Weigand_Diagnostik Pilzinfektionen

Pilzinfektionen in der Sepsis
Diagnostik: Was ist sinnvoll?
Markus A. Weigand
Klinik für Anästhesiologie, Universitätsklinikum Heidelberg
[email protected]
Erklärung zu Interessenkonflikten
Vortragshonorare
Astellas Pharma
Astra Zeneca
BBraun
Biosyn
CLS Behring
Eli Lilly
Gilead
Glaxo Smith Kline
Janssen
Köhler Chemie
MSD Sharp & Dohme
Novartis
Orion Pharma
Pfizer Pharma
Advisory Boards
Astellas Pharma,
BBraun
Gilead
MSD Sharp & Dohme
Pall Medical
Pfizer Pharma
Übersicht
•
•
•
•
Einführung
Risikofaktoren / Scores
Problem
Diagnostische Möglichkeiten
MAXSEP Studie: Meropenem vs. Meropenem plus Moxifloxacin
Sepsis in Deutschland: Epidemiologie
Erreger
Alle Patienten (n=551)
Alle Nachweise
Blutkultur
Gram-positiv
296 (53,72%)
107 (19,42%)
Gram-negativ
271 (49,18%)
74 (13,43%)
Pilze
159 (28,86%)
13 (2,36)
Candida albicans
109 (19,78%)
7 (1,27)
Non-albicans
74 (13,43)
7 (1,27)
Aspergillus spp.
2 (0,36)
0
Andere Pilze
16 (2,90)
0
F.M. Brunkhorst et al. JAMA 307(22) (2012)
4
Euro Surveill. 2013;18(24):pii=20505
5
Pilznachweis bei abdomineller Sepsis
Retrospektive Analyse von Patienten mit abdomineller Sepsis (operative Revision) (n=283)
• Positiver Pilznachweis: Insgesamt n=147 (51,9%)
• Candida spp. n=145 (51,2%), Aspergillus spp. n=9 (3,1%)
• Intraabdomineller Candida-Nachweis n=84 (29,7%)
Postoperative Peritonitis
Kein
Pilznachweis
Positiver
Pilznachweis
(n = 136)
(n = 147)
87 (64,0)
111 (75,5)
Ursache der Peritonitis:
0,034
0,007
Colon
58 (42,6)
45 (30,6)
Gastroduodenal/Billiär
17 (12,5)
31 (21,8)
26,28 ± 8,9
29,89 ± 8,5
APACHE II
p
<0,001
Lichtenstern Mycoses 2015
Pilznachweis bei abdomineller Sepsis
Retrospektive Analyse von Patienten mit abdomineller Sepsis (operative Revision) (n=283)
Positiver Pilznachweis: Insgesamt n=147 (51,9%), Candida spp. n=145 (51,2%), Aspergillus spp. n=9 (3,1%)
Intraabdomineller Candida-Nachweis n=84 (29,7%)
Candida-Kolonisation
95 (64,6)
Candida-Infektion
50 (34,0)
Candidämie
Aspergillus-Nachweis
14 (9,5)
9 (3,1)
1. Nachweisort:
Respirationstrakt
98 (66,6)
Abdomen
29 (19,7)
Wunde
17 (11,56)
ZVK
2 (1,3)
Blutkultur
1 (0,68)
Lichtenstern Mycoses 2015
7
Strategien
Prophylaxe
Empirische
z.B.
LeberTX
LungenTX
Peritonitis
Risikofaktoren
Antibiotikarefraktäres
Fieber
möglich
Prä-emptive
+
Antigennachweis
Radiologische
Hinweise
wahrscheinlich
Frühe Therapie?
Scores + Biomarker
+ Candida DNA
Spezifische
+
Kultur
Gewebe
nachgewiesen
Prophylaxe: Metaanalyse
Antimykotische Prophylaxe (Fluconazol) bei nicht-neutropenen Intensivpatienten
• Reduktion der Inzidenz von Candidainfektionen (OR 0,47; CI 0,32-0,71)
• Keine signifiante Reduktion der Letalität von Candidainfektionen
(OR 0,76; CI 0,56-1,07)
Playford EG, et al. J Antimicrob Chemother 2006 57: 628-38
Übersicht
•
•
•
•
Einführung
Risikofaktoren / Scores
Problem
Diagnostische Möglichkeiten
Risikofaktoren für invasive Pilzinfektionen
„Intensivmedizin“ ist ein Hauptrisikofaktor für Candida-Infektionen
76% der Candidämien treten in den ersten 3 Wochen nach ICU-Aufnahme auf.
Vorerkrankungen/Vormedikation sind Hauptrisikofaktor für AspergillusInfektionen
Lichtenstern C et al. Anaesthesist 2010 59:30
Prädiktion der Candida-Infektion auf Intensiv
Candida Score
• Operation (1)
• Multifokale Kolonisation (1)
• Parenterale Ernährung (1)
• Schwere Sepsis (2)
Candida Score
Cut off Inzidenz (95%CI) RR (95%CI)
<3
3
4
5
2,3 (1,1 – 3,5)
8,5 (4,2 – 12,7)
16,8 (9,7 – 23,9)
23,6 (12,4 – 34,9)
1
3,7 (1,8 – 7,7)
7,3 (3,7 – 14,5)
10,3 (5,0 – 21,0)
Positiver prädiktiver
Wert
Negativer prädiktiver
Wert
27,4% (16,8-40,2%)
90,8% (78,3-97,5%)
Niedriger Candida-Score schließt Candidiasis aus !
Lam et al. Crit Care Med 2009, 37:1580
Bruyere et al. BMC Infect Dis 2014 14:385
12
Ostrosky‐Zeichner, CID February 18, 2014
• Intensivpatienten (Aufenthalt min. für 2 Tage, erwartet min.
2 weitere Tage)
• Clinical Prediction Rule:
•
• (Z.n.) Beatmung + ZVK + Breitspektrumantibiotika
und min. 1 folgendes Merkmal:
• Parenterale Ernährung
• Hämodialyse
• Operation (letzte 7 Tage)
• Pankreatitis
• Immunosuppressivatherapie (> 1 Gabe) letzte 7 Tage)
•
Ausgeschlossen:
• Überempfindlichkeit gegen Echinocandine
• Neutropenie (<500/mm3)
• AIDS
• Aplastische Anämie
• chronische Granulomatose
• moderate/schwere Leberinsuffizienz
• Schwangerschaft/Stillen
• moribunde Patienten
• Antimykotikatherapie in den letzten 10 Tagen
Ostrosky‐Zeichner, CID February 18, 2014
Es existiert keine klinische Studie, die den Erfolg einer
strukturierten klinischen Risikostratefizierung (z.B.
Candida Score) für eine empirische antimykotischen
Therapie zeigen konnte, da die Inzidenz der Candidämie
in den definierten Risikopopulationen zu gering war!
Übersicht
•
•
•
•
Einführung
Risikofaktoren / Scores
Problem
Diagnostische Möglichkeiten
Antimykotika innerhalb 24h
adäquate Fokussanierung
An Fokusanierung denken!
• Katheter entfernen
• Operative Fokussanierung
21
CRITICAL WINDOW: 12–24 H
C. albicans: 25 % > 3 Tage
C. glabrata: 25 % > 4 Tage
JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Sept. 2011, 49(9),3300–3308
22
Übersicht
•
•
•
•
Einführung
Risikofaktoren / Scores
Problem
Diagnostische Möglichkeiten
Pathogenese Pilzinfektionen
Unspezifische klinische Symptomatik
Schwere Infektion,
Sepsis, Organversagen
nicht
kolonisiert
gering
kolonisiert
stark
kolonisiert
Candida
Infektion
Candidämie
Kolonisation
--
--
+/-
++
+++
Biomarker, Candida-DNA
Modifiziert nach Leon et al. Int Care Med DOI 10.1007/s00134-014-3281-0
24
Dilemma der späten Diagnose
• Unspezifische Klinik der Pilzinfektion
• Nachweismethoden:
• Nur 50-60% der Blutkulturen bei Candidämie werden positiv
• Positiver Pilznachweis zumeist erst Tage nach Probennahme
Lichtenstern C et al. Anaesthesist 2010 59:30
Alexander B, Pfaller MA CID 2006 43:S15
Diagnostik der Infektion: Blutkulturen
1. Revision der S-2k-Leitlinie 2010 der DSG und der DIVI: Prävention, Diagnose, Therapie und Nachsorge der Sepsis
Sichere Diagnose Aspergillose: eine Studieneinteilung
Sterblichkeit
Bewiesen
• Histopathologisch nachgewiesene Gewebeinvasion durch
Aspergillus Hyphen
Mutmaßlich
• Aspergillus positive Kultur der oberen Atemwege
• Klinische Symptome
• Radiologische Zeichen einer pulmonalen Infektion
• Host factors/semi-quantitative Asp pos BAL
Kolonisation
• Aspergillus positive Kultur
• >= 1 Kriterium der putativen IA fehlend
79%
67%
38%
Intensive Care Med (2014) 40:723–726
Encouraging results were observed for the diagnosis of IA, since the
BG test was found to be more sensitive than the GM test for patients
with proven or probable IA, but this higher sensitivity was associated
with lower specificity versus the GM test.
Aspergillus: Galactomannan aus BAL
Hage Curr Opin Pul Med 2011,17
30
30
Galactomannan (GM) antigen detection in serum is an effective tool for
diagnosing IPA in neutropenic patients. Unfortunately, exposure to moldactive antifungals reduces its sensitivity and diverse factors lead to falsepositive results [1, 10]. GM is cleared by neutrophils and data on serum GM
detection in non-neutropenic patients suggest that it has limited value for IA
diagnosis in such patients.
However, GM detection in bronchoalveolar lavage fluid (BAL) may be a useful
tool for IPA diagnosis in the non-neutropenic population.
Polymerase chain reaction (PCR) for IPA diagnosis seems to be more sensitive
than GM assay, but its use is limited because of lack of standardization of the
method and, moreover, it has not been specifically tested in ICU patients [1].
spezifische Zeichen
im ThoraxCT
Nicht-neutropene Patienten zeigen sehr selten
Unspezifische radiol.
Zeichen
spezifische radiologische Zeichen
(Halo, Luftsichel-Zeichen)
Die invasive Aspergillose geht immer mit einer
Gefäßinvasion einher  Nachweis von lokalen
Embolisationen im Angio-CT
The immunochromatographic LFD incorporates
a monoclonal antibody (MAb), JF5, that binds
to an abundant extracellular glycoprotein
antigen secreted during active growth of
Aspergillus spp. The MAb is highly specific for
Aspergillus species and does not cross-react
with other clinically relevant fungi.
In combination with PCR, it
provided both 100% sensitivity
and 100% specificity.
Candida
35
New SCC recommendations
We suggest the use of the 1,3 beta-D-glucan assay
(2B), mannan and anti-mannan antibody assays
for the early diagnosis of invasive candidiasis.
(Grade 2C)
37
38
39
Candisep-Studie – Sepnet
ß-Glucan basierte
Therapieindikation
Frank Bloos
Eur J Clin Microbiol Infect Dis Received: 26 May 2014 /Accepted: 27 August 2014
ROC curve and AUC when comparing (1,3)-beta-D-glucan (BG) levels in a control group
to patients receiving more than 30 g of albumin 2 days before the BG assay. BG cut-off
value: 203.7 pg/mL
1,3-β-D-Glucan
• (1,3)-β-D-Glucan ist ein Hauptbestandteil der pilzlichen Zellwand
verschiedener Pilze (u.a. Pneumocystis, Aspergillus, Candida)
• Für Candida: Sensitivität ca. 80%; Spezifität für Infektion sehr variabel
50-80%; unklarer Cut-off; ein Vorschlag:
BDG negativ <60pg/ml, intermediär 60-120pg/ml, positiv >120pg/ml
Intraabd. Candidiasis vs. Kolonisation: 253 pg/ml vs. 99 pg/ml
• Unzureichende Datenlage als Mittel der Therapiesteuerung
 Guter negativer Prädiktiver Wert: bei negativem 1,3-β-D-Glucan ist
ein Absetzen einer empirischen Therapie wohl möglich
Falsch positive Werte: z.B. bei >30g Albumin Substitution (Filtergaze bei
Herstellung), verschiedene Penicillin-AB
Mycoses, 2014, 57, 679–686
Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2014
Am J Respir Crit Care Med 2013, 188(9):1100
Infektionsdiagnostik: Kultur-abh. vs. Kultur-unab.
Nachteile Kultur-basierter Diagnostik:
• zeitaufwendig (2-5 Tage)
• eingeschränkte Sensitivität  häufig falsch negativ, v.a. unter AB-Therapie
• eingeschränkte Diskrimination  Infektion vs. Kolonisation vs.
Kontamination?
Alternative 1:
PCR-basierte
Diagnostik
(z.B. IRIDICA,
SeptiFast, etc.)
PCR-basierte Diagnostik:
• schnell, da nicht Kultur-basiert
• Primerauswahl determiniert zu detektierende Erreger
(= Targeted Approach)
• eingeschränkte Diskrimination  Infektion vs.
Kolonisation vs. Kontamination? (=nicht quantitativ)
• Eingeschränkte Aussage über Resistogramm!
1. Revision der S-2k-Leitlinie 2010 der DSG und der DIVI: Prävention, Diagnose, Therapie und Nachsorge der Sepsis
PCR reduces time to therapy
• 32 candidaemias and 32 matched pts with sepsis (11: + panfungal PCR)
• Antifungal therapy initiation: 67.5 h (candidaemia) vs 31 h (PCR)
VYOO®, SIRS-Lab, Jena, Germany
Bloos F. J Crit Care 2013;28:2–8
Infektionsdiagnostik: PCR/ESI-MS
Results from the RADICAL study
Methodik:
• multizentrisch (9 ICUs), europäisch
• 10/2013-06/2014
• n=529 mit insg. 616 BSI-Proben
• Ziel: Vgl. PCR/ESI-MS vs. Kulturbasierte Erregerdiagnostik
Vincent JL et al., Crit Care Med 2015; 43: 2283-91
Kultur-unabhängige Verfahren?
Alternative 2:
(Next Generation
Sequencing / NGS)
Plasma
cfDNA-Isolation
NGS-basierte Diagnostik:
• schnell, da nicht Kultur-basiert
• sehr sensitiv, selten falsch negativ
• sehr spezifisch, selten falsch positiv
• detektiert alle Pathogene (= offener Approach)
• gute Diskrimination  Infektion vs. Kolonisation
vs. Kontamination! (=quantitativ)
• Vorhersage Resistenzphänotypen!
Sequenzierung
Pathogen-Reads:
Klassifikation
Quantifizierung
Resistenzgene
Grumaz S et al., Lancet Infect Dis 2015 – Submitted.
Klinisches Vorgehen: Candidiasis
Neutropene
Patienten
Indikationen
für eine antimykotische Therapie Risiko
Immunsupprimierte Patienten (SOT, entzündliche Erkrankungen)
• Immer bei Kultivierung aus primär sterilen Stellen (Blut, Liquor, Gewebe)
Funktionell Immunsupprimierte (erniedrigtes HLA-DR)
• Kultivierung von Candida aus dem Abdomen und rekurrente
gastrointestinale Perforationen / Leckage oder keine Besserung auf
Antibiotika bei saniertem Fokus
•
Bei medikamentös immunsupprimierten oder neutropenen Patienten
bei vorhandener Infektion und Pilznachweis z. B. aus Abdomen oder BAL
• Bei medikamentös immunsupprimierten oder neutropenen Patienten in
der empirischen Therapie der schweren Sepsis
•
Bei nicht-immunsupprimierten Patienten und Kultivierung von Candida
aus der BAL (≥105 CFU/ml) (nicht Trachealsekret!), persistierender Sepsis
und keine Besserung auf Antibiotika
•
Prophylaxe nach Leber-TX, Lungen-TX
Aus Pilzinfektionen in der Intensivmedizin, Weigand/Hoppe-Tichy (Hrsg), Unimed Verlag 2011
Universitätsklinik für Anästhesiologie Heidelberg
Danke für Ihre Aufmerksamkeit!
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