Interdisziplinäre S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge
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Stand: 15. März 2004 Interdisziplinäre S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des kolorektalen Karzinoms“ Herausgeber Prof. Dr. Th. Junginger (Mainz), Prof. Dr. W. Lorenz (Marburg) Fachgesellschaften: Deutsche Gesellschaft für Chirurgie Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (GMDS) Deutsche Gesellschaft für Pathologie Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie Deutsche Röntgengesellschaft (DRG) Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) Deutsche Gesellschaft für Viszeralchirurgie Weitere Institutionen: Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren (ADT) Deutsche ILCO e.V. (Deutsche Ileostomie Colostomie Urostomie Vereinigung e.V.) Adressen: Prof. Dr. Th. Junginger Direktor der Klinik f. Allgemein und Abdominalchirurgie Klinikum der Johannes Gutenberg-Universität Langenbeckstr. 1 55101 Mainz e-mail: [email protected] Prof. Dr. med. W. Lorenz Leiter des Inst: f. Theoretische Chirurgie Zentrum f. Operative Med. I der Universität Baldingerstr. 35043 Marburg e-mail: [email protected] 1 Stand: 15. März 2004 S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des kolorektalen Karzinoms“ Inhaltsverzeichnis Zielsetzung der Leitlinie 4 Adressaten der Leitlinie 4 Gültigkeitsdauer und Aktualisierung 5 Diagnostik, Therapie und Nachsorge des kolorektalen Karzinoms: 6 I. Definition von Kolon- und Rektumkarzinomen 6 II. Klassifikation der Karzinome und Vorläuferläsionen Abgrenzung zwischen Vorläuferläsionen und Karzinomen Klassifikation der Karzinome Prätherapeutische Diagnostik 1. Patientenaufklärung 2. Präoperative Untersuchungen bei Kolon- und Rektumkarzinom 3. Spezielle Diagnostik des Kolonkarzinoms 4. Spezielle Diagnostik bei Rektumkarzinom 5. Prätherapeutische pathohistologische Diagnostik Neoadjuvante Therapie 7 7 III. IV. V. VI. VII. VIII. IX. X. XI. Perioperative Therapie Chirurgische Therapie mit kurativem Ziel 1. Allgemeine Grundsätze 2. Intraoperatives Staging 3. Intraoperative pathologische Diagnostik 4. Radikalchirurgische Therapie des Kolonkarzinoms 5. Radikalchirurgische Therapie des Rektumkarzinoms 6. Lokale Operationsverfahren 7. Laparoskopische Chirurgie 8. Sondersituationen Postoperative pathohistologische Diagnostik Adjuvante Therapie Kolonkarzinom Rektumkarzinom 1. Indikation zur adjuvanten Therapie bei nicht vorbehandelten Patienten (ohne neoadjuvante Therapie) 2. Indikation zur adjuvanten Therapie bei Patienten mit vorangegangener neoadjuvanter Therapie Palliative Therapie Nachsorge Rehabilitation 8-14 8 8-10 10 10-11 11-14 14-17 18 18-28 18-20 20 20-21 21-23 23-26 26-27 27 27-28 29-32 32-36 32-33 33-34 34-36 36 37-38 38-42 43-44 2 Stand: 15. März 2004 XII. Qualitätsindikatoren/Behandlungsziele 1. Allgemeine Indikatoren 2. Spezielle Indikatoren 3. Spezielle Indikatoren Rektumkarzinom 4. Rate lokoregionärer Rezidive und Überleben 45-49 46 47 48 49 XIII. XIV. Algorithmen Literaturverzeichnis 50-55 56-70 XV. Anhang Erläuterungen zu den Qualitätsindikatoren/Behandlungsziele Zahl histopathologisch untersuchter Lymphknoten bei radikalen Tumorresektionen Anteil R0 unter allen radikalen Tumorresektionen Häufigkeit von High grade-Karzinomen Veneninvasion Krankenhausletalität Anastomoseninsuffizienz Überleben Ausmaß der Mesorektumexzision bei R0-Rektumresektion oder – exstirpation Qualität der Mesorektumexzision bei R0-Rektumresektion oder – exstirpation Perineale Wundheilungsstörung Distaler Sicherheitsabstand bei tiefer anteriorer Rektumresektion Postoperative Blasenentleerungsstörung Lokalrezidivrate nach radikaler Chirurgie des Rektumkarzinoms A1 A2 A3 A4 A5 A6 A7 A8 A9 A 10 A 11 A 12 A 13 A 14 Ergänzende Statements Methodenreport Hintergrund Verantwortlichkeiten der Leitlinienentwicklung Zeitlicher Ablauf der Leitlinienentwicklung Auswahlkriterien und Werteurteile für die Benennung der wissenschaftlichen Belege Implementierungsstrategie Finanzierung der Leitlinie Literatur Danksagung 71-72 73-74 75-77 78-80 81-82 83-84 85-89 90-91 92-93 94-95 96 97 98-103 104 105 105-106 106-116 116 117-119 119-120 120 121-122 123 3 Stand: 15. März 2004 Zielsetzung der Leitlinie Trotz der Häufigkeit der Erkrankung ergaben zahlreiche Untersuchungen aus verschiedenen Regionen Unterschiede der Behandlungsqualität. Dies betrifft sowohl die Art der durchgeführten Operation, insbes. die Häufigkeit Kontinenz erhaltender Operationen beim Rektumkarzinom, aber auch die Lokalrezidivrate und das 5-Jahresüberleben. Zu den vielfältigen Gründen gehören auch Unterschiede der Therapie. So schwankt der Anteil an R0Resektionen ebenso wie der Anteil, bei denen eine adjuvante Therapie, sei es eine Chemotherapie oder eine Radiochemotherapie, erforderlich ist. Ziel der Leitlinie ist die Sicherstellung einer flächendeckenden, optimalen onkologischen Patientenversorgung. Nach der 1996 erstmals von der Deutschen Krebsgesellschaft herausgegebenen Leitlinie zur Diagnostik und Therapie des Kolon- und Rektumkarzinoms wurde eine evidenzbasierte Leitlinie erstellt, die eine systematische Literaturrecherche beinhaltet und nach interdisziplinärem Konsens erstellt wurde. Dabei wurden auch Zielvorgaben zur Beurteilung der Behandlungsqualität festgelegt, die aufgrund von Literaturrecherchen den Bereich markieren, in dem von einer guten bis optimalen Behandlungsqualität gesprochen werden kann. Die Leitlinie erlaubt damit den Vergleich mit den Zielvorgaben und sollte Ausgangspunkt für eine kontinuierliche Qualitätsverbesserung sein. Adressaten der Leitlinie Die Leitlinie richtet sich zuerst an alle an der Diagnostik, Therapie und Nachsorge Beteiligten. Sie soll entsprechend der Definition von Leitlinien zur Entscheidungsfindung für Arzt und Patient bei diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen dienen. Sie entbindet den Arzt nicht von seiner Verpflichtung, individuell unter Würdigung der Gesamtsituation des Patienten die adäquate Therapieentscheidung zu fällen. Das Abweichen von der Leitlinie im konkreten Fall sollte begründet werden. Die Leitlinie gibt den Rahmen für die diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen vor für die stationäre und ambulante Therapie. Aufgabe vor Ort ist es, die Behandlungsqualität in Übereinstimmung mit den vorgegebenen Leitlinien, aber unter Berücksichtigung der lokalen Verhältnisse zu sichern. Eine spezielle Leitlinie für Patienten ist in Vorbereitung. 4 Stand: 15. März 2004 Gültigkeitsdauer und Aktualisierung Die Leitlinie ist bis 2008 gültig. Zwischenzeitlich vorliegende, grundsätzlich neue wissenschaftliche Erkenntnisse mit Änderungskonsequenz werden durch ein jährliches Überprüfungsverfahren in Zusammenarbeit mit dem Leitlinien-Koordinator berücksichtigt und als Addendum publiziert. Das Verfahren zur Aktualisierung wird 4 Jahre nach Erscheinen der Leitlinie eingeleitet (April 2008). Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen oder Applikationsformen kann vom Verlag oder den Autoren trotz sorgsamer Erarbeitung keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen oder der Fachinformationen der Hersteller auf ihre Richtigkeit überprüft werden. 5 Stand: 15. März 2004 Diagnostik, Therapie und Nachsorge des kolorektalen Karzinoms Im Folgenden werden allgemeine Gesichtspunkte der Diagnose und Therapie, soweit sie Kolon- und Rektumkarzinome gemeinsam betreffen, für beide Entitäten zusammenfassend aufgezeigt, spezielle diagnostische und therapeutische Aspekte werden gesondert aufgeführt. Die Therapie kolorektaler Karzinome sollte grundsätzlich auf der Basis einer histologischen Untersuchung geplant werden. Als Karzinome gelten Veränderungen, bei denen atypische epitheliale Formationen in der Submukosa infiltriert sind (pT1 oder mehr). Nicht einbezogen sind sog. Mukosakarzinome oder sog. intraepitheliale Karzinome (pTis), bei denen keine Metastasierung erfolgt und die durch lokale Abtragungen im Gesunden ausreichend behandelt werden. I. Definition von Kolon- und Rektumkarzinomen Die Grenze zwischen Kolon und Rektum wird unterschiedlich definiert. Die intraoperative Beurteilung anhand des Endes der Taeniae oder der peritonealen Umschlagsfalte ist individuell unterschiedlich und von Alter, Geschlecht und anderen Faktoren abhängig. Die präoperative Messung der Höhenangabe des Tumors mit dem flexiblen Endoskop ist unzuverlässig. Zuverlässiger sind die Höhenangaben mit dem starren Rektoskop. Die Anokutanlinie dient als distaler Messpunkt. Nach dem internationalen Dokumentationssystem (Fielding et al. 1991, Soreide et al. 1997) gelten als Rektumkarzinome Tumoren, deren aboraler Rand bei der Messung mit dem starren Rektoskop 16 cm oder weniger von der Anokutanlinie entfernt ist. Nach der UICC 2003 werden die Rektumkarzinome entsprechend ihrem Abstand von der Anokutanlinie in Karzinome des oberen Rektumdrittels (12 – 16 cm), des mittleren Rektumdrittels (6 - <12 cm) und des unteren Rektumdrittels (< 6 cm) unterteilt. Dem gegenüber gelten in den USA (NHI 1990, Nelson et al. 2001) als Kolonkarzinome Tumoren, die mehr als 12 cm und als Rektumkarzinome Tumoren, die 12 cm und weniger von der Linea anocutanea entfernt sind. Begründet wird dies mit der deutlich höheren Lokalrezidivrate bei Tumoren unterhalb von 12 cm (Pilipshen et al. 1984). 6 Stand: 15. März 2004 II. Klassifikation der Karzinome und Vorläuferläsionen a) Abgrenzung zwischen Vorläuferläsionen und Karzinomen Nach der derzeitigen WHO-Klassifikation der Tumoren des Verdauungstraktes (Hamilton u. Aaltonen 2000) sind zu unterscheiden: - Low-grade intraepitheliale Neoplasie (früher gering- und mäßiggradige oder lowgrade Dysplasie); - High-grade intraepitheliale und intramuköse Neoplasie (früher schwere oder hochgradige Dysplasie, auch intraepitheliales bzw. intramuköses Karzinom, Carcinoma in situ); - Karzinom: Epitheliale Neoplasie mit Invasion durch die Muscularis mucosae zumindest in die Submukosa. Intraepitheliale Neoplasien finden sich meist in Form umschriebener Läsionen und entsprechen dann Adenomen, selten auch assoziiert mit chronischen entzündlichen Dickdarmerkrankungen, vor allem Colitis ulcerosa. b) Klassifikation der Karzinome Nach der WHO-Klassifikation 2000 werden folgende histologische Typen unterschieden: - Adenokarzinome (85-90%) - Muzinöse Adenokarzinome (5-10%) (mehr als 50% extrazellulärer Schleim), - seltene Karzinome: Siegelringzellkarzinom, kleinzelliges Karzinom, Plattenepithelkarzinom, adenosquamöses Karzinom, medulläres Karzinom, undifferenziertes Karzinom. Nach dem Grad der Differenzierung ist ein zweistufiges Grading mit den Kategorien Lowgrade (G1, G2) und High-grade (G3, G4) ausreichend. Als High-grade werden eingestuft: Schlecht differenziertes Adenokarzinom, schlecht differenziertes muzinöses Adenokarzinom, Siegelringzellkarzinom, kleinzelliges Karzinom, schlecht differenziertes Plattenepithelkarzinom, schlecht differenziertes adenosquamöses Karzinom und undifferenziertes Karzinom. 7 Stand: 15. März 2004 III. Prätherapeutische Diagnostik 1. Patientenaufklärung Die Patienten sind über die verschiedenen Diagnose- und Therapieverfahren einschließlich Stomaanlage und mögliche Nebenwirkungen und Folgen aufzuklären. Dies gilt auch speziell für urogenitale Funktionsstörungen und Einschränkungen bzw. den Verlust der Kontinenz. In den Beratungs- und Diagnoseprozess sollten die beteiligten Fachdisziplinen einbezogen werden (Tumorkonferenz). 2. Präoperative Untersuchungen bei Kolon- und Rektumkarzinom Abhängig von der Tumorausdehnung ergeben sich differente therapeutische Strategien, so dass bei den meisten Patienten präoperative Untersuchungen zur Tumorausdehnung indiziert sind. Notwendige Untersuchungen bei Kolon- und Rektumkarzinom • Anamnese und klinische Untersuchung (einschl. digital-rektaler Untersuchung) Von entscheidender Bedeutung für die Diagnose eines kolorektalen Karzinoms im Rahmen eines Lynch-Syndroms (HNPCC, hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polypose) oder auf dem Boden einer familiären adenomatösen Polyposis (FAP) ist die ausführliche Familienanamnese. Für das HNPCC ergeben sich diesbezügliche Hinweise aus den Amsterdam- und Bethesda-Kriterien (Tab. 1 u. 2) und können durch molekulargenetische Untersuchungen, einschl. des Nachweises der Mikrosatelliteninstabilität (MSI) bestätigt werden. Bei begründetem Verdacht auf ein erbliches kolorektales Karzinom sollte den Patienten bzw. ihren Familienangehörigen eine humangenetische Beratung empfohlen werden, gemäß den Richtlinien zur Diagnostik der genetischen Disposition für Krebserkrankungen der Bundesärztekammer (1998). Tabelle 1. Amsterdam-Kriterien zur Diagnose der HNPCC (Vasen et al. 1999) (Punkte 1 bis 5 müssen erfüllt sein) 1. Mindestens drei Familienmitglieder mit kolorektalem Karzinom und/oder Endometrium-, Dünndarm- oder urothelialem Karzinom von Nierenbecken oder Ureter 2. Mindestens zwei aufeinander folgende Generationen betroffen 3. Ein Familienmitglied erstgradig verwandt mit den beiden anderen 8 Stand: 15. März 2004 4. Ein Erkrankter zum Zeitpunkt der Diagnose jünger als 50 Jahre 5. Ausschluss einer familiären adenomatösen Polyposis (FAP) Tabelle 2. Bethesda-Kriterien (Rodriguez-Bigas et al. 1997) (einer der Punkte muss erfüllt sein) 1. Patienten mit Krebserkankung in Familien, die die Amsterdam-Kriterien erfüllen 2. Patienten mit zwei HNPCC-assoziierten Karzinomen, einschl. synchroner und metachroner kolorektaler Karzinome oder assoziierter extrakolonischer Karzinomea 3. Patienten mit kolorektalem Karzinom und einem erstgradigen Verwandten mit kolorektalem oder assoziiertem extrakolonischen Karzinom und/oder einem kolorektalen Adenom; eine der Krebserkrankungen wurde im Alter<45 Jahren diagnostiziert, das Adenom<40 Jahren 4. Patienten mit kolorektalem Karzinom oder Endometriumkarzinom, diagnostiziert im Alter <45 Jahren 5. Patienten mit rechtsseitigem Kolonkarzinom mit einem undifferenzierten (solid/kribiformen) Zelltyp in der Histopathologie, diagnostiziert im Alter von <45 Jahrenb 6. Patienten mit kolorektalem Karzinom von Siegelringzell-Typ, diagnostiziert im Alter <45 Jahrenc 7. Patienten mit Adenomen, diagnostiziert im Alter <40 Jahren a Endometium-, Ovarial-, Magen-, Dünndarm- oder hepatobiliäres Karzinom oder Übergangsepithelkarzinom des Nierenbeckens oder des Ureters b Solid/kribiform-definiert als schwach differenziertes oder undifferenziertes Karzinom, bestehend aus irregulären, soliden Haufen großer eosinophiler Zellen, die keine drüsenartigen Bestandteile aufweisen; c • Bestehend aus >50% Siegelringzellen. Koloskopie: Vor der Therapie eines Patienten mit kolorektalem Karzinom, muss die Koloskopie mit Biopsie vorliegen. Da in 5 % der kolorektalen Karzinome synchrone Tumoren zu erwarten sind, die der intraoperativen Beurteilung entgehen können, ist eine Koloskopie des gesamten Kolons vorzunehmen. Bei stenosierendem, nicht passierbarem Tumor erfolgt eine Koloskopie innerhalb von 3 bis 6 Monaten postoperativ ( Evidenzlevel: 2-, Empfehlungsgrad: B) (Barillari et al. 1990, Barrier et 9 Stand: 15. März 2004 al. 1998, Chen u. Sheen-Chen 2000, Faivre 1997). Ein Barium-Kontrasteinlauf ist nur dann indiziert, wenn eine totale Koloskopie nicht möglich ist, sofern keine hochgradige (endoskopisch nicht passierbare) Stenose vorliegt. • Sonographie des Abdomens. Die perkutane Sonographie des Abdomens wird in der Regel als orientierende Untersuchung des Abdomens (Leber, Ascites, Gallensteine) durchgeführt. Verdächtige Befunde an der Leber müssen durch ein weiteres bildgebendes Verfahren abgeklärt werden (siehe unten). • Röntgen-Thorax in 2 Ebenen zum Nachweis oder Ausschluss von Lungenmetastasen. Verdächtige Befunde sind durch ein weiteres bildgebendes Verfahren abzuklären (siehe unten). • CEA-Bestimmung: Der präoperative CEA-Wert ist ein unabhängiger prognostischer Parameter und sollte daher präoperativ bestimmt werden (Evidenzlevel: 1-, Empfehlungsgrad: B) (Duffy 2001, Takahashi et al. 1996). Im Einzelfall nützliche Untersuchungen: • Spiral-Computertomographie oder MRT des Abdomens bei unklarem oder pathologischem Befund der Sonographie des Abdomens. • Spiral-Computertomographie des Thorax bei Verdacht auf Lungenmetastasen. • Thorakoskopie bei Verdacht auf periphere Lungenmetastasen zur mikroskopischen Sicherung und eventuellen thorakoskopischen Entfernung. 3. Spezielle Diagnostik des Kolonkarzinoms Im Einzelfall nützliche Untersuchungen: • Hydro-Computertomographie oder MRT-Untersuchung bei klinischem oder sonographischem Verdacht auf organüberschreitendes Tumorwachstum. • Bei Sigmakarzinom: Spiral-Computertomographie oder MRT-Untersuchung bei Verdacht auf Infiltration der Harnwege, Zystoskopie bei Verdacht auf Blaseninfiltration, gynäkologische Untersuchung bei Verdacht auf Infiltration von Uterus und/oder Adnexe. 4. Spezielle Diagnostik bei Rektumkarzinom Notwendige Untersuchungen • Rektoskopie mit Messung des Abstandes des distalen Tumorrandes von der Linea ano cutanea und Biopsie. 10 Stand: 15. März 2004 Im Einzelfall nützliche Untersuchungen Die Genauigkeit der präoperativen Beurteilung der locoregionären Ausdehnung von Rektumkarzinomen ist durch die Endosonographie (bei frühen Tumoren) und die MRTUntersuchung (zur Beurteilung des wandüberschreitenden Wachstums und Abstand des Tumors vom Rand des Mesorektums) verbessert worden. • Endosonographie zur Beurteilung der Tiefeninfiltration vor geplanter lokaler Abtragung (Evidenzlevel: 2++, Empfehlungsgrad: B) (Beynon 1989, Harewood et al. 2002, Hünerbein 2003, Norton u. Thomas 1999, Thaler et al. 1994,). • Dünnschicht-MRT: Diese erlaubt mit hoher Genauigkeit die Darstellung der mesorektalen Faszie und die Beziehung des Tumors zu ihr. (Evidenzlevel: 2+, Empfehlungsgrad: B) (Beets-Tan et al. 2003, Botterill et al. 2001, Brown et al. 1999, 2003a, Mathur et al. 2003). Zur Methodik: T2-gewichtete TSE-Sequenzen mit hoher räumlicher Auflösung (Schichtdicke 3 mm, FOV maximal 200x200 mm, Matrix z.B. 328x512, Messung senkrecht zum Rektumverlauf) • CT- oder MRT-Untersuchung des Beckens bei Verdacht auf Infiltration von Nachbarstrukturen aufgrund der Symptomatik und der klinischen Untersuchung (Evidenzlevel: 2++, Empfehlungsgrad: B) (Kwok et al. 2000, Zerhouni et al. 1996) • Zystoskopie bei Verdacht auf Blaseninfiltration • Gynäkologische Untersuchung bei Verdacht auf Infiltration der Vagina, des Uterus und der Adnexe • Sphinktermanometrie vor intersphinktärer oder koloanaler Anastomose bei klinischem Verdacht auf nicht ausreichende Sphinkterleistung (Finger-Tastuntersuchung mit Kneifversuch, Wasser-Halte-Versuch) 5. Prätherapeutische pathohistologische Diagnostik (Compton 1999, Deutsche Gesellschaft für Pathologie und Berufsverband Deutscher Pathologen 2003/2004, Deutsche Krebsgesellschaft 1995, Junginger et al. 2002). Eine prätherapeutische histologische Diagnose des Primärtumors ist wann immer möglich anzustreben. Sie erfolgt durch endoskopische Zangenbiopsie (Inzisionsbiopsie), durch endoskopische Exzisionsbiopsie (Polypektomie, Mukosektomie) oder durch lokale Exzision. 11 Stand: 15. März 2004 Inzisionsbiopsien bei polypösen Läsionen können nur klären, ob es sich um eine epitheleale neoplastische Veränderung handelt. Für die Planung der Therapie ist es aber erforderlich, zu unterscheiden zwischen: 1) Adenom mit niedriggradiger Dyplasie, 2) hochgradiger intraepithelialer oder intramuköser glandulärer Neoplasie (Adenom mit schwererer oder hochgradiger Dysplasie, sog. intraepitheliales Karzinom, sog. intramuköses Karzinom, pTis) und 3) invasivem Karzinom (zumindest in die Submukosa infiltrierend, pT1 und mehr). Für diese Differenzierung ist eine Exzisionsbiopsie, d. h. die komplette Entfernung der Veränderung erforderlich, was durch endoskopische Polypektomie oder Mukosektomie erfolgen kann. Endoskopische Biopsien (Inzisions-, Zangenbiopsien) Es sollten stets multiple (mindestens 5) Zangenbiopsien entnommen werden, bei ulzerierten Veränderungen aus Rand und Grund. Bei Diagnose eines Karzinoms (nur bei Nachweis der Invasion in die Submukosa) sollten nach Möglichkeit Aussagen getroffen werden zum histologischen Tumortyp, zum histologischen Differenzierungsgrad und zum etwaigen Vorhandensein von Lymphgefäßinvasion. Für die Bestimmung des histologischen Tumortyps ist die WHO-Klassifikation 2002 (Hamilton u. Aaltonen 2000) maßgeblich. Für die Bestimmung des histologischen Differenzierungsgrades ist eine Unterscheidung in 2 Kategorien (Low grade, High grade) für die Therapieplanung und auch die Prognoseschätzung ausreichend. Die Diagnose eines High-grade-Karzinoms schließt ebenso wie der Nachweis einer Lymphgefäßinvasion eine lokale Tumortherapie durch endoskopische Polypektomie oder Mukosektomie in kurativer Intention aus (Hermanek 1995, Junginger et al. 2002). Die intratumorale Heterogenität insbesondere größerer Karzinome erklärt, dass die Befunde an Inzisionsbiopsien bezüglich histologischem Differenzierungsgrad und 12 Stand: 15. März 2004 Lymphgefäßinvasion nicht verlässlich sind und sich nach Untersuchung des gesamten Tumors diesbezüglich Änderungen ergeben können. Exzisionsbiopsie Als Exzisionsbiopsie wird der Versuch einer kompletten Entfernung einer in der Regel polypösen Läsion bezeichnet. Ziel ist eine definitive Klärung der Diagnose, insbesondere die Unterscheidung zwischen invasivem Karzinom (mit Infiltration zumindest in die Submukosa) und Vorläuferläsionen. Je nach dem sich ergebenden pathohistologischen Befund kann die Exzisionsbiopsie als ausreichende Therapie angesehen werden oder ein weiterer Eingriff erforderlich sein. Um eine sichere Beurteilung hinsichtlich der Vollständigkeit der Entfernung durch den Pathologen zu ermöglichen, sollte bei endoskopischen Polypektomien die Abtragungsfläche durch Tusche, Tipp-Ex oder eine Nadel markiert werden. Endoskopische Mukosektomien und chirurgische lokale Exzisionen sollten vor Fixation ohne Ausspannen auf Karton oder Kork befestigt werden. Die pathologische Beurteilung muss folgende Aussagen enthalten: 1) Histologische Klassifikation, insbesondere Unterscheidung zwischen Adenom mit niedriggradiger Dysplasie, hochgradiger intraepithelialer oder intramuköser glandulärer Neoplasie und invasivem Karzinom (Infiltration zumindest der Submukosa). 2) Komplette Entfernung der Veränderung. In manchen Fällen ist eine diesbezügliche Unterscheidung nicht sicher möglich, z. B. wenn Tumorgewebe im Bereich der durch die Diathermieschlinge verursachten Koagulationsnekrose liegt oder die Abtragungsfläche eines Polypen mangels einer Markierung durch den Endoskopiker nicht identifiziert werden kann (Junginger et al. 2002). In solchen Fällen soll die Beurteilung „Entfernung zweifelhaft im Gesunden“ erfolgen. 3) Falls Karzinom: Gleiche Aussagen wie bei Inzisionsbiopsien, siehe oben, sowie bei Vollwandexzision Angaben zur maximalen Infiltrationstiefe (Submukosa, 13 Stand: 15. März 2004 innere Hälfte, äußere Hälfte der Muscularis propria, perimuskuläres Binde- und Fettgewebe). Nur bei Vorliegen aller dieser Aussagen lässt sich – bei Berücksichtigung des individuellen Operationsrisikos einer radikalen Tumorresektion – über das weitere Vorgehen entscheiden, insbesondere ob eine radikale Resektion erforderlich ist (siehe Abschnitt Lokale Therapie). IV. Neoadjuvante Therapie Kolonkarzinom Beweisende Untersuchung für die Wirksamkeit neoadjuvanter Maßnahmen liegen nicht vor. Rektumkarzinom Aus strahlenbiologischer Sicht besitzt die neoadjuvante präoperative Strahlentherapie Vorteile gegenüber der postoperativen (adjuvanten) Anwendung (Hatfield u. Sebag-Montefiori 2003, Marijnen u. Glimelius 2002, Pahlman u. Glimelius 1990). Eine Metaanalyse konnte nachweisen, das bei konventioneller Chirurgie des Rektumkarzinoms die präoperative Radiotherapie effektiver ist als die postoperative: Danach ist eine Senkung der Häufigkeit von alleinigen lokoregionären Rezidiven nach 5 Jahren um 22,2 % vs. 12,5 % und nach 10 Jahren von 25,8 % vs. 16,7 % zu erwarten (Colorectal Cancer Collaborative Group 2001). Unter Anwendung der TME konnte in einer holländischen Studie durch eine präoperative Kurzzeitstrahlentherapie das lokoregionäre Rezidivrisiko ebenfalls gesenkt werden (Kapiteijn et al. 2001). Die hohe Rezidivrate im Langzeitverlauf nach alleiniger chirurgischer Therapie lässt allerdings Zweifel an der Qualität der Chirurgie aufkommen (Hermanek u. Heald 2004). In einer CAO/AOR/AIO-Studie wurden Patienten im Stadium II und III mit chirurgischer Therapie mit TME randomisiert, der prä- und postoperativen simultanen Radiochemotherapie zugeführt (ohne Begleitarm mit alleiniger Operation) (Sauer et al. 2000). Die Ergebnisse liegen derzeit nur als Abstract vor. Danach ist die Häufigkeit lokoregionärer Rezidive bei präoperativer Radiochemotherapie geringer als bei postoperativer Anwendung (7 % vs. 11 %) (Sauer 2003). Die neoadjuvante Therapie bei Rektumkarzinom kann als alleinige Kurzzeit- oder Langzeitstrahlentherapie oder als kombinierte Radiochemotherapie erfolgen. Bei der Kurzzeitvorbestrahlung (5 x 5 Gy an 5 aufeinander folgenden Tagen) erfolgt die Operation unmittelbar nach Ende, spätestens innerhalb einer Woche. Bei der Langzeitvorbestrahlung 14 Stand: 15. März 2004 (konventionell fraktionierte Bestrahlung 40 bis 50 Gy, Einzeldosis 1,8 bis 2 Gy, 5 Bestrahlungen wöchentlich) folgt die Operation 4 bis 6 Wochen nach Ende der Bestrahlung. Hierdurch ist eine Tumorregression zu erwarten (Brown et al. 2003 b), wodurch eine kontinenzerhaltende Operation möglich werden kann. Die alleinige Strahlentherapie hat, wenn überhaupt, nur einen maginalen Effekt auf das Langzeitüberleben. Durch Kombination der Strahlentherapie mit der Chemotherapie wird die Strahlenwirkung erhöht (Marijnen u. Glimelius 2002, Lawrence et al. 1994, Tannock 1996). Möglicherweise kann hierdurch auch das Langzeitergebnis verbessert werden. Randomisierte Studien zur neoadjuvanten Therapie beim Rektumkarzinom, die die derzeitigen Möglichkeiten der präoperativen Diagnostik und eine qualitätskontrollierte operative Therapie beinhalten, fehlen derzeit. Das Problem der Indikation zur neoadjuvanten Therapie ist die Selektion der geeigneten Patienten, d.h. die Selektion der Patienten mit hohem Lokalrezidivrisiko und die Vermeidung einer Übertherapie der Patienten mit niedrigem Lokalrezidivrisiko (Hatfield u. SebagMontefiori 2003, Tveit 1999). Die Indikation für eine neoadjuvante Therapie ergibt sich dann, wenn aufgrund der präoperativen Diagnostik der Tumor fraglich R0-resektabel ist oder wenn das Risiko eines lokoregionären Rezidivs hoch ist. Dieses hängt von der Beziehung des Tumors zur mesorektalen Faszie, d.h. dem zirkumferentiellen Sicherheitsabstand (Entfernung des Tumors vom zirkumferentiellen Resektionsrand) ab. Ein hohes lokoregionäres Rezidivrisiko weisen auch Karzinome des unteren Rektumdrittels auf. Die Beziehung des Tumors zur mesorektalen Faszie kann präoperativ am zuverlässigsten durch die hoch auflösende Dünnschicht-MRT (mit Body-Array-Spule) bestimmt werden (siehe prätherapeutische Diagnostik, Seite 11). Diese Methode sollte daher heute an allen Zentren der kolorektalen Chirurgie zur Verfügung stehen und dabei auch durch laufende Qualitätssicherung (Vergleich zwischen MRT und pathohistologischen Befunden) überprüft werden. Patienten, bei denen Tumorgewebe 1 mm oder weniger vom zirkumferentiellen Resektionsrand (CRM circumferential resection margin) entfernt ist oder letzteren befallen oder durchbrochen hat („CRM-positiv“), haben ein wesentlich höheres Tumorrezidivrisiko (Lokalrezidiv und Fernmetastasen) als Tumoren, die mehr als 1 mm vom CRM entfernt sind („CRM-negativ“) (Birbeck et al. 2002, Hall et al. 1998, Wibe et al. 2002). Dabei werden nicht nur kontinuierliche und diskontinuierliche Tumorausläufer, sondern auch der Abstand etwaiger Lymphknotenmetastasen vom zirkumferentiellen Resektionsrand berücksichtigt. 15 Stand: 15. März 2004 Die MRT ist derzeit die einzige Methode, die die anatomischen Strukturen des Beckens, die Hüllfaszien des Rektums und die Beziehung des Tumors zu ihnen mit grosser Sicherheit darstellen kann. Ein minimaler Abstand im MRT von 1 bis 2 mm entspricht pathohistologisch einem Mindestabstand von 1 mm (Brown et al. 2003a) bzw. 2 mm (Beets-Tan 2003). Daraus ergeben sich als Indikationen zur neoadjuvanten Therapie a) Tumoren des mittleren und unteren Rektumdrittels, die nach dem MRT-Befund 1 mm oder weniger von der mesorektalen Faszie entfernt sind (kontinuierlich, diskontinuierliche Primärtumorausläufer, Lymphknoten) oder diese durchbrochen haben b) vor geplanter Rektumexstirpation von unter den Levatoransatz reichenden Tumoren, sofern sie sich jenseits der Muscularis propria ausgebreitet haben (T3, 4) Sofern die MRT-Diagnostik noch nicht zur Verfügung steht, muss die Indikation zur neoadjuvanten Therapie aufgrund der klinischen Untersuchung (rektale Untersuchung), der Endosonographie und ggf. der Computertomographie erfolgen: a) T4 jedes N, M0: Bei T4-Tumoren wird eine präoperative Radiotherapie empfohlen, wenn aufgrund des präoperativen Staging oder nach explorativer Laparotomie eine R0-Resektion nicht erreichbar erscheint. Wegen der günstigeren lokalen Kontrolle ist eine präoperative Radiochemotherapie vermutlich der alleinigen Strahlentherapie überlegen. Abhängig vom Stenosierungsgrad kann die Anlage eines Deviationsstomas (Ileostomie / Kolostomie) vor Beginn der Radiochemotherapie indiziert sein. b) T1 bis T3, N1, N2, M0 In dieser Situation ergeben sich bei Tumoren des mittleren und unteren Rektumdrittels zwei Optionen für eine neoadjuvante Therapie: Die alleinige Kurzzeit-Strahlentherapie und die simultane (Langzeit-)Radiochemotherapie. Da eine Verkleinerung der Tumormasse durch Kurzzeitbestrahlung nicht erwiesen ist (Marijnen et al. 2001, Marijnen und Glimelius 2002), ist vor allem bei sehr tief sitzenden Tumoren des unteren Rektumdrittels (mit dem sich anatomisch ergebenden sehr geringen Sicherheitsabstand auch Lymphknotenmetastasen bei optimaler (besonders Chirurgie) multiplen) die und bei Patienten simultane mit (Langzeit-) 16 Stand: 15. März 2004 Radiochemotherapie zu bevorzugen. c) T3, N0, M0 Der Wert einer präoperativen Radiochemotherapie in dieser Situation wird derzeit kontrovers beurteilt. Dies ergibt sich vor allem daraus, dass Patienten mit T3Tumoren, die max. 5 mm jenseits der M. propria infiltrieren, sich ähnlich verhalten, wie auf die M. propria beschränkte Tumoren (T2) (Merkel et al. 2001). Patienten mit T3, N0-Tumoren sollten in Studien eingebracht werden, damit das optimale Vorgehen baldmöglichst geklärt wird. d) Bei T1, N0, M0 und T2, N0, M0-Tumoren ist eine neoajduvante Therapie nicht indiziert. e) Tumoren des oberen Rektumdrittels (>12 cm) Für Tumoren des oberen Rektumdrittels ist der Wert einer präoperativen Strahlentherapie nicht belegt. Durchführung der neoadjuvanten Therapie 1. Präoperative Radiochemotherapie CAO/ARO/AIO-94 Schema (Sauer 2003) Konventionell fraktionierte Bestrahlung bis 50 Gy gefolgt von der Operation nach vier bis sechs Wochen. Dabei werden sechs Kurse 5fU-basierter Chemotherapie appliziert (2 simultan zur Radiotherapie und 4 weitere postoperativ als adjuvante Chemotherapie). Derzeit laufen mehrere klinische Studien, um den Einsatz neuerer Chemotherapeutika (Capecitabin, Oxaliplatin) in der neoadjuvanten Radiochemotherapie zu prüfen (Übersicht bei Zimmermann u. Molls 2003). 2. Präoperative Kurzzeitbestrahlung (Martling et al. 2001) 25 Gy in 5 Fraktionen innerhalb von 5 –7 Tagen, 3-4 Felder-Technik, dreidimensionale, geplante konformierende Bestrahlung. Operation innerhalb einer Woche nach Ende der Bestrahlung. 17 Stand: 15. März 2004 V. Perioperative Therapie Bei Patienten mit operativer Therapie eines kolorektalen Karzinoms besteht ein erhöhtes Risiko einer venösen Thrombose und einer Wundinfektion. Die optimale Thromboseprophylaxe in der kolorektalen Chirurgie ist die Kombination von physikalischen Maßnahmen (Kompressionsstrümpfe) und Low-dose unfraktioniertem oder niedermolekularem Heparin (Evidenzlevel: 1++, Empfehlungsgrad: A) (WilleJörgensen et al. 2003). Die perioperative Antibiotikagabe (single-dose) kann die Rate septischer Komplikationen deutlich vermindern (Evidenzlevel: 1+, Empfehlungsgrad: A) (Baum et al. 1981, Zelenitsky et al. 2000). Patienten sollten daher Antibiotika, die sowohl das anaerobe wie das aerobe Keimspektrum abdecken, innerhalb von 30 Minuten vor Beginn der Operation erhalten. Die Annahme, dass eine mechanische Darmreinigung vor elektiver Kolorektalchirurgie das Risiko einer Anastomoseninsuffizienz und andere Komplikationen senkt, wird durch die Ergebnisse von drei randomisierten Studien und einen Cochrane-Review (Guenaga et al. 2003) nicht unterstützt (Bruke et al. 1994, Guenaga et al. 2003, Miettinen et al. 2000, Oliveira et al. 1997, Platell u. Hall 1998, Santos et al. 1994). Andererseits ist der Gegenbeweis nicht schlüssig erbracht, so dass eine abschliessende Stellungnahme hierzu nicht möglich ist (SIGN 2003). Die Lage des Stomas sollte immer vorher angezeichnet werden. Alle Patienten, bei denen ein temporäres oder permanentes Stoma vorgesehen ist, sollten präoperativ von einer speziell ausgebildeten Fachkraft (Stoma-Therapie) beraten werden. VI. Chirurgische Therapie mit kurativem Ziel 1. Allgemeine Grundsätze Der Vorteil der sog. „no-touch“-Technik für das Überleben ist nicht erwiesen (Evidenzlevel: 2+, Empfehlungsgrad: B) (Wiggers et al. 1988). In der einzigen prospektiven randomisierten Studie (Wiggers et al. 1988) ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied im Fünfjahresüberleben bei der Anwendung der „no-touchTechnik“. Allerdings erlitten in der Gruppe der konventionell operierten Patienten mehr Patienten Lebermetastasen und die Zeit bis zum Metastasennachweis war kürzer. Der Unterschied war jedoch nicht signifikant. Die vorliegenden Daten zum Nachweis von 18 Stand: 15. März 2004 Tumorzellen im peripheren Blut bei der operativen Therapie sind widersprüchlich. Dennoch empfiehlt sich aufgrund theoretischer Überlegungen die Anwendung der „no-touchTechnik“, wo das operationstechnisch problemlos möglich ist. Nahttechnik: Die Nahtinsuffizienz ist eine ernste Komplikation der kolorektalen Chirurgie. Das Anastomosenrisiko tiefer Anastomosen (unter 7 cm von der Linea ano cutanea) ist höher. Der Vorteil einer Nahttechnik (Hand vs. Stapler) hinsichtlich perioperativer Komplikationen ist nicht erwiesen (Evidenzlevel: 1++, Empfehlungsgrad: A) (Lustosa et al. 2003, West of Scotland and Highland Anastomisis Study Group 1991). In einer Metaanalayse konnte gezeigt werden, dass der einzige Unterschied zwischen Hand- und Stapleranastomose ein gering erhöhtes Risiko einer Anastomosenstriktur nach Stapleranastomose ist. Durch ein vorgeschaltetes Stoma bei tiefen Anastomosen können die Folgen einer klinisch manifesten Nahtinsuffizienz vermindert werden. Örtliche Tumorzelldissemination: Die iatrogene Öffnung, der Einriss oder der Schnitt durch den Tumor sollten vermieden werden. Patienten mit einer derartigen Tumordissemination haben ein höheres locoregionäres Rezidivrisiko und eine Einschränkung der Lebenserwartung (Evidenzlevel: 2+) (Porter et al. 1996, Slanetz 1984, Zirngibl et al. 1990). Die intraoperative Tumoreröffnung muss dokumentiert werden. Wash-out: Mehrere Studien haben vitale Tumorzellen intraluminär nachgewiesen. Ob Darmspülungen mit physiologischer Kochsalzlösung oder mit zytotoxischen Lösungen einen Effekt haben, kann weder bestätigt noch ausgeschlossen werden (Kasperk et al. 2001). En-Bloc-Resektion von adhärenten Tumoren: Bei etwa 15 % der Patienten mit kolorektalem Karzinom finden sich Adhäsionen des Tumors mit benachbarten Organen. Rektumkarzinome infiltrieren meist in Uterus, Adnexe, hintere Vaginalwand und die Blase. In 49 bis 84 % ist mit einer tumorbedingten Infiltration zu rechnen. Da intraoperativ nicht zwischen tumorbedingten und einer entzündungsbedingten Adhäsionen unterschieden werden kann, sollte eine En-Bloc-Resektion, soweit technisch möglich, erfolgen um hierdurch eine komplette Tumorentfernung sicherzustellen. 19 Stand: 15. März 2004 Sog. fast-track-Chirurgie Die Erfahrungen mit der sog. fast-track-Chirurgie in der kolorektalen Chirurgie, mit dem Ziel, die postoperative Wiederherstellung zu beschleunigen, sind noch beschränkt. (Basse et al. 2002), aber vielversprechend. Vor einer breiten Anwendung sind weitere Studien erforderlich. 2. Intraoperatives Staging Nach Laparotomie sollte die intraoperative systematische Exploration des Abdomens mit Überprüfung potentieller Metastasierungsorte und der histologischen Klärung erfolgen. Im einzelnen sind folgende Punkte zu klären und zu dokumentieren: - Tumorabsiedlungen in der Leber, Peritoneum und nicht regionären Lymphknoten mit deren Entnahme oder Biopsie aus verdächtigen Veränderungen; - Lage des Tumors, bei Rektumtumoren Lage ober- und unterhalb der peritonealen Umschlagsfalte; - fixierter, adhärenter oder beweglicher Tumor, weitere Polypen oder Tumoren am Darm oder Sigmadivertikel; - weitere intraabdominelle Befunde. Die höchste Sensitivität zum Nachweis von Lebermetastasen hat die mit der Palpation kombinierte intraoperative Sonographie (Evidenzlevel: 2+) (Charnley et al. 1991, Zacherl et al. 2002). 3. Intraoperative pathologische Diagnostik (Deutsche Gesellschaft für Pathologie und Berufsverband Deutscher Pathologen 2003/2004, Deutsche Krebsgesellschaft 1995, Werner u. Höfler 2001). Allgemein ist die Indikation zur Schnellschnittuntersuchung sehr zurückhaltend zu stellen. Häufigste Indikation ist die Verifikation von Strukturen mit Verdacht auf Fernmetastasen, z. B. am Peritoneum, in der Leber oder in nicht regionären (z. B. paraaortalen) Lymphknoten. Bei chirurgischen lokalen Exzisionen (Vollwandexzisionen) stellt sich gelegentlich die Frage, ob ein zuvor bioptisch gesichertes Karzinom seitlich oder basal im Gesunden entfernt ist. 20 Stand: 15. März 2004 Bei tiefsitzendem Rektumkarzinom kann nach zunächst vorgenommener tiefer anteriorer Resektion gelegentlich die Schnellschnittuntersuchung des aboralen Resektionsrandes für die Indikation zu einer Erweiterung zur Rektumexstirpation von Bedeutung sein. Bei Segment- und tubulären Resektionen wegen großer, polypöser, insbesondere villöser Tumoren, bei denen prätherapeutisch eine Karzinomdiagnose nicht gesichert werden konnte, ist eine Dignitätsbeurteilung im Schnellschnitt aus untersuchungstechnischen Gründen (Untersuchung multipler Gewebsblöcke!) abzulehnen. Daher empfiehlt sich in diesen Situationen in der Regel die radikale Tumoroperation. Bei Adhärenz eines Tumors an Nachbarorganen ist makroskopisch nicht sicher zu klären, ob es sich um eine Infiltration des Karzinoms in das Nachbarorgan oder nur um eine peritumoröse Entzündungsreaktion handelt. In solchen Fällen sollen Biopsien und Schnellschnittuntersuchungen strikt vermieden werden, da hierbei stets die Gefahr einer örtlichen Tumorzelldissemination besteht, was mit einer signifikanten Verringerung der Überlebenschancen einhergeht (Zirngibl et al. 1990). Dies begründet die En bloc-Resektion (siehe Abschnitt Therapie, multiviszerale Resektion). 4. Radikalchirurgische Therapie des Kolonkarzinoms Kolorektale Karzinome wachsen vorwiegend zirkulär und metastasieren weitgehend konstant in die regionären Lymphknoten. Zur Entfernung des intramuralen mikroskopischen Tumorwachstums ist ein Sicherheitsabstand von 2 cm ausreichend. Das regionäre Lymphabflussgebiet geht über diesen Bereich hinaus. Die Lymphknotenmetastasen breiten sich zentral entlang des versorgenden Gefäßes, auch tangential entlang den Gefäßarkaden bis zu 10 cm vom makroskopischen Tumorrand entfernt aus. Das Ausmaß der Darmresektion wird definiert durch Entfernung der versorgenden Gefäße und das hierdurch definierte Lymphabflussgebiet. Liegt der Primärtumor zwischen zwei versorgenden Gefäßen, werden beide Gefäße mit entfernt. Nach radikulärer Ligatur der versorgenden Gefäße richtet sich das Resektionsausmaß (mind. 10 cm beidseits des Tumors) nach der Durchblutungssituation. Die Länge des resezierten Ileums ist ohne Einfluss auf die lokoregionäre Rezidivrate. 21 Stand: 15. März 2004 Onkologische Grundsätze Im Gegensatz zum Rektumkarzinom ist die Notwendigkeit eines radikalen chirurgischen Vorgehens durch prospektiv randomisierte Studien nicht erwiesen. Zwei randomisierte Studien konnten einen Nutzen der „no-touch-Technik“ (Wiggers et al. 1988) oder einer formalen Hemikolektomie (Rouffet et al. 1994) nicht zeigen. Dennoch empfiehlt sich die Einhaltung onkologischer Grundsätze aufgrund pathologisch-anatomischer Befunde, prospektiver Beobachtungsstudien und theoretischer Überlegungen. Radikale chirurgische Therapie in Abhängigkeit von der Tumorlokalisation Karzinome des Zökums und Colon ascendens Regeloperation ist die Hemikolektomie rechts mit radikulärer Entfernung des Lymphabflussgebietes der A. colica dextra und der A. ileocolica. Die A. colica dextra entspringt in 52 % aus der A. colica media, in 38 % aus der A. mesenterica superior und in 10 % aus der A. ileocolica. Der Stamm der A. colica media wird erhalten, die nach rechts ziehenden Äste der A. colica media werden durchtrennt. Das große Netz wird im Bereich des zu resezierenden Querkolonteils mitentfernt. Bei der Durchtrennung des Ligamentum gastrocolicum bestehen unterschiedliche Vorgehensweisen bezüglich der A. gastroepiploica dextra: teilweise wird das Gefäß durchtrennt, teilweise geschont. Karzinome der rechten Flexur und des proximalen Colon transversum Regeleingriff ist die erweiterte Hemikolektomie rechts. Hierbei wird zusätzlich die A. colica media am Ursprung der A. mesenterica superior zentral ligiert. Die distale Resektionsgrenze liegt nahe der linken Flexur, die bei schlechter Durchblutung mitreseziert wird. Das große Netz wird mit dem Ligamentum gastrocolicum und der A. und V. gastroepiploica dextra nach abgangsnaher Durchtrennung (zur Mitentfernung möglicher Lymphknotenmetastasen über dem Pankreaskopf) reseziert. Karzinom des mittleren Transversumdrittels Bei Tumoren in der Mitte des Transversums erfolgt die Transversumresektion mit der zentralen Ligatur der A. colica media, situationsabhängig unter Mitresektion der Flexuren. Im Zweifelsfall ist eine erweiterte Hemikolektomie links zu bevorzugen. Das große Netz wird mit dem Ligamentum gastrocolicum und der gastroepiploischen Arkade reseziert. 22 Stand: 15. März 2004 Karzinom des distalen Transversumdrittels und der linken Kolonflexur Regeleingriff ist die erweiterte Hemikolektomie links mit Entfernung der Lymphabflussgebiete von A. colica media und A. mesenterica inferior. Gleichwertig ist die abgangsnahe Ligatur der A. colica sinistra bei Erhalt des Stammes der A. mesenterica inferior. Hierdurch bleibt die A. rectalis superior erhalten, wodurch das distale Sigma belassen werden kann. Abhängig von der Tumorlokalisation und der Durchblutung kann die rechte Kolonflexur erhalten werden. Die Lymphknoten am Stamm der A. mesenterica superior sollten aus diagnostischen Gründen bis zur Aorta disseziert werden. Karzinom des Colon descendens und proximalen Sigmas Regeleingriff ist die Hemikolektomie links mit radikulärer Unterbindung der A. mesenterica inferior. Die distale Resektionsgrenze am Darm liegt im oberen Rektumdrittel. Die linke Flexur wird in der Regel mitreseziert (Transversorektostomie). Aus technischen Gründen kann es erforderlich sein, die A. colica media zu durchtrennen, um eine spannungsfreie Anastomose sicherzustellen. Tumoren des mittleren und distalen Sigmas Regeloperation ist die (radikale) Sigmaresektion. Die A. mesenterica inferior wird zentral oder distal des Abgangs der A. colica sinistra unterbunden. Ein onkologischer Vorteil der stammnahen Unterbindung der A. mesenterica inferior ist nicht erwiesen. Die Resektionsebenen am Darm finden sich im Bereich des Colon descendens und im oberen Rektumdrittel. 5. Radikalchirurgische Therapie des Rektumkarzinoms Die chirurgische Therapie von Rektumkarzinomen sollte nur durch Chirurgen mit spezieller Ausbildung und Erfahrung auf diesem Gebiet, insbes. der TME, erfolgen. Dies gilt ganz besonders für die Behandlung der Karzinome des mittleren und unteren Drittels (Evidenzlevel 2++, Empfehlungsgrad: B) (Lehander Martling et al. 2000) Die kurative Therapie des Rektumkarzinoms erfordert in der Regel die Resektion des Tumors im Gesunden, partielle oder totale Entfernung des Mesorektums sowie des regionären Lymphabflussgebiets (sog. radikale Resektion nach internationalem Dokumentationssystem für das kolorektale Karzinom (Fielding et al. 1991, Soreide et al. 1997). Nur in streng selektionierten Fällen ist eine kurative Resektion durch lokale Maßnahmen möglich. 23 Stand: 15. März 2004 Folgende Operationsverfahren sind bei Einhaltung der Kriterien der onkologischen Chirurgie als gleichwertig anzusehen, wobei die Indikationsstellung von der Tumorlokalisation, der Tumorgröße und anderen Faktoren abhängig ist. - Die (tiefe) anteriore Rektumresektion - Die abdomino-perineale Rektumexstirpation - Die intersphinktäre Rektumresektion (auch als abdomino-peranale Rektumresektion bezeichnet). Diese Operation setzt besondere Erfahrungen voraus. Nach Möglichkeit sind kontinenzerhaltende Verfahren unter Abwägung der zu erwartenden späteren Lebensqualität zu bevorzugen. Bei schlechter Sphinkterfunktion kann eine tiefe Resektion mit permanenter Kolostomie (Hartmann-Operation) angezeigt sein. Onkologische Grundsätze Die operative Therapie sollte folgende Grundsätze beinhalten: • Die Entfernung des regionären Lymphabflussgebietes mit Absetzung der A. mesenterica inferior zumindest distal des Abgangs der A. colica sinistra. Die Unterbindung der A. mesenterica inferior abgangsnahe hat keine prognostische Bedeutung, sie kann aus operationstechnischen Gründen zur ausreichenden Mobilisation des linken Hemikolons zur Rekonstruktion erforderlich werden (Abcarian u. Pearl 1991). Der Wert einer Dissektion der Lymphknoten am Stamm der A. mesenterica inferior proximal des Abgangs der A. colica sinistra ist nicht gesichert (Evidenzlevel: 2-, Empfehlungsgrad: C) (Pezim u. Nicholls 1984, Slanetz u. Grimson 1997, Surtees et al. 1990). • Die komplette Entfernung des Mesorektums beim Karzinom des mittleren und unteren Rektumdrittels und die partielle Mesorektumexzision beim Karzinom des oberen Rektumdrittels durch scharfe Dissektion entlang anatomischer Strukturen zwischen Fascia pelvis visceralis und parietalis („total anatomic dissection“) (Bokey et al. 1999, Heald et al. 1982) • Die Einhaltung eines angemessenen Sicherheitsabstandes (siehe unten) • In der Regel die En bloc-Resektion von tumoradhärenten Organen (multiviszerale Resektion) zur Vermeidung einer örtlichen Tumorzelldissemination (Hermanek jr. 1992). 24 Stand: 15. März 2004 • Die Schonung der autonomen Beckennerven (Nn hypogastrici, Plexus hypogastrici inferiores und weiterführende Nervenfasern) (Havenga et al. 1996). Vorgehen bei Tumoren des oberen Rektumdrittels Bei Tumoren des oberen Rektumdrittels erfolgt die partielle Mesorektumexzision 5 cm distal des makroskopischen Tumorrandes, gemessen in vivo. Das Mesorektum sollte horizontal durchtrennt werden, um eine vollständige Entfernung sicherzustellen (kein Coning) (Evidenzlevel: 2+, Empfehlungsgrad: A) (Bokey et al. 1997, Jatzko et al. 1999, Leong 2000, Lopez-Kostner et al. 1998, Zaheer et al. 1995). Die Begründung dieses Vorgehens liegt darin, daß bei T3- und T4-Tumoren in seltenen Fällen Satellitenknoten oder Lymphknotenmetastasen in bis zu 4 cm distal des makroskopischen Tumorrandes, gemessen am histologischen Schnitt nach Fixation des nicht ausgespannten Präparates vorkommen können (Evidenzlevel: 2+) (Heald et al. 1982, Hida et al. 1997, Reynolds et al. 1996, Scott et al. 1995) Vorgehen bei Tumoren des mittleren und unteren Rektumdrittels Bei Tumoren des mittleren und unteren Rektumdrittels erfolgt die totale Mesorektumexzision (TME) bis zum Beckenboden unter Schonung des Plexus hypogastricus, der Nn hypogastrici und der Plexus inferiores. (Evidenzlevel: 2++, Empfehlungsgrad: A) (Bruch u. Schwandner 2002, Ceelen u. Parryn 2000, Havenga et al. 1999, Heald u. Karanjian 1992, McCall et al. 1995, Quirke 2003) Bei Low-grade-Tumoren des unteren Rektumdrittels ist ein Sicherheitsabstand von 2 cm in situ ausreichend. Als minimaler Abstand am frischen, nicht ausgespannten Präparat kann 1 cm gelten, um eine kontinenzerhaltende Resektion zu ermöglichen. Bei High-grade-Tumoren (G3/4) ist ein größerer Sicherheitsabstand anzustreben (Evidenzlevel: 2- Empfehlungsgrad: B) (Andreola et al. 1997, Bokey et al. 1999, Goldstein et al. 1999, Kwok et al. 1996, Lazorthes et al. 1990) Bei Anastomosen unterhalb von 6 cm ab Anokutanlinie ist wegen der besseren funktionellen Ergebnisse, vor allem während des ersten postoperativen Jahres die Bildung eines Kolon-JPouch mit einer maximalen Schenkellänge von 6 cm zu erwägen (Barrier et al. 1999, Dehni u. Parc 2003, Hida et al. 1996). Eine Alternative ist die Endzuseit-Anastomose (Machado et al. 2003, Evidenzlevel: 1+). Für den transversen Koloplastik-Pouch (Z’graggen et al. 2001) sind die Ergebnisse randomisierter Studien bisher widersprüchlich (Fürst et al. 2003, Ho et al. 2002). 25 Stand: 15. März 2004 Bei Tumoren des unteren Rektumdrittels, bei denen kein ausreichender Sicherheitsabstand (siehe oben) einzuhalten ist und bei Infiltration des Kontinenzorgans erfolgt die abdominoperineale Rektumexstirpation (Evidenzlevel: 2+, Empfehlungsgrad: B) (Bokey et al. 1999, Vernava et al. 1992). 6. Lokale Operationsverfahren Kolonkarzinom Eine lokale Tumorentfernung (endoskopische Polypektomie, Mukosektomie, lokale Wandexzision, Segmentresektion) sollte in kurativer Intention nur bei auf die Submukosa beschränkten Low-grade-Karzinomen ohne Lymphgefäßinvasion erfolgen (sog. Low-risk-Situation). Das Risiko einer lymphogenen Metastasierung hierbei (um 3 %) ist gegenüber dem Operationsrisiko einer radikalen Resektion abzuwägen. Erweisen sich die Resektionsränder (basal und seitlich) als tumorfrei, ist eine Nachresektion nicht grundsätzlich erforderlich. Die Diagnose eines High-grade-Karzinoms schließt ebenso wie der Nachweis einer Lymphgefäßinvasion eine lokale Tumortherapie durch endoskopische Polypektomie oder Mukosaresektion in kurativer Intention aus (Evidenzlevel: 2-, Empfehlungsgrad: B), (Hackelsberger et al. 1995, Netzer et al. 1998, Park et al. 2000). Rektumkarzinom In selektionierten Fällen ist eine kurative Behandlung durch lokale endoskopische, mikrochirurgische oder konventionell chirurgische Tumorexzision möglich. Präoperative Hinweiskriterien für eine lokale Therapie sind: - Tumordurchmesser unter 3 cm - Palpation: Klinisches Stadium I nach Mason, keine metastasenverdächtigen Lymphknoten - Endosonographie: uT1 und uN0 - Histologie: Gut bis mäßige Differenzierung (G1, 2 bzw. low grade) - Keine Lymphgefäßinvasion (L0) Die Indikation zur endoskopischen lokalen Tumorentfernung (Polypektomie, Mukosaresektion, Mukosektomie) ist die gleiche wie beim Kolonkarzinom (siehe oben). Eine lokale chirurgische Tumorexzision bei Rektumkarzinom ist als alleinige therapeutische Maßnahme unter kurativer Zielsetzung angezeigt bei pT1, Low-risk-Karzinom (Lowgrade-Karzinom ohne Lymphgefäßinfiltration), sofern die Entfernung komplett erfolgt 26 Stand: 15. März 2004 ist (R0), (Evidenzlevel: 1+, Empfehlungsgrad: B) (Hermanek 1994, Matzel et al. 2003, Sengupta u. Tjandra 2001, Winde et al. 1996). Sie ist als Vollwandexzision bei jeder Tumorlokalisation im Rektum möglich, außer bei Tumoren an der Vorderwand des oberen Rektumdrittels (Gefahr der Eröffnung der Bauchhöhle) (Evidenzlevel: 2-, Empfehlungsgrad: B) (Graham et al. 1990, Killingback 1992). Geeignete Verfahren zur lokalen Exzision sind die transanale Exzision bei Tumoren nahe der Anokutanlinie und die endoskopische mikrochirurgische Tumorexzision. Bei T1-High-risk-Tumoren und bei T2-Tumoren liegen keine ausreichenden Erfahrungen bezüglich der alleinigen lokalen chirurgischen Exzision vor. Aufgrund des Auftretens von Lymphknotenmetastasen in 10-20% bei pT1-High-risk- und in bis zu 40% bei pT2-Tumoren und der hohen lokoregionären Rezidivraten kann bei T1-Highrisk- und T2-Tumoren die alleinige Lokalexzision nicht empfohlen werden (Evidenzlevel: 2++, Empfehlungsgrad: A) (Kim u. Madoff 1998). Zur Kombination der lokalen Exzision mit neoadjuvanten oder adjuvanten Maßnahmen liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. 7. Laparoskopische Chirurgie Die Ergebnisse der laparoskopischen Tumorresektion sind derzeit wegen fehlender onkologischer Langzeitergebnissen nicht abschließend zu beurteilen, so dass dieses Verfahren nur im Verlaufsbeobachtung Rahmen zur von qualifizierten Anwendung kommen Studien sollte mit langfristiger (Evidenzlevel: 1+, Empfehlungsgrad: A (Gastinger u. Marusch 2001, Milsom et al. 1998, Schiedeck et al. 2000, Weeks et al. 2002). 8. Sondersituationen Multiviszerale Resektion Bei adhärenten benachbarten Strukturen ist neben der radikulären Lymphknotendissektion nach Möglichkeit die En bloc-Resektion der befallenen Organe (multiviszerale Resektion) anzustreben. Biopsien aus der Gegend der vermuteten Tumorinfiltration sind zu vermeiden. da diese zu einer lokoregionären Tumorzelldissemination mit dem Risiko eines lokoregionären Rezidivs führen können. 27 Stand: 15. März 2004 Mehrfachkarzinome des Kolorektums Bei Mehrfachkarzinomen des Kolons orientiert sich das Resektionsausmaß an den Lymphabflussgebieten. Daraus kann sich eine Kolektomie mit Ileorektostomie ergeben. Bei gleichzeitigem Rektumkarzinom ist der Eingriff entsprechend dem Vorgehen bei Rektumkarzinomen zu erweitern (s. Rektumkarzinom). Begleitende Kolonadenome Gleichzeitig vorhandene Adenome, die endoskopisch nicht abtragbar sind und Adenome außerhalb des Resektionsgebietes können nach Kolotomie exzidiert werden oder eine Erweiterung der Darmresektion notwendig machen. Besteht kein Malignitätsverdacht, kann auf eine erweiterte Resektion des Lymphabflußgebietes verzichtet werden. Colitis ulcerosa und familiäre adenomatöse Polyposis Bei auf dem Boden einer Colitis ulcerosa oder familiären adenomatösen Polyposis entstandenen Karzinom ist die Proktokolektomie, so weit möglich unter Erhaltung der Kontinenz, indiziert. Die Karzinomerkrankung, zumal in begrenztem Stadium, ist keine grundsätzliche Kontraindikation für die Anlage eines ileoanalen Pouch. Hereditäres Kolonkarzinom ohne Polyposis (HNPCC) Bei hereditären Kolonkarzinomen ohne Polyposis (HNPCC) (bevorzugt ist das Colon ascendens) wird von manchen Autoren die subtotale Kolektomie empfohlen. Synchrone Fernmetastasen Die Resektion von synchronen Fernmetastasen ist indiziert, sofern eine R0-Resektion möglich und das Risiko des Eingriffs vertretbar ist (Evidenzlevel 2+, Empfehlungsgrad A) (Fong et al. 1999, Scheele et al. 2001). Die Resektion kann ein- oder zweizeitig erfolgen. Notfalloperationen (5%) Bei Ileus, Tumorperforation oder Darmperforation bei stenosierendem Tumor ist das Vorgehen abhängig von der vorliegenden Situation. Nach Möglichkeit sollten die Erfordernisse der onkologischen Chirurgie eingehalten werden. Bei einem Ileus ist die temporäre Einlage („bridging“) eines intraluminalen Stents vor definitiver Resektion, abhängig von der lokalen Expertise, eine Alternative (Khot et al. 2002) 28 Stand: 15. März 2004 VII. Postoperative pathohistologische Diagnostik (Compton 1999, 2000, Deutsche Gesellschaft für Pathologie und Berufsverband Deutscher Pathologen 2003/2004, Deutsche Krebsgesellschaft 1995, Hermanek 2000, Junginger et al. 2002). a) • Makroskopische Beurteilung Ausmaß der Resektion: Limitierte Resektion (Segment-, tubuläre Resektion); Radikale Standardresektion: Hemikolektomie rechts, Transversumresektion, Hemikolektomie links, radikale Sigmaresektion, (tiefe) anteriore Rektumresektion, Rektumexstirpation; Erweiterte radikale Resektion: Erweiterte Hemikolektomie rechts, erweiterte Hemikolektomie links, subtotale Kolektomie, Sigmaresektion und tiefe Rektumresektion, Proktokolektomie • Länge des Darmresektates (unter Angabe der Messbedingungen: Am frischen nicht aufgespannten Resektat, am ohne Zug aufgespannt fixierten Resektat, am nicht aufgespannt fixierten Resektat) • En bloc-Resektion oder Entfernung in mehreren Teilen ? • Mitentfernung von Nachbarorganen? Schnitt durch Tumorgewebe? • Tumorperforation? Spontan? Iatrogen? • Tumorobstruktion? • Verdacht auf Tumor an Resektionsrändern? (bei radikalen Resektionen in erster Linie an zirkumferentiellen (mesokolisch/retroperitonealen) Resektionsrändern, bei Segment- und tubulären Resektionen auch oral und aboral) • Lage des Tumors innerhalb des Resektates: Abstand der Tumorränder vom oralen und aboralen Resektionsrand? (unter Angaben des Messbedingungen: Am frischen nicht aufgespannten Resektat, am ohne Zug aufgespannt fixierten Resektat, am nicht aufgespannt fixierten Resektat) Weitere Veränderungen (Polypen, chronische und entzündliche Darmerkrankung, Divertikel u.a.). Bei Rektumkarzinomen (Hermanek 1998, 2000, Hermanek et al. 2003, Junginger et al. 2002, Manghan u. Quirke 2003, Quirke 1998) 29 Stand: 15. März 2004 • Ausmaß der Mesorektumexzision - Totale Mesorektumexzision (TME): bis zum Beckenboden - Partielle Mesorektumexzision (PME): wie weit aboral des makroskopischen distalen Tumorrandes liegt die Durchtrennungsebene des Mesorektums? (Angabe möglichst am frischen, nicht ausgespannten Resektat, ggf. am ohne Zug aufgespannten fixierten Resektat) • Qualität der Mesorektumexzision - Bei TME und PME: Oberfläche des Resektates glatt und intakt (lipomähnlich), ohne Defekte und ohne Einrisse der Grenzlamelle (mesorektale Faszie)? - Bei PME: Keine konusartige distale Durchtrennung des Mesorektums? (liegt die Durchtrennungsebene in den äußeren Anteilen des Mesorektums in gleicher Höhe wie in den inneren Anteilen und in der Muskelwand des Rektums?) • Makroskopische Beurteilung der Resektatkoberfläche nach Sinn et al. 2003: - Intakt, glatt (lipomähnlich) - Umschriebene(r) Defekt(e) - Ausgedehnte(r) Defekt(e). Rektummuskulatur nicht sichtbar - Ausgedehnte(r) Defekt(e), Rektummuskulatur sichtbar Fakultative Objektivierung der Qualität der totalen Mesorektumexzision durch postoperative Farbstoffdarstellung (Tusche) (Sterk et al. 2000), Methylenblau (Köckerling 2000) • Klasse 1: Kein Farbstoffaustritt während oder nach Injektion: optimale TME • Klasse 2: Punktförmige(r) Farbstoffaustritt(e), oft makroskopisch nicht eindeutig erkennbare kleine Einrisse der Grenzlamelle • Klasse 3: Flächenhafte(r) Farbstoffaustritt(e): nicht adäquate TEM b) Mikroskopische Beurteilung • Tumortyp nach WHO-Klassifikation 2000 (Hamilton u. Aaltonen 2000) • Grading: Low Grade (G1, G2) oder High Grade (G3, G4: Schlecht differenzierte Adenokarzinome, schlecht differenzierte muzinöse Adenokarzinome, Siegelringzellkarzinome, kleinzellige und undifferenzierte Karzinome) • Tumorinvasionstiefe: pT-Klassifikation 30 Stand: 15. März 2004 • Status der regionären Lymphknoten: pN-Klassifikation • Zahl untersuchter und befallener regionärer Lymphknoten • ggf. histologische Verifikation von Fernmetastasen (pM-Klassifikation) • Lymphgefäßinvasion (L-Klassifikation) • Veneninvasion (V-Klassifikation) (insbesondere extramurale Veneninvasion!) • Perineuralinvasion (Pn-Klassifikation) • Aussagen zur R-Klassifikation: Tumorbefall der Resektionsränder? Bei Kolonkarzinom: Histologische Untersuchung makroskopisch verdächtiger Areale, sonst zirkumferentieller (mesokolischer retroperitonealer) Resektionsrand bei pT3/4Tumoren, oraler und aboraler Resektionsrand, sofern Entfernung zwischen Tumor und Resektionsrand am frischen, nicht aufgespannten Resektat < 5 cm bzw. am fixierten Resektat < 3 cm. Bei Rektumkarzinom: Befall des aboralen Resektionsrandes (zu untersuchen, wenn makroskopischer Abstand des Tumors vom Resektionsrand am fixierten Resektat 3 cm oder kleiner ist, weiter bei High Grade-Tumoren und bei ausgedehnter Lymphgefäß- oder Veneninvasion) • Sicherheitsabstände: Minimaler Abstand des Tumors vom zirkumferentiellen Resektionsrand. ggf. auch zum aboralen Resektionsrand (im Falle der histologischen Untersuchung dieses Resektionsrandes, siehe oben). • Nach vorangegangener neoadjuvanter Radio(chemo)therapie: histologisches Regressionsgrading nach Dworak et al. 1997 oder Werner u. Höfler 2001 (Näheres bei Junginger et al. 2002). c) Aufarbeitung Bezüglich der Methodik der pathohistologischen Untersuchung wird auf die Anwendungsleitlinie der Deutschen Gesellschaft für Pathologie und des Berufsverbandes Deutscher Pathologen (2003/2004) sowie auf die Publikation der Deutschen Krebsgesellschaft über diagnostische Standards beim kolorektalen Karzinom (1995) verwiesen. Ist aufgrund der Anamnese und einer genetischen Beratung die Diagnose eines hereditären Nicht-Polypose-Kolonkarzinoms (HNPCC) wahrscheinlich, wird empfohlen, nach 31 Stand: 15. März 2004 Mikrosatelliteninstabilität aus Zellen des Tumors und Normalgewebe zu suchen (Methoden in Zentren verfügbar). Ist diese positiv, erfolgt eine Untersuchung nach Mutationen von DNA-Reparaturgenen, um dann genetische Familienuntersuchungen durchführen zu können. VIII. Adjuvante Therapie Die Durchführung der adjuvanten Chemotherapie erfordert einschlägige Erfahrung und insbesondere die Kenntnis der entsprechenden Dosisreduktionsschemata, die bei auftretender Toxizität eingehalten werden müssen. Kontraindikationen siehe Anhang 14, S. 98. Kolonkarzinom Voraussetzung für eine adjuvante Therapie ist die R0-Resektion des Primärtumors. Grundlage für die Indikation zur adjuvanten Therapie nach Tumorresektion ist die pathohistologische Stadienbestimmung, insbesondere die Bestimmung des pN-Status. Zur Festlegung von pN0 sollten üblicherweise 12 oder mehr regionäre Lymphknoten untersucht werden (UICC 2002). Immunzytologische Befunde von isolierten Tumorzellen in Knochenmarkbiopsien oder Lymphknoten sowie zytologische Tumorzellbefunde in Peritonealspülungen sollen für die Indikation zur adjuvanten Therapie außerhalb von Studien nicht berücksichtigt werden. - Für Patienten mit einem Kolonkarzinom im Stadium I und II oder nach R0-Resektion von Fernmetastasen ist eine adjuvante Therapie außerhalb von Studien nicht indiziert. - Patienten des UICC-Stadiums III (jedes pT, pN1-2, M0) sollten möglichst in kontrollierte, prospektive Studien eingebracht werden, um auf diese Weise Aufschluss über die optimale adjuvante Therapie zu erhalten. - Außerhalb von klinischen Studien wird bei Kolonkarzinom im Stadium III eine adjuvante Chemotherapie empfohlen. Zwei Therapieschemata stehen zur Verfügung: Protokoll A Zyklus 1: (O’Connell et al. 1997) in Woche 1,4 und 8 jeweils am Tag 1 bis 5: 425 mg/m² 5-FU (Bolus innerhalb weniger als 5 min.) plus 20 mg/m² Folinsäure 3 weitere Zyklen nach jeweils 5 Wochen Pause 32 Stand: 15. März 2004 Protokoll B Zyklus 1: (Saini et al. 2003) durch 6 Wochen hindurch einmal wöchentlich 500 mg/m² Folinsäure als zweistündige Infusion und 2 Stunde nach Beginn 500 mg/m² 5-FU als Bolus innerhalb von weniger als 5 min 3 weitere Zyklen nach jeweils 2 Wochen Pause Das Rezidivrisiko kann vermutlich durch eine Kombination von Oxaliplatin mit 5-FUFA als Infusionsschema weiter gesenkt werden (de Gramont et al. 2003). - Die intraportale und intraperitoneale Applikation sollte nur im Rahmen von Studien erfolgen. - Neue Substanzen sind nur in klinischen Studien anzuwenden. Rektumkarzinom Eine adjuvante Therapie des Rektumkarzinoms verfolgt zwei Ziele: 1. eine Senkung der Rate lokoregionärer Rezidive und 2. eine Verminderung später auftretender Fernmetastasen Bei der Senkung der Häufigkeit lokoregionärer Rezidive ist zu beachten, dass die Häufigkeit entscheidend von der chirurgischen Methodik, insbesondere der Durchführung einer adäquaten Mesorektumexzision abhängig ist. Der Wert einer adjuvanten Therapie bei chirurgischer Behandlung mit durch pathologischer Untersuchung bestätigter hoher Qualität des Mesorektumexzision ist bislang nicht untersucht. Bei adäquater Chirurgie ist die Lokalrezidivrate niedrig. (siehe Anhang A/ 13, Seite 87). Von einer adjuvanten Strahlentherapie ist in diesen Fällen höchstens ein marginaler Effekt zu erwarten, wobei auch die Nebenwirkungen (vor allem Langzeitnebenwirkungen) mit zu berücksichtigen sind (Haller 2000, Höchst 2003, Nelson et al. 2001). Bei Rektumkarzinomen des unteren Drittels ist die Lokalrezidivrate in den Stadien II und III auch bei adäquater Mesorektumexzision hoch (bis 20 %) (Enker et al. 1997) (siehe Seite 94). Dass bei konventioneller Operationstechnik eine adjuvante Strahlentherapie die Lokalrezidivrate bei Tumoren des mittleren und unteren Rektumdrittels senken kann, ist in 33 Stand: 15. März 2004 Metaanalysen gesichert (Colorectal Cancer Collaboration Group 2001). Gleiches gilt vermutlich bei nach Aussage des pathologischen Befundes nicht adäquater Mesorektumexzision (Martling et al. 2001). Ebenso ist der Wert einer adjuvanten Chemotherapie in einer Metaanalyse (Dube et al. 1997) erwiesen. Das Ziel der Senkung der Häufigkeit später auftretender Fernmetastasen kann durch alleinige Strahlentherapie nicht erreicht werden. Auch bei optimaler chirurgischer Therapie gibt es Patienten mit hohem Risiko für spätere Fernmetastasen. Hierzu zählen nach unserem heutigen Wissen in erster Linie Patienten mit regionären Lymphknotenmetastasen, wahrscheinlich auch solche mit Invasion extramuraler Venen oder Durchbruch durch das Peritoneum (pT4b). Inwieweit molekulare Marker oder das genetische Profil hierbei zu berücksichtigen sind, ist derzeit unklar (Klump et al. 2004). Neben dem Problem der Selektion von Hochrisikopatienten besteht auch die Aufgabe einer weiteren Optimierung der adjuvanten Chemotherapie sowohl hinsichtlich ihrer Effektivität als auch bezüglich der Reduktion der Früh- und Spätnebenwirkungen (Burmeister et al. 2004). Daher sollten möglichst viele Patienten in entsprechende kontrollierte Studien eingebracht werden, um auf diese Weise Aufschluss über die optimale adjuvante Chemotherapie zu erhalten. Grundlagen für die Indikation zur postoperativen/adjuvanten Therapie Maßgeblich sind die Befunde Tumorresektionspräparates, Mesorektumexzision, der insbesondere des pathologischen die zirkumferentiellen Beurteilung Untersuchung des der Qualität der und des Sicherheitsabstandes Lymphknotenstatus. 1. Indikation zur adjuvanten Therapie bei nicht vorbehandelten Patienten (ohne neoadjuvante Therapie) Voraussetzung für eine adjuvante Therapie ist die R0-Resektion des Primärtumors und seines Lymphabflussgebietes. Beim Stadium I ist eine adjuvante Therapie nicht angezeigt. Maßgeblich für die Indikation sind die pathohistologischen Befunde am Tumorresektionspräparat, insbesondere die Beurteilung der Qualität der Mesorektumexzision, des zirkumferentiellen Sicherheitsabstandes und des Lymphknotenstatus. 34 Stand: 15. März 2004 a) Mesorektumexzision adäquat (Beurteilung siehe Seite 28) und minimaler Sicherheitsabstand größer als 1 mm (*) Tumor im oberen Drittel: Stadium II: individuelle Entscheidung Stadium III: Chemotherapie indiziert Tumor im mittleren Drittel: Stadium II: individuelle Entscheidung Stadium IIIA/B: Individuelle Entscheidung, ob Chemotherapie oder Radiochemotherpie Stadium IIIC: Radiochemotherapie Tumor im unteren Drittel: Stadium II und III: adjuvante Radiochemotherapie b) Mesorektumexzision inadäquat oder minimaler Sicherheitsabstand 1 mm oder kleiner oder konventionelle Rektumresektion/-exstirpation: Tumor im oberen Drittel: Stadium II: kontrovers beurteilt: keine adjuvante Therapie oder adjuvante Radiochemotherapie Stadium III: kontrovers beurteilt: adjuvante Chemotherapie wie bei Kolonkarzinom oder adjuvante Radiochemotherapie Tumor im mittleren oder unteren Rektumdrittel: Stadium II und III: adjuvante Radiochemotherapie Insgesamt ist die Datenlage zur Indikationsstellung für die stadienabhängige adjuvante Therapie ungenügend. Auf der Basis der klinischen Erfahrung stützen sich diese Empfehlungen auf den Konsens der Experten. * Nach einer Kohorten-Studie von Nagtegaal et al. 2002 wird ein Sicherheitsabstand von 2 mm berichtet, allerdings bei einem follow-up von 36 Monaten) 35 Stand: 15. März 2004 Durchführung der adjuvanten Radiochemotherapie Operat Pause 5-FU ion 4-8 500 500 kontinuierlich 450 450 Wochen mg/m²/d mg/m²/d 225 mg/m²/d (an mg/m²/d mg/m²/d Pause 5-FU Pause 5-FU Pause 5-FU Pause 5-FU allen Tagen) Radiotherapie 45 Gy (beginnend mit Tag 64) Boost 5,4 – 9 Gy 1. 2.-5. Woche Woche (Tag 1-5) 6. Woche 7.-9. (Tag Woche 10.-15. Woche 36-40) 16.-19. 20. 21.-24. 25. Woche Woche Woche Woche (Tag (Tag 134-138) 169-173) Abb. Adjuvante Therapie des Rektumkarzinoms nach dem sog. O’Connell Schema (1994). Alternativen: 1. NIH-Schema: In der ersten und fünften Bestrahlungswoche 500 mg/m²/Tag 5-FU an drei Tagen (NIH 1990) 2. CAO/ARO/AIO-Studie-94 (Sauer et al. 2000) Radiochemotherapie-Beginn 4 Wochen nach Operation, 1000 mg/m² 5-FU als 120-StundenDauerinfusion in der ersten und fünften Bestrahlungswoche, 4 Kurse adjuvante Chemotherapie 5-FU-Bolus in einer Dosierung von 500 mg/m²/Tag über 5 Tage, 3 Wochen Pause. 2. Indikation zur adjuvanten Therapie bei Patienten mit vorangegangener neoadjuvanter Therapie Bei vorangegangener neoadjuvanter Radiotherapie (ohne simultane Chemotherapie) ist im Stadium III eine adjuvante Chemotherapie wie beim Kolonkarzinom indiziert (siehe S. 32), sofern nicht im Rahmen eines neoadjuvanten Langzeitradiochemotherapieprotokolls postoperativ weitere Chemotherapiezyklen vorgesehen sind. (Studienergebnisse liegen noch nicht vor, Expertenkonsens) 36 Stand: 15. März 2004 IX. Palliative Therapie Zur Palliativbehandlung stehen chirurgische, endoskopische, strahlentherapeutische, chemotherapeutische, medikamentöse und interventionelle radiologische Maßnahmen zur Verfügung. Der Einsatz erfolgt individuell abhängig von der vorliegenden Situation: Grundsätzlich ist auch in der primär nicht kurativen Situation zu prüfen, ob sich nach Vorbehandlung ein kurativer Ansatz ergeben kann. Auch in der palliativen Situation ist eine Resektion des Primärtumors anzustreben, um Komplikationen wie Stenose, Blutung oder Tumoreinbruch in die Nachbarorgane zu vermeiden (Evidenzlevel: 2++, Empfehlungsgrad: B) (Faivre 1997). Ist die Entfernung des Primärtumors nicht möglich, kann die Passage durch eine lokale Tumorbehandlung, eine Umleitungsoperation oder eine Stomaanlage erhalten oder wiederhergestellt werden (Evidenzlevel: 3, Empfehlungsgrad B) (Dohmoto et al. 1995). Ergänzend sollte hierbei die Indikation einer Chemotherapie oder einer kombinierten Radiochemotherapie überprüft werden (s.u.). Leitsätze zur palliativen Chemotherapie des lokal fortgeschrittenen und metastasierten kolorektalen Karzinoms (Literaturübersicht bei Seufferlein et al. 2003) Vor Einleitung einer palliativen Chemotherapie muss die Inoperatibilität interdisziplinär geprüft werden. Dies gilt insbesondere für Lebermetastasen, aber auch für Fernmetastasen in anderen Organen, z. B. in der Lunge. Die vollständige operative Entfernung von Metastasen beinhaltet für einen Teil der Patienten ein Heilungschance. • Patienten mit metastasiertem, nicht operablem kolorektalen Karzinom sollten eine palliative Chemotherapie erhalten. • Grundlage ist ein 5-FU-Folinsäure (FA)-haltiges Protokoll. Als Standardtherapie gelten • Irinotecan/5-FU/FA (inf) • Oxaliplatin/5-FU/FA (inf) • 5-FU/FA (inf) oder 5-FU/FA (Bolus) 37 Stand: 15. März 2004 • Capecitabin und UFT/FA sind äquipotent zu Bolus 5-FU/FA und weniger toxisch und können daher als Alternative zu Bolus 5-FU/FA in der First Line Therapie gelten. • Bei Progression unter oder kurz nach der First Line Therapie sollte Patienten eine Second Line Therapie angeboten werden, die sich nach der jeweiligen Vorbehandlung richten sollte • • nach 5-FU/FA ➯ Irinotecan mono • nach Irino/5-FU/FA ➯ Oxaliplatin/5-FU/FA Die regionale Chemotherapie bei diffusen, nicht resektablen Lebermetastasen weist im Vergleich zur systemischen Chemotherapie eine höhere Ansprechrate auf. Sie ist jedoch mit speziellen Komplikationen, die sich aus dem Kathetersystem ergeben, belastet, so dass sie nicht als Standardverfahren gelten kann. Lokoregionäres Rezidiv eines Rektumkarzinoms Bei lokoregionärem Rezidiv erbringt die vollständige operative Entfernung im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte die günstigste Prognose. Die R0-Resektion ist häufiger bei intraluminalem Rezidiv (Anastomosenrezidiv) als bei extraluminärem Rezidiv möglich. Die operative Resektion von extraluminären Rezidiven ist mit hoher Morbidität und Mortalität belastet und sollte nur in speziell erfahrenden Kliniken erfolgen. Eine neoadjuvante Radiotherapie vor der operativen Entfernung ist empfehlenswert. Im Vordergrund der Behandlung bei inoperablem lokoregionären Rezidiv eines Rektumkarzinoms stehen supportive Maßnahmen, insbesondere eine ausreichende Schmerztherapie. Durch eine Radiotherapie kann eine zeitlich begrenzte Schmerzlinderung erzielt werden. Auch der Versuch einer Chemotherapie kann gerechtfertigt sein. X. Nachsorge Zum Wert der intensivierten Tumornachsorge liegen widersprüchliche prospektiv randomisierte Studien vor. Bei den stadiengerechten Nachsorgeinhalten liegen keine randomisierten Studien vor. Wegen der unterschiedlichen Rezidivraten wird derzeit eine stadienadaptierte Nachsorge empfohlen (Evidenzlevel: 2 (1-) wird noch geklärt, 38 Stand: 15. März 2004 Empfehlungsgrad: B) (Wichmann et al. 2002, Bruinvels et al. 1994, Komborozos et al. 2001). Bei Patienten mit frühem Tumorstadium (UICC I) ist nach R0-Resektion in Anbetracht der geringen Rezidivrate und der günstigen Prognose durch regelmäßige Nachuntersuchung kein prognostischer Gewinn zu erwarten. Eine Koloskopie nach zwei und fünf Jahren dient der Früherkennung von Zweittumoren. Abweichend hiervon kann im Einzelfall bei Annahme eines hohen Rezidivrisikos aufgrund des intraoperativen Befundes (z. B. erhöhtes Lokalrezidivrisiko nach intraoperativer Tumoreröffnung) oder eines pathologischen Befundes (z. B. erhöhtes Risiko für Lebermetastasen bei Invasion perikolischer Venen oder G3/4Tumoren) eine regelmäßige oder engmaschige Nachsorge angezeigt sein. Nach palliativer Tumorresektion (R2-Resektion) sollte eine symptomorientierte Nachbetreuung durchgeführt werden. Regelmäßige Nachuntersuchungen nach operativer Therapie bei Kolonkarzinom sind zu empfehlen bei Patienten nach R0-Resektion von Tumoren des UICC-Stadiums II und III, sofern der Allgemeinzustand und die Lebenserwartung einen Eingriff bei Rezidiv vertretbar erscheinen lassen. Nachsorgeschema s. Tab. 3 bis 7 (aus DKG 2002). Bei Patienten mit HNPCC sind nach Hemikolektomie koloskopische Untersuchungen (bei Adenom jährlich) und nach subtotaler Kolektomie rektoskopische Untersuchungen in zweijährigem Intervall angezeigt. Bei Patienten mit familiärer Adenomatosis coli (FAP) sollte nach Anlage eines IleumPouches eine Pouchoskopie jährlich und ab dem 30. Lebensjahr eine Gastro-Duodenoskopie in dreijährigem Abstand (bei Vorliegen von Adenomen jährlich) erfolgen. Nach Ileorektostomie ist die Rektoskopie in jährlichem Abstand empfehlenswert. Tabelle 3 . Nachsorgeempfehlung bei Patienten mit Rektumkarzinom. UICC-Stadium I . Untersuchung Monate 6 12 18 24 36 48 60 ------------------------------------------------------------------------------------------------Anamnese, körperliche + + Untersuchung a Koloskopie + + ------------------------------------------------------------------------------------------------a 3 Monate postoperativ, wenn präoperativ Abklärung des gesamten Kolons nicht möglich. Nach dem 5. Jahr alle 3 Jahre Koloskopie. 39 Stand: 15. März 2004 Tabelle 4. Nachsorgeempfehlung bei Patienten mit Rektumkarzinom nach lokaler Exzision. Untersuchung Monate 6 12 18 24 36 48 60 -------------------------------------------------------------------------------------------------Anamnese, körperliche + + + + + + + Untersuchung Rektoskopie o. Sigmoidoskopie, evtl. Endosonographie + + + a Koloskopie + + -------------------------------------------------------------------------------------------------a 3 Monate postoperativ, wenn präoperativ Abklärung des gesamten Kolons nicht möglich. Nach dem 5. Jahr alle 3 Jahre Koloskopie. Nach endoskopischer Abtragung eines gestielten Polypen mit T1-Karzinom Low-risk sind bei tumorfreier Polypenbasis die Nachuntersuchungen nach 12 und 18 Monaten entbehrlich. 40 Stand: 15. März 2004 Tabelle 5. Nachsorgeempfehlung bei Patienten mit Rektumkarzinoma: UICC-Stadium II + III. Untersuchung Monate 6 12 18 24 36 48 60 -------------------------------------------------------------------------------------------Anamnese, körperliche + + + + + + + a Untersuchung, CEA Abdomen-Sonographie Rektoskopie o. Sigmoidoskopie, evtl. Endosonographie d Koloskopie + + + +b +b +b + + + + + c + + c + Computertomographie (Axialverfahren) Becken 3 Monate nach Abschluss der tumorspezifischen Therapie (Operation bzw. adjuvanter Strahlen-/Chemotherapie) -------------------------------------------------------------------------------------------------------a b c d Die American Society of Clinical Oncology (ASCO) hat 1996 die CEABestimmung bei Patienten mit kolorektalem Karzinom des Stadiums II und III alle 2–3 Monate für 2 Jahre empfohlen, allerdings nur für Patienten, die willens und in der Lage sind, sich bei Auftreten von Metastasen einer Metastasenresektion zu unterziehen. Nach adjuvanter Strahlen-/Chemotherapie wegen verzögert auftretender Lokalrezidive; 3 Monate postoperativ, wenn präoperativ Abklärung des gesamten Kolons nicht möglich. Nach dem 5. Jahr alle 3 Jahre Koloskopie. Nach adjuvanter Radiochemotherapie ist der Nutzen bislang nicht erwiesen (Winawer 2003) 41 Stand: 15. März 2004 Tabelle 6. Nachsorgeempfehlung bei Patienten mit Kolonkarzinom: UICC-Stadium I. Untersuchung Monate 6 12 18 24 36 48 60 --------------------------------------------------------------------------------------------Anamnese, körperliche * + + Untersuchung a Koloskopie * + + --------------------------------------------------------------------------------------------a 3 Monate postoperativ, wenn präoperativ Abklärung des gesamten Kolons nicht möglich. Nach dem 5. Jahr alle 3 Jahre Koloskopie; * nach endoskopischer Abtragung. Spiral-Computertomographie Abdomen: befundorientiert (z.B. bei unklarem Sonographiebefund, CEA-Anstieg). Tabelle 7. Nachsorgeempfehlung bei Patienten mit Kolonkarzinom: UICC-Stadium II-III. Untersuchung Monate 6 12 18 24 36 48 60 -------------------------------------------------------------------------------------------Anamnese, körperliche + + + + + + + Untersuchung, CEA Abdomen-Sonographie + + + + + + + a Koloskopie + + -----------------------------------------------------------------------------------------------a 3 Monate postoperativ, wenn präoperativ Abklärung des gesamten Kolons nicht möglich. Spiral-Computertomographie Abdomen befundorientiert (z.B. bei unklarem Sonographiebefund, CEA-Anstieg). Nach dem 5. Jahr alle 3 Jahre Koloskopie; -----------------------------------------------------------------------------------------------HNPCC: ohne subtotale Kolektomie: alle 2 Jahre Koloskopie, wenn kein Adenomnachweis in der Voruntersuchung, bei Adenomnachweis jährlich; nach subtotaler Kolektomie: alle 2 Jahre Rektoskopie. Jährliche gynäkologische Untersuchung, Urinzytologie --------------------------------------------------------------------------------------------------Die American Society of Clinical Oncology (ASCO) hat 1996 die CEA-Bestimmung bei Patienten mit kolorektalem Karzinom des Stadiums II und III alle 2–3 Monate für 2 Jahre empfohlen, allerdings nur für Patienten, die willens und in der Lage sind, sich einer Leberresektion bei Auftreten von Metastasen zu unterziehen. 42 Stand: 15. März 2004 XI. Rehabilitation 1. Auftrag der Rehabilitation ist die möglichst weitgehende Beseitigung – zumindest aber Kompensation – tumor- oder therapiebedingter Folgen sowie die Hilfestellung bei der Akzeptanz verbleibender Behinderungen mit dem Ziel einer selbstbestimmten Teilhabe am gesellschaftlichen Leben. 2. Rehabilitation ist vom Gesetzgeber als sozialer Anspruch definiert (SGB I, § 19). Art und Umfang der erforderlichen Leistungen werden im SGB I (§ 29), SGB V (Krankenversicherung), SGB VI (Rentenversicherung), SGB III (Arbeitsförderung), ferner im RehAnglG und im SGB IX konkretisiert. 3. Rehabilitation betrifft jede Ebene der Klassifikation von Gesundheitsstörungen der WHO - die organische Schädigung (impairment) - die funktionelle Einschränkung bzw. Fähigkeitsstörung (disability) - die soziale Beeinträchtigung bzw. Integrationsstörung (handicap). 4. Die Voraussetzung für die Durchführung von rehabilitativen Maßnahmen sind ein definierter Rehabilitationsbedarf und die individuelle Rehabilitationsfähigkeit. 5. Spezielle rehabilitative Maßnahmen bei: - Stoma s. ILCO-Leitlinien „Stomaberatung“ und die „Rehabilitation des Stomaträgers - Stuhlinkontinenz nach anteriorer Rektumresektion - Imperativen Entleerungsstörungen nach Reservoirverlust - Urogenitalen Syndromen (Impotenz, Harninkontinenz) - Postproktektomiesyndromen - Bestrahlungsfolgen (Proktitis, Diarrhoe, usw.) - Psychischen Belastungen durch Tumorkrankheit bzw. Therapiefolgen - Fragen zur sozialen Absicherung - Problemen bei der beruflichen Wiedereingliederung. 6. Rehabilitative Therapie umfasst medizinische, pflegerische, edukative, trainierende, psychosoziale und berufsfördernde Maßnahmen, die dem individuellen Rehabilitationsbedarf angepasst werden (Winkler u. Kruck 2000, Kruck 2002). 43 Stand: 15. März 2004 7. Die aktive Beteiligung des Rehabilitanden an der Krankheitsbewältigung durch Anleitung und Schulung ist hierbei eine zentrale Aufgabe, die individuelle Möglichkeiten berücksichtigt. 8. Der Nutzen einer Rehabilitationsmaßnahmen Anschlussheilbehandlung (hinsichtlich besserer (AHB) und Lebensqualität, von besserer Leistungsfähigkeit, besserer Arbeitsfähigkeit, längerem krankheitsfreien Überleben, längerem Gesamtüberleben) ist bisher durch prospektive Studien nicht untersucht. Bei Patienten, die die gesetzlichen Voraussetzungen erfüllen, sollte eine AHB oder Rehabilitation angeboten werden (Evidenzlevel: 4, Empfehlungsgrad: C). Literatur Kruck P Rehabilitationsziele bei Patienten mit kolorektalen Karzinomen. Hilfe zur Optimierung des Rehabilitationsverfahrens Prävention, Rehabilitation 2002; 14: 72-76 Winkler R, Kruck P. Rehabilitation von Patienten mit kolorektalen Karzinomen Onkologie 2000; 6:28.35 44 Stand: 15. März 2004 XII. Qualitätsindikatoren/Behandlungsziele Mit Hilfe von Qualitätsindikatoren soll eine Differenzierung zwischen guter und schlechter Qualität von Struktur, Prozessen und/oder Ergebnissen der Versorgung ermöglicht werden. Einzelne Werte sind im Regelfall ungenügend, statt dessen sollen im Regelfall Indikatorprofile verwendet werden (Bundesärztekammer et al. 2003). Im Falle der vorliegenden Leitlinie wurde für die folgenden drei Behandlungsziele: 5-Jahres-Überleben, Anastomoseninsuffizienz und Veneninvasion eine systematische Literaturerhebung durchgeführt, um einen Referenzbereich für die drei Behandlungsziele zu erhalten. Da die Datenlage recht heterogen ist, soll zum jetzigen Zeitpunkt von Behandlungszielen und nicht von Qualitätsindikatoren gesprochen werden. Die Evidenz der Arbeiten, die für die Ermittlung der Behandlungsziele herangezogen wurde, liegt fast ausschließlich bei 2-, da fast keine randomisierten Studien hierzu identifiziert werden konnten. Für die übrigen Qualitätsindikatoren wurden von der Arbeitsgruppe „Qualitätsindikatoren“ aufgrund von Literaturangaben Behandlungsziele formuliert, die von der Konsensuskonferenz diskutiert und teilweise modifiziert wurden. Die vorgeschlagene Literatur ist den einzelnen Abschnitten beigefügt. Bei in Prozent angegebenen Schwellenwerten ist zu beachten, dass die Breite eines 95%Konvidenzintervalls für einen anhand einer Stichprobe berechneten Anteil vom Stichprobenumfang abhängt. Dies kann insbesondere bei kleinen Stichproben (d.h. kleinen Fallzahlen im Nenner) dazu führen, dass in Prozent ausgedrückte Anteile nicht ohne weiteres mit den hier angegebenen Schwellenwerten zu vergleichen sind. 45 Stand: 15. März 2004 1. Allgemeine Indikatoren Anteil totaler Koloskopie und Histologie vor elektiver Operation Zielgröße >85% Zahl histologisch untersuchter LK bei radikaler Tumorresektion Harper et al. 1997 Pierzchajlo 1997 s. Anl. A 1 ohne vorangegangene neoadjuvante Therapie in 95% > 12 LK mit vorangegangene neoadjuvante Therapie in 75% > 12 LK Anteil R0-Status / alle radikalen Resektionen >80 % s. Anl. A 2 Häufigkeit High grade (G3,4) 17-23% s. Anl. A 3 Häufigkeit Veneninvasion Histologischer Nachweis einer Rektum > 20% extramuralen Veneninvasion bei Kolon > 15% R0-Resektion (alle Stadien) s. Anl. A 4 KH-Letalität (elektive Resektion) <5% s. Anl. A 5 Nachsorgeregelung getroffen nach R0-Resektion Alle R0-Resezierten 46 Stand: 15. März 2004 2. Spezielle Indikatoren (Behandlungsziele) Kolonkarzinom Klinisch manifeste Anastomoseninsuffizienz Überleben nach R0-Resektion: Beobachtete Gesamt-5 JahresÜberlebensrate (overall survival, actuarial method) <3% s. Anl. A 6 Stadium I: mindestens 85%, Stadium II: mindestens 80% Stadium III: mindestens 70% s. Anl. A 7 47 Stand: 15. März 2004 3. Spezielle Indikatoren (Behandlungsziele) Rektumkarzinom Zielgröße Anteil neoadjuvanter Therapie bei T4-Tumoren Anteil kontinenzerhaltender Operationen bezogen auf alle operierten Patienten Mesorektumexzision bei R0Resektion/Exstirpation Ausmaß Qualität klinisch manifeste Anastomoseninsuffizienz >90% >75% Karzinom des oberen Rektumdrittels: Anteil ausreichender partieller Mesorektumexzision ohne Coning 100% Karzinom des mittleren und unteren Rektumdrittels: Anteil totaler Mesorektumexzision 100% Anteil Grad 1 mind. 90% Kapiteijn et al. 2001 Marusch et al. 2003 s. Anl. A 8 s. Anl. A 9 s. Anl. A 6 Anastomose ≤7cm von der Anokutanlinie entfernt <17% Anastomose>7cm von der Anokutanlinie entfernt Wundheilungsstörung perineal ohne neoadjuvante Therapie <9% s. Anl. A 6 <20% s. Anl. A 10 bei Messung am frischen nicht ausgespannten Resektionspräparat mind. 1 cm <5% s. Anl. A 11 Distaler Sicherheitsabstand bei tiefer anteriorer Resektion Blasenentleerungsstörung (mit Blasenableitung entlasten) s. Anl. A 12 siehe auch Anlage A7 und A13 48 Stand: 15. März 2004 4. Rate lokoregionärer Rezidive und Überleben Rektumkarzinome (Behandlungsziele) 5-Jahres-Rate lokoregionärer Rezidive (actuarial method) nach radikaler R0-Entfernung von Rektumkarzinomen (medianes Follow-up mindestens 4 Jahre) (siehe Anlage A 13) Stadium I: Stadium II: Stadium III: Stadium I bis III: weniger als 5% maximal 10% maximal 10% weniger als 10% Tumor ≤16 cm Stadium I: Stadium II: Stadium III: mindestens 90% mindestens 75% mindestens 55% Tumor ≤ 12 cm Stadium II + III: mindestens 60% Überleben nach R0-Tumorentfernung: 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate (overall survival, actuarial method) (siehe Anlage A7) 49 Stand: 15. März 2004 Abb. 1 Algorithmen zur Therapie des Rektumkarzinoms Fernmetastasen? nein ja Fernmetastasen komplett entfernbar? Nach klinischem Befund Läsion durch Polypektomie/Mukosektomie komplett entfernbar? ja ja nein nein Nach klinischem Befund Läsion durch chirurgische lokale Tumorexzision komplett entfernbar? ja nein Klinisches Stadium Mason I und endosonographisch uT1 uN0 und Biopsie G1, 2, L0 ja Lokale Therapie (endoskopische Polypektomie, Mukosektomie, chirurgische lokale Exzision) s. Abb. 2 nein Radikale Tumorentfernung s. Abb. 3 Chemotherapie; bzgl. Primärtumor individuelles Vorgehen: Strahlentherapie, palliative Tumorverkleinerung, lokale Destruktion, Radiochemotherapie 50 Stand: 15. März 2004 Abb. 2 Vorgehen nach lokaler Therapie (endoskopische Polypektomie, Musektomie, chirurgische lokale Tumorexzision) R-Klassifikation R1 Versuch lokaler Nachexzision R0 G1, 2 und L0 pT1 R2 pT2 G3,4 oder L1 R1 pT3 Je nach individuellem Risiko einer radikalen Tumorentfernung Keine weitere Therapie Radikale Tumorentfernung siehe Abb. 3 51 Stand: 15. März 2004 Abb. 3 Vorgehen nach Entschluss zur radikalen Tumorentfernung A. Indikation zur neoadjuvanten Therapie ja T4 nein Tumorlokalisation Oberes Drittel Mittleres / unteres Drittel Tumor unter Levatoransatz reichend ja nein Infiltration jenseits Muscularis propria nein Nach Dünnschicht-MRT Tumor 2 mm oder weniger von mesorektaler Faszie entfernt? *) ja nein Tumorentfernung ohne neoadjuvante Therapie Neoadjuvante Therapie Tumorentfernung ohne neoadjuvante Therapie ja Neoadjuvante Therapie *) Bei nicht vorhandener Möglichkeit einer Untersuchung mit Dünnschicht-MRT Indikation zur neoadjuvanten Therapie (außer bei T4) gegeben bei T1-3, N1, 2, M0. Bei T3N0M0 wird der Wert einer neoadjuvanten Therapie kontrovers beurteilt. Bei T1, 2N0M0 ist eine neoadjuvante Therapie nicht indiziert. 52 Stand: 15. März 2004 Abb. 3 Fortsetzung B. Radikale Tumorentfernung Tumorlokalisation Mittleres und unteres Drittel (< 12 cm) Oberes Drittel (> 12 cm) Infiltration des Sphinkters Nein ja Minimaler aboraler Sicherheitsabstand an Rektumwand 2 cm in situ möglich? *) Ja Anteriore Resektion mit partieller Mesorektumexzision (PME) (ohne Coning) nein Tiefe anteriore Resektion mit TME Abdomino-perineale Rektumexstirpation mit TME *) entsprechend etwa 1 cm am frischen nicht ausgespannten Resektat 53 Stand: 15. März 2004 Abb. 4 Ergänzende Therapie nach radikaler Tumorentfernung aufgrund der histopathologischen Untersuchung des Tumorresektats (Vorgehen außerhalb von Studien) Neoadjuvante Therapie vorangegangen? Nein Ja R-Klassifikation R0 R1, 2 Stadium I II, III Nach Beurteilung durch Pathologie adäquate Mesorektumexzision (siehe Seite 30) und zirkumferentieller Sicherheitsabstand größer als 1 mm Nein Keine weitere Therapie s. Tab. A Ja s. Tab. B Bei lokoregionärem Resttumor ev. Radiochemotherapie, bei Fernmetastasen Chemotherapie Falls Stadium III, Chemotherapie wie beim Kolonkarzinom, sofern nicht im Rahmen eines neoadjuvanten Langzeitradiochemotherapieprotokolls postoperativ weitere Chemotherapie vorgesehen 54 Stand: 15. März 2004 Tabelle A Tumorlokalisation Oberes Drittel Stadium II III Mittleres und unteres Drittel II, III Vorgehen Kontrovers beurteilt: keine adjuvante Therapie oder Radiochemotherapie Kontrovers beurteilt: Chemotherapie wie beim Kolonkarzinom oder Radiochemotherapie Radiochemotherapie Tabelle B Tumorlokalisation Oberes Drittel Mittleres Drittel Unteres Drittel Stadium II III II IIIA, B IIIC II, III Vorgehen Individuelle Entscheidung Chemotherapie wie beim Kolonkarzinom Individuelle Entscheidung Chemotherapie wie beim Kolonkarzinom oder Radiochemotherapie Radiochemotherapie Radiochemotherapie 55 Stand: 15. März 2004 Literaturverzeichnis Abcarian H, Pearl RK Simple technique for high ligation of the inferior mesenteric artery and vein Dis Colon Rectum 1991; 34: 1138 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Clinical Practice Guidelines for the use of tumor markers in breast and colorectal cancer J Clin Oncol 1996; 14: 2843-2877 Andreola S, Leo E, Belli F, Lavarino C et al. Distal intramural spread in adenocarcinoma of the lower third of the rectum treated with total rectal resection and coloanal anastomosis Dis Colon Rectum 1997; 40: 25-29 Arbeitsgemeinschaft Bevölkerungsbezogener Krebsregister in Deutschland in Zusammenarbeit mit dem Robert Koch Institut (Hrsg.) Krebs in Deutschland – Häufigkeiten und Trends, Saarbrücken 2002 Barillari P, Ramacciato G, de Angelis R, Gozzo P et al. Effect of preoperative colonoscopy on the incidence of synchronous and metachronous neoplasm. 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März 2004 Anhang 1. Zahl Tumorresektionen histopathologisch untersuchter Lymphknoten bei radikalen Für die Erstellung einer pN-Klassifikation ist nach UICC 2002 üblicherweise die histologische Untersuchung von 12 oder mehr regionären Lymphknoten erforderlich. Diese Empfehlung wurde auch vom Internationalen Dokumentationssystem für kolorektale Karzinome (Fielding et al. 1991) übernommen und fußt auf Daten von Scott und Grace 1989 sowie jenen der Studiengruppe kolorektales Karzinom, publiziert im UICC TNM Supplement 1993. Durch Untersuchung von mehr als 12 Lymphknoten ergibt sich eine nur geringfügige Verringerung der pN0-Fälle. Wenngleich neuerdings die histologische Untersuchung von mindestens 14 Lymphknoten (Wong et al. 1999) bzw. 17 Lymphknoten (Goldstein et al. 2000) gefordert wurde, sollte aber am wohlbegründeten Standard der UICC festgehalten werden. Nach vorangegangener neoadjuvanter Therapie wird die Zahl von 12 regionären Lymphknoten in etwa 25% der Resektate nicht erreicht (Wittekind 2002). Hinweis: Die angeführten Zahlen histologisch zu untersuchender Lymphknoten geben ausschließlich Hinweise zur Verläßlichkeit der pN-Klassifikation, erlauben jedoch keine Aussagen über das Ausmaß der Lymphknotendissektion. Hierzu müsste die histologische Untersuchung wesentlich intensiver erfolgen. Dann werden bei Standardresektionen im Rektum im Mittel 30, median 29, im Kolon im Mittel 31, median 33 Lymphknoten untersucht (unpublizierte Zahlen der Chirurgischen Universitätsklinik Erlangen 1995-2002). Literatur Fielding LP, Arsenault PA, Chapuis PH, Dent O, Gatright B, Hermanek P et al. Clinicopathologic staging for colorectal cancer. An International Documentation System (IDS) and an International Comprehensive Anatomical Terminology (ICAT). J. 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Vortrag TME Kolloquium MERCURY-Studie, Berlin 01.12.2002 Wong JH, Severino R, Hannebier MP, Tom P, Namiki TS Number of nodes examined and staging accuracy in colorectal carcinoma J Clin Oncol 1999; 17: 2896-2900 72 Stand: 15. März 2004 Anhang 2. Anteil R0 unter allen radikalen Tumorresektionen Die Residualtumor (R)–Klassifikation ist der wichtigste Prognosefaktor nach Tumorresektion. Das Qualitätsziel muss sich hierbei nach den führenden Zentren richten. In der nachfolgenden Literaturübersicht werden ausschließlich Publikationen berücksichtigt, bei denen die R-Klassifikation im Sinne der UICC (UICC 2003) vorgenommen wurde. Nicht berücksichtigt werden Publikationen, bei denen von kurativer Resektion ohne nähere Definition gesprochen wird. Literaturdaten Lokalisation Autor(en) n Kolon 827 674 (81,5) Bokey et al. 2003 1082 867 (80,1) Holm et al. 1995 655 581 (88,7) Singh et al. 1995 245 194 (79,2) Mörschel et al. 1996 450 348 (77,3) Bokey et al. 1999 759 596 (78,5) Hermanek et al. 2000 (SGKRK-Studie) 712 603 (84,7) Hermanek et al. 2000 (SGKRK-Studie) davon R0(%) (Klinikvariation R0-Anteil:73,4-83,7% Rektum (Klinikvariation 77,0-86,2%) Kolon + Newland et al. 1993 1766 1397 (79,1) Rektum Hermanek et al. 2000 (SGKRK-Studie) 1539 1277 (83,0) Nach diesen Ergebnissen sollte der Anteil der R0-Resektionen unter allen radikalen Resektionen kolorektaler Karzinome > 80% betragen. Literatur Bokey EL, Öjerskog B, Chapuis PH, Dent OF, Newland RC, Sinclair G Local recurrence after curative excision of the rectum for cancer without adjuvant therapy: role of total anatomical dissection Br J Surg 1999; 86:1164-1170 73 Stand: 15. März 2004 Bokey EL, Chapuis PH, Dent OF et al. Surgical technique and survival in patients having a curative resection for colon cancer Dis Colon Rectum 2003; 46: 860-866 Hermanek P, Mansmann U, Staimmer D, Riedl S, Hermanek P The German experience: The surgeon as a prognostic factor in colon and rectal cancer surgery Surg Oncol Clinics N Amer 2000; 9: 33-49 Holm T, Rutqvist LE, Johnston H, Cedermark B Abdominoperineal resection and anterior resection in the treatment of rectal cancer: results in relation to adjuvant preoperative radiotherapy Br J Surg 1995; 82: 1213-1216 Mörschel M, Heintz A, Dienes H-P, Junginger Th Lymphknotendissektion, Stadienverschiebung Rectumcarcinom Chirurg 1996; 67: 915-920 und perioperatives Risiko beim Newland RC, Dent OF, Chapuis PH, Bokey EL Clinicopathologically diagnosed residual tumor after resection for colorectal cancer Cancer 1993; 72: 1536-1542 Singh S, Morgan MBF, Broughton M , Caffarey S, Topham C, Marks CG A 10-year prospective audit of outcome of surgical treatment for colorectal carcinoma Br J Surg 1995; 82: 1486-1490 UICC (Wittekind Ch, Greene FL, Henson DE, Hutter RVP, Sobin LH,. eds) TNM Supplement 3rd ed. A commentary on uniform use. John Wiley & Sons 2003; New York 74 Stand: 15. März 2004 Anhang 3. Häufigkeit von High grade-Karzinomen Das histologische Grading kolorektaler Karzinome unterliegt nicht unbeträchtlichen Schwankungen je nach Untersucher, worauf bereits in den 80er Jahren hingewiesen wurde (Thomas et al. 1983, Vobecky et al. 1988). Dies gilt besonders für das früher übliche vieroder dreistufige Grading. Deshalb wird heute vielfach das zweistufige Grading (Low grade = G1,2 vs. High grade = G3,4) bevorzugt, zumal dieses als unabhängiger Prognosefaktor ausreichend ist (Hermanek u. Sobin 1995, Hobday u. Erlichman 2001). Die Häufigkeit von High grade-Karzinomen ist in erster Linie abhängig von Resektabilität bzw. Kurabilität. Bei fortgeschrittenen nicht oder nur palliativ operablen Patienten finden sich High grade-Karzinome häufiger als bei resektablen bzw. R0-resektablen Patienten. Geringere Häufigkeitsunterschiede finden sich in Abhängigkeit vom Alter (High grade-Karzinome bei jüngeren Patienten unter 30 bzw. 40 Jahren häufiger) (Remmele 1984) und von der Lokalisation (im Kolon High grade-Karzinome etwas häufiger als im Rektum) (Beart et al. 1995, Hermanek et al. 2000). Der Anteil an High grade-Karzinomen unter allen operativ entfernten oder unter allen R0resezierten Karzinomen kann als Indikator der Qualität der histopathologischen Untersuchung anzeigen, ob sich die histopathologische Untersuchung im Rahmen des Üblichen hält und damit Vergleichbarkeit der Ergebnisse sichergestellt ist. Literaturangaben Lokali- Autor n davon High grade (%) sation______________________________________________________________________ Kolon Rektum Beart et al. 1995 13866 2536 (18.3) Jessup et al. 1996 35971 7495 (20,8) Talbot et al. 1981 703 134 (19,1) Jass et al. 1986 447 68 (15,2) Dixon et al. 1991 307 52 (16,9) Harrison et al. 1994 358 61 (17,0) 4810 702 (14,6) 654 159 (24,3) Beart et al. 1995 Kolon + Copeland et al. 1988 Rektum Hermanek et al. 1989 75 Stand: 15. März 2004 -Erlangen 3637 672 (18,5) -SGKRK 1913 430 (22,5) Köckerling 2003 8909 1845 (20,7) Aufgrund dieser Ergebnisse sollte die Häufigkeit von High grade-Karzinomen (G3,4) unter allen resezierten kolorektalen Karzinomen 17 – 23% betragen. Literatur Beart RW, Steele jr. GD, Menck HR, Chmiel JS, Ocwieja KE, Winchester DP Management and survival of patients with adenocarcinoma of the colon and rectum. 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Endauswertung Jahrgang 2001 Veröffentlichung in Vorbereitung. Persönliche Mitteilung Remmele W, Staging, typing and grading of colorectal cancer: a critical review of current classification systems Progress Surg Pathol 1984; 5: 7-36 Talbot JC, Ritchie S, Leighton M, Hughes AO, Busey HJR, Morson BC Invasion of veins by carcinoma of the rectum: methods of detection, histological features and significance Histopathology 1981; 5: 141-163 Thomas GDH, Dixon MF, Smeeton NC, Williams NS Observer variation in the histological grading of rectal carcinoma J Clin Pathol 1983; 36: 388-391 Vobecky J, Leduc CP, Devroede G, Madarnas P The reliability of routine pathologic diagnosis of colorectal adenocarcinoma Cancer 1989; 64: 1261-1265 77 Stand: 15. März 2004 Anhang 4. Veneninvasion Die Veneninvasion ist ein unabhängiger ungünstiger Prognosefaktor (Compton et al. 1999, Hermanek et al. 2000, UICC 1995). Dies gilt insbesondere für die Invasion extramuraler Venen (Hamilton u. Aaltonen 2000, Harrison et al. 1994, Jass 1986 et al., Talbot et al. 1981). Die Angaben zur Häufigkeit von Veneninvasion in Tumorresektionspräparaten variieren im Schrifttum beträchtlich. Dies liegt zum einen in unterschiedlicher Untersuchungsmethodik (konventionelle vs. spezielle Methoden), zum anderen in der unterschiedlichen Zusammensetzung des Patientengutes, insbesondere bezüglich R-Klassifikation, Stadium und Tumorlokalisation. Veneninvasion wird bei R0-Resektion seltener als bei R1/R2-Resektion beobachtet (Newland et al. 1993, 1994), bei niedrigen Tumorstadien seltener als bei höheren (Knudsen et al. 1983), bei Kolonkarzinomen seltener als bei Rektumkarzinomen (Hermanek et al. 2000). Für die Formulierung des Qualitätsziels konnten nur die wenigen Publikationen mit Angaben zur R-Klassifikation und konventioneller Untersuchungstechnik sowie getrennten Angaben für Rektum- und Kolonkarzinom herangezogen werden. Tab.1 Häufigkeit der Veneninvasion bei Patienten mit R0-Resektion bei konventioneller pathologischer Untersuchungsmethodik Autor(en) n Keine Veneninvasion Rektum- und Kolonkarzinom Newland et al. 1994 412 245 (59,5%) Tominaga et al. 1996 nur Stadium II u. III 534 357 (66,9%) Zarbo et al. 1997 293 214 (73,0%) Hermanek et al. 2000 1266 929 (73,4%) Rektumkarzinom Hermanek et al. 1989 597 399 (66,8%) Erlanger Tumorregister Tominaga et al. 1996, nur Stadium II u. 271 171 (63,1%) III 595 400 (67,2%) Hermanek et al. 2000 Studiengruppe kolorektales Karzinom Kolonkarzinom Tominaga et al. 1996, nur Stadium II u. 263 186 (70,7%) III Hermanek et al. 2000 671 529 (78,8%) Bokey et al. 2003, nur Stadien I bis III 657 553 (84,2%) Veneninvasion Invasion jeder Art extramuraler Venen 167 (40,5%) 177 (33,1%) 79 (27,0%) 337 (26,7%) f.A. f.A. f.A. 271 (21,4%) 198 (33,2%) f.A. 100 (36,4%) f.A. 195 (32,8%) 144 (24,2%) 77 (29,3%) f.A. 142 (21,2%) 127 (18,9%) 104 (15,8%) f.A. 78 Stand: 15. März 2004 Daraus werden folgende Qualitätsindikatoren abgeleitet: Histologischer Nachweis einer Veneninvasion bei R0-Resektion (alle Stadien) Rektum > 30 % Kolon > 20 % Histologischer Nachweis einer extramuralen Veneninvasion bei R0-Resektion (alle Stadien) Rektum > 20 % Kolon > 15 % Literatur Bokey EL, Chapuis PH, Dent OF, Mander BJ, Bissett IP, Newland RC Surgical technique and survival in patients having a curative resection for colon cancer Dis Colon Rectum 2003; 46: 860-66 Compton C, Fenoglio-Preiser CM, Pettigrew N, Fielding LP American Joint Committee on Cancer Prognostic Factors Consensus Conference. Colorectal Working Group Cancer 2000; 88: 1139-1157 Compton CC, Fielding LP, Burgart LJ, Conley B, Cooper HS, Hamilton SR, Hammond MEH et al. Prognostic factors in colorectal cancer. College of American Pathologists Consensus Statement 1999 Arch Pathol Lab Med 1999; 124: 979-994 Hamilton SR, Aaltonen LA (eds) Pathology and genetics of tumours of the digestive system. 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März 2004 Jass JR, Atkin WS, Cuzick J, Bussey HJR, Morson BC, Northover JMA, Todd LP The grading of rectal cancer: historical perspectives and a multivariate analysis of 447 cases Histopathology 1986; 10: 437-59 Knudsen JB, Nilsson T, Sprechler M, Johansen A, Christensen N Venous and nerve invasion as prognostic factors in postoperative survival of patients with resectable cancer of the rectum Dis Colon Rectum 1983; 26: 613-17 Newland RC, Dent OF, Chapuis PH, Bokey EL Clinicopathologically diagnosed residual tumor after resection for colorectal cancer Cancer 1993; 72: 1536-42 Newland RC, Dent OF, Lyttle MNB, Chapuis PH, Bokey EL Pathologic determinants of survival associated with lymph node metastases. 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Krankenhausletalität Die Letalität nach elektiver Operation von Patienten mit Kolon- und Rektumkarzinom beträgt nach den neueren Untersuchungen unter 5% (Staib et al. 2002). Mit Zunahme des Alters und damit auch der Begleiterkrankungen kann das Risiko des Elektiveingriffs auf über 5% ansteigen. Bei Notfalleingriffen erhöht sich die Letalität am stärksten, wobei hierfür weniger chirurgische Komplikationen als die vorhandene Comorbidität verantwortlich sind. In einer flächendeckenden Studie aus den USA ergab sich für die Letalität des Kolonkarzinoms 2,8% (622/22.408). Signifikant ungünstig beeinflussten die Letalität zunehmendes Alter, männliches Geschlecht, Comorbiditäten, die Dringlichkeit der Operation sowie das Operationsvolumen der Klinik und Operationsvolumens vergleichsweise des schwach Operateurs, war wobei (Clifford et der al. Einfluss 2002). des Beim Rektumkarzinom unterscheidet sich die Letalität zwischen tiefer anteriorer Rektumresektion und abdomino-perinealer Exstirpation nicht (2,1% vs 2,8%, Marusch et al. 2003). Allerdings ist die Morbidität nach abdomino-perinealer Exstirpation infolge der höheren Rate perinealer Wundheilungsstörungen erhöht (Anhang 10). Eine präoperative Radio(chemo-)therapie hat vermutlich allenfalls einen marginalen Effekt auf die postoperative Letalität (3% alleinige Chirurgie vs 4% Chirurgie nach Strahlentherapie, Swedish Rectal Cancer Trial 1997). Als Qualitätsparameter kann der Anteil von Patienten gelten, die während des stationären Aufenthalts, unabhängig von dessen Dauer, nach konventioneller Operation (ohne lokale Exzision) versterben. Der Anteil sollte für elektiv durchgeführte Operationen unter 5% betragen. Literatur Clifford YK, Chang JT, Chaudry S, Kominski G Are high-volume surgeons and hospitals the most important predictors of inhospital outcome for colon cancer resection? Surg 2002; 132: 268-273 Marusch F, Koch A, Schmidt U, Pross M, Köckerling F et al. Stellenwert der Rektumexstirpation im Therapiekonzept des tief sitzenden Rektumkarzinoms Chirurg 2003; 74: 341-352 81 Stand: 15. März 2004 Staib L, Link KH, Blatz A, Beger HG Surgery of colorectal cancer: surgical morbidity and five-and ten-year results in 2400 patients – monoinstitutional experience World J Surg 2002; 26: 59-66 Swedish Rectal Caner Trial Improved survival with preoperative radiotherapie in resectable rectal cancer N Engl J Med 1997; 336: 980-987 82 Stand: 15. März 2004 Anhang 6. Anastomoseninsuffizienz Auch das Auftreten einer Anastomoseninsuffizienz ist abhängig von einer Vielzahl von Faktoren, angefangen vom Geschlecht (2,5 x höher für Männer (Law et al. 2000, Petersen et al. 1998), zunehmendes Alter, Adipositas, Allgemeinzustand (z.B. ASA), der Begleittherapie (z.B. Darmspülung (Wille-Jörgensen et al. 2003) und Vorbestrahlung (Enker et al. 1999) bis hin zur Lokalisation der Anastomose (Dehni et al. 1998, Karanjia et al. 1994, Rullier et al. 1998, Staib et al. 2002, Vignali et al. 1997), dem Operationsverfahren und der Erfahrung des Chirurgen. Eine einheitliche Definition der Anastomoseninsuffizienz ist notwendig, um eine Angabe zur Rate an postoperativen Anastomoseninsuffizienzen geben zu können. Die hier angegebenen Werte beziehen sich auf eine klinisch manifeste Anastomoseninsuffizienz (Alves et al. 2002) und nicht auf das Auftreten eines lokalen Abszesses oder einer nur radiologisch nachweisbaren Leckage. Nach Durchsicht der Literatur ergeben sich als Behandlungsziel für die Rate postoperativer klinisch manifester Anastomoseninsuffizienzen für die tiefe Anastomose (<7 cm von der Anokutanlinie entfernt) <17%, für die hohe Anastomose (>7 cm von der Anokutanlinie entfernt) <9% und für Anastomosen am Kolon <3%. Literatur Alves A, Panis Y, Trancart D, Regimbeau JM, Pocard M,Valleur P Factors associated with clinically significant anastomotic leakage after large bowel resection: multivariate analysis of 707 patients World J Surg 2002; 26: 499-502 Dehni N, Schlegel RD, Cunningham C, Guiget M, Tiret E, Parc R Influence of a defunctioning stoma on leakage rates after low colorectal anastomosis and colonic J pouch-anal anastomosis Br J Surg 1998; 85: 1114-17 Enker WE, Merchant N, Cohen AM, Lanouette NM, Swallow C, Guillem J, Paty P, Minsky B, Weyrauch K, Quan SH Safety and efficacy of low anterior resection for rectal cancer: 681 consecutive cases from a specially service Ann Surg 1999; 230: 544,552 Karanjia ND, Corder AP, Bearn P, Heald RJ Leakage from stapled low anastomosis after total mesorectal excision for carcinoma of the rectum Br J Surg 1994; 81: 1224-26 83 Stand: 15. März 2004 Law WI, Chu KW, Ho JW, Chan CW Risk factors for anastomotic leakage after low anterior resection with total mesorectal excision Am J Surg 2000; 179: 92-96 Petersen S, Freitag M, Hellmich G, Ludwig K Anastomotic leakage: impact on local recurrence and survival in surgery of colorectal cancer Int J Colorectal Dis 1998; 13: 160-163 Rullier E, Laurent C, Garrelon JL, Michel P, Saric J, Parneix M Risk factors for anastomotic leakage after resection of rectal cancer Br J Surg 1998; 85: 355-58 Staib L, Link KH, Blatz A, Beger HG Surgery of colorectal cancer: surgical morbidity and five- and ten-year results in 2400 patients-monoinstitutional experience World J Surg 2002; 26: 59-66 Vignali A, Fazio VW, Lavery IC, Milsom JW, Church JM, Hull TL, Strong SA, Oakley JR Factors associated with the occurrence of leaks in stapled rectal anastomoses: a review of 1,014 patients J Am Coll Surg 1997; 185: 105-113 Wille-Jörgensen P, Guenaga KF, Castro AA, Matos D Clinical value of preoperative mechanical bowel cleansing in elective colorectal surgery: a systematic review Dis Colon Rectum 2003; 46: 1013-20 84 Stand: 15. März 2004 Anhang 7. Überleben Die Analyse des Schrifttums bezüglich Überleben ist aus nachstehenden Gründen äußerst schwierig: - die Art der Überlebensberechnung ist unterschiedlich: beobachtetes Gesamtüberleben (overall survival) / krebsbezogenes Überleben (cancer-related survival) / alterskorrigiertes Gesamtüberleben (relative survival) / sog. conditional survival rates (Wahrscheinlichkeit des Überlebens sofern bestimmter Zeitraum bereits überlebt) / krankheitsfreies Überleben (disease-free) - Überlebensraten werden oft nicht in Abhängigkeit von der R-Klassifikation angegeben - bei Trennung nach Kolon und Rektum unterschiedliche oder fehlende Definition des Rektums - unterschiedliche, z. T. sehr kurze follow-up-Zeiten. Für die Angabe eines Qualitätszieles sind nur Überlebensdaten nach R0-Resektion relevant. Dabei sind diese abzuleiten aus Daten spezialisierter Institutionen, an denen - die Überlebensberechnung definiert ist, - exakte Angaben über die Operationsmethoden vorliegen, - moderne Regeln des chirurgischen Vorgehens eingehalten werden (was besonders beim Rektumkarzinom die scharfe Dissektion entlang anatomischer Strukturen (TME/PME bzw. total anatomical dissection) erfordert; - neoadjuvante / adjuvante Therapie im Sinne der Leitlinien der letzten Jahre durchgeführt wird (wobei insbesondere beim Kolonkarzinom Langzeitergebnisse für moderne adjuvante Therapieschemata bislang nicht vorliegen!), - Angaben über die R-Klassifikation einschließlich ihrer Methodik angeführt sind, - mindestens 100 Patienten erfasst sind. Bei den meisten Publikationen, die diese Kriterien erfüllen, werden krebsbezogene (cancerrelated) oder krankheitsfreie (disease-free) Überlebensraten berichtet. Außerhalb prospektiver Studien ergibt sich aber bei der Feststellung solcher Überlebensraten wegen des oft nicht sicher oder nicht feststellbaren Tumorstatus zum Zeitpunkt des Todes eine nicht unbeträchtliche Unsicherheit. Daher sind für die Verwendung im Qualitätsmanagement außerhalb von Studien für die Angabe von Behandlungszielen Gesamtüberlebensraten (overall survival) zu bevorzugen. In der nachstehenden Übersicht über einschlägige 85 Stand: 15. März 2004 Literaturdaten sind daher bei publizierten Angaben nur von krebsbezogenen oder krankheitsfreien Überlebensraten zusätzlich auch geschätzte Gesamtüberlebensraten angeführt. Die Schätzung erfolgte aufgrund des Datenmaterials der Chirurgischen Universitätsklinik Erlangen aus den Jahren 1985-2000 unter der Annahme, dass in den betreffenden Studien eine annähernd gleiche Altersverteilung vorliegt. In den folgenden Literaturzusammenstellungen wurden von den einzelnen Institutionen nur die jeweils letzten Berichte berücksichtig. Überleben Rektumkarzinom Literaturdaten Tab. 1 Angaben für Rektumkarzinome, definiert als Tumoren 15 oder 16 cm oder weniger von der Anokutanlinie, entfernt durch radikale Chirurgie, R0 5-Jahres-Überlebensraten geschätzte Werte in Klammern disease-free cancer-related overall Stadium I Hohenberger 1997 (1) - - 91% Murty et al. 2000 (2) 95% - (87%) Cecil et al. 2004 (3) 92% - (85%) Göhl u. Hohenberger 2004 (4) - 95% (85%) - 79% Stadium II Hohenberger 1997 (1) Murty et al. 2000 (2) 87% - (81%) Cecil et al. 2004 (3) 82% - (76%) Göhl u. Hohenberger 2004 (4) - 93% (83%) Hohenberger 1997 (1) - - 57% Murty et al. 2000 (2) 66% - (60%) Cecil et al. 2004 (3) 63% - (56%) Göhl u. Hohenberger 2004 (4) - 68% (63%) Stadium III (1) SGKRK-Studie, beste Klinik (2) New York (3) Basingstoke (4) Erlangen 86 Stand: 15. März 2004 Tab. 2 Angaben für sog. High-risk-Rektumkarzinome (Havenga et al. 1999) (Karzinome des mittleren und unteren Rektumdrittels (12 cm oder weniger von der Anokutanlinie), nur Stadium II und III, R0, Definition der North Central Cancer Treatment Group –NCCTG-, Krook et al. 1991) Kliniken mit besten Ergebnissen: Publizierte 5-Jahres-Überlebensraten cancer-related overall Basingstoke 80% 62% New York 75% 70% Tokyo 78% 75% Vorschlag für Behandlungsziel 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten a) Tumoren < 16 cm: b) Tumoren < 12 cm Stadium I: mindestens 90% Stadium II: mindestens 75% Stadium III: mindestens 55% Stadium II+III: mindestens 60% Überleben Kolonkarzinom Literaturdaten Tab. 1 Stadium I und II ohne adjuvante Therapie Autor 5-Jahres-Gesamt-Überlebensraten Bokey et al. 2003 75% 67% Hermanek jr. et al. 1994 89% 89% (beste Klinik der SGKRK-Studie) 87 Stand: 15. März 2004 Tab 2 Stadium III mit adjuvanter Therapie Autor 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate Link et al. 2003 (einschl. 7,7% pT4N0M0, Stadium II) 60-70% Taal et al. 2001 80% Vorschlag für Behandlungsziel 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate Stadium I: mindestens 85% Stadium II: mindestens 80% Stadium III: mindestens 70% Literatur Bokey EL, Chapuis PH, Dent OF et al. Surgical technique and survival in patients having a curative resection for colon cancer Dis Colon Rectum 2003; 46: 860-866 Cecil T, Sexton R, Moran BJ, Heald RJ Total mesorectal excision results in low local recurrence rates in (high risk) lymph node positive rectal cancer Dis Colon Rectum 2004 (in press) Göhl J, Hohenberger W Laparoscopic TME: the surgeon`s or patient`s preference In: Büchler W (ed) Rectal cancer treatment, Springer, Berlin-Heidelberg-New York, 2004 (in press) Havenga K, Enker WE, Norstein J et al. Improved survival and local control after total mesorectal excision or D3 lymphadenectomy in the treatment of primary rectal cancer: an international analysis of 1411 patients Eur J Surg Oncol 1999; 25: 368-374 Hermanek jr. P, Wiebelt H, Riedl St. et al. Langzeitergebnisse der chirurgische Therapie des Coloncarcinoms. Ergebnisse der Studiengruppe Kolorektales Karzinom (SGKRK) Chirurg 1994; 65: 287-297 Hohenberger W, The effect of specialization or organisation of rectal cancer surgery In: Soreide O, Norstein J (eds) Rectal cancer surgery. Optimisation – Standardisation – Documentation. Springer, Berlin Heidelberg New York 1997; pp. 353-363 88 Stand: 15. März 2004 Krook JE, Moertel GG, Gundersson LL et al. Effective surgical adjuvant therapy for high risk rectal carcinoma N Engl J Med 1991; 324: 709-715 Link KH, Kornmann M, Staib L et al. Adjuvante Therapie beim Kolonkarzinom. Endresultate aus der FOGT 1-Studie. Abstract 2. Biebrich Interdisciplinary Conference, Oct 2-4/2003 Murty M, Enker WE, Martz J Current status of total mesorectal excision and autonomic nerve preservation in rectal cancer Seminars Surg Oncol 2000; 19: 321-328 Taal BG, Van Tinteren H, Zoetmulder FAN on behalf of the NACCP group Adjuvant 5FU plus levamisole in colonic or rectal cancer: improved survival in stage II and III Brit J Cancer 2001; 85: 1437-1443 89 Stand: 15. März 2004 Anhang 8. Ausmaß der Mesorektumexzision bei R0-Rektumresektion oder -exstirpation Zu den entscheidendsten Fortschritten der modernen Rektumchirurgie gehört die Erkenntnis der großen Bedeutung einer adäquaten Entfernung des Mesorektums mit scharfer Dissektion im kleinen Becken entlang anatomischer Strukturen (Bokey et al. 1999, Heald et al. 1982, Lopez-Kostner et al. 1998, Zaheer et al. 1998). Entsprechend der Leitlinie ist bei Karzinomen des oberen Rektumdrittels (aboraler Resektionsrand bei Messung mit dem starren Rektoskop (12-16 cm von der Anokutanlinie) die partielle Mesorektumexzision 5 cm distal des makroskopischen Tumorrandes, gemessen in vivo, erforderlich. Dabei soll das Mesorektum horizontal durchtrennt werden, um eine vollständige Entfernung sicherzustellen (kein Coning). Bei Karzinomen des mittleren und unteen Rektumdrittels (aboraler Tumorrand bei Messung mit dem starren Rektoskop (<12 cm von der Anokutanlinie) erfolgt die totale Mesorektumexzision (TME) bis zum Beckenboden (unter Schonung des Plexus hypogastricus, der Nn. hypogastrici und der Plexus inferiores). Daher sollten 1) Bei R0-Resektion oder -Exstirpation von Karzinomen des oberen Rektumdrittels (1) der Anteil ausreichender partieller Mesorektumexzisionen ohne Coning (2) 100% und 2) bei R0-Resektion oder –Exstirpation von Karzinomen des mittleren oder unteren Rektumdrittels (3) der Anteil totaler Mesorektumexzisionen (4) 100% betragen. (1) Karzinom des oberen Rektumdrittels: bei starrer Rektoskopie aboraler Tumorrand 12-16 cm von der Anokutanlinie (2) Mesorektumexzision bei Messung in vivo 5 cm distal des makroskopischen Tumorrandes, Durchtrennung des Mesorektums horizontal (kein Coning) (3) Karzinom des mittleren oder unteren Drittels: bei starrer Rektoskopie aboraler Tumorrand <12 cm von der Anokutanlinie entfernt (4) Mesorektumexzistion bis zum Beckenboden 90 Stand: 15. März 2004 Literatur Bokey EL, Öjerskong B, Chapuis PH et al. Local recurrence after curative excision of the rectum for cancer without adjuvant therapy: the role of total anatomical dissection Brit J Surg 1999; 86: 1164-1170 Heald RJ, Husband EM, Ryall RD The mesorectum in radical surgery – the clue to pelvic recurrence Brit J Surg 1982; 69: 613-616 Lopez-Kostner F, Lavery IC, Hool GR et al. Total mesorectal excision is not necessary for cancers of the upper rectum Surg. 1998; 124: 612-618 Zaheer S, Pemberton JH, Farouk R et al. Surgical treatment of adenocarcinoma of the rectum Ann Surg 1998; 227: 800-811 91 Stand: 15. März 2004 Anhang 9. Qualität der Mesorektumexzision bei R0-Rektumresektion oder –exstirpation Die moderne Rektumkarzinomchirurgie erfordert nicht nur die je nach Lokalisation des Karzinoms unterschiedlich ausgedehnte Mesorektumexzision (partiell oder total, siehe Anhang Ausmaß der Mesorektumexzision), sondern auch deren adäquate Durchführung, wobei die Unversehrtheit der mesorektalen Faszie von wesentlicher Bedeutung ist. Maßgeblich ist dabei die sorgfältige Beurteilung des Resektions- bzw. Exstirpationspräparates durch den Pathologen (Hermanek et al. 2003, Hermanek u. Heald 2004). Für die Definition des Qualitätszieles wird die Beurteilung der Mesorektumexzision vorgeschlagen, wie sie in der MERCURY-Studie vorgenommen wird (Hermanek et al. 2003). Grad 1 (komplette Mesorektumexzision guter Qualität) ist wie folgt definiert: Mesorektum intakt, ohne oder mit nur kleinen Unregelmäßigkeiten der glatten Oberfläche, keine Defekte größer als 5 mm, zirkumferentieller Resektionsrand bei Lamellierung glatt. Bei fakultativer Farbstoffdarstellung keine oder nur punktförmige Farbstoffaustritte. Nachstehende Tabelle zeigt die vorläufigen Ergebnisse der MERCURY-Studie bezüglich der Häufigkeit von Grad 1-Mesorektumexzisionen: Alle 11 Institutionen 3 beste Institutionen 4 beste Institutionen (n=308) (n=99) (n=133) alle Tumorlokalisationen 69% 94% 89% Tumor oberhalb oder an 75% 91% 85% 63% 96% 92% Peritonealumschlagsfalte Tumor unter Peritonealumschlagsfalte Als Qualitätsziel sollte daher ein Anteil von mindestens 90% als Grad 1 klassifizierten Mesorektumexzisionen gewählt werden. Literatur Hermanek P, Heald RJ Preoperative radiotherapy for rectum carcinoma? Has the case really been made for short course preoperative radiotherapy if surgical standards for rectal carcinoma are optimal? Colorect Dis 2004; 6: 10-14 92 Stand: 15. März 2004 Hermanek P, Hermanek P, Hohenberger W, Klimpfinger M, Köckerling F, Papadopoulos T The pathologists assessment of mesorectal excision: implications for further treatment and quality management: Int J Colorect Dis 2003; 18: 335-341 93 Stand: 15. März 2004 Anhang 10. Perineale Wundheilungsstörung Die Rate perinealer Wundheilungsstörungen nach abdomino-perinealer Exstirpation schwankt in den einzelnen Untersuchungsserien und ist abhängig von der Art des Wundverschlusses, einer neoadjuvanten Vorbehandlung (Kapiteijn et al. 2001) und der Operationstechnik. Vielfach wird die Art des Verschlusses nicht angegeben. Campos et al. berichten in einer prospektiven, nicht randomisierten Studie über günstige Ergebnisse nach primärer Naht der perinealen Wunde, Offenlassen des Peritoneums und Spülung des präsakralen Raumes über 24 Stunden. Randomisierte Studien zur Art des Wundverschlusses liegen nicht vor. Die hohe Schwankungsbreite in den einzelnen Studien legt den Einfluss der operativen Technik auf die Häufigkeit der perinealen Wundheilungsstörung nahe, so dass die Rate von Wundheilungsstörungen als Qualitätsparameter der operativen Therapie geeignet ist. Als Behandlungsziel für eine gute Qualität kann eine Rate von Wundheilungsstörungen nach abdomino-perinealer Exstirpation von unter 20% gelten (bei Patienten ohne neoadjuvante Therapie). Autor Campos et al. Pollard et al. Kopp et al. Kapiteijn et al. Kneist et al. Marusch et al. Jahr 1992 % 29/34 (15%) Bemerkungen Primäre Naht der perinealen Wunde, Spülung 24 Stdn. 1994 2002 2001 2003 2003 Primäre Naht der perinealen Wunde und des 18/34 (53%) Peritoneums, Drainage 15,8% 28,1% (26% nach Kurzzeit-Vorbestrahlung) 18% 11/33 (33%) 137/866 (15,8%) Literatur Campos RR, Ayllon JG, Paricio PP et al. Management of the perineal wound following abdominoperineal resection: prospective study of three methods Br J Surg 1992; 79:29 Kapiteijn E, Marijnen CAM, Nagtegaal ID et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer N Engl J Med 2001; 345: 638 Kneist W, Heintz A, Wolf KH, Junginger Th Totale Mesorektumexzision bei Karzinom des mittleren und unteren Rektumdrittels Chirurg 2003; 74: 125-131 94 Stand: 15. März 2004 Kopp I, Koller M. Stinner B, Hainbach S, Rothmund M, Lorenz W Chirurgische Therapie des Rektumkarzinoms der realen Versorgungssituation einer kreisbezogenen Qualitätssicherungsstudie Chirurg 2002; 72:1467 Marusch F, Koch A, Schmidt U, Pross M, Köckerling F et al. Stellenwert der Rektumexstirpation im Therapiekonzept des tief sitzenden Rektumkarzinoms Chirurg 2003; 74: 341-352 Pollard CW, Nivatvongs S, Rojanasakul A, Ilstrup DM Carcinoma of the Rectum. Profiles of intraoperative and early postoperative complications Dis Colon Rectum 1994; 37: 866-874 95 Stand: 15. März 2004 Anhang 11. Distaler Sicherheitsabstand bei tiefer anteriorer Rektumresektion Entsprechend der Leitlinie sollte bei tiefer anteriorer Rektumresektion wegen Karzinoms des mittleren bzw. unteren Rektumdrittels ein distaler Sicherheitsabstand von 2 cm bei Messung in situ eingehalten werden. Der minimale Abstand des Tumors vom distalen Resektionsrand am frischen, nicht ausgespannten Resektionspräparat sollte 1 cm betragen. Begründung und Literatur siehe Leitlinie Abschnitt VI/5 Seite 25. 96 Stand: 15. März 2004 Anhang 12. Postoperative Blasenentleerungsstörung Die Quote postoperativer Blasenentleerungsstörungen schwankt auch nach TME in den einzelnen Untersuchungsserien. Abhängig vom Ausmaß der Nervenschonung und der Vorschädigung der Blase können unterschiedliche Ausmaße der Entleerungsstörung auftreten. Am gravierendsten ist die Blasenentleerungsstörung, die eine suprapubische Harnableitung über den Entlassungszeitpunkt hinaus erfordert (sog. neurogene Blase). Bei Schonung autonomer Beckennerven sollte der Prozentsatz der Patienten, die zum Zeitpunkt der Entlassung einer Harnableitung bedürfen, unter 5% bezogen auf die resezierten Patienten betragen (Michelassi u. Mhoon 1997, Junginger et al. 2003). Daneben ist die sonographische Bestimmung des Restharns zur Kontrolle der prä- und postoperativen Blasenfunktion geeignet. Literatur Junginger Th, Kneist W, Sultanov F, Heintz A Qualitätsindikatoren der chrirugischen Therapie des Rektumkarzinoms Chirurg 2003; 74: 444-451 Michelassi F, Mhoon DA Functional results following rectal surgery: A review. In: Soreide O, Norstein J (eds.) Rectal cancer surgery. Optimisation – standardisation – documentation Springer, Berlin Heidleberg New York 1997; 337-352 97 Stand: 15. März 2004 Anhang 13. Lokalrezidivrate nach radikaler Chirurgie des Rektumkarzinoms 1) Die Lokalrezidivrate (genauer Rate lokoregionärer Rezidive) ist beim Rektumkarzinom einer der wichtigsten Indikatoren für die Qualität der chirurgischen Therapie in kurativer Intention. Als Lokalrezidiv (lokoregionäres Rezidiv) wird das Wiederauftreten von Tumor im Bereich des kleinen Beckens bezeichnet, wobei die Darmwand, regionäre Lymphknoten sowie Binde- und Fettgewebe oder Muskulatur des kleinen Beckens, nach Rektumexstirpation auch perineales Gewebe betroffen sein kann. Sowohl isolierte Lokalrezidive als auch solche, bei denen gleichzeitig auch Fernmetastasen diagnostiziert werden, sind zu erfassen. Hinreichende Daten liegen nur für Lokalrezidive nach radikaler chirurgischer Entfernung vor, daher werden hier ausschließlich diese, nicht aber Lokalrezidivraten nach lokaler Tumortherapie behandelt. 2) Für die Angabe des Qualitätszieles sind nur Publikationen über kurative Eingriffe relevant, bei denen die Regeln des modernen chirurgischen Vorgehens eingehalten werden (d. h. die scharfe Dissektion entlang der anatomischen Strukturen ((TME, PME/total anatomical dissection) und bei denen neoadjuvante/adjuvante Therapie im Sinne der Leitlinien der letzten Jahre durchgeführt wurde. Berücksichtigt können überdies nur Studien werden, bei denen Angaben zur Tumorlokalisation innerhalb des Rektums vorliegen, die Lokalrezidivraten nach der actuarial method berechnet sind, die Nachbeobachtungszeit median mehr als 4 Jahre betrug und die mehr als 100 Patienten umfassen. Von den einzelnen Institutionen wurden nur die jeweils letzten Berichte berücksichtigt. Literaturdaten 1) Rektumkarzinome ≤15 oder 16 cm a) Alle Patienten, ohne und mit neoadjuvanter/adjuvanter Therapie in unterschiedlicher Indikation Autor(en) Murty et al. 2000 (New York) Mediane Nachbeobachtung (Jahre) 8,3 5-Jahres-Lokalrezidivraten (actuarial method) St.I St.II St.III St.I-III 2,4% 2,5% 10,5% 5,2% 98 Stand: 15. März 2004 Bonadeo et al.2001 (Buenos Aires) 5,2 Cecil et al. 2002/ 2004 (Basingstoke) 8,3 3,1% 4,1% 24,1% 9,3% 10% 3% Anmerkung: Kurative Operation bei Murty et al. entsprechend Definition von R0 nach UICC, bei Bonadeo et al. nicht näher definiert, bei Cecil et al. nach makroskopischer Beurteilung durch Operateur b) Ohne neoadjuvante / adjuvante Therapie Hohenberger 1997 (beste Klinik 5-Jahre-Lokalrezidivraten (actuarial der SGKRK-Studie) (Nachbeob- St. I: 3%, St. II: 8%, St. III 14% achtung median 5,0 Jahre) St. I-III: 10% method) c) Systematische Literaturübersicht über TNM-Studien, mit oder ohne neoadjuvante/adjuvante Therapie (Nachbeobachtungszeiten nicht berücksichtigt 2) McCall et al. 1995 alle Stadien: 7,1% Kasperk et al. 2001 alle Statien: 5-10% High-risk-Rektumkarzinome (Karzinome des mittleren und unteren Rektumdrittels – 12 cm oder weniger von der Anokutanlinie-, nur Stadien II und III, R0, Definition der North Central Cancer Treatment Group-NCCTG-, Krook et al. 1991) Havenga et al. 1999 (3 beste Institutionen) 5-Jahre-Lokalrezidivrate (actuarial method) Stadium II und III: 4-9% 99 Stand: 15. März 2004 Aufgrund dieser Daten ergeben sich folgende Behandlungsziele: Lokalrezidivrate nach radikaler chirurgischer R0-Entfernung von Rektumkarzinomen 12 oder 16 cm von der Anokutanlinie Stadium I weniger 5% Stadium II maximal 10% Stadium III maximal 10% Stadium I-III weniger 10% Lokalrezidivrate nach radikaler chirurgischer R0-Entfernung von sog. High-riskRektumkarzinomen (<12 cm, St. II und III): maximal 10%. Anmerkung: Lokalrezidivraten bei „tiefen/ultratiefen“ Rektumkarzinomen. Innerhalb der Tumoren des unteren Rektumdrittels (distaler Tumorrand) weniger als 6 cm von der Anokutanlinie) sind jene Tumoren, die weniger als 4 cm von der Anokutanlinie entfernt sind, bis unter den Levatoransatz reichen, sich jenseits der Muscularis propria erstrecken und eine Rektumexstirpation erfordern, mit einer wesentlich höheren Lokalrezidivrate behaftet als jene Karzinome des unteren Rektumdrittels, die diese Kriterien nicht erfüllen. Dies erklärt sich dadurch, dass solche Tumoren häufiger den zirkumferentiellen Resektionsrand erreichen bzw. von diesem häufiger nur 1 mm oder weniger entfernt sind (Quirke 2003). Hierzu liegen allerdings nur spärliche Verlaufsdaten vor. Aus den in der nachstehenden Übersicht zusammengestellten Daten aus diesbezüglich verwertbaren Publikationen ist klar zu ersehen, dass hohe Lokalrezidivraten vor allem bei Exstirpationen beobachtet werden, nicht aber dann, wenn bei auch tiefsitzenden Karzinomen eine Sphinktererhaltung möglich ist. 100 Stand: 15. März 2004 Tabelle Autor TumorloExstirpaMedianes Neoadjuvante Lokalrezidivrate (actuarial method) kalisation tionsrate Follow-up /adjuvante nach wie Stadium Exstirpation Tiefe anteriore (cm von (Jahre) Therapie viel Jahren Resektion Anokutanlinie) _______________________________________________________________________________________________________________________ Enker et al. 1995 ≤12 cm (66%: <6 cm) <6 cm:53% ≤12 cm:25% 5,95 teilweise 5 II III II+III 0% (n=30) 13,8% (n=46) 7,6% (n=76) 2,6% (n=68) 4,5% (n=101) 3,8% (n=169) Heald et al. 1997 Exstirpation: <4 cm Resektion: <5 cm <5cm: 15% 7,7 keine 6 alle 33% (n=15) 1% (n=85) Dehni et al. 2003 „low rectum“ <12 cm:27% 4,65 teilweise 5 I II III I-III 0% (n=34) 17% (n=26) 21% (n=31) 10% (n=91) 101 Stand: 15. März 2004 Literatur Bonadeo FA, Vaccato CA, Benati ML et al. Local recurrence after surgery without radiotherapy Dis Colon Rectum 2001; 44: 374-379 Cecil T, Moran BJ, Heald RJ Total mesorectal excision: a quality controlled approach to rectal cancer surgery In: Bleiberg H, Kemeny N, Rougier P, Wilke H (eds) Colorectal cancer. A clinical guide to therapy. Martin Dunitz, London 2002; pp 185-192 Cecil T, Sexton R, Moran BJ, Heald RJ Total mesorectal excision results in low local recurrence rates in (high risk) lymph node positive rectal cancer Dis Colon Rectum 2004 (in press) Dehni N, McFadden N, McNamara DA et al. Oncologic results following abdominoperineal resection for adenocarcinoma of the low rectum Dis Colon Rectum 2003; 46: 867-874 Enker WE, Thaler HT, Cranor ML et al. Total mesorectal excision in the operative treatment of carcinoma of the rectum J Am Coll Surg 1995; 181: 335-346 Havenga K, Enker WE, Norstein J. et al. Improved survival and local control after total mesorectal excision or D3 lymphadenectomy in the treatment of primary rectal cancer: an international analysis of 1411 patients Eur J Surg Oncol 1999; 25: 368-374 Heald RJ, Smedh RK, Kald A et al. Abdominoperineal excision of the rectum. An endangered operation Dis Colon Rectum 1997; 40: 747-751 Hohenberger W The effect of specialisation of organization of rectal cancer surgery In. Soreide O, Norstein J (eds) Rectal cancer surgery. Optimisation – standardisationdocumentation. Springer, Berlin-Heidelberg-New York 1997; pp. 353-363 Kasperk R, Willis S, Riesener KP, Schumpelick V Evidence-based Chirurgie des Rektumkarzinoms Zbl Chir 2001: 126: 295-301 Krook JE, Moertel GG, Gundersson LL et al. Effective surgical adjuvant therapy for high risk rectal carcinoma N Engl J Med 1991; 324: 709-715 102 Stand: 15. März 2004 McCall JL, Cox MR, Wattchow DA Analysis of local recurrence rates after surgery alone for rectal cancer Int J Colorectal Disease 1995; 10: 126-32 Murty M, Enker WE, Martz J Current status of total mesorectal excision and autonomic nerve preservation in rectal cancer Seminars Surg Oncol 2000; 19: 321-328 Quirke P Training and quality assurance for rectal cancer: 20 years of data is enough Lancet Oncol 2003; 4: 695-702 103 Stand: 15. März 2004 Anhang 14 Ergänzende Statements Adjuvante Therapie Kontraindikationen zur adjuvanten Chemotherapie: (Junginger et al. 1999) 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Allgemeinzustand schlechter als 2 (WHO) Unkontrollierte Infektion Leberzirrhose CHILD B und C Schwere koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz (NYHA III und IV) Präterminale und terminale Niereninsuffizienz Eingeschränkte Knochenmarkfunktion Unvermögen, an regelmäßigen Kontrolluntersuchungen teilzunehmen 104 Stand: 15. März 2004 XIII. Methodenreport Hintergrund Das Informationszentrum für Standards in der Onkologie (ISTO) der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. (DKG) erstellt und aktualisiert seit 1996 Leitlinien zu Diagnostik, Therapie, Nachsorge, Rehabilitation und Palliation onkologischer Erkrankungen. Bisher sind über 50 Leitlinien entwickelt worden, deren letzte Aktualisierung anlässlich des Krebskongresses 2002 vorgestellt wurde [1]. Diese Leitlinien sind nach dem 3-Stufenkonzept der AWMF größtenteils als Stufe 1-Leitlinien zu klassifizieren (Tabelle 1) [2]. Tab.1: Drei-Stufen-Konzept der Leitlinienentwicklung der AWMF Stufe 1: Expertengruppe repräsentativ zusammengesetzt, erarbeitet im informellen Konsens eine Leitlinie, die vom Vorstand der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaft verabschiedet wird. Stufe 2: Stufe 3: Formale Konsensusfindung Diskussion der Literatur für die Feststellungen und Empfehlungen, Verabschiedung in einem interdisziplinären, formalen Konsensusverfahren (nominaler Gruppenprozess, Delphimethode, Konsensuskonferenz) Leitlinie mit allen Elementen systematischer Entwicklung Formale Konsensusfindung, systematische Recherche und Bewertung der Literatur sowie Klassifizierung von Studien und Empfehlungen nach den Kriterien der Evidenz-basierten Medizin, Klinische Algorithmen, Outcome-Analyse, Entscheidungsanalyse Leitlinien als systematisch entwickelte Entscheidungshilfen für Ärzte und Patienten sind ein wichtiges Instrument des Qualitätsmanagements in der Medizin und werden auch von der Gesundheitspolitik gefordert (§§137e-g SGBV). Die kontinuierliche Verbesserung der methodischen Qualität von Leitlinien ist daher ein wichtiges Ziel. Aufgrund der klinischen Bedeutung des Versorgungsaspekts (zweithäufigste Krebstodesursache in Deutschland [3]) beschloss die Kommission Qualitätssicherung der DKG, auf der Basis der kurzgefassten S1-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie des kolorektalen Karzinoms eine Leitlinie zu erstellen, die den methodischen Anforderungen der Entwicklungsstufe 3 entspricht. Die Koordination der Leitlinienentwicklung wurde dem Vorsitzenden der Kommission Qualitätssicherung des ISTO, Professor Dr. Th. Junginger, übertragen. Diese umfasste Projektplanung, Einberufung der Leitliniengruppe, Mitarbeit in allen Leitlinienarbeitsgruppen, Zusammenführung der Ergebnisse sowie Entwurf und Überarbeitung der Leitlinienmanuskripte. Das Projektmanagement wurde vom ISTO übernommen. Dies umfasste vor allem die Durchführung der Literaturrecherche und zentrale Archivierung der 105 Stand: 15. März 2004 Literatur durch geschultes Personal (eine Ärztin und eine medizinische Dokumentarin), administrative Aufgaben und Protokollführung. Das methodische Vorgehen erfolgte in Anlehnung an das Leitlinienmanual von AWMF und ÄZQ [2], die Empfehlungen des Europarats [4] für die Erstellung und die Anforderungen des AGREE-Instruments an die methodische Qualität von Leitlinien [5] und wurde in einer SOP festgehalten. Verantwortlichkeiten der Leitlinienentwicklung Koordination Prof. Dr. Th. Junginger (Leitlinienkoordinator) ISTO/DKG: Dr. B. Schmitt-Reißer, M. Abu Hani, D. Schulenberg (Projektmanagement) Leitliniengruppe (Teilnehmer am Konsensusverfahren) Organisation Vertreter Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten Prof. Dr. Adler (DGVS) Prof. Dr. Ell und / oder PD Dr. Graeven Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) PD Dr. Höhler Prof. Dr. Holstege Prof. Dr. Knuth Prof. Dr. Mössner Prof. Dr. Petrasch Prof. Dr. Porschen Prof. Dr. Rösch Prof. Dr. Schmiegel Prof. Dr. Schmoll Prof. Dr. Schölmerich Prof. Dr. Schott (verstorben) Deutsche Gesellschaft für Chirurgie (DGC) Prof. Dr. Bruch und / oder Prof. Dr. Buhr Chirurgische Arbeitsgemeinschaft Onkologie (CAO) Prof. Dr. Gastinger Prof. Dr. Hermanek Prof. Dr. Junginger Prof. Dr. Lehnert PD Dr. Marusch Prof. Dr. Schlag Prof. Dr. Ulrich Deutsche Röntgengesellschaft (DRG) Prof. Dr. Behr und / oder Prof. Dr. Debus Arbeitsgemeinschaft Radiologische Onkologie (ARO) PD Dr. Delorme Dr. C. Rödel Prof. Dr. R. Sauer 106 Stand: 15. März 2004 Deutsche Gesellschaft für Pathologie Prof. Dr. Gabbert Arbeitsgemeinschaft Experimentelle Krebsforschung (AEK) Dr. Grothey Prof. Wagener Arbeitsgemeinschaft Rehabilitation, Nachsorge und Sozialmedizin (ARNS) Dr. Kruck Arbeitskreis Supportivmaßnahmen in der Onkologie (ASO) Prof. Dr. Link Konferenz onkologische Kranken- und Kinderkrankenpflege (KOK) Frau R. Bodenmüller-Kroll Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Prof. Dr. Lehmacher, Dr. Stützer Epidemiologie (GMDS) Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren (ADT) Prof. Dr. H. Sauer Deutsche Vereinigung der Stomaträger (ILCO e.V.) Frau M. Haß Moderation: Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Prof. Dr.Lorenz, Dr. Kopp, Fachgesellschaften (AWMF) Dr. Bauhofer Das Mandat für die Vertretung der mitherausgebenden Wissenschaftlichen Medizinischen Organisationen und Fachgesellschaften sowie der nicht-wissenschaftlichen Organisationen in der Leitliniengruppe wurde schriftlich von den jeweiligen Vorständen eingeholt. Mitglieder der Leitlinienarbeitsgruppen EbM Dr. A. Bauhofer Institut für Theoretische Chirurgie, Klinikum der Philipps-Universität Baldinger Str. 35043 Marburg Prof. Dr. A. Heintz Klinik f. Allgemein- und Abdominalchirurgie, Johannes-Gutenberg-Universität Langenbeckstr. 1 55131 Mainz Dr. I. Kopp Clearingstelle Leitlinien der AWMF Institut für Theoretische Chirurgie, Klinikum der Philipps-Universität Baldinger Str. 35043 Marburg 107 Stand: 15. März 2004 Dr. H. Stützer Institut für Med. Statistik, Informatik und Epidemiologie der Universität zu Köln Joseph-Stelzmann-Str. 9 50931 Köln Adjuvante, neoadjuvante und palliative Radio-und Chemotherapie bei Karzinomen des Kolons und Rektums Prof. Dr. J. Debus Klinische Radiologie der Universität Heidelberg Im Neuenheimer feld 400 69120 Heidelberg PD Dr. U. Graeven Med. Klinik der Ruhr-Universität Bochum Knappschaftskrankenhaus Lengendreer In der Schornau 23-25 44892 Bochum Dr. A. Grothey Klinik für Innere Medizin der Martin-Luther-Universität Ernst-Grube-Str. 40 06120 Halle Prof. Dr. P. Hermanek Masurenweg 15 91058 Erlangen PD Dr. T. Höhler I. Medizinische Klinik und Poliklinik Univ.-Klinikum Mainz Langenbeckstr. 1 55101 Mainz Prof. A. Knuth II. Med. Klinik Krankenhaus Nordwest Steinbacher Hohl 2-26 60488 Frankfurt Prof. Dr. T. Lehnert Chirurgische Klinik der Ruprecht-Karls-Universität Im Neuenheimer Feld 110 69120 Heidelberg Prof. Dr. S. Petrasch Chefarzt der Medizinischen Klinik Städt. Kliniken Duisburg Zu den Rehwiesen 7-9 47055 Duisburg Prof. Dr. R. Porschen Klinik für Innere Medizin Zentralkrankenhaus Bremen Ost Züricher Str. 40 28325 Bremen 108 Stand: 15. März 2004 Dr. C. Rödel Tumorzentrum der Universität Erlangen-Nürnberg Universitätsstr. 27 91054 Erlangen Prof. Dr. H. Sauer Medizinische Klinik III Klinikum Großhadern Marchioninistr. 15 81377 München Prof. Dr. R. Sauer Tumorzentrum der Universität Erlangen-Nürnberg Universitätsstr. 27 91054 Erlangen Prof. Dr. H.-J. Schmoll Martin-Luther Universität Halle-Wittenberg Klinikum der Medizinischen Fakultät Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin IV Ernst Grube Str. 40 06120 Halle (Saale) Prof. Dr. G. Schott (verstorben) Klinik f. Innere Medizin Städt. Klinikum Heinrich Braun Karl-Keil-Str. 35 08060 Zwickau Prof. Dr. B. Ulrich Chirurgische Klinik Städtische Kliniken Düsseldorf Gräulinger Str. 120 40625 Düsseldorf Palliativmaßnahmen bei Karzinomen des Kolons und des Rektums Prof. Dr. G. Adler Innere Medizin Universitätsklinik Ulm Robert-Koch-Str.8 89070 Ulm Frau R. Bodenmüller-Kroll Westdeutsches Tumorzentrum Hufelandstr. 55 45122 Essen Prof. Dr. I. Gastinger Chirurgische Klinik des Karl-Thiem-Klinikums Thiemstr. 111 03048 Cottbus Prof. Dr. T. Lehnert Chirurgische Klinik der Ruprecht-Karls-Universität 109 Stand: 15. März 2004 Im Neuenheimer Feld 110 69120 Heidelberg Prof. Dr. H. Link Medizinische Klinik I Westpfalz-Klinikum GmbH Hellmut-Hartert-Straße 1 67653 Kaiserslautern PD Dr. F. Marusch Chirurgische Klinik des Karl-Thiem-Klinikums Thiemstr. 111 03048 Cottbus Prof. Dr. R. Sauer Tumorzentrum der Universität Erlangen-Nürnberg Universitätsstr. 27 91054 Erlangen Prof. Dr. W. Schmiegel Med. Klinik der Ruhr-Universität Knappschafts-Krankenhaus Bochum-Langendreer In der Schornau 23-25 44892 Bochum Prof. Dr. B. Ulrich Chirurgische Klinik Städtische Kliniken Düsseldorf Gräulinger Str. 120 40625 Düsseldorf Postoperative Therapie, Rehabilitation und Nachsorge Frau R. Bodenmüller-Kroll Westdeutsches Tumorzentrum Hufelandstr. 55 45122 Essen Frau M. Haß ILCO e.V. Hörnstieg 1 52074 Aachen Prof. Dr. A. Holstege Medizinische Klinik I, Klinikum Landshut Robert-Koch-Str.1 84034 Landshut Dr. P. Kruck Nahetalklinik Burgweg 55543 Bad Kreuznach Prof. Dr. H. Link Medizinische Klinik I Westpfalz-Klinikum GmbH Hellmut-Hartert-Straße 1 110 Stand: 15. März 2004 67653 Kaiserslautern Prof. Dr. H. Sauer Medizinische Klinik III Klinikum Großhadern Marchioninistr. 15 81377 München Prof. Dr. J. Schölmerich Klinik und Poliklinik für Innere Medizin der Universität Regensburg 93042 Regensburg Diagnostik und chirurgische Therapie des Rektumkarzinoms Prof. Dr. T. Behr Klinik für Nuklearmedizin, Klinikum der Philipps-Universität Baldinger Str. 35043 Marburg Frau R. Bodenmüller-Kroll Westdeutsches Tumorzentrum Hufelandstr. 55 45122 Essen PD Dr. S. Delorme Abt. Onkologische Diagnostik und Therapie DKFZ Im Neuenheimer Feld 280 69120 Heidelberg Prof. Dr. C. Ell Innere Medizin II Dr. Horst-Schmidt-Kliniken GmbH Ludwig-Erhard-Str. 100 65199 Wiesbaden Prof. Dr. H. Gabbert Institut für Pathologie der Heinrich-Heine-Universität Moorenstr.5 40225 Düsseldorf Prof. Dr. I. Gastinger Chirurgische Klinik des Karl-Thiem-Klinikums Thiemstr. 111 03048 Cottbus PD Dr. U. Graeven Med. Klinik der Ruhr-Universität Bochum Knappschaftskrankenhaus Lengendreer In der Schornau 23-25 44892 Bochum Frau M. Haß ILCO e.V. Hörnstieg 1 52074 Aachen 111 Stand: 15. März 2004 Prof. Dr. P. Hermanek Masurenweg 15 91058 Erlangen Prof. Dr. A. Knuth II. Med. Klinik Krankenhaus Nordwest Steinbacher Hohl 2-26 60488 Frankfurt Prof. Dr. T. Lehnert Chirurgische Klinik der Ruprecht-Karls-Universität Im Neuenheimer Feld 110 69120 Heidelberg Prof. Dr. H. Link Medizinische Klinik I Westpfalz-Klinikum GmbH Hellmut-Hartert-Straße 1 67653 Kaiserslautern PD Dr. F. Marusch Chirurgische Klinik des Karl-Thiem-Klinikums Thiemstr. 111 03048 Cottbus Prof. Dr. J. Mössner Med. Klinik und Poliklinik II Universität Leipzig Ph.-Rosenthal-Str. 27 04103 Leipzig Prof. Dr. T. Rösch II. Med. Klinik und Poliklinik Universitätsklinikum Rechts der Isar Ismaninger Str. 22 81675 München Prof. Dr. H. Sauer Medizinische Klinik III Klinikum Großhadern Marchioninistr. 15 81377 München Prof. Dr. R. Sauer Tumorzentrum der Universität Erlangen-Nürnberg Universitätsstr. 27 91054 Erlangen Prof. Dr. G. Schott (verstorben) Klinik f. Innere Medizin Städt. Klinikum Heinrich Braun Karl-Keil-Str. 35 08060 Zwickau Prof. Dr. B. Ulrich Chirurgische Klinik 112 Stand: 15. März 2004 Städtische Kliniken Düsseldorf Gräulinger Str. 120 40625 Düsseldorf Diagnostik und chirurgische Therapie des Kolonkarzinoms Frau R. Bodenmüller-Kroll Westdeutsches Tumorzentrum Hufelandstr. 55 45122 Essen Prof. Dr. H. Bruch Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Medizinische Klinik Campus Lübeck Ratzeburger Allee 160 23538 Lübeck Prof. Dr. H.-J. Buhr Chir. Klinik Campus Benjamin Franklin Universität Berlin Hindenburgdamm 30 12200 Berlin PD Dr. S. Delorme Abt. Onkologische Diagnostik und Therapie DKFZ Im Neuenheimer Feld 280 69120 Heidelberg Prof. Dr. C. Ell Innere Medizin II Dr. Horst-Schmidt-Kliniken GmbH Ludwig-Erhard-Str. 100 65199 Wiesbaden Prof. Dr. H. Gabbert Institut für Pathologie der Heinrich-Heine-Universität Moorenstr.5 40225 Düsseldorf Prof. Dr. I. Gastinger Chirurgische Klinik des Karl-Thiem-Klinikums Thiemstr. 111 03048 Cottbus Frau M. Haß ILCO e.V. Hörnstieg 1 52074 Aachen Prof. Dr. P. Hermanek Masurenweg 15 91058 Erlangen Dr. P. Kruck Nahetalklinik 113 Stand: 15. März 2004 Burgweg 55543 Bad Kreuznach Prof. Dr. H. Link Medizinische Klinik I Westpfalz-Klinikum GmbH Hellmut-Hartert-Straße 1 67653 Kaiserslautern PD Dr. F. Marusch Chirurgische Klinik des Karl-Thiem-Klinikums Thiemstr. 111 03048 Cottbus Prof. Dr. J. Mössner Med. Klinik und Poliklinik II Universität Leipzig Ph.-Rosenthal-Str. 27 04103 Leipzig Prof. Dr. T. Rösch II. Med. Klinik und Poliklinik Universitätsklinikum Rechts der Isar Ismaninger Str. 22 81675 München Klinische Messgrößen, Qualitätsindikatoren Prof. Dr. H. Bruch Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Medizinische Klinik Campus Lübeck Ratzeburger Allee 160 23538 Lübeck Prof. Dr. H.-J. Buhr Chir. Klinik Campus Benjamin Franklin Universität Berlin Hindenburgdamm 30 12200 Berlin PD Dr. S. Delorme Abt. Onkologische Diagnostik und Therapie DKFZ Im Neuenheimer Feld 280 69120 Heidelberg Prof. Dr. C. Ell Innere Medizin II Dr. Horst-Schmidt-Kliniken GmbH Ludwig-Erhard-Str. 100 65199 Wiesbaden Prof. Dr. H. Gabbert Institut für Pathologie der Heinrich-Heine-Universität Moorenstr.5 114 Stand: 15. März 2004 40225 Düsseldorf Prof. Dr. I. Gastinger Chirurgische Klinik des Karl-Thiem-Klinikums Thiemstr. 111 03048 Cottbus Prof. Dr. M. Geraedts Institut für Medizinische Soziologie der Heinrich-Heine-Universität Universitätsstr.1 40225 Düsseldorf Prof. Dr. P. Hermanek Masurenweg 15 91058 Erlangen Prof. Dr. T. Lehnert Chirurgische Klinik der Ruprecht-Karls-Universität Im Neuenheimer Feld 110 69120 Heidelberg Prof. Dr. H. Link Medizinische Klinik I Westpfalz-Klinikum GmbH Hellmut-Hartert-Straße 1 67653 Kaiserslautern Prof. Dr. J. Mössner Med. Klinik und Poliklinik II Universität Leipzig Ph.-Rosenthal-Str. 27 04103 Leipzig Prof. Dr. T. Rösch II. Med. Klinik und Poliklinik Universitätsklinikum Rechts der Isar Ismaninger Str. 22 81675 München Prof. Dr. Schlag Robert-Rössle-Klinik Universitätsklinikum Charité, Campus Buch Lindenberger Weg 80 13125 Berlin Prof. Dr. W. Schmiegel Med. Klinik der Ruhr-Universität Knappschafts-Krankenhaus Bochum-Langendreer In der Schornau 23-25 44892 Bochum Prof. Dr. B. Ulrich Chirurgische Klinik Städtische Kliniken Düsseldorf Gräulinger Str. 120 40625 Düsseldorf Prof. Dr. C. Wagener 115 Stand: 15. März 2004 Med. Klinik, Klinische Chemie Universitätsklinik Eppendorf Martinistr. 52 20251 Hamburg Zeitlicher Ablauf der Leitlinienentwicklung 2000 2001 11/01-3/02 11/01 12/01 11/01-3/02 02/02-3/02 03/02 04/02-04/03 04/03-07/03 07/03-10/03 12.u.30.1.04 2004 2004 2004 Planungstreffen der Kommission Qualitätssicherung der DKG Bildung der Leitlinienkoordinationsgruppe Befragung von 20 zuvor an der Entwicklung der DKG-Leitlinien zu Diagnostik, Therapie, Nachsorge, Rehabilitation und Palliation onkologischer Erkrankungen beteiligten Experten zur Schaffung einer Grundlage: Formulierung von Kernthesen Rahmeninformation: S1- Leitlinie der DKG [6], internationale Leitlinien [7;8] Auswertung durch Leitlinienkoordinationsgruppe: 88 Thesen Bildung der Leitliniengruppe (mitherausgebende Organisationen) Bildung der Arbeitsgruppen für die Ausarbeitung der Leitlinie I: Evidenz-basierte Medizin (EbM-Gruppe) II: Adjuvante, neoadjuvante und palliative Radio- und Chemotherapie bei Karzinomen des Kolons und Rektums III: Palliativmassnahmen bei Karzinomen des Kolons und des Rektums IV: Postoperative Therapie, Rehabilitation und Nachsorge V: Diagnostik und chirurgische Therapie des Rektumkarzinoms VI: Diagnostik und chirurgische Therapie des Kolonkarzinoms VII: Qualitätsindikatoren Erste Konsensusbildung über den Rahmen der Leitlinie und zur Identifikation der Thesen, die systematische Evidenzrecherche und -bewertung erfordern Konsensusverfahren (Nominaler Gruppenprozess) Arbeitsgruppe V Konsensusfindung der Arbeitsgruppe II im modifizierten Delphiverfahren Konsensusfindung der Arbeitsgruppe III im modifizierten Delphiverfahren Konsensusfindung der Arbeitsgruppe VII im modifizierten Delphiverfahren Konsensusverfahren (Nominaler Gruppenprozess) der Arbeitsgruppe VI Recherche und Bewertung der Literatur für die identifizierten Kernaussagen. Erstellung von Evidenztabellen, Verknüpfung der Kernaussagen der Leitlinie mit Evidenzlevel durch Arbeitsgruppe I. Diskussion der Ergebnisse der Arbeitsgruppe I mit Arbeitsgruppen II-VII: Beurteilung der klinischen Relevanz und Anwendbarkeit der Studienergebnisse, Abwägung von Kosten, Nutzen Risiken (Outcome-Analyse). Vergabe von Empfehlungsgraden für die Kernaussagen. Erstellung der Volltextversion der Leitlinie Abschliessendes Konsensusverfahren der Leitliniengruppe über den Inhalt der Leitlinie und endgültige Abstimmung der Empfehlungsgrade (Nominaler Gruppenprozess Externe Begutachtung (z.B. durch DEGAM) Finale Formulierung: Langversion, Methodenreport, Kurzversion, Patientenversion Publikation 116 Stand: 15. März 2004 Auswahlkriterien und Werteurteile für die Benennung der wissenschaftlichen Belege Konsensusverfahren Als Ausgangspunkt für eine Literaturrecherche erfolgte eine inhaltliche Rahmenbildung der Leitlinie und die Identifikation von Schlüsselaussagen durch interdisziplinäre Konsensusprozesse. Konsens ist aber auch notwendig, um bei geringer vorhandener Evidenz Entscheidungen zu begründen, eine Abwägung alternativer Optionen und Ergebnisse vorzunehmen, Akzeptanz für eine Leitlinie zu erzeugen und die Implementierung der Leitlinie zu unterstützen [9]. Daher erfolgte ein abschließendes Konsensusverfahren der gesamten Leitliniengruppe nach Recherche und Bewertung der Literatur. Um Transparenz zu erzeugen und Verzerrungen der verabschiedeten Feststellungen infolge gruppendynamischer Prozesse, aber auch Status- oder Persönlichkeitsvariablen der Teilnehmer sowie deren politische und wirtschaftliche Interessen zu vermeiden, wurde eine formale Methodik angewandt (Nominaler Gruppenprozess) [10,11] unter Leitung unabhängiger Vertreter der AWMF. Leitlinienvergleich Im ersten Schritt der Literaturrecherche wurden internationale, aktuelle, evidenzbasierte Leitlinien zur Diagnostik und Therapie des kolorektalen Karzinoms identifiziert [7;8;12;13]. Bei Übereinstimmung von Kernaussagen oder Empfehlungen dieser Leitlinien mit den Thesen der Leitliniengruppe wurde die hierzu zitierte Literatur vollständig übernommen. Literaturrecherche Im zweiten Schritt wurden die von den Arbeitsgruppen erstellten und konsentierten Thesen vom Leitlinienkoordinator in Zusammenarbeit mit den Projektmanagern des ISTO (EbMgeschulte Ärztin, med. Dokumentarin) in spezifische Suchfragen umgewandelt [14] und daraus die Suchbegriffe (MeSH) als Ausgangspunkt der Recherche bestimmt. Diese sind bei ISTO hinterlegt. Der Suchzeitraum umfasste die Jahre 1985 bis 2002. Die Recherche erfolgte in den Datenbanken Cochrane Library, Medline, Embase, Cancerlit, Guidance on Cancer Services (20) und per Handsuche. Die Auswahl wurde auf deutschsprachige und englischsprachige Publikationen eingegrenzt. Bei Durchsicht der gefundenen Abstracts wurden außerdem tierexperimentelle Studien, die Suchfragen nicht treffende und nichtwissenschaftliche Publikationen ausgeschlossen. Zur Überprüfung von Vollständigkeit und Plausibilität wurden in das Recherchesystem zwei Rückmeldungsprozesse an die Mitglieder der klinischen Arbeitsgruppen integriert (Abb.1). 117 Stand: 15. März 2004 Abb.1: Literaturrecherche und Bewertung Selektion der Suchfragen Basis: Ergebnis des ersten Konsensusverfahrens, Algorithmus Definition: Suchbegriffe, Suchzeitraum, Studienkriterien Datenbank-Recherche Vollständigkeitsprüfung anhand gefundener Abstracts nein Relevante Studien vollständig? Ergänzung gemäss Überprüfung ja Selektion der Abstracts nach methodischer Qualität und klinischer Relevanz Bestellung der Originalarbeiten zu den ausgewählten Abstracts Bewertung, tabellarische Aufstellung (Verzeichnis, meth. Beurteilung, Angabe der Evidenzlevel) Plausibilitätsprüfung Studienauswahl pro Statement adäquat? nein Ergänzung gemeldeter Studien, ggf. Nachsuche ja Vergabe von Empfehlungsgraden im informellen Konsens der AG I mit Experten der AG II-VI bei Abwägung von Kosten, Nutzen, Risiken (Outcome-Diskussion) Literaturbewertung Insgesamt wurden 1.516 Publikationen identifiziert. Nach Selektion gemäss der genannten Kriterien wurden 690 Publikationen jeweils durch einen Kliniker und einen Methodiker der Arbeitsgruppe EbM unabhängig anhand eines Formbogens bewertet. Zur Verknüpfung der Leitlinienthesen mit der bestverfügbaren Evidenz wurden diese tabellarisch den gemäß der Suchfragen passenden Literaturstellen zugeordnet und das Ergebnis der Qualitätsbeurteilung als Evidenzlevel eingetragen. Die Evidenzlevel wurden gemeinsam von Kliniker und Methodiker nach folgender Klassifikation festgelegt (modifiziert nach SIGN [2;15;16]) Tab. 2: Evidenzlevel (Levels of Evidence) 1++ Qualitativ hochwertige Metaanalysen, Systematische Übersichten von RCTs, oder RCTs mit sehr geringem Risiko systematischer Fehler (Bias) 1+ Gut durchgeführte Metaanalysen, Systematische Übersichten von RCTs, oder RCTs mit geringem Risiko systematischer Fehler (Bias) 1- Metaanalysen, Systematische Übersichten von RCTs, oder RCTs mit hohem Risiko systematischer Fehler (Bias) 1- - Alle-oder-Keiner 2++ Qualitativ hochwertige systematische Übersichten von Fall-Kontroll- oder Kohortenstudien oder 118 Stand: 15. März 2004 Kohortenstudien oder Qualitativ hochwertige Fall-Kontroll- oder Kohortenstudien mit sehr niedrigem Risiko systematischer Verzerrungen (Confounding, Bias, „Chance“) und hoher Wahrscheinlichkeit, dass die Beziehung ursächlich ist 2+ Gut durchgeführte Fall-Kontroll Studien oder Kohortenstudien mit niedrigem Risiko systematischer Verzerrungen (Confounding, Bias, „Chance“) und moderater Wahrscheinlichkeit, dass die Beziehung ursächlich ist 2- Fall-Kontroll Studien oder Kohortenstudien mit einem hohen Risiko systematischer Verzerrungen (Confounding, Bias, „Chance“) und signifikantem Risiko, dass die Beziehung nicht ursächlich ist 3 Nicht-analytische Studien, z.B. Fallberichte, Fallserien 4 Expertenmeinung Die zusätzliche Einstufung in Empfehlungsklassen erfolgte zunächst im informellen Konsens der EBM-Gruppe mit den klinischen Arbeitsgruppen und wurde endgültig im Rahmen des abschließenden formalen Konsensusverfahrens (Nominaler Gruppenprozess [10;11]) in der Leitliniengruppe abgestimmt. Dabei wurden die Konsistenz der Studienergebnisse, deren klinische Relevanz (Bedeutung des untersuchten Problems, Verhältnis erwünschter zu unerwünschten Behandlungsergebnissen), Übertragbarkeit auf die Patientenzielgruppe, ökonomische Aspekte sowie Patientenpräferenzen berücksichtigt [4;17]. So müssen Evidenzlevel und Empfehlungsgrad nicht immer übereinstimmen. Auch konnte für einen höheren Empfehlungsgrad entschieden werden, wenn für eine wichtige Entscheidung nur wenige Daten zur Verfügung standen [4]. Die Grundlage bildete folgende Klassifikation (modifiziert nach AHCPR, [2]): Tab. 3: Empfehlungsgrade (Grades of Recommendation) A Belegt durch schlüssige Literatur guter Qualität, die mindestens eine randomisierte, kontrollierte Studie enthält, oder mindestens eine Studie, die ein „Alle-oder-Keiner“ Ergebnis belegt (Evidenzlevel 1) B Belegt durch gut durchgeführte, nicht randomisierte klinische Studien (Evidenzlevel 2, 3) C Belegt durch Berichte/Meinungen von Expertenkreisen und/oder klinischer Erfahrung anerkannter Autoritäten; weist auf das Fehlen direkt anwendbarer klinischer Studien guter Qualität hin (Evidenzlevel 4) Implementierungsstrategie Die Implementierung von Leitlinien impliziert Veränderung von Strukturen, Einstellungen und Verhalten. Die Einführung von Leitlinien in die Praxis sollte nach heutigem Erkenntnisstand einen multimodalen Ansatz verfolgen [9;18]. Zur Einführung der Leitlinie „Diagnostik und Therapie des kolorektalen Karzinoms“ in Deutschland wurden folgende Verfahren von der Leitliniengruppe selbst unterstützt und veranlasst: Disseminierung - 119 Stand: 15. März 2004 kostenfreier Zugang über das Internet (http://awmf-online.de, http://www.krebsgesellschaft.de), Drucklegung als Leitlinie der DKG, Publikation einer Kurzversion in medizinischen Fachzeitschriften, Publikation einer Patientenversion in Organen der Selbsthilfevereinigungen. - - Erinnerungshilfen Freigabe und Förderung der Nutzung der Leitlinie über krankenhausinterne Informationssysteme Entwicklung klinischer Messgrößen zur Beurteilung der Effektivität der Leitlinie mit Anwendbarkeit im Bereich des klinikinternen Qualitätsmanagements und zum externen Qualitätsvergleich Öffentlichkeitsarbeit: Pressemitteilungen Kontinuierliche Fortbildung Vorträge und interaktive Edukation im persönlichen Umfeld. Die Implementierung der Leitlinie wesentlich befördern könnten Maßnahmen, die im Anwendungsbereich selbst zum Tragen kommen (Identifikation eventueller struktureller oder organisatorischer Barrieren für die Anwendung der Leitlinie vor Ort und Ausarbeitung problemorientierter Behandlungspfade auf der Basis der Leitlinienempfehlungen [11], Aufbau interdisziplinärer, schnittstellenübergreifender Qualitätszirkel [19]). Finanzierung der Leitlinie Die Finanzierung der Leitlinie erfolgte zum Teil mithilfe eines Förderprojekts der Deutschen Krebshilfe e.V. (Projekt-Nr. 70-2453-De-4) für die Erstellung von Leitlinien zur Diagnostik und Therapie ausgewählter Tumoren des Gastrointestinaltrakts durch die Deutsche Krebsgesellschaft e.V. Eine Beeinflussung der Entwicklung oder Inhalte der Leitlinie durch den Sponsor fand nicht statt. Darüber hinaus entstandene Kosten wurden von der Deutsche Krebsgesellschaft e.V. getragen. Die Kosten setzten sich zusammen aus Personalkosten, Kosten für Literaturbeschaffung, im Rahmen der Planungstreffen und Konsensusverfahren angefallene Reisekosten sowie Aufwandsentschädigungen für den Einsatz externer Experten zur methodischen Unterstützung, Kosten für Büromaterial etc.. Den Autoren und Teilnehmern der Konsensusverfahren ist zu danken für ihre ausschließlich ehrenamtliche Arbeit. Alle an der inhaltlichen Erstellung der Leitlinie mitwirkenden Experten legten eine schriftliche Erklärung (Formblatt) zu eventuell bestehenden Interessenskonflikten, vor allem gegenüber der Industrie, vor. Ein Ausschluss von Experten wurde nicht vorgenommen, da durch die Transparenz eventuell bestehender Verbindungen und die methodische Vorgehensweise eine inhaltliche Einflussnahme Dritter vermieden werden konnte. 120 Stand: 15. März 2004 Literatur 1. Deutsche Krebsgesellschaft (2002) Kurzgefasste interdisziplinäre Leitlinien 2002. Diagnose und Therapie maligner Erkrankungen. 3. Auflage. Th. Junginger (Hrsg.) W. Zuckschwerdt Verlag, München Bern Wien New York. Internetpublikation: http://www.awmf-online.de 2. Lorenz W, Ollenschläger G, Geraedts M, Gerlach FM, Gandjour A, Helou A et al. Das Leitlinien-Manual. Entwicklung und Implementierung von Leitlinien in der Medizin. Zeitschrift für ärztliche Fortbildung und Qualitätssicherung 2001;95/1.Auflage. 3. Arbeitsgemeinschaft Bevölkerungsbezogener Krebsregister in Deutschland in Zusammenarbeit mit dem Robert Koch-Institut. Krebs in Deutschland - Häufigkeiten und Trends, 3. erweiterte, aktualisierte Ausgabe ed. Saarbrücken, Riegelsberg: Braun Druck, 2002:28-31. 4. Europarat. Recommendation of the Committee of Ministers to member states on developing a methodology for drawing up guidelines on best medical practices. 2001. http://cm.coe.int/ta/rec/2001/2001r13.htm. 5. The AGREE-Collaboration. Appraisal of Guidelines for research and Evaluation (AGREE) Instrument. www.agreecollaboration.org 2001. 6. Junginger T, Hossfeld DK, Müller RP. Leitlinien zur Diagnostik und Therapie von Tumoren des Gastrointestinaltrakts und der Schilddrüse. Stuttgart: Demeter, 1999. 7. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Colorectal Cancer. SIGN Guideline No.67 http://www.sign.ac.uk/guidelines/published/index.html. 2003. Edinburgh. 8. Nelson H, Petrelli N, Carlin A, Couture J, Fleshman J, Guillem J et al. Guidelines 2000 for colon and rectal cancer surgery. Journal of the National Cancer Institute 2001;93:583-96. 9. Gross PA, Greenfield S, Cretin S, Ferguson J, Grimshaw J, Grol R et al. Optimal methods for guideline implementation: conclusions from Leeds Castle meeting. Medical Care 2001;39:85-92. 10. Delbecq AL, Van de Ven AH, Gustafson DH. Group techniques for program planning. Glenview,IL: Scott, Foresman and Company, 1975. 11. Margolis CZ, Cretin S. Implementing clinical practice guidelines. Chicago: AHA Press, 1999. 12. National Health and Medical research Council (Australia). The prevention, early detection and management of colorectal cancer (CRC). http://www.health.gov.au/nhmrc/publications/cphome.htm 1999. 13. NHS Executive (London). Improving outcomes in colorectal cancer. http://www.doh.gov.uk/cancer/colorectal.htm 1997. 14. Sackett DL, Richardson WS, Rosenberg W, Haynes RB. Evidence-based medicine. How to practice and teach EBM. New York: Churchill Livingstone, 1997. 15. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. A Guideline developers handbook. SIGN publication No. 50. http://www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/50/index.html 2001. 16. Oxford Centre of Evidence based medicine, Ball C, Sackett DL, Phillips B, Haynes B, Straus S et al. Levels of evidence and grades of recommendation. http://minervation.com/cebm2/docs/levels.html 2001. 17. Guyatt, G. H., Sackett, D. L., and Sinclair, J. C. for the Evidence-based Working Group: Users Guide to the medical literature. IX: A method for grading health care recommendations. Journal of the American Medical Association (274), 1800-1804. 1995. 18. Bero LA, Grilli R, Grimshaw JM, Harvey E, Oxman AD, Thomson MA. Closing the gap between research and practice: an overview of systematic reviews of interventions to promote the implementation of research findings. British Medical Journal 1998;317:4658. 19. Bahrs O, Gerlach FM, Szecsenyi J. Ärztliche Qualitätszirkel, 2. ed. Köln: Deutscher Ärzteverlag, 1995. 20. Guidance on Cancer Services Improving Outcomes in Colorectal Cancer 121 Stand: 15. März 2004 Research Evidence for the manual Update, September 2003 http://www.nice.org.uk/pdf/colorectalcancer-Evidence-Review.pdf 122 Stand: 15. März 2004 Danksagung Die vorstehende Leitlinie wäre nicht entstanden, wenn nicht eine Gruppe von an der Sache Interessierten das Projekt vorangebracht hätte. Stellvertretend sei Herr Professor Dr. Dr. h.c. P. Hermanek genannt, der unermüdlich mit seinem Sachverstand, seinem Wissen, seiner punktgenauen Kritik, aber auch seinem Optimismus das Projekt von Anfang an begleitet hat. Der Dank gilt auch den Mitarbeitern der Deutschen Krebsgesellschaft, Frau Dr. B. SchmittReißer und ihrem Team für vielfältige organisatorische Hilfen, wie Literaturrecherche und Aufbereitung sowie die vielfältigen Aktivitäten. Zwei Konsensuskonferenzen wurden von Frau Dr. I. Kopp souverän geleitet und haben das Projekt schließlich zu Ende geführt. Unser besonderer Dank gilt Frau B. Wu und Frau M. Ebenhoch, die immer freundlich die vielfältigen Schreibarbeiten, Protokolle und Änderungen gemeistert haben. Mainz und Marburg im März 2004 Prof. Dr. med. Th. Junginger Prof. Dr. med. W. Lorenz 123
