Hepatitis C - ein Problem für Individuum und Gesellschaft
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36 HEPATITIS C CME Hepatitis C - ein Problem für Individuum und Gesellschaft S. Rossol, F. Bert, J. Stahmeyer, C. Krauth Die chronische Hepatitis C Virusinfektion resultiert in einer erheblichen Morbidität/Mortalität und ist die Hauptursache der Spätfolgen mit Leberzirrhose, hepatozellulärem Karzinom und Lebertransplantation. Viele der 200.000-400.000 infizierten Patienten sind noch nicht identifiziert, eine erhebliche Anzahl von Spätfolgen der Infektion wird in den nächsten Jahren erwartet. Das Screening als Sekundärpräventionsmaßnahme ist bisher noch ungelöst. Umfassende und innovative Screeningmaßnahmen sind notwendig, die noch unbekannt infizierten Patienten vor Eintritt der Erkrankungsspätfolgen zu identifizieren. Diagnostisch besteht ein standardisiertes Vorgehen, um nach Diagnosebestätigung und Genotypisierung das Stadium und die Aktivität der Erkrankung festzulegen. Therapeutisch sind seit 2014 verbesserte und exzellent effektive direkt antiviral wirksame Medikamente vorhanden, die bei einer Therapiedauer von 8-24 Wochen mehr als 90 % der Patienten dauerhaft heilen können und auch ohne Interferon wirken. Sie interagieren spezifisch mit Protease, Polymerase und Proteinen des HCV. Der ökonomische Aufwand für die Therapie ist enorm; eine hohe therapeutische Effektivität, geringe Nebenwirkungen und reduzierte Spätfolgen stehen dem gegenüber. Neue Medikamente werden in diesem Jahr zugelassen und sind erstmals auch Genotyp-übergreifend wirksam. CMExtra 02/2016 Fotolia – © bluebay2014. Epidemiologie und natürlicher Verlauf der HCV Infektion Die parenteral übertragene chronische Hepatitis C Virusinfektion ist einer der weltweit bedeutendsten Infektionen, die durch ihren chronischen Verlauf zu einer erheblichen Morbidität und Mortalität führt. Weltweit sind ca. 130-180 Millionen Menschen chronisch mit dem Hepatitis C Virus (HCV) infiziert [1]. In der deutschen Allgemeinbevölkerung beträgt die anti-HCV Prävalenz 0,5 % (95 % Konfidenzintervall 0,3-0,9 %), d.h. bis zu 750.000 Personen hatten Kontakt zum Virus, ca. 66-70 % der Antikörper positiven Personen sind virämisch (HCV-RNA positiv) und damit chronisch infiziert, deren Zahl wird auf 165.000494.000 geschätzt. Weltweit gehört Deutschland zu den Ländern mit geringer HCV Prävalenz, wobei Risikogruppen (medizinisches Personal, i.v. Drogenabhängige, Migrationspopulationen etc.) signifikant erhöhte Infektionsraten aufweisen (i. v. Drogenabhängige bis zu 90 %) [2]. Im Jahr 2014 wurden 5.817 Fälle von primär diagnostizierter HCV Infektion durch das Robert Koch-Institut registriert [3]. Die akute Infektion ist in den meisten Fällen asymptomatisch (mehr als 75 %), somit erfolgt die eigentliche Diagnose meist im Stadium der bereits erfolgten Chronizität, die in ca. 70 % der Fälle auftritt (E Abb 1). Mehr als die Hälfte der infizierten Personen ist nicht identifiziert, aber auch sie entwickeln potentiell Spätfolgen der Er- HEPATITIS C 37 CME krankung wie eine Leberzirrhose oder ein hepatozelluläres Karzinom. Bei 30 - 45 % der Fälle bleibt der Transmissionsweg der Infektion ungeklärt. Die HCV Infektion wird häufig erst beim Auftreten der Folgeschäden entdeckt, da die assoziierte Erkrankung symptomlos über Jahrzehnte besteht. Einflussfaktoren, die mit einer schnelleren Progression der HCV induzierten Lebererkrankung assoziiert sind, sind höheres Alter, männliches Geschlecht, Koinfektionen mit z.B. Hepatitis B oder HIV sowie ein signifikanter Alkoholkonsum oder auch eine NichtAlkoholische-Steato-Hepatitis (NASH) [4]. HCV-Infektionen sind die häufigste Ursache für eine Lebertransplantation. Trotz rückläufiger Zahlen der HCV-Infizierten seit ca. zehn Jahren wird ein Anstieg bzw. das Maximum der Patienten, die das Endstadium der Lebererkrankung (dekompensierte Leberzirrhose, hepatozelluläres Karzinom, Lebertransplantation) erreichen, erst in den nächsten Jahren erwartet [5]. Von den sechs verschiedenen HCV Genotypen sind in Deutschland neben dem häufigsten Genotyp 1 (mehr als 60 % der Patienten) die Genotypen 3 (ca. 30 % der Patienten) und 2 dominant vertreten. Zu jedem Zeitpunkt der Infektion können extrahepatische Manifestationen auftreten, die entweder kausal durch das HCV bedingt sind oder gehäuft auftreten. Dazu zählen Formen der Kryoglobulinämie, der Glomerulonephritis, des oralen Lichen planus, die Porphyria cutanea tarda oder auch Non-Hodgkin Lymphome [6]. Ein kritischer Punkt in der HCV Epidemiologie ist die Notwendigkeit der Identifizierung der bisher noch unbekannt infizierten Personen vor Eintreten der Spätfolgen der HCV assoziierten Erkrankung. Dies ist nur mit intensi- ven und umfassenden Screeningstrategien möglich, die entsprechende Gruppen mit erhöhtem Infektionsrisiko berücksichtigen. Hierzu sollten alle Personen mit erhöhten Leberwerten, ehemalige und aktive Drogenkonsumenten, Personen mit Bluttransfusionen vor 1991, Beschäftigte aus dem gesamten Medizinbereich sowie Migranten aus Gebieten mit erhöhter HCV-Prävalenz auf HCV-Antikörper untersucht werden. Standardisierte Diagnostik Die deutsche S3-Leitlinie 2010 zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der HCV Infektion und ihre Ergänzung nach der Zulassung der zweiten Generation der direkt antivirale wirkenden Agentien (DAA) 2015 thematisiert die Gesamtsituation der HCV Infektion [7], wobei die AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) Leitlinie nach repetitiver und schneller Zulassung neuer DAAs in 2015/2016 die aktuellste wissenschaftliche Evidenz bietet [8]. Die Diagnostik der HCV Infektion ist standardisiert. Neben einem Antikörpertest erfolgt die HCV RNA-PCR Analyse zur Infektionsbestätigung und Definition der Virämie. Der Antikörpernachweis differenziert nicht zwischen einer akuten (HCV RNA positiv), chronischen (HCV RNA positiv) oder (potentiell) ausgeheilten Infektion (HCV RNA negativ). Weitere Verfahren wir ImmunoblotanalyAkute HCV Infektion sen oder Antigenbestimungen sind in der Routine nicht etabliert. Die HCV Genotyp Bestimmung ist aktuell noch relevant für die Therapieplanung. Die bei früheren und auf Interferon basierten Therapiestrategien häufig noch notwendige Leberpunktion spielt bei den aktuellen Therapieformen kaum noch eine Rolle, da klinische und biochemische Faktoren im Zusammenhang mit sonographisch/elastographischen Verfahren ausreichend sind, um eine Zirrhose von den Anfangsstadien der HCV bedingten Lebererkrankungen zu differenzieren. Wichtig ist noch die Identifizierung von Koinfektionen mit HBV und HIV, eine Autoimmunerkrankung der Leber oder eine NASH. Effektive und spezifisch antivirale Therapie Bei fehlender Spontanheilungsrate im Stadium der chronischen HCV Infektion ist eine spezifische antivirale Therapie die einzige und kausale Möglichkeit, die vollständige Viruseradikation und eine damit verbundene Senkung der Morbidität und Mortalität zu erreichen [9]. Mittlerweile besteht in jedem Stadium der HCV Infektion die Indikation und auch die Möglichkeit zur eradikativen Therapie. Als Surrogatmarker für die Heilung der Erkrankung dient die dauerhaft fehlende Nachweisbarkeit der HCV-RNA im Blut 12 Wochen nach dem Therapieende (Sustained Virological Response, SVR). Dieser Erfolg korreliert mit ei- Chronische HCV Infektion (55 – 85%) Dekompensierte Zirrhose Fibrose F0 F1 F2-3 F4 (Zirrhose; 15 – 30%) HCC (2 – 4%/Jahr) Extrahepatische Manifestation Männer, Alkohol, HIV/HBV Koinfektion, Fettleber, HCV Genotyp 3 6 Monate Jahre Abb. 1.: Natürlicher Verlauf der HCV Infektion 02/2016 CMExtra 38 HEPATITIS C CME Therapie Genotyp 1 Therapienaiv ohne Zirrhose SOF/LDV (für Patienten mit Viruslast < 6 Mio IU) SOF/LDV PTV/r/OMV + DSV + RBV (1a) PTV/r/OMV + DSV (1b) mit Zirrhose SOF/LDV + RBV PTV/r/OMV/DSV + RBV (1a) PTV/r/OMV/DSV + RBV (1b) Therapieerfahren ohne Zirrhose SOF/LDV PTV/r/OMV + DSV + RBV (1a) PTV/r/OMV + DSV (1b) mit Zirrhose SOF/LDV + RBV PTV/r/OMV + DSV + RBV (1a) PTV/r/OMV + DSV + RBV (1b) Genotyp 2 Therapienaiv ohne Zirrhose SOF + RBV mit Zirrhose SOF + RBV Therapieerfahren ohne Zirrhose SOF + RBV mit Zirrhose SOF + RBV Genotyp 3 Therapienaiv ohne Zirrhose SOF + RBV SOF + DCV mit Zirrhose SOF + RBV Therapieerfahren ohne Zirrhose SOF + RBV SOF + DCV mit Zirrhose SOF + DCV + RBV Genotyp 4 Therapienaiv ohne Zirrhose SOF/LDV PTV/r/OMV + RBV mit Zirrhose SOF/LDV + RBV Therapieerfahren ohne Zirrhose SOF/LDV PTV/r/OMV + RBV mit Zirrhose SOF/LDV + RBV Therapiedauer SVR-Rate 8 Wochen 12 Wochen 12 Wochen 12 Wochen 12 Wochen 24 Wochen 12 Wochen 96,7% 97,7% 96,0% 100,0% 99,0 94,6% 100,0% 12 Wochen 12 Wochen 12 Wochen 12 Wochen 24 Wochen 12 Wochen 95,4% 96,0% 100,0% 96,0 95,4% 97,8% 12 Wochen 12 Wochen 96,7% 85,7% 12 Wochen 12 Wochen 90,3% 72,2% 24 Wochen 12 Wochen 24 Wochen 93,5% 97,3% 92,3% 24 Wochen 12 Wochen 24 Wochen 85,0% 94,1% keine Daten 12 Wochen 12 Wochen 12 Wochen keine Daten 100,0% keine Daten 12 Wochen 12 Wochen 12 Wochen keine Daten 100,0% keine Daten Tab.1: Therapie nach Leitlinie mit SVR-Raten ner verringerten Morbidität und Mortalität. Das Risiko der Entwicklung einer Zirrhose, deren Dekompensation sowie die Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms ist signifikant reduziert, bleibt aber prinzipiell bestehen [10]. Die nach der Entdeckung des HCV etablierte historische Dualtherapie mit Peginterferon (PegIFN) und Ribavirin (RBV) bis 2011 führte bereits bei bis zu 80 % der Patienten zu einem erhaltenen Therapieerfolg (z.B. bei Genotyp 2 infizierten Patienten), war aber bei dem in Deutschland häufigsten Genotyp 1 weit weniger CMExtra 02/2016 wirksam (ca. 40-50 %). Zusätzlich betrug die Therapiedauer bis zu 72 Wochen, die Nebenwirkungen waren signifikant und führten oft zum Therapieabbruch. Es bestanden zudem zahlreiche Kontraindikation für die Therapie, so dass nur eine geringer Anteil der potentiell therapiebaren Patienten tatsächlich eine antivirale Therapie erhielt [7, 8]. Ab 2011 bis 2014 erfolgte dann durch die Triple-Therapie mit den Proteaseinhibitoren der 1. Generation, Telaprevir oder Boceprevir, in Ergänzung zur Dualtherapie mit PegIFN und RBV eine Alternative für den Genotyp 1 und führte z.B. bei Patienten mit Relapse in über 80 % der Fälle zu einem erhaltenen Therapieerfolg. Kontraindikationen für die Therapie, ausgeprägte Nebenwirkungen durch die drei Medikamente bis hin zu Hospitalisationen, Medikamenteninteraktionen sowie hohe Kosten der Proteaseinhibitoren der 1. Generation limitierten neben den bereits in fortgeschrittenen Studien befindlichen Nachfolgepräparaten die zeitliche Anwendung und werden ab 2014 nicht mehr verabreicht [7, 8]. Zur grundsätzlichen Orientierung und na- HEPATITIS C 39 CME mentlichen Zuordnung der verschiedenen antiviralen Wirkungsprinzipien definieren -buvir genannte Substanzen die Wirkung gegen die HCV RNA abhängige Polymerase NS5B, -previr Wirkstoffe mit Hemmung der viralen Protease NS3/4A und –asvir Hemmstoffe des viralen NS5A Proteins. Mit der Zulassung von Sofosbuvir im Januar 2014 wurde eine neue Therapieära eingeleitet, die die alten Therapieformen nicht nur ersetzt, sondern in Hinsicht der Effektivität einen neuen Standard etabliert hat, der potentiell eine Elimination der HCV Infektion national, aber auch global ermöglicht. Gerade Sofosbuvir hat typische und charakteristische Eigenschaften zur effektiven Hemmung des HCV: neben der exzellenten antiviralen Aktivität für alle HCV-Genotypen und einer hervorragenden Verträglichkeit ist die ausgeprägte genetische Barriere gegen die Entwicklung von HCV Resistenzen relevant [11]. Nach der Einführung des direkt wirksamen antiviralen Polymerasehemmers Sofosbuvir wurden in der Sequenz Simeprevir, Daclatasvir, Ledipasvir und die Kombinationstherapie Ombitasvir-Paritaprevir-Ritonavir plus Dasabuvir zugelassen [7, 8, 12]. Die ab 2014 verfügbaren neuen und direkt antiviralen Therapiekonzepte sind auch ohne Interferon in über 90 % effektiv und besitzen neben der therapeutischen Wirkungseffektivität ein überaus akzeptables und deutlich verbessertes Nebenwirkungsprofil im Vergleich zu den früheren Therapieformen (E Tab. 1, Seite 38). Zudem profitieren die Patienten von einer signifikanten Verkürzung der Therapiedauer auf 8-12 bzw. max. 24 Wochen. Selbst Endstadien der HCV Erkrankung können therapiert werden und aktuelle Studien adressieren auch Patienten vor (zur Verzö- gerung des Operationszeitpunktes) und nach einer Lebertransplantation (zur Verhinderung einer Transplantatreinfektion). Auch die Interaktionen mit anderen Medikamenten sind überschaubar und somit werden aufgrund aller positiven Charakteristika in nationalen und internationalen Leitlinien daher vor allem die neuen und Interferonfreie Therapien empfohlen [8, 12]. Die in den letzten beiden Jahren etablierten Therapiekonzepte richten sich in der Auswahl der Medikamente und deren Anwendungsdauer aktuell vor allem noch nach dem HCV Genotyp, einer bereits durchgeführten antiviralen Therapie sowie dem Stadium der HCV Infektion insbesondere unter Berücksichtigung einer Leberzirrhose (auch mit vorliegender Dekompensation). Etablierte Konzepte für Patienten mit extrahepatischer Manifestation der HCV Infektion bestehen bisher ebenso unzureichend wie nach dem Auftreten von Resistenzen während oder nach einer Therapie. Grundsätzlich ist eine Monotherapie mit den neuen antiviralen Agentien nicht auf Dauer wirksam und führt genauso wie ein Therapieunterbrechen zu vermehrtem Therapieversagen und ist somit kontraindiziert. Da im Vergleich zu den früheren Therapien die Nebenwirkungsrate der neuen Therapieformen aber vernachlässigbar ist, spielt das Thema Patientencompliance und damit die Gefahr eines TheraPräparat Wirkstoff pieabbruches durch den Patienten eine unbedeutende Rolle. Ribavirin ist in einigen Medikamentenkombinationen noch vorgesehen bezieht sich hier vor allem auf Patienten mit fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung bzw. zum Teil auch auf den Genotyp 2 (hier in Kombination mit Sofosbuvir) [12]. Für die HCV-Genotypen 1 und 4 sind verschiedene und hoch wirksame Medikamentenkombinationen vorhanden. Neben Sofosbuvir/Ledipasvir (8-12 Wochen) oder der 3-DKombinationstherapie aus Paritaprevir/Ritonavir mit Ombitasvir und Dasabuvir (12 Wochen) kommen Sofosbuvir mit Daclatasvir sowie Sofosbuvir mit Simeprevir zur Anwendung. Die Heilungsraten sind vergleichbar, die Kosten differieren erheblich ebenso wie z.B. die Einschränkung der 3 D Therapie bei Patienten mit weit fortgeschrittener Leberzirrhose. Bei niedriger Viruslast ist Sofosbuvir/Ledipasvir bereits nach acht Wochen Therapiedauer optimal effektiv. Ein noch verbleibendes signifikantes Therapieproblem ist der Genotyp 3. Bisherige Therapieoptionen sind 24 Wochen Therapiekombinationen aus Sofosbuvir und Ribavirin sowie Sofosbuvir mit Daclatasvir für 12 Wochen. Insbesondere Patienten mit Genotyp 3 Infektion und Leberzirrhose bedürfen noch einer verbesserten Therapiestrategie [8]. Es besteht also weiterhin HandTagesdosis GKV-Wochenkosten Harvoni Sofosbuvir/Ledipasvir 400/90 mg 4.721 € Sovaldi Sofosbuvir 400 mg 4.209 € Daklinza Daclatasvir 60 mg 3.141 € Viekirax Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir 25/150/100 mg 4.006 € Exviera Dasabuvir 500 mg 390 € Ribavirin Ribavirin 1.200 mg 177 € Zepatier Elbasvir/Grazoprevir 50/100 mg ? ? Sofosbuvir/Velpatasvir 400/100 mg ? Tab. 2: GKV-Wochenkosten der zugelassenen Medikamente (2016) 02/2016 CMExtra 40 HEPATITIS C CME lungs- bzw. Optimierungsbedarf in verschiedenen Situationen mit bisher noch eingeschränktem Effektivitätsprofil. sieren. Durch diese vermehrte Konkurrenz auf dem HCV-Markt scheint eine weitere Optimierung der Therapiealternativen für alle HCV Patienten ebenso möglich zu sein wie ein durch ökonomischen Marktdruck erzielter Rückgang der Therapiekosten. Das AMNOG Verfahren strukturiert diesen inhaltlichen Zulassungsprozess spezifisch für Deutschland und ist auch für die Preiseinschätzung und -veränderung bzw. Preisanpassung im Verlauf verantwortlich [14, 15]. Deshalb werden bereits in diesem Jahr weitere Medikamente das Therapieangebot deutlich ergänzen (Elbasvir/Grazoprevir) und sind erstmals dann auch mit Wirkung für alle HCV Genotypen verfügbar (Sofosbuvir/Velpatasvir) [8, 13]. Als Besonderheit kann die Therapie mit Sofosbuvir/Velpatasvir erstmalig pangenotypisch eingesetzt werden und weist auch für Genotyp 3 Patienten mit Leberzirrhose verbesserte Ansprechraten auf [13]. Auch die bereits in den USA zugelassene Therapie mit Elbasvir/Grazoprevir weist hohe Ansprechraten auf und erlaubt zudem eine Therapie von Patienten mit HIV-Koinfektion oder Nierenerkrankungen [8]. deren Medikamenten aus dem neurologisch-antikonvulsiven, antiretroviralen und psychiatrischen Wirkungsspektrum. Gesundheitsökonomische Betrachtung Der chronische Verlauf, die zu vernachlässigende Spontanheilungsrate, eine typische und jahrelange Asymptomatik, die signifikante Einschränkung der Lebensqualität und die aktuell überzeugende Effektivität der verfügbaren Therapieformen machen die HCV Infektion zur Modellerkrankung für eine gesundheitsökonomische Analyse [16]. Querschnittsanalysen zur Gesundheitsökonomie der HCV Infektion belegen, dass die meisten Kosten während einer HCV Infektion und unabhängig von einer antiviralen Therapie in den Spätstadien der Erkrankung auftreten. Hierbei spielen Hospitalisationen der Patienten sowie symptomatische (Leberzirrhose) und spezifische Therapieformen (z.B. Chemotherapie für das HCC) eine wesentliche Rolle (E Abb. 2 ). Die therapeutischen Fortschritte in den letzten Jahren wurden von einer signifikanten Steigerung der Therapiekosten begleitet (E Tab. 2, Kritisch trotz aller positiven Charakteristika der aktuellen Therapiestrategien sind folgende zukünftige Einflussfaktoren zu berücksichtigen: eine Versorgungsherausforderung werden Patienten mit Relapse auf eine DAA Therapie der neusten Generation darstellen und hier insbesondere Patienten mit Resistenzentwicklung. Ein weiteres Problem ist die Hochrisikogruppe der aktiven und ehemaligen intravenösen Drogengebraucher, die sich nach einer erfolgreichen Therapie möglicherweise wieder reinfizieren. Zu berücksichtigen ist auch das potentielle Interaktionsprofil der aktuellen und zukünftigen DAAs mit an- Auch in Folgejahren ist aufgrund der aktuell durchgeführten Phase-1 bis Phase−3 Studien zu erwarten, dass das Medikamentenangebot und die verfügbare Therapiebreite weiter angepasst wird, um auch primär potenziell schlechter ansprechende Patientengruppen zu adres- 180.000 € Preisjahr 2015 165.563 € 160.000 € 140.000 € 120.000 € 100.000 € 80.000 € 60.000 € 40.000 € tis pa He re ah lg n, Fo io n, io at at nt nt la sp la sp an an rtr Le be rtr be Le ej Ja 1. in rz Ka to ze llu pa He hr om re ah lä re s n, ize va r us ag so ph so Ö ej Fo lg ,1 en riz va us ag ph al ph ze En ch e .J ah r hr e lg Fo e, hi at op al ph ze En ch e tis pa He ej a Ja 1. e, hi at op kt ie fra ap er Th ie ap er Abb. 2 : Kosten/Jahr für die HCV Stadien in einer Querschnittsanalyse (Deutschland 2015) CMExtra 02/2016 23.944 € 4.150 € 3.319 € hr s sz är er A ive sit se n rte ie ns ite s ite sz rA e os rrh Zi pa pe ro n Ch Ko m isc he He He p he ro ni sc Ch (F 4) 3) (F C is tit iti at iti at He p he (F 2) sC (F 1) sC (F 0) sC iti at He p ro ni sc Ch he ro ni sc Ch 2.299 € 2.174 € 866 € 381 € Th 169 € 104 € - € 24.187 € 15.534 € 9.645 € Ö 15.610 € 20.000 € HEPATITIS C 41 CME Therapieregime Genotyp 1 Therapienaiv ohne Zirrhose SOF/LDV SOF/LDV PTV/r/OMV + DSV + RBV (1a) PTV/r/OMV + DSV (1b) mit Zirrhose SOF/LDV + RBV PTV/r/OMV/DSV + RBV (1a) PTV/r/OMV/DSV + RBV (1b) Therapieerfahren ohne Zirrhose SOF/LDV PTV/r/OMV + DSV + RBV (1a) PTV/r/OMV + DSV (1b) mit Zirrhose SOF/LDV + RBV PTV/r/OMV + DSV + RBV (1a) PTV/r/OMV + DSV + RBV (1b) Genotyp 2 Therapienaiv ohne Zirrhose SOF + RBV mit Zirrhose SOF + RBV Therapieerfahren ohne Zirrhose SOF + RBV mit Zirrhose SOF + RBV Genotyp 3 Therapienaiv ohne Zirrhose SOF + RBV SOF + DCV mit Zirrhose SOF + RBV Therapieerfahren ohne Zirrhose SOF + RBV SOF + DCV mit Zirrhose SOF + DCV + RBV Genotyp 4 Therapienaiv ohne Zirrhose SOF/LDV PTV/r/OMV + RBV mit Zirrhose SOF/LDV + RBV Therapieerfahren ohne Zirrhose SOF/LDV PTV/r/OMV + RBV Therapiedauer SVR Gesamtkosten Kosten pro SVR 8 Wochen 12 Wochen 12 Wochen 12 Wochen 12 Wochen 24 Wochen 12 Wochen 96,7% 97,7% 96,0% 100,0% 99,0 94,6% 100,0% 38.704 € 57.590 € 55.826 € 53.702 € 59.720 € 110.763 € 55.832 € 40.005 € 58.940 € 58.169 € 53.702 € 60.323 € 117.032 € 55.832 € 12 Wochen 12 Wochen 12 Wochen 12 Wochen 24 Wochen 12 Wochen 95,4% 96,0% 100,0% 96,0 95,4% 97,8% 57.590 € 55.826 € 53.702 € 59.720 € 110.763 € 55.832 € 60.366 € 58.180 € 53.702 € 62.208 € 116.122 € 57.073 € 12 Wochen 12 Wochen 96,7% 85,7% 53.574 € 53.580 € 55.400 € 62.510 € 12 Wochen 12 Wochen 90,3% 72,2% 53.574 € 53.580 € 59.314 € 74.188 € 24 Wochen 12 Wochen 24 Wochen 93,5% 97,3% 92,3% 106.253 € 89.148 € 106.259 € 113.666 € 91.590 € 115.114 € 24 Wochen 12 Wochen 24 Wochen 85,0% 94,1% keine Daten 106.253 € 89.148 € 181.654 € 125.003 € 94.719 € keine Daten 12 Wochen 12 Wochen 12 Wochen keine Daten 100,0% keine Daten 57.590 € 51.140 € 59.720 € keine Daten 51.140 € n.a. 12 Wochen 12 Wochen keine Daten 100,0% 57.590 € 51.140 € n.a. 51.140 € Tab. 3: Therapie Gesamtkosten und Kosten pro SVR Seite 39). Betrugen die Kosten der Dualtherapie mit PegIFN und RBV noch 11.600 € bei einer 24-wöchigen Therapie bzw. 23.200 € bei einer 48-wöchigen Therapie, hatten sich die Therapiekosten bereits im Jahr 2011 für Genotyp 1 Patienten auf bis zu 54.800€ (Triple Therapie mit Telaprevir) bzw. 61.000 € (Triple Therapie mit Boceprevir) erhöht [17, 18]. Nach der Zulassung der ersten Interferon-freien Therapieformen betragen die Kosten im Maximum bis zu 200.000 € [19]. Diese teilweise extrem hohen Kosten haben national und international zu intensiven Diskussionen über die Fi- nanzierbarkeit der HCV-Therapie geführt. Dies betrifft nicht nur den einzelnen Patienten, sondern auch die Kostensteigerung durch den erweiterten Therapiezugang zu den neuen Interferon-freien Therapien für eine große Anzahl von Patienten, bei denen bislang eine Kontraindikation für eine HCV-Therapie vorlag (z.B. Interferon-Intoleranz; dekompensierte Leberzirrhose, Autoimmunerkrankungen, hohes Alter). Die Kosten der HCV Infektion werden von der antiviralen Therapie dominiert (E Tab. 3). Real Life-Ver- sorgungs-Studien der Deutschen Leberstiftung belegen mittlere Versorgungskosten von 18.944 €, davon ca. 90 % der Gesamtkosten für die Patienten mit der mittlerweile historischen Therapie mit Peginterferon und Ribavirin. Für die TripleTherapie der Proteaseinhibitoren Telaprevir bzw. Boceprevir mit Peginterferon und Ribavirin wurden mittlere Kosten von 52.527 € bzw. 44.689 € berechnet; der Anteil der Kosten der antiviralen Therapie an den Gesamtkosten erhöht sich auf ca. 97 %. Daten aus den USA belegen durchschnittliche Therapiekosten von 83.721 $ unter Telaprevir 02/2016 CMExtra 42 HEPATITIS C CME (89 % der Medikamentenkosten; 8 % Nebenwirkungsmanagement inklusive Hospitalisationen; 3 % Arzthonorare und Diagnostik) und bestätigen die Dominanz der Medikamentenkosten in der Versorgung der HCV infizierten Patienten. Mit Einführung der neuen antiviralen Substanzen haben sich die Arzneimittelkosten weiter und signifikant erhöht. Sie betragen 42.000 € bis zu 200.000 €. Neben der antiviralen Therapie bestimmt das Stadium der HCV Infektion die Kosten. Für Patienten ohne/mit kompensierter Leberzirrhose wurden jährliche Gesamtkosten von 17.277 $ bzw. 22.752 $ ermittelt. Für Patienten im Endstadium (dekompensierte Zirrhose, HCC, Lebertransplantation) steigen die Kosten auf 59.995 $, wobei Patienten mit HCC (112.537 $) oder Lebertransplantation (145.045 $) dominieren. Analysen zur Behandlung von therapienaiven und therapieerfahrenen Patienten mit Genotyp 1 Infektion zeigen, dass eine 12-wöchige Behandlung mit Sofosbuvir und Peginterferon/Ribavirin im Vergleich mit den bisher verfügbaren Therapien als kosteneffektiv anzusehen ist [20,21]. sollten oder ob vorerst nur Patienten in fortgeschrittenen Stadien behandelt werden können, sodass Budgets vorerst entlastet und zukünftig Kosteneinsparungen durch Preissenkungen und gesteigerten Wettbewerb realisiert werden können [22]. Hierbei ist zur berücksichtigen, dass in den späten HCV induzierten Stadien mit Leberzirrhose selbst bei Eradikation des HCV eine signifikante Risikokonstellation für die weitere Progression zu einer Organdekompensation oder einem HCC mit einer definierten Mortalität besteht. Auch wird durch eine frühe Therapie das Infektions- bzw. Transmissionsrisiko für andere Personen eliminiert. Die aktuellen Fortschritte ermöglichen durch die Reduktion bzw. den Wegfall von Kontraindikationen den Zugang zu den neuen wirksamen Therapien für eine steigende Anzahl von Patienten, insbesondere für Patienten mit Komorbidität, hohem Alter, Interferon-Unverträglichkeit und Leberzirrhose inkl. Lebertransplantation. Hierdurch wird sich die Anzahl an potenziell therapierbaren Patienten massiv erhöhen und diese Ausweitung der Therapie bzw. der Einsatz neuer Therapieoptionen führt zu zusätzlichen Belastungen des Sozialversicherungssystems in der Zukunft. Es wird aktuell vermehrt über die Notwendigkeit diskutiert, ob alle Infizierten direkt behandelt werden Erste Analysen haben ergeben, dass sich die absoluten Behandlungskosten mit Einführung der neuen DAA Therapiestrategien grundsätzlich erhöht haben [15, 21, 22]. Die Kosten pro Therapieerfolg bei Genotyp 1 Patienten sind aber im Vergleich zur historischen Triple-Therapie mit Telaprevir oder Boceprevir reduziert. Für die übrigen Genotypen weisen die aktuell empfohlenen Therapien mit DAAs deutlich höhere Gesamtkosten und Kosten pro SVR als die bisherige Standardtherapie mit PegIFN und RBV auf. Erste langfristige Modellierungsstudien konnten zeigen, dass die neuen Therapien aber durchaus als kosteffektiv angesehen werden können [23]. Grundsätzlich ist davon auszu- CMExtra 02/2016 Da Unterschiede in der Effektivität der aktuell oder sich in der Zulassung befindlichen DAAs zukünftig nur gering ausgeprägt sein werden, wird der Wettbewerb zwischen den Therapien primär über den Arzneimittelpreis bzw. die Therapiekosten stattfinden bzw. hat bereits begonnen. Ökonomische Vergleiche lassen sich dann zukünftig vermehrt über die Therapiekosten bzw. die Kosten pro SVR darstellen. gehen, dass die neuen Therapieformen in Zukunft die Krankheitslast für den einzelnen Patienten, aber auch für die Gesellschaft reduzieren. Literatur 1. Westbrook RH, Dusheiko G. Natural history of hepatitis C. 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Siegbert Rossol 1Medizinische Klinik, Krankenhaus Nordwest, Steinbacher Hohl 2-26, 60488 Frankfurt am Main 2Institut für Epidemiologie, Sozialmedizin und Gesundheitssystemforschung; Medizinische Hochschule Hannover; Carl-Neuberg-Str. 1, 30625 Hannover Bei diesem Beitrag handelt es sich um eine Zweitpublikation aus der Fachzeitschrift DZKF 02/2016. 02/2016 CMExtra
