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Horizont 2020.NRW - Erfolge im Blick
Status und Vorschau zum EU-Rahmenprogramm
für Forschung und Innovation
16. November 2016
Rheinterrasse Düsseldorf
Organisation
Projektakronym
Projekttitel
Taros Chemicals GmbH & Co. KG
INTEGRATE
Interdisciplinary Training Network for Validation of GramNegative Antibacterial Target
Kurzbeschreibung des Projekts
Antimikrobielle Resistenz stellt eine wachsende Bedrohung für die Weltbevölkerung dar, vor allem durch den
scheinbar unaufhaltsamen Anstieg an gramnegativen Bakterien, die nicht mehr auf die zugelassenen
Antibiotika wie Fluoroquinolone, Carbapeneme, Cefalosporine und Aminoglykoside ansprechen. Jedes Jahr sind
Infektionen durch diese multi-resistenten Bakterien für ca. 25.000 Todesfälle in der EU verantwortlich. Ferner
verursachen sie Kosten und Produktivitätsausfälle von mindestens 1,5 Milliarden Euro jährlich. Ein
verantwortlicherer Umgang mit den zurzeit verfügbaren und die Entwicklung neuer Antibiotika sind daher
dringend angezeigt. Folglich hat die EU Kommission 2011 in ihrem Aktionsplan zur Antibiotikaresistenz die
Entwicklung neuer Antibiotika und alternativer Behandlungsmethoden als eine von sieben Prioritäten gelistet. In
ihrem Bericht „Action plan against the rising threats from Antimicrobial Resistance” (15.11.2011) an das
Europäische Parlament fordert die EU Kommission:
“[The promotion], in a staged approach, of unprecedented collaborative research and development efforts to bring
new antibiotics to patients .mobilising adequate resources, within IMI in particular (and its possible successor), FP7,
and in the longer term the forthcoming research and innovation programme 2014-2020 (Horizon 2020), in order to
support research and development work, based on criteria and modalities adapted to the specific needs and
challenges of antibiotic development.”
Das INTEGRATE Projekt ist eine Antwort auf diesen Aufruf. Zehn Partner aus acht EU Mitgliedsstaaten bestehend
aus universitären (University of Parma, Helsinki, Cambridge, Ljubljana, Antwerpen, Latvijas Organiskas Sinteze
Institutes, ITA-Suomen Yliopisto) und nicht universitären Einrichtungen (Taros Chemicals, Aptuit, FrauenhoferGesellschaft zur Förderung der Angewandten Forschung E.V) und mit unterschiedlichen wissenschaftlichen
Schwerpunkten haben sich zusammengetan, um als Konsortium „Early Stage Researcher“ (ESR) in der
präklinischen Validierung neuer Targets und der Suche nach neuen Wirkstoffen zur Bekämpfung gramnegativer
Bakterien auszubilden. Die Hauptaufgabe des Konsortiums ist es, eine Trainingsplattform zu schaffen, mittels
derer die Studenten mit jedem Aspekt der antimikrobiellen Wirkstoffforschung vertraut gemacht werden. Diese
reichen von der Targetidentifizierung und -validierung über den computergestützen Design von chemischen
Verbindungen, deren in-silico Screening und nasschemischen Synthese bis hin zu Mode-of-Action-Studien und der
Aufklärung möglicher Resistenzmechanismen. Die INTEGRATE Projekt fußt auf einem innovativen
Forschungsansatz, der auf wichtige aber nicht essenzielle Genprodukte zielt, um die Widerstandskraft der
Bakterien herabzusetzen und somit dem Immunsystem die Abstoßung der Pathogene zu erleichtern. Wir
glauben, dass die jetzige Fragmentierung der verschiedenen Herangehensweisen durch Kooperation
überkommen werden muss, um erfolgreich zu sein. Hierfür sind die einzelnen Arbeitspakete der
Computerchemie, organischen Synthese, Biochemie, Molekularbiologie und in-vitro Pharmakologie so gestaltet,
dass sie nahtlos in einander übergehen.
Das Mitwirken von drei nicht universitären Einrichtungen und sieben universitären Partnern führt zu einer
engeren Bindung zwischen der Grundlagenforschung und ihrer gewerblicher Anwendung. Zusätzlich ermöglicht
es uns, der Ausbildung der Studenten einen präkompetitiven Charakter mit industriellen Fokus zu geben. Neben
einen leichteren Einstieg in die Wirtschaft, bauen die Studenten ein wertvolles europäisches Netzwerk auf.
Die meisten Targets der konventionellen Antibiotika sind essenzielle Genprodukte, die z. B. für den
Zellwandaufbau, die Proteinsynthese oder die Replikation der DNA benötigt werden. Der hierdurch ansteigende
Selektionsdruck führt zur Resistenz gegenüber herkömmlichen Medikamenten (und wahrscheinlich auch zur
Verbreitung der Resistenz innerhalb der Bakterienpopulation). Dieses Phänomen wird durch die weitverbreitete
Fehlanwendung von Antibiotika verstärkt und bringt Bakterienstämme hervor, die gegen alle verfügbaren
Antibiotika resistent sind. Die Identifizierung von neuen Targets und nicht-konventionellen Mechanismen sowie
die Entwicklung neuer chemischen Verbindungen werden mittlerweile als Voraussetzung zur Bekämpfung von
bakteriellen Infektionen angesehen.
Ein bisher kaum verfolgter Ansatz ist die Unterdrückung der Kommunikation zwischen den Bakterien, dem
sogenannten „Quorum sensing“ (QS). Die mechanistischen und funktionalen Aspekte der LsrK Kinase in der QS
Signalkaskade in E. coli, einem für Krankenhausinfektionen verantwortlichen gramnegativen Bakterium, ist
derzeit Gegenstand der Forschung. Es wird allgemein angenommen, dass die LrsK Kinase das universelle
Bakteriensignalmolekül Autoinducer-2 aktiviert. Ihre Relevanz als Wirkstofftarget ist jedoch noch nicht bestätigt.
Taros Chemicals bringt eine Sammlung von neuartigen Molekülen mit naturstoffähnlichen topologischen
Eigenschaften ein, die eine Verbindung enthalten könnte, die mit dem natürlichen Liganden der LsrK Kinase
konkurriert und folglich das QS stört. Im Zusammenspiel von strukturbasierten Design, Medizinalchemie und
Biochemie sollen erste Probeverbindungen entwickelt werden, die zur Untersuchung der funktionalen Reaktion
in der Zelle und dem Nachweis des praktischen Nutzens zur Bekämpfung von E. coli dienen sollen. Diese Studien
werden an den Universitäten zu Helsinki und Cambridge durchgeführt. Aufgabe von Taros Chemicals ist die
Identifizierung weiterer Inhibitoren dieser Kinase und die Auslotung ihres Potentials zur Behandlung von
Infektionen durch multi-resistente gramnegative Bakterien.
This work is supported by the Initial Training Network, funded by the Horizon 2020 Marie Curie Actions of the
European Commission under Grant Agreement N°642620
Link zur Projektwebseite
Kontaktperson/ProjektleiterIn
Emailadresse
http://www.integrate-etn.eu/home/integrate-etn-project
Dr. Gabriele Costantino (General) / Dr. Anna Karawajczyk
(Taros)
[email protected]