 1. Licona-Limón P, et al. Nat Immunol 2013; 14:536–542. Risikofaktoren für die Entwicklung von Asthma • Positive Familienanamnese • Geringes oder hohes Geburtsgewicht • Rauchen der Mutter während der Schwangerschaft • Rauchen der Eltern • Übergewicht als Kind Was schützt vor Asthma • • • • Geschwister Aufwachsen in ländlicher Gegend Normale Geburt Früher Kontakt zu anderen Kindern (Krippe) Hygienetheorie Hygienetheorie • • Untersuchung von 30 Kindern der Amischen und Hutteriten Isolierte Populationen mit unterschiedlichen Lebensweisen – – • • • • • Amische: traditionelle Landwirtchaft mit Pferden Hutteriten: hochmoderne Landwirtschaft Ergebnis: Amische keine Kinder mit Asthma, Hutteriten 6 Kinder Genexpression in Leukozyten: bei Amischen Gene, die TNF und Interferon Faktor 7 beeinflussen, zwei Schlüsselproteine für die Immunantwort auf mikrobielle Stimulien Im Hausstaub bei den Amischen sehr viel höhere Menge an Endotoxinen und deutliche Unterschiede bei den beiden Proben an Bakterien Bei den Tierversuchen am klassischen Ovalbumin Mausmodell für Asthma zeigte sich, dass der Staub aus den Häusern der Hutteriten nicht schützte vor ovalbumin-induzierter allergischer Inflammation, während der Staub der Amischen diese Reaktion signifikant verminderte. Innate Immunity and Asthma Risk in Amish and Hutterite Farm Children Michelle M Stein, Cara L. Hrusch, Justina Gozdz et al N Engl J med 2016;375: 411-21 TH1- vs. TH2-Antwort TH1 TH2 • Üblicherweise erfolgt die Klassifizierung der adaptiven Immunantwort in zwei TH-Zelltypen: TH = T-Helferzelle. Holtzman MJ. J Clin Invest 2012;122:2741–2748. TH1- vs. TH2-Antwort TH1 TH2 • Üblicherweise erfolgt die Klassifizierung der adaptiven Immunantwort in zwei TH-Zelltypen: – TH1-Zellen steuern Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ und produzieren selektiv IL-2 und IFN-γ IFN-γ = Interferon-gamma; IL = Interleukin. Holtzman MJ. J Clin Invest 2012;122:2741–2748. TH1- vs. TH2-Antwort TH1 TH2 • Üblicherweise erfolgt die Klassifizierung der adaptiven Immunantwort in zwei TH-Zelltypen: – TH1-Zellen steuern Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ und produzieren selektiv IL-2 und IFN-γ – TH2-Zellen steuern die B-Zell-abhängige humorale Immunantwort und produzieren IL-4, IL-5, IL-9 und IL-13 Holtzman MJ. J Clin Invest 2012;122:2741–2748. TH1- vs. TH2-Antwort TH1 TH2 • Üblicherweise erfolgt die Klassifizierung der adaptiven Immunantwort in zwei TH-Zelltypen: – TH1-Zellen steuern Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ und produzieren selektiv IL-2 und IFN-γ – TH2-Zellen steuern die B-Zell-abhängige humorale Immunantwort und produzieren IL-4, IL-5, IL-9 und IL-13 • Die „TH2-Hypothese“ besagt, dass die Entwicklung des Asthmas durch eine hinaufregulierte TH2- und eine herunterregulierte TH1Antwort gesteuert wird Holtzman MJ. J Clin Invest 2012;122:2741–2748. An der Asthma-Pathogenese beteiligte Signalwege Schadstoffe, Mikroben, Glycolipide Allergene Becherzellen Alternativ aktivierte Makrophagen BronchialEpithel Ym1 IL-33 IL-25 TSLP Mastzellen IL-33 IL-25 TSLP DC MHCII TCR IL-33 NKT-Zellen TSLPR Naive T-Zelle IL-25R ILC2 GATA-3 RORα IL-33R PGD2 Aktivierte Aktivierte ILC2 ILC2 TH2 GATA-3 IgE CRTH2 IL-9R Lipoxin A4 IL-9 Eosinophile B-Zellen Abbildung ursprgl. veröffentlicht in Brusselle GG, et al. Nat Med 2013; 19:977–979. Abbildung nachgedruckt und adaptiert mit Erlaubnis von Macmillan Publishers Ltd: NAT IMMUNOL. Lambrecht BN & Hammad H. Nat Immunol 2015; 16:45–56, Copyright 2015. www.nature.com/ni/. Bronchiale Hyperreagibilität Lambrecht BN & Hammad H. Nat Immunol 2015; 16:45–56. An der Asthma-Pathogenese beteiligte Signalwege: TH2 Schadstoffe, Mikroben, Glycolipide Allergene Becherzellen Alternativ aktivierte Makrophagen BronchialEpithel Ym1 IL-33 IL-25 TSLP Mastzellen IL-33 IL-25 TSLP DC MHCII TCR IL-33 NKT-Zellen TSLPR Naive T-Zelle IL-25R ILC2 GATA-3 RORα IL-33R PGD2 Aktivierte Aktivierte ILC2 ILC2 TH2 GATA-3 IgE CRTH2 IL-9R Lipoxin A4 IL-9 Eosinophile B-Zellen Abbildung ursprgl. veröffentlicht in Brusselle GG, et al. Nat Med 2013; 19:977–979. Abbildung nachgedruckt und adaptiert mit Erlaubnis von Macmillan Publishers Ltd: NAT IMMUNOL. Lambrecht BN & Hammad H. Nat Immunol 2015; 16:45–56, Copyright 2015. www.nature.com/ni/. Bronchiale Hyperreagibilität Lambrecht BN & Hammad H. Nat Immunol 2015; 16:45–56. An der Asthma-Pathogenese beteiligte Signalwege: TH2 Allergene Becherzellen BronchialEpithel IL-33 IL-25 TSLP DC • Beim atopischen Asthma setzen Allergene wie Pollen, tierische Hautschuppen oder Staubmilben Proteasen frei, welche die Epithelbarriere durchbrechen und die Sekretion von IL-25, IL-33 und TSLP aus Epithelzellen induzieren Abbildung ursprgl. veröffentlicht in Brusselle GG, et al. Nat Med 2013; 19:977–979. Abbildung nachgedruckt und adaptiert mit Erlaubnis von Macmillan Publishers Ltd: NAT IMMUNOL. Lambrecht BN & Hammad H. Nat Immunol 2015; 16:45–56, Copyright 2015. www.nature.com/ni/. IL = Interleukin; TSLP = Thymic Stromal Lymphopoietin. Lambrecht BN & Hammad H. Nat Immunol 2015; 16:45–56. An der Asthma-Pathogenese beteiligte Signalwege: TH2 Allergene Becherzellen BronchialEpithel IL-33 IL-25 TSLP DC • IL-33 und TSLP aus den Epithelzellen aktivieren DC Abbildung ursprgl. veröffentlicht in Brusselle GG, et al. Nat Med 2013; 19:977–979. Abbildung nachgedruckt und adaptiert mit Erlaubnis von Macmillan Publishers Ltd: NAT IMMUNOL. Lambrecht BN & Hammad H. Nat Immunol 2015; 16:45–56, Copyright 2015. www.nature.com/ni/. DC = Dendritische Zellen. Lambrecht BN & Hammad H. Nat Immunol 2015; 16:45–56. An der Asthma-Pathogenese beteiligte Signalwege: TH2 Allergene Becherzellen BronchialEpithel IL-33 IL-25 TSLP MHCII TCR DC • Aktivierte DC präsentieren naiven T-Zellen das Antigen Naive T-Zelle • Dadurch werden die naiven T-Zellen aktiviert und differenzieren zu TH2-Zellen TH2 GATA-3 Abbildung ursprgl. veröffentlicht in Brusselle GG, et al. Nat Med 2013; 19:977–979. Abbildung nachgedruckt und adaptiert mit Erlaubnis von Macmillan Publishers Ltd: NAT IMMUNOL. Lambrecht BN & Hammad H. Nat Immunol 2015; 16:45–56, Copyright 2015. www.nature.com/ni/. Lambrecht BN & Hammad H. Nat Immunol 2015; 16:45–56. An der Asthma-Pathogenese beteiligte Signalwege: TH2 Allergene Becherzellen BronchialEpithel IL-33 IL-25 TSLP DC MHCII TCR Naive T-Zelle Die aktivierten TH2-Zellen sezernieren eine Anzahl verschiedener Cytokine: TH2 GATA-3 • IL-4 • IL-5 • IL-9 • IL-13 Abbildung ursprgl. veröffentlicht in Brusselle GG, et al. Nat Med 2013; 19:977–979. Abbildung nachgedruckt und adaptiert mit Erlaubnis von Macmillan Publishers Ltd: NAT IMMUNOL. Lambrecht BN & Hammad H. Nat Immunol 2015; 16:45–56, Copyright 2015. www.nature.com/ni/. Lambrecht BN & Hammad H. Nat Immunol 2015; 16:45–56. Asthma früher • Allergisches Asthma – Extrinsic asthma • Nicht-allergisches Asthma – Intrinsic asthma • Anstrengungsasthma – Exercise induces asthma Asthma phenotypes to endotypes FEV1 Wheeze Exacerbation Inflammation SOB Age at onset Genetics Environment Early onset Eosinophilic Th2-related immune process Early onset Allergic (IL-4/13) 38 Late onset Eosinophilic (IL-5, leukotrienes, eotaxin2) Kraft | ATS 2015 Session A86 Hyperresponsiveness Atopy Clinical/statistical Clustering Exercise induced Molecular pathways Mast cell associated exercise induced (IL-9, leukotrienes) Obesity Paucigranulocytic Non-Th2-related biology Late onset obese asthma (ADMA?) Non-Th2 mild poorly CS responsive (noninflammatory) Rolle der glatten Muskulatur beim Asthma bronchiale Schleimdrüse Glatte Muskulatur Gesunder Proband Remodelling bei Asthma: Verdickung der Bronchialwand verursacht durch: veränderte Epithelien; sub-epitheliale Verdickung der Membran; Veränderungen in der extrazellulären Matrix (ECM); Neoangiogenese; SchleimdrüsenHypertrophie; vermehrte glatte Muskulatur (BSM) Glatte Muskulatur Schleimdrüse Asthmatiker Remodeling Aktuelle Konzepte des airway remodelings EMTU: epithelial mesenchymal Trophic unit RBM: reticular basement membrane ADAM: desintegrin and metalloProteinase ASM. Airway smooth muscle Asthma: Früh- und Spätreaktion Anamnese Asthma Familieanamnese: Allergie, Asthma, Heuschnupfen Ekzem oder Heuschnupfen Rauchen Beruf und Hobbies (Tiere etc) ASS Unverträglichkeit Beginn der Erkrankung Auslöser Wann beschwerdefrei und wie oft Beschwerden (pro Tag, pro Woche) Wegen Asthma schon in Klinik? Aktuelle Asthmamedikation Corticosteroide Wie oft Spray? Diagnostik Asthma bronchiale Lungenfunktion Eine normale Lungenfunktion schließt Asthma nicht aus! Blutgasanalyse Unspez. bronchiale Provokationstest Peak Flow Messung (Selbstmessung) Allergiediagnostik Lungenfunktion Testung der unspezifischen bronchiale Hyperreagibilität Allergietest Unterscheidung des verschiedenen Formen Anamnese Allergietestung (Labor) NO - ein Surrogatparameter der eosinophilen Atemwegsentzündung NH2 O2 Arginin Normaler Atemweg Induzierbare NOSynthasen O2 Citrullin Entzündeter Atemweg NO Asthmatische Entzündung NO Verschiedene Zellen Makrophage Atemexhalat Epithel Tryptase ECP EPO EPX Mastzelle Elastase HNL Lactoferrin MPO Neutrophiler sIL-2r Eosinophiler T-Lymphozyt Endothel IL-6 Lysozym Monozyt E-Selektin Zytokine Chemokine Verschiedene Zellen NO im Exhalat: Normalverteilung Dweik, et al. AJRCCM 184(5):602-615, 2011 FeNO [ppb] © Stiftung Deutscher Polleninformationsdienst Im Prinzenpalais/Burgstraße 33175 Bad Lippspringe Folie 11 Folie 12 Allergenkunde Folie 13 Allergenkunde Folie 17 Allergenkunde Folie 18 Allergenkunde Folie 21 Allergenkunde Folie 22 Allergenkunde Folie 23 Allergenkunde Folie 27 Allergenkunde Folie 28 Allergenkunde Schweregradeinteilung bei Asthma SCHWEREGRAD SYMPTOME TAG NACHT 4 Persistierend Ständig häufig schwer 3 Täglich <1x pro Persistierend Woche mittelgradig 2 Persistierend < 1x tägl >2x pro leicht Monat 1 < 2x pro < 2x pro Intermittierend Woche Monat FEV1% SOLL <60 >60<80 >80 >80 Schweregrade Asthma GINA 2006 Peak Flow Aktionsplan bei Asthma 80-100% des Bestwertes 50-80% <50% Notfall OK Achtung Einfluß einer inhalativen Steroidtherapie auf die Schleimhaut vor Therapie zerstörtes Flimmerepithel erhöhte Durchlässigkeit der Schleimhaut vermehrte Entzündungszellen Bs497b unter inhalativer Steroidtherapie Regenerierung des Flimmerepithels Abdichtung der Schleimhaut Rückgang der Entzündungszellen permissiver Effekt nach L.A. Laitinen et al., J. Allergy Clin. 90 (1992) 32-42 COPD definition – old and new GOLD 2011 Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD), a common preventable and treatable disease, is characterized by persistent airflow limitation that is usually progressive and associated with an enhanced chronic inflammatory response in the airways and the lung to noxious particles or gases. GOLD 2017 Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a common, preventable and treatable disease that is characterized by persistent respiratory symptoms and airflow limitation that is due to airway and/or alveolar abnormalities usually caused by significant exposure to noxious particles or gases. Weltweite Sterblichkeit COPD COPD Mortalitätsrate stieg um 163% von 1965 to 1998 in den USA Proportion of 1965 Rate 3.0 KHK Schlaganfall Andere Chronische Erkrankungen COPD Alle anderen Todesursachen -59% -64% -35% +163% -7% 1965–1998 1965–1998 1965–1998 1965–1998 1965–1998 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 GOLD Update. 2007. 76 Prävalenz der COPD USA 5,1 - 6,4 % Schweden Norwegen 6,7 % 4,5 % Deutschland 4,0 - 7,0 % Neuere Daten (BOLD) Spanien 14% 6,4 % BRD: Äthiopien 9,9 % Hong Kong 6,8 % Indonesien 19,0 % Krankheitstage ca. 25 Millionen/Jahr Direkte und indirekte Krankheitskosten: 13 Adams, Mrd.1994. Bakke, 1991. Ball, 1998. Lundback, 1991. Mengesha, 1998. Woo, 1988. Weissbuch Lunge 2000 Raucherquote 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 12-13 14-15 16-17 18-19 20-21 22-23 24-25 Quelle: Bundeszentrum für ges. Aufklärung Prävalenz der COPD USA 5,1 - 6,4 % Norwegen 4,5 % Schweden 6,7 % Deutschland Spanien 10,0 - 12,0 % 6,4 % BRD: Krankheitstage ca. 25 Millionen/Jahr Hong Kong 6,8 % Äthiopien 9,9 % Indonesien 19,0 % Direkte und indirekte Krankheitskosten: 13 Adams, Mrd.1994. Bakke, 1991. Ball, 1998. Lundback, 1991. Mengesha, 1998. Woo, 1988. Weissbuch Lunge 2000 COPD ist definiert als eine Krankheit, die durch eine progressive, nicht reversible Atemflußbehinderung auf dem Boden einer abnormalen Entzündungsreaktion auf chronische Partikelinhalation charakterisiert wird Global I nitiative for COP D (NI H und W HO) Small-Airways in COPD Barnes, P. J. N Engl J Med 2004;350:2635-2637 Small-Airways in COPD Barnes, P. J. N Engl J Med 2004;350:2635-2637 Small-Airways in COPD Barnes, P. J. N Engl J Med 2004;350:2635-2637 Small-Airways in COPD Barnes, P. J. N Engl J Med 2004;350:2635-2637 Small-Airways in COPD Barnes, P. J. N Engl J Med 2004;350:2635-2637 Small-Airways in COPD Barnes, P. J. N Engl J Med 2004;350:2635-2637 Obstruktion der kleinen Atemwege bei COPD Korrelation zwischen Schweregrad der COPD und Verbreiterung der „Wände“ der kleinen Atemwege Lymphfollikel besonders bei schwererer COPD – Immunantwort auf bakterielle Antigene? Inflammation bei schwerer COPD stärker, kein „burning out“ Inflammation endet nicht mit „Rauch-Stop“ Husten und Sputum unabhängig vom Schweregrad der Erkankung (kleine und grosse Atemwege unabhängig) Hogg, J. C. et al. N Engl J Med 2004;350:2645-2653 COPD ist eine Erkrankung die durch Entzündung charakterisiert ist Cigarette Smoke Epithelial Cells Macrophage/Dendritic Cell Neutrophil Monocyte Fibroblast CD8+ Tc Cell Proteases Fibrosis Obstructive Bronchiolitis Emphysema Mucus Hypersecretion Reproduced from The Lancet, Vol 364, Barnes PJ & Hansel TT, "Prospects for new drugs for chronic obstructive pulmonary disease", pp985-96. Copyright © 2004, with permission from Elsevier. 89 Pathogenese der COPD kleine Atemwege Bronchial- und Alveolarwand Lungen kreislauf Peripherer Kreislauf COPD – eine Systemerkrankung mit systemischer Inflammation Atemwege Oxidativer Stress Vermehrte Entzündungszellen, Erhöhte Entzündungsparameter Cytokine vermehrt (TNF-alpha) Herz Rechtsherzinsuffizienz Blut Anämie Muskel verminderte Muskelmasse Veränderte Muskelzusammensetzung Ernährung: erhöhter Grundumsatz Knochen Osteoporose Zelluläre Mechanismen bei COPD Cigarette smoke Alveolar macrophage ? CD8+ lymphocyte MCP-1 Neutrophil chemotactic factors Cytokines (IL-8) Mediators (LTB4) 4)) Neutrophil PROTEASE INHIBITORS - Neutrophil elastase Cathepsins PROTEASES Matrix metalloproteinases Alveolar wall destruction (Emphysema) Mucus hypersecretion (Chronic bronchitis) Pathophysiologie der COPD COPD-Erkennung - zu spät erkannt, zu spät therapiert Lungenfunktion Symptome 1. Arztbesuch Therapie 20 30 40 50 Alter [Jahre] 60 70 Asthma/COPD: Klinik Asthma COPD Alter jünger > 40 Jahre Beginn Nikotin Atopie Husten Atemnot BHR ∆PEF plötzlich + +++ schleichend +++ + nachts, bei Bel. morgens anfallsweise bei Belastung +++ +++ + + GOLD 2017 Spirometrie bestätigt Diagnose FEV1/FVC < 0,7 Erfassen der Atemwegsobstruktion FEV1 % pred GOLD 1 > 80 GOLD 2 50-79 GOLD 3 30-49 GOLD 4 < 30 Erfassen der Symptome und Exazerbationen Exazerbationen >2 oder > 1 mit Hospitalisierung 0 der 1 (ohne Hospitalisierung C D A B mMRC 0-2 CAT < 10 mMRC >2 Cat > 10 GOLD 2017 Die Therapie der COPD • • Die medikamentöse Therapie richtet sich nach den Stadium A-D Die nicht-medikamentöse Therapie nach GOLD 1-4 Modified Medical Research Council Dyspnoe Skala (mMRC) Grad Beeinträchtigung 0 kurzatmig nur bei schwerer Anstrengung 1 kurzatmig bei schnellem Gehen oder bergauf Gehen 2 kurzatmig beim Gehen in der Ebene im Tempo Gleichaltriger 3 muss nach 100 m Gehen in der Ebene oder nach wenigen Minuten stehen bleiben, um zu verschnaufen 4 zu kurzatmig, um das Haus zu verlassen, bzw. kurzatmig beim An- und Ausziehen Bestall et al., Thorax, 1999 99 COPD Assessment Test (CAT) X X CAT-Score Grad der Beeinträchtigung >30 sehr hoch >20 hoch 10-20 mittel <10 gering X X X X X X Jones et al., ERJ, 2009; http://www.catestonline.org/ Symptome: Clinical COPD Questionnaire (CCQ) Praxistauglicher, validierter Fragebogen: 10 Fragen zum Gesundheitsstatus der vergangenen 7 Tagen Im Mittelpunkt steht Atemnot: 4 Fragen zu Kurzatmigkeit (in Ruhe oder körperlicher Betätigung, „bedrückt wegen Kurzatmigkeit“ bzw. “besorgt wegen Verschlimmerung der Kurzatmigkeit“) 2 Fragen zu Husten bzw. Verschleimung 4 Fragen zu verschiedenen Graden der körperlicher Belastbarkeit Gesamtscore zeigt Grad der „Beeinträchtigung“ durch COPD an Drei Domänen: Symptome, funktioneller Status, mentaler Status Rating: Von 0 bis 6 (“nicht beeinträchtigt” bis “völlig beeinträchtigt”) MCID*: 0,4 * Minimal Clinically Important Difference („geringster klinisch relevanter Unterschied“) http://ccq.nl, Fragebogen in mehr als 60 Sprachen Der Clinical COPD Questionnaire (CCQ) (1) http://ccq.nl, Fragebogen in mehr als 60 Sprachen Der Clinical COPD Questionnaire (CCQ) (2) http://ccq.nl, Fragebogen in mehr als 60 Sprachen Spirometrie Bei Patienten mit chronischem Husten und Auswurf sollte immer eine Lungenfunktion durchgeführt werden, auch dann, wenn sie keine Atemnot verspüren Spirometrie bei COPD obstruktive Ventilationsstörung aufgehobene Reversibilität nach Broncholyse Weitere Lungenfunktionstest Ab Schweregrad II: Bodyplethysmographie: Raw und ITGV Blutgasanalyse in Ruhe und unter Belastung Diffussionskapazität für CO Weitere Diagnostik Rö-Thorax CT Thorax Management: stabile COPD Keine der heutigen Medikamente für COPD hat zeigen können, dass der Langzeitverlauf (Abnahme der FEV1) aufgehalten werden kann (Evidence A). Die Pharmakotherapie wird daher eingesetzt, um die Symptome zu verbessern. Reduktion der Risiko Faktoren Verzicht auf Rauchen ist die effektivste Intervention, um das Risiko für die Entwicklung einer COPD zu vermindern und dessen Progression zu stoppen (Evidence A). Auswirkungen des Rauchens auf die Lungenfunktion FEV1 [% des Wertes im 25. Lebensjahr] 100 Nichtraucher oder Unempfindlichkeit gegen Zigarettenrauch je nach Disposition 75 aufgehört mit 45 50 schwere Behinderung 25 aufgehört mit 65 Tod 0 regelmäßiger Raucher bei entsprechender Disposition 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 Alter [Jahre] Fletcher C, Peto R (1977) Br Med J 1:1645-1648. Strategien zur Hilfe bei Raucherentwöhung • ASK • ADVISE • ASSESS • ASSIST • ARRANGE Identifizierung aller Raucher Allen Rauchern das Einstellen des Rauchens empfehlen Bereitschaft, Rauchen aufzuhören, evaluieren Unterstützung beim Versuch, aufzuhören Weitere Besuche (Kontrolle) vereinbaren Atmungsanstrengung bei COPD Erhöhter Energiebedarf durch Überblähung Werden zum Atmen in Ruhe mehr als 10 Prozent der Muskelkraft benötigt, droht die ventilatorische Insuffizienz! Gesunder in Ruhe (braucht etwa 3 – 5 Prozent der maximalen Muskelkraft) Patient mit COPD in Ruhe (braucht bis zu 10 Prozent der maximalen Muskelkraft) Atemnot bei Belastung durch chronisch obstruktive Lungenerkankung Eingeschränkte Lungenfunktion Trainingsmangel Zunehmende Atemnot Körperliche Schonung Körperliches Training, Lungensport Patienten mit COPD profitieren von körperlichem Training bzgl. Belastbarkeit, Dyspnoe und Lebensqualität (Evidenzgrad A) BODE Index Punkte Paramet 0 er FEV1 >65 1 2 3 50-64 36-49 <35 6 >350 Minuten Gehtest (m) MMRC 0-1 Dyspnoe Scala 250-349 150-249 <149 2 3 4 Celli B, NEJ 2004 Untergewicht bei COPD Inzidenz bei COPD 20-60% Korrelation zwischen BMI und Lungenfunktionsparametern sowie Belastungsdyspnoe Korrelation zwischen BMI und Mortalität Mannino, Thorax 2003 Aríf ERJ 2003 Landbo AJRCCM 1999 Mechanismen des Muskelverlustes bei COPD Patienten Adhärenz/ Compliance / Therapietreue Der Schlüssel zum Erfolg! Gesagt ist nicht verstanden, verstanden ist nicht einverstanden, einverstanden ist nicht angewandt und angewandt ist noch lange nicht beibehalten Konrad Lorenz (1903 -1989)
