NSE

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NSE
Neuron-spezifische Enolase
REF
SYSTEM
12133113 122
Elecsys 2010
MODULAR ANALYTICS E170
cobas e 411
cobas e 601
cobas e 602
100
Deutsch
Achtung
Der NSE Wert einer Patientenprobe kann in Abhängigkeit vom
verwendeten Testverfahren unterschiedlich hoch gemessen werden. Der
Laborbefund muss daher immer eine Angabe über die benutzte NSEBestimmungsmethode enthalten. NSE-Werte, die mit unterschiedlichen
Testverfahren ermittelt wurden, können nicht miteinander verglichen
werden und Ursache für medizinische Fehlinterpretationen sein. Erfolgt im
Verlaufe eines Therapiemonitorings ein Wechsel des NSEBestimmungsverfahrens, so müssen die NSE-Werte beim Übergang
durch Parallelmessungen mit beiden Methoden bestätigt werden.
Anwendungszweck
Immunologischer in vitro Test zur quantitativen Bestimmung der Neuronspezifischen Enolase (NSE) in Humanserum. NSE Messungen dienen der
Therapie- und Verlaufskontrolle bei Patienten mit Tumorerkrankungen,
insbesondere kleinzelligen Bronchialkarzinomen und Neuroblastomen.
Der ElektroChemiLumineszenz ImmunoAssay “ECLIA“ ist zur Durchführung
an Elecsys und cobas e Immunoassay-Systemen vorgesehen.
Zusammenfassung
Das glykolytische Enzym Enolase (2‑Phospho‑D‑Glycerathydrolase,
EC 4.2.1.11, Molekulargewicht ca. 80 kDa) kommt in verschiedenen
dimeren Isoformen vor, die aus den drei immunologisch unterschiedlichen
Untereinheiten α, β und γ bestehen. Die α‑Untereinheit der Enolase kommt
bei Säugern in zahlreichen Gewebetypen vor, während sich die
β‑Untereinheit vorwiegend im Herz und in der quergestreiften Muskulatur
befindet. Die Enolase-Isoformen αγ und γγ, die als Neuron-spezifische
Enolase (NSE) oder γ‑Enolase bezeichnet werden, sind vor allem in
Neuronen und neuroendokrinen Zellen sowie in daraus entstandenen
Tumoren in hohen Konzentrationen nachweisbar.1
Bronchialkarzinom: NSE wird als Marker der Wahl bei der Verlaufskontrolle
des kleinzelligen Bronchialkarzinoms beschrieben;1 für nicht-kleinzellige
Bronchialkarzinome ist CYFRA 21‑1 der NSE überlegen.2,3,4
Beim kleinzelligen Bronchialkarzinom werden Konzentrationserhöhungen
der NSE in 60‑81 % der Fälle gefunden.1,5
Für NSE besteht keine Korrelation zum Metastasenort oder zu
Hirnmetastasen,1,6 aber eine gute Korrelation zum klinischen Stadium, d. h.
zum Ausmaß der Erkrankung.1
Im Verlauf einer Chemotherapie kommt es bei Ansprechen infolge Zytolyse
der Tumorzellen 24‑72 Stunden nach dem ersten Therapiezyklus zu einem
temporären NSE‑Anstieg.1 Danach erfolgt ein rasches Absinken
(prätherapeutisch erhöhter) Serumwerte innerhalb einer Woche bzw. am
Ende des ersten Therapiezyklus. Dagegen weisen Therapieversager
konstant erhöhte oder nicht in den Referenzbereich abfallende
Konzentrationen auf.1,7 In der Remission finden sich bei 80‑96 % der
Patienten normale NSE‑Werte. Bei einem Rezidiv hingegen findet man
ansteigende NSE-Werte. Der Anstieg erfolgt bei einigen Fällen mit einer
Vorlaufzeit von 1‑4 Monaten, oft exponentiell (mit einer Verdopplungszeit
von 10‑94 Tagen) und in Korrelation zur Überlebensdauer.1 NSE ist als
alleiniger prognostischer Faktor und Aktivitätsmarker während der
Behandlung und Verlaufskontrolle beim kleinzelligen Bronchialkarzinom
brauchbar: diagnostische Sensitivität 93 %, positiver prädiktiver Wert 92 %.
1,5,7
Neuroblastom: NSE-Serumwerte über 30 ng/mL werden bei 62 % der
erkrankten Kinder gefunden. Die Medianwerte steigen stadienabhängig an.
Es besteht eine signifikante Korrelation zwischen der Höhe und Häufigkeit
pathologischer NSE‑Werte und dem Stadium sowie umgekehrt zum
krankheitsfreien Überleben.1
Apudom: Bei 34 % der Fälle werden erhöhte NSE‑Werte (> 12.5 ng/mL) im
Serum gefunden.1,8
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Seminom: 68‑73 % der Patienten zeigen eine klinisch bedeutsame
NSE‑Erhöhung.1 Es besteht eine brauchbare Korrelation zum klinischen
Verlauf.
Andere Tumoren: Bei 22 % der nicht-pulmonalen malignen Erkrankungen
sind die Werte größer als 25 ng/mL (Karzinome aller Stadien).
Gehirntumoren wie Gliome, Meningiome, Neurofibrome und Neurinome
gehen nur gelegentlich mit erhöhten Serum-Werten einher. Im Liquor
cerebrospinalis können erhöhte NSE‑Werte bei primären Hirntumoren oder
Hirnmetastasen9 sowie beim malignen Melanom und Phäochromozytom
auftreten.1 Erhöhte NSE‑Konzentrationen sind bei 14 % der
organbegrenzten und bei 46 % der metastasierenden Nierenkarzinome
beschrieben, mit Korrelation zum Grading als unabhängiger
Prognosefaktor.1,10
Benigne Erkrankungen: Erhöhte NSE‑Serumkonzentrationen (> 12 ng/mL)
werden bei Patienten mit gutartigen Lungenerkrankungen und zerebralen
Erkrankungen gefunden. Und zwar vorwiegend im Liquor bei
zerebrovaskulärer Meningitis, Encephalitis disseminata, spinozerebellärer
Degeneration, Hirnischämie, Hirninfarkt, intrazerebralen Hämatomen,
Subarachnoidal-Blutung, Kopfverletzungen, entzündlichen
Hirnerkrankungen, organischen Epilepsien, Schizophrenie und
Jakob‑Creutzfeld-Erkrankung.1,11,12
Testprinzip
Sandwichprinzip. Gesamtdauer des Tests: 18 Minuten
▪ 1. Inkubation: 20 µL Probe, ein biotinylierter monoklonaler
NSE‑spezifischer Antikörper und ein mit Ruthenium-Komplexa)
markierter monoklonaler NSE‑spezifischer Antikörper bilden einen
Sandwich-Komplex.
▪ 2. Inkubation: Nach Zugabe von Streptavidin-beschichteten
Mikropartikeln wird der Komplex über Biotin-Streptavidin
Wechselwirkung an die Festphase gebunden.
▪ Das Reaktionsgemisch wird in die Messzelle überführt, wo die
Mikropartikel durch magnetische Wirkung auf die Oberfläche der
Elektrode fixiert werden. Danach werden die ungebundenen
Substanzen mit ProCell/ProCell M entfernt. Durch Anlegen einer
Spannung wird die Chemilumineszenzemission induziert und mit dem
Photomultiplier gemessen.
▪ Die Ergebnisse werden anhand einer Kalibrationskurve ermittelt. Diese
wird durch eine 2‑Punkt-Kalibration und eine über den Reagenzbarcode
mitgelieferte Masterkurve gerätespezifisch generiert.
a) Tris(2,2'-bipyridyl)ruthenium(II)-Komplex (Ru(bpy) )
Reagenzien – gebrauchsfertige Lösungen
Auf dem Reagenz-Rackpack-Etikett ist NSE angegeben.
M
Streptavidin-beschichtete Mikropartikel (Deckel transparent),
1 Flasche, 6.5 mL:
Streptavidin-beschichtete Mikropartikel, 0.72 mg/mL;
Konservierungsmittel.
R1 Anti-NSE-Ak~Biotin (Deckel grau), 1 Flasche, 10 mL:
Biotinylierter monoklonaler anti‑NSE Antikörper 18E5 (Maus)
1.0 mg/L; Phosphatpuffer 50 mmol/L, pH 7.2; Konservierungsmittel.
R2 Anti-NSE-Ak~Ru(bpy) (Deckel schwarz), 1 Flasche, 10 mL:
Monoklonaler anti‑NSE-Antikörper 84B10 (Maus) markiert mit
Ruthenium-Komplex 1.0 mg/L; Phosphatpuffer 50 mmol/L, pH 7.2;
Konservierungsmittel.
Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise
In-vitro-Diagnostikum.
Die beim Umgang mit Laborreagenzien üblichen Vorsichtsmaßnahmen
beachten.
Die Entsorgung aller Abfälle ist gemäß den lokalen Richtlinien
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Neuron-spezifische Enolase
durchzuführen.
Sicherheitsdatenblatt auf Anfrage für berufsmäßige Benutzer erhältlich.
Schaumbildung bei allen Reagenzien und Probenarten (Proben,
Kalibratoren und Kontrollen) vermeiden.
Reagenz-Handhabung
Die in der Packung befindlichen Reagenzien sind gebrauchsfertig zu einer
untrennbaren Einheit zusammengefügt.
Alle für die korrekte Anwendung benötigten Informationen werden über die
jeweiligen Barcodes eingelesen.
Lagerung und Haltbarkeit
Aufbewahrung bei 2‑8 °C.
Nicht einfrieren.
Die Elecsys Reagenzpackung aufrecht stehend aufbewahren, um eine
komplette Verfügbarkeit der Mikropartikel während des automatischen
Mischens vor Gebrauch zu gewährleisten.
Haltbarkeit:
ungeöffnet bei 2‑8 °C
bis zum angegebenen
Verfallsdatum
nach dem Öffnen bei 2‑8 °C
12 Wochen
auf den Geräten
8 Wochen
Probenentnahme und Vorbereitung
Serum, entnommen mit Standard-Probenentnahmeröhrchen oder
Röhrchen, die Trenngel enthalten.
Kein Plasma verwenden.
Blut innerhalb 1 Stunde zentrifugieren. In Erythrozyten und Thrombozyten
enthaltenes NSE führt bei Hämolyse und unsachgemäßer Zentrifugation
(z.B. längere Standzeit vor Zentrifugation) zu erhöhten Ergebnissen.1,13
Haltbarkeit: 6 Stunden bei 15‑25 °C, 24 Stunden bei 2‑8 °C, 3 Monate bei
‑20 °C. Nur einmal einfrieren.
Hinweis: Die angegebene Haltbarkeit bei ‑20 °C ist nur nach folgendem
Vorgehen gegeben: nicht mehr als 1 mL Probevolumen bei Temperaturen
unter ‑70 °C tieffrieren und dann bei ‑20 °C lagern. Ein anderes Vorgehen
beim Einfrieren führt zu tendenziell niedrigeren Ergebnissen.
Die aufgeführten Probenarten wurden mit einer Auswahl an
handelsüblichen Probenentnahmeröhrchen, die zu diesem Zeitpunkt
erhältlich waren, getestet, d.h. nicht alle erhältlichen Röhrchen aller
Hersteller wurden getestet. Probenentnahmesysteme von verschiedenen
Herstellern können unterschiedliche Materialien enthalten, die die
Testergebnisse im Einzelfall beeinflussen können. Bei der Verwendung von
Primärröhrchen (Probenentnahmesysteme) sind die Anweisungen des
Herstellers zu beachten.
Proben, die Präzipitate enthalten, müssen vor dem Test zentrifugiert
werden.
Keine hitzeinaktivierten Proben verwenden.
Keine mit Azid stabilisierten Proben und Kontrollen verwenden.
Es muss sichergestellt werden, dass die Temperatur der Proben,
Kalibratoren und Kontrollen zur Messung 20‑25 °C beträgt.
Auf den Geräten befindliche Proben, Kontrollen und Kalibratoren sollten
wegen möglicher Verdunstungseffekte innerhalb von 2 Stunden vermessen
werden.
Gelieferte Materialien
Siehe "Reagenzien - gebrauchsfertige Lösungen".
Zusätzlich benötigte Materialien
▪ REF 12133121122, NSE CalSet, 4 x 1 mL
▪ REF 11776452122, PreciControl Tumor Marker, für je 2 x 3 mL
PreciControl Tumor Marker 1 und 2
▪ REF 03004864122, Diluent NSE, 4 x 3 mL Probenverdünnungsmedium
▪ Allgemein übliche Laborausrüstung
▪ Elecsys 2010, MODULAR ANALYTICS E170 oder cobas e Gerät
Zubehör für Elecsys 2010 und cobas e 411 Geräte:
▪
REF 11662988122, ProCell, 6 x 380 mL Systempuffer
▪
REF 11662970122, CleanCell, 6 x 380 mL MesszellenReinigungslösung
▪ REF 11930346122, Elecsys SysWash, 1 x 500 mL Zusatz zum
Waschwasser
▪ REF 11933159001, Adapter für SysClean
▪ REF 11706802001, Elecsys 2010 AssayCup, 60 x 60 Reaktionsgefäße
▪ REF 11706799001, Elecsys 2010 AssayTip, 30 x 120 Pipettenspitzen
Zubehör für MODULAR ANALYTICS E170, cobas e 601 und cobas e 602
Geräte:
▪
▪
▪
REF 04880340190, ProCell M, 2 x 2 L Systempuffer
REF 04880293190, CleanCell M, 2 x 2 L Messzellen-Reinigungslösung
REF 03023141001, PC/CC‑Cups, 12 Gefäße zum Vortemperieren von
ProCell M und CleanCell M
▪ REF 03005712190, ProbeWash M, 12 x 70 mL Reinigungslösung für
den Runabschluss und zum Spülen bei Reagenzwechsel
▪ REF 12102137001, AssayTip/AssayCup Combimagazin M,
48 Magazine je 84 Reaktionsgefäße bzw. Pipettenspitzen, Abfallbeutel
▪ REF 03023150001, WasteLiner, Abfallbeutel
▪ REF 03027651001, SysClean Adapter M
Zubehör für alle Geräte:
▪
REF 11298500316, Elecsys SysClean, 5 x 100 mL SystemReinigungslösung
Testdurchführung
Um eine einwandfreie Funktion des Tests sicherzustellen, sind die
gerätespezifischen Anweisungen zu befolgen. Gerätespezifische
Testanweisungen sind im entsprechenden Bedienungshandbuch zu finden.
Das Aufmischen der Mikropartikel vor Gebrauch erfolgt automatisch.
Testparameter über die auf den Reagenzien befindlichen Barcodes
einlesen. Sollte in seltenen Ausnahmefällen der Barcode nicht gelesen
werden können, ist die 15‑stellige Zahlenfolge einzugeben.
Gekühlt gelagerte Reagenzien vor Beladung auf ca. 20 °C temperieren und
in den Reagenzrotor (20 °C) des Gerätes platzieren. Schaumbildung
vermeiden. Temperieren der Reagenzien sowie Öffnen und Schließen der
Flaschen erfolgt selbsttätig im Gerät.
Kalibration
Rückführbarkeit: Diese Methode wurde an der Enzymun‑Test NSE
Methode standardisiert.
Jedes Elecsys Reagenz hat ein Barcode-Etikett mit spezifischen
Informationen zur Kalibration der Reagenzcharge. Die vorgegebene
Masterkurve wird durch den Einsatz des entsprechenden CalSets an das
Gerät angepasst.
Kalibrationsfrequenz: Eine Kalibration muss einmal pro Charge mit frischem
Reagenz erfolgen (maximal 24 Stunden nachdem die Reagenzpackung auf
dem Gerät registriert wurde). Erneute Kalibration wird empfohlen:
▪ nach 12 Wochen bei Einsatz der gleichen Reagenzcharge
▪ nach 7 Tagen (bei Einsatz der gleichen Reagenzpackung auf dem
Gerät)
▪ bei Bedarf: z. B. Qualitätskontrolle außerhalb des definierten Bereichs
Qualitätskontrolle
Zur Qualitätskontrolle PreciControl Tumor Marker einzusetzen.
Zusätzlich können andere geeignete Kontrollmaterialien verwendet werden.
Die Kontrollen der verschiedenen Konzentrationsbereiche sind in
Einfachbestimmung bei Gebrauch des Tests mindestens 1 x pro
24 Stunden, 1 x pro Reagenzpackung und anlässlich einer Kalibration
mitzuführen.
Die Kontrollintervalle und Kontrollgrenzen sind den individuellen
Anforderungen jedes Labors anzupassen. Die Ergebnisse müssen
innerhalb der definierten Bereiche liegen. Jedes Labor sollte
Korrekturmaßnahmen für den Fall festlegen, dass Werte außerhalb der
festgelegten Grenzen liegen.
Bei der Qualitätskontrolle die entsprechenden Gesetzesvorgaben und
Richtlinien beachten.
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Neuron-spezifische Enolase
Berechnung
Das Gerät berechnet automatisch die Analytkonzentration jeder Probe
(wahlweise in ng/mL oder µg/L).
Einschränkungen des Verfahrens - Interferenzen
Der Test wird nicht beeinflusst durch Ikterus (Bilirubin < 1231 µmol/L bzw.
< 72 mg/dL), Lipämie (Triglyceride < 22.8 mmol/L bzw. < 2000 mg/dL) und
Biotin (< 409 nmol/L bzw. < 100 ng/mL).
Bewertung: Wiederfindung ± 10 % vom Ausgangswert.
Hämolyse stört da Erythrozyten NSE enthalten.
Bei Patienten unter Therapie mit hohen Biotin-Dosen (> 5 mg/Tag) sollte
die Probenentnahme mindestens 8 Stunden nach der letzten Applikation
erfolgen.
Es wurden keine Einflüsse durch Rheumafaktoren bis zu einer
Konzentration von 1500 IU/mL beobachtet.
Kein High-dose Hook-Effekt bei NSE-Konzentrationen bis 100000 ng/mL.
21 häufig verwendete Pharmaka wurden in vitro getestet. Es konnten keine
Störungen festgestellt werden.
In seltenen Einzelfällen können Störungen durch extrem hohe Titer von
Antikörpern gegen Analyt-spezifische Antikörper, Streptavidin sowie
Ruthenium auftreten. Diese Einflüsse werden durch eine entsprechende
Testanordnung minimiert.
Erhöhte NSE-Spiegel können auch bei gutartigen Lungenerkrankungen und
bei malignen Erkrankungen neuroendokrinen Ursprungs wie
z. B. Karzinoiden, medullärem Schilddrüsenkarzinom, Merkel-Zelltumoren
der Haut sowie Karzinomen des Pankreas und des Nebennierenmarks
auftreten.14,15,16
Für diagnostische Zwecke sind die Ergebnisse stets im Zusammenhang mit
der Patientenvorgeschichte, der klinischen Untersuchung und anderen
Untersuchungsergebnissen zu werten.
Grenzen und Bereiche
Messbereich
0.050‑370 ng/mL (definiert durch die untere Nachweisgrenze und das
Maximum der Masterkurve). Werte unterhalb der unteren Nachweisgrenze
werden als < 0.050 ng/mL angegeben. Werte oberhalb des Messbereichs
werden als > 370 ng/mL angegeben oder verdünnt (F 2) entsprechend bis
740 ng/mL.
Untere Messgrenzen
Untere Nachweisgrenze des Tests
Untere Nachweisgrenze: < 0.05 ng/mL
Die Nachweisgrenze entspricht der niedrigsten messbaren
Analytkonzentration, die von Null unterschieden werden kann. Sie ist
berechnet als die Konzentration, die zwei Standardabweichungen oberhalb
des niedrigsten Standards liegt (Masterkalibrator, Standard 1 + 2 SD,
Studie Wiederholpräzision, n = 21).
Verdünnung
Proben, mit NSE Konzentrationen oberhalb des Messbereichs, können mit
Diluent NSE verdünnt werden. Die empfohlene Verdünnung ist 1:2. Die
Konzentration der verdünnten Probe muss > 50 ng/mL betragen.
Die gemessenen Konzentrationen sind mit dem Verdünnungsfaktor zu
multiplizieren.
Referenzwerte
Untersuchungen mit dem Elecsys NSE Test in 3 klinischen Zentren in
Deutschland und Roche-intern ergaben für insgesamt 547 gesunde
Probanden folgende Ergebnisse:
16.3 ng/mL (95. Perzentil)
15.7‑17.0 ng/mL (95 % Vertrauensbereich)
Status: Elecsys NSE Multicenter Evaluierung; Studie Nr. B99P005, 7/2001.
Jedes Labor sollte die Übertragbarkeit der Referenzbereiche für die
eigenen Patientengruppen überprüfen und gegebenenfalls selbst ermitteln.
Spezifische Leistungsdaten
Nachstehend werden repräsentative Leistungsdaten der Geräte aufgezeigt.
Die Ergebnisse der einzelnen Laboratorien können davon abweichen.
Präzision
Die Präzision wurde mit Elecsys Reagenzien, gepoolten Humanseren und
Kontrollen in einem modifizierten Protokoll (EP5‑A) des CLSI (Clinical and
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Laboratory Standards Institute) bestimmt: 6-fach pro Tag, über 10 Tage
(n = 60); Wiederholpräzision auf dem Analysenautomaten MODULAR
ANALYTICS E170, n = 21. Es wurden folgende Ergebnisse erzielt:
Elecsys 2010 und cobas e 411 Geräte
Wiederholpräzision
Probe
Zwischenpräzision
MW
ng/mL
SD
ng/mL
VK
%
SD
ng/mL
VK
%
Humanserum 1
2.58
0.08
3.1
0.11
4.4
Humanserum 2
9.32
0.20
2.1
0.36
3.9
Humanserum 3
88.0
2.00
2.3
3.87
4.4
8.42
0.18
2.1
0.25
3.0
54.6
1.51
2.8
2.05
3.8
PreciControl
TMb)1
PreciControl TM2
b) TM = Tumor Marker
MODULAR ANALYTICS E170, cobas e 601 und cobas e 602 Geräte
Wiederholpräzision
Probe
Zwischenpräzision
MW
ng/mL
SD
ng/mL
VK
%
MW
ng/mL
SD
ng/mL
VK
%
Humanserum 1
0.90
0.01
1.6
0.87
0.02
2.2
Humanserum 2
11.9
0.09
0.8
11.4
0.35
3.1
Humanserum 3
95.1
0.65
0.7
87.3
3.30
3.8
PreciControl TM1
10.2
0.10
1.0
9.87
0.18
1.8
PreciControl TM2
69.8
0.45
0.6
67.3
1.08
1.6
Methodenvergleich
Ein Vergleich des Elecsys NSE Tests (y) mit der Enzymun‑Test NSE
Methode (x) in einem klinischen Patientenkollektiv ergab folgende
Korrelationen:
Anzahl gemessener Proben: 133
Passing/Bablok17
Lineare Regression
y = 0.94x + 0.10
y = 0.90x + 1.40
τ = 0.907
r = 0.993
Die Probenkonzentrationen lagen zwischen ca. 5.8 und 104 ng/mL.
Spezifität (analytisch)
Die im Elecsys NSE Test verwendeten monoklonalen Antikörper 18E5
und 84B10 sind spezifisch gegen die γ‑Untereinheit der Enolase gerichtet.
Funktionale Sensitivität
0.25 ng/mL
Die funktionale Sensitivität ist die niedrigste Analytkonzentration, die mit
einem VK (Zwischenpräzision) von < 20 % reproduzierbar gemessen wird.
Literatur
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for method transformation. Application of linear regression procedures
for method comparison studies in clinical chemistry, Part III.
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Weitergehende Informationen siehe Bedienungshandbuch des jeweiligen
Gerätes, gerätespezifische Applikationsblätter, Produktinformationen und
Methodenblätter aller erforderlichen Komponenten (falls im Land
verfügbar).
Um die Grenze zwischen dem ganzzahligen Teil und dem gebrochenen Teil
einer Zahl anzugeben, wird in diesem Methodenblatt immer ein Punkt als
Dezimaltrennzeichen verwendet. Tausendertrennzeichen werden nicht
verwendet.
Symbole
In Erweiterung zur ISO 15223‑1 werden von Roche Diagnostics folgende
Symbole und Zeichen verwendet.
CONTENT
Inhalt der Packung
SYSTEM
Geräte, auf denen die Reagenzien verwendet werden
können
Reagenz
Kalibrator
Volumen nach Rekonstitution oder Mischen
Signifikante Ergänzungen oder Änderungen sind durch eine Markierung am Rand gekennzeichnet.
© 2013, Roche Diagnostics
Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse 116, D-68305 Mannheim
www.roche.com
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