Der ältere Patient / Allgemeine Aspekte

Der ältere HIV- Patient
Dr. Heribert Knechten
PZB Aachen
Isentress Presseworkshop
Gliederung
1.
Der ältere Patient
„
2.
Metabolisierung von Raltegravir
„
3.
allgemeine Aspekte
spezielle Aspekte
Fallbeispiel
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1. Der ältere Patient
- allgemeine Aspekte-
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Alter
HAART
HIV
Gazzard B., Aging and AIDS: new clinical endpoints in HIV practice, IAS 2007, MOPL103
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Alter
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Häufige Erkrankungen bei älteren Patienten
„
Degenerative Gelenkerkrankung (Arthrosen)
„
Koronare Herzerkrankungen (KHK)
„
Nierenerkrankungen (CNV)
„
Metabolisches Syndrom (Diabetes mellitus)
„
Demenz
„
Depression
„
Osteoporose
„
Krebserkrankungen
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HAART
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HIV Medikamente
Combivir
Trizivir
Rescriptor
Zerit
Hivid
Viramune
Ziagen
Viread
Epivir
Retrovir
1987
Kivexa
Videx
Truvada
Emtriva
Sustiva
Celsentri
Isentress
1990 1991 1992 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
Invirase
NRTI
PI
Prezista
Viracept
Fortovase
Kaletra
Telzir
Aptivus
(Rilpivirin)
(Etravirin)
Norvir
NNRTI
Agenerase
Fusions
Inhibitor
Co-Rezeptor Integrase
Antagonist Inhibitor
Fuzeon
Reyataz
Atripla
Crixivan
: noch nicht zugelassen
(): generische Namen
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Klassenspezifische Nebenwirkungen der
ART
NRTI:
Laktatacidose
Mitochondriale Toxizität
Lipatrophie
NNRTI:
Hautallergie
ZNS-Nebenwirkungen
PI:
Hyperglykämie / Diabetes mellitus
Fettverteilungsstörung
Hyperlipidämie
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CYP 450 Interaktionen
CYP Substrat
↑ Substrat Konz.
↑ Toxizität
CYP Inhibitor
„
Inhibitor: Ritonavir (PI/r), andere PI, (NNRTI)
„
Substrate mit klinisch-relevanten Interaktionspotential
Statine: Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin → Rabdomyolyse!
„ PDE-5 Hemmer: Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil
„ Benzodiazepine: Triazolam, Midazolam → Sedierung↑…
„ Tuberkulostatika: Rifabutin → Hepatotoxizität!
„ Recreational drugs: Ecstasy, GHB
„ Immunmodulatoren: Tacrolimus, Dexamethason
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Dr. Armin Rieger, HIV/AIDS - “state of the art“
„
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CYP 450 Interaktionen
CYP Substrat
↓ Substrat Konz.
↓ Wirkung
CYP Induktor
„
Induktor: Nevirapine, Efavirenz, Johanniskraut,
Carbamazepin, Rifampicin etc.
„
Substrate mit klinisch-relevanten Interaktionspotential
„
„
„
„
ARVT Z.B Lopinavir/r → virologisches Versagen möglich
Methadon → Entzugserscheinungen
Dexamethason → Wirkung↓
Immunmodulation: Tacrolimus, CSA → Wirkung↓
Dr. Armin Rieger, HIV/AIDS - “state of the art“
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HIV
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Lebenserwartung –
bei Therapiebeginn in Industrieländern
Alter 20
Lebenserwartung
1996
24.3
2005
33.5
General
population
58.3
Hogg. CROI. 2007; Poster 972
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AIDS in der BRD (06/2007) nach Altersgruppen und
Diagnosejahr
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Steigender Anteil älterer Patienten
(> 55 Jahre) in Großbritannien
MSM
Heterosexual women
Heterosexual men
Overall
Übersicht UK, ein drittel aller Erwachsenen (15+)
sind > 55 Jahre
12%
10%
Percentage
8%
55 yrs or over
6%
4%
2%
0%
1995
2000
Gazzard B., Aging and AIDS: new clinical endpoints in HIV practice, IAS 2007, MOPL103
2005
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Alter
HAART
HIV
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Ansprechen der ART in Abhängigkeit vom Alter
„
„
„
„
Prospektive Kohortenanalyse (4409 Patienten, spanische PISCIS-Kohorte)
Gruppe 1 (G1): >50 Jahre; n = 493
Gruppe 2 (G2): 18-40 Jahre; n = 3916
Unterschiede zwischen den Gruppen
„
„
G1: mehr Männer, mehr sexuelle Transmission, mehr AIDS-Fälle bei erstem Kontakt
G2: mehr i.v.-Drogenabhängige
Virologisches Ansprechen
Immunologisches Ansprechen
600
4,5
CD4-Zellzahl/µl
HIV-RNA log10 Kopien/µl
5,0
4,0
3,5
G2
3,0
2,5
500
G2
400
300
G1
G1
2,0
200
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 >66
72
Monate
Navarro G et al. , H-1397, ICAAC 2006
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72
Monate
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Ansprechen der ART in Abhängigkeit vom Alter
Überlebenswahrscheinlichkeit (%)
1,00
G2
0,95
0,90
G1
0,85
0,80
0,75
0
50
100
150
200
250
300
Wochen
Gruppe 1 (G1): >50 Jahre; n = 493
Gruppe 2 (G2): 18-40 Jahre; n = 3916
Kommentar
• Ältere Patienten (>50 Jahre) haben ein besseres virologisches Ansprechen, einen
geringeren CD4-Zellanstieg und ein kürzeres Überleben als Jüngere (18-40 Jahre).
Navarro G et al. , H-1397, ICAAC 2006
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Ansprechen der HAART und Alter
1.
CD4 Zellen
2.
Adhärenz (Viruslast)
3.
Non-AIDS and AIDS Mortalität
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Einfluß des Alters auf die CD4-Zellen bei
Therapiebeginn
% with CD4 increase of
≥200.106/L
80
Age quartiles:
<37
70
>37
60
50
40
30
20
10
P=.0026, log-rank test
0
0
6
12
18
24
30
36
Months since starting HAART
Curves of time to increase in CD4 cell count of ≥200 x 106 cels/L after start of HAART in subjects in 2 age quartiles
Viard et al. J Infect Dis 2001; 183: 1290-4
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Höheres Alter und HIV
Immun-Charakteristika
„
Verschlechterung der CD4/CD8-Ratio
„
CD4 Lymphopenie
„
Verlust an Thymusfunktion
„
↓ Naïve Zellen
„
↓ IL2 (↑ I γ)
„
↓ Mitogene stimulierte Proliferation
„
kürzere Telomere (CD8)
„
später differenzierte CD4
„
Akkumulierte CD8
„
(CD28-
CD27-
Appay et al. Trends in Imunology. 2002
CCR7-)
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Bessere Adhärenz mit zunehmenden Alter
<50 Jahre
>50 Jahre
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Gesamt
Hinkin. AIDS. 2004
95% Adhärenz
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HIV-1 RNA <500 Kopien/ml nach 6 Monaten
%
< 500 Kopien/ml
<50 Jahre
Grabar. AIDS. 2004
>50 Jahre
77
76
75
74
73
72
71
70
69
68
67
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Faktoren assoziiert mit HIV und negativ beeinflußt
durch das Alter
Bedingt durch den allgemeinen Gesundheitszustand
„
Gedächtnisverlust (ADC /NCD und andere ZNS Erkrankungen)
„
Gesteigertes Risiko altersbedingter Erkrankungen durch HIV
begünstigt
„
„
„
Nicht-AIDS definierende Tumorerkrankungen
Herz-Kreislauf Erkrankungen
Übergewicht und metabolisches Syndrom
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Studienergebnisse
„
Benefit der ART bei jungen und alten Patienten gleich hoch
„
Adhärenz bei älteren Patienten besser
„
Aber ab >50 Jahre häufiger Wechsel der ART aufgrund von
Nebenwirkungen
„
Häufiger Blutbildveränderungen + neuropsychologische
Beschwerden
„
Bei > 50 jährigen Erstdiagnose meist in schlechterer
Immunologischer Lage, daher ART immunologisch und virologisch
weniger wirksam
Cuzin L et al. Immunological and clinical responses to highly active antiretroviral therapy in patients with HIV infection aged >
50 years. Clin Infect Dis, 45: 654 – 657, 2007.
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Zusammenfassung
„
Immer mehr HIV-Infizierte > 50 Jahre
„
Zunehmende Erstdiagnosen > 50 Jahre
„
Therapien immer erfolgreicher
„
Anstieg der Lebenserwartung
„
Zunahme an Komplexität
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Zusammenfassung:
Aspekte der Komplexität
„
„
„
„
Comedikation,
Comorbidität,
Lebensqualität
Toxizitäten z.B.
Lipoatrophie u.a.
mitochondriale Toxizität
renale Toxizität
Knochen Toxizität
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Neues Forschungsprojekt
DAGNÄ
2010 / 50 – Der ältere Patient
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Die DAGNÄ – Verein
DAGNÄ e.V.
„
Mitglieder
„
knapp 300 Direktmitglieder;
v.a. Internisten sowie Allgemeinmediziner und
Vertreter sonstiger Fachgruppen
„
30% der Mitglieder versorgen mehr als 50 HIV-Patienten/Quartal
= 85 % des Patientenklientels
„
Alle HIV-Schwerpunktpraxen sind Mitglied der DAGNÄ,
außerdem sehr viele HIV-Experten und Mitbehandler
„
Betreuung von etwa 15.000 HIV-Infizierte betreut
„
Anzahl therapierter HIV-Infizierter: ca. 21.000
„
Gesamtzahl HIV-Infizierter in der BRD: ∼ 44.000
darunter Menschen, die mit AIDS leben ∼5.000
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Die DAGNÄ – Schwerpunktpraxen
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Ziel
Beschreibung der Situation älterer HIV
Patienten (über 50 Jahre) im Vergleich
zu einem Kollektiv nicht HIV-infizierter,
älterer Patienten
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Fragestellung
„
Unterscheiden sich Patienten mit chronischer HIVInfektion und einem Alter > 50 Jahren in folgenden
Parametern von HIV-negativen Patienten mit anderen
chronischen Erkrankungen z.B. Diabetes mellitus
hinsichtlich folgender Parameter:(Stand Dez.2007)
psychosoziale Situation
Berufstätigkeit/Rente
Körperliche Funktionen
Gewicht, BMI
Bestehende Begleiterkrankungen
(KHK, Fettstoffwechselstörungen, Leberund Nierenfunktionsstörungen, bakterielle
und Virus-Infektionen,
Tumorerkrankungen)
Neu aufgetretene
Begleiterkrankungen
(KHK, Fettstoffwechselstörungen, Leberund Nierenfunktionsstörungen, bakterielle
und Virus-Infektionen, Tumorerkrankungen)
Therapie- bzw.
Medikamentenkosten
Diagnostische Maßnahmen im
Verlauf
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Studienplan
250 HIV-Patienten mit und ohne Therapie in einer
Altersgruppe von über 50 Jahren werden mit 500
geschlechts- und alters gematchten Patienten ohne
HIV Infektion verglichen.
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Zeitschiene
„ Beobachtungsdauer:
Prospektive Untersuchung über 2 Jahre
„ Erfassungszeitpunkte:
Baseline, Monate 6, 12, 18, 24
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2. Metabolisierung von
Raltegravir
- spezielle Aspekte-
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Pharmakologie von Raltegravir
→ gute orale Bioverfügbarkeit, t max 1 Std.
→ Bi-Phasischer Abbau:
t ½ initiale Phase
1 Std.
t ½ terminale Phase
7-12 Std.
→ BID-Dosierung
→ Ausscheidung: Urin (32%) and Faeces (51%)
Kassahun et al, ICAAC 2006
Petry et al, ICAAC 2006
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Raltegravir: UGT 1A1
Raltegravir: Metabolisierung hepatisch über
UGT 1A1
„Uridindiphosphat-5-Glukuronosyltransferasen“
Leber und allen GI-Organen mit Oberflächenkontakt
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Raltegravir (MK 0518) – Pharmakokinetik mit
Atazanavir/r
AUC: + 41%
Mistry et al. 8th Glasgow 2006
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Raltegravir (MK 0518) – Pharmakokinetik mit
Ritonavir
AUC: - 16%
Iwamoto et al. 46th ICAAC, abstract A-373
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Raltegravir - Interaktionen
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Raltegravir - Interaktionen
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Zusammenfassung
„
Raltegravir gut bioverfügbar, BID-Dosierung
„
Keine dosisabhängige Toxizität
„
Keine Nahrungsabhängigkeit
„
Abbau über UGT 1A1 ohne Bilirubinerhöhungen
„
Keine Cytochrom-Interaktionen
„
Kombinierbar mit allen gängigen ART`s
„
Keine Dosisanpassung notwendig
„
Geeignet auch für den älteren Patienten
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3. FALLBEISPIEL
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Stammdaten (39648))
„
„
„
„
„
„
„
Geschlecht:
Alter:
Herkunft:
Infektion:
Erstdiagnose:
HIV-Subtyp:
CDC-Klassifikation:
weiblich
40 Jahre
Kamerun
Endemiegebiet
1994
CRF02_AG
C3
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Anamnese
„
„
Erstvorstellung der Patientin am 02.08.2007
Vollbild Aids
„
„
„
„
„
„
Kaposi-Sarkome
Disseminierte atypische Mykobakteriose
Vaginale und anale Ulzerationen
Z. n. CMV-Retinitis, CMV-Ag+
Panzytopenie
Begleitmedikation:
„
„
„
„
„
„
„
Myambutol
Clarithromycin
Mycobutin
Cotrim Forte
Omeprazol
Ass 100
Pantozol
Prezista
Truvada
Norvir
Fuzeon
Valcyte
Caelyx
Votherapien
10/1995
AZT
10/1996
D4T, 3TC, RTV
07/1997
D4T, 3TC, NFV
04/1998
3TC, AZT, NFV
07/1998
NVP, IDV
05/1999
AZT, NVP, IDV
05/2000
ddI,
ddI, d4T, ABC
08/2000
AZT, ddC,
ddC, SQV, RTV
10/2001
CBV, LPV/RTV
07/2002
TDF, ddI,
ddI, AMP, RTV
09/2004
FTC, ddI,
ddI, FPV, RTV
11/2005
TVD, AZT, TPV, RTV
02/2007
TVD, DRV, RTV
05/2007
TVD, DRV, RTV, TT-20
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Resistenzanalyse
„
Genotypisierung 08/07
„
NRTI:
M41L, E44D, D67G, L74I, V118I, M184V, L210W,
T215Y, K219N
„
NNRTI:
A98G, V108I
„
PI:
L10I, M36L, I47V, I50L, I50V, I54V, L63P, H69K,
A71V, I84V, L90M
„
FI:
V38A
„
CoR
CXCR4
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Therapieverlauf
100.000
1.000
20.046
800
Therapieintensivierung
mit T-20
1.000
251
235
91
< 40
10
117
200
n
08
07
ez
D
N
ov
07
7
0
O
kt
0
07
Au
g
M
ai
07
1
67
48
1
116
63 400
Ja
100
600
CD4 [Zellen/µl]
HIV RNA [Kopien/ml]
10.000
AZT
TVD
EFV
RTV
DRV
ENF
MK0518
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Fallbeispiel
„
Juli 2007 :
tel .Erstvorstellung im PZB:
Hospiz und Sterbebegleitung vorgesehen
„
August 2007 :
Immunstatus 1 CD4-Zelle, 0,6 CD4 %
START Raltegravir + OBT ,Stopp Fuzeon
START Thalidomidtherapie / UK K
„
November 2007 :
RESTART Fuzeon
„
Dezember 2007 :
Abheilung Ulcera
Kaposi Sarkom stabil bis rückläufig
CMV Antigen negativ
Mycobakteriose nicht fortschreitend
„
Dezember 2007:
Abflug USA
„
Januar 2008:
Rückkehr in stabiler Verfassung
Immunstatus 117 CD4-Zellen, 11 CD4 %
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VIELEN DANK
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