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IV. Bayernseminar für Gynäkologie und Geburtshilfe
14. / 15. Dezember 2007
Aktueller Stand der
Tokolyse
A. Falkert
Lehrstuhl für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität Regensburg
Krankenhaus Barmherzige Brüder - Frauenklinik St. Hedwig
Inzidenz der Frühgeburtlichkeit
Australien
5-6%
Frankreich
5-6%
Dänemark
6-7%
Deutschland
6-8%
UK
7%
Bayern
7,4 %
Norwegen
8-9%
Kanada
8 - 10 %
USA
12 - 13 % (Afroamerikaner: 18 %)
Zimbabwe
15 - 20 %
Indien
20 - 25 %
Quelle: OECD / BAQ 2005
Frühgeburtlichkeit - Ursachen
1. Infektionen
lokal / systemisch
2. Uteroplazentare Pathologien
Plazentainsuffizienz
deciduale Einblutungen
Myome / Uterusfehlbildungen
3. Mechan. Überdehnung
Mehrlingsschwangerschaft
Polyhydramnie
4. Weitere Faktoren
Stress
Nikotinabusus
Sozioökonom. Status
Psychosozialer Hintergrund
Kindliche Fehlbildungen
5. Iatrogen (ca. 30 % d.F.)
vorzeitige Beendigung der Schwangerschaft
aus mütterl. bzw. kindl. Indikation
Ätiologie der Frühgeburtlichkeit
Infektion
Hypoxie
Blutungen
Stress
mechan. Beanspruchung
Proinflammatorisch
Antiinflammatorisch
IL-4
IL-2
IL-6
IL-8
Aktivierung von
Zytokinen / Chemokinen
IL-10
CRH-Ausschüttung
TGF-ß
IL-12
TNF-α
IL-13
sIL-6R
Umbau der Extrazellulären Matrix
Steigerung der PG-Synthese
Zervixreifung
⇒ Anstieg der Prostaglandine im
Blasensprung
Fruchtwasser und Serum
Plazentaablösung
⇒ direkte Wehenauslösung
Tokolytika – Pharmakolog. Hintergrund
β-Mimetika
Atosiban
Oxytocinrezeptor
β – Rezeptor
X
G-Protein
NODonatoren
G-Protein
cAMP ↑
cGMP ↑
Inositol -1,4,5 trisphosphat /
Myosinkinase
Diaglycerin
Mg
2+
X
Progesteron
Ca2+
Ca2+ Ca2+
Ca2+ Ca2+
???
X
Sarkoplasmatisches
Retikulum
Ca2+
2+
Ca2+ Ca
PG-Rezeptor
Mg 2+
PG-Synthese
(Decidua)
X
Calciumkanäle
Calciumantagonisten
Prostaglandinsynthesehemmer
Level of evidence
Ia
Metaanalyse mehrerer randomisiert kontrollierter Studien
Ib
mind. eine randomisiert kontrollierte Studie
IIa
mind. eine gut konzipierte kontrollierte Studie
IIb
mind. eine gut konzipierte experimentelle Studie
III
gut konzipierte retrospektive Beobachtungen, Fall-Kontrollstudien
IV
Expertenmeinung
Empfehlungsgrad
A
Level of evidence Ia / Ib
B
Level of evidence IIa / IIb / III
C
Level of evidence IV
β-Sympathikomimetika
Wirkungsweise: Bindung an β-adrenerge membranständige Rezeptoren
Erhöhung von intrazelluärem cAMP / Hemmung der Myosinkinase
Relaxation der glatten Muskelzellen
Evidenz:
Ia
am besten untersuchte Substanzgruppe
Prolongation der Schwangerschaft um 24 - 48 h (vgl. Plazebo)
jedoch keine signifikante Verbesserung der perinatalen Mortalität
(Anotayanonth S et al, Cochrane Review 2004; n = 1320)
Dosierung:
Beispiel Fenoterol (Partusisten®)
Bolustokolyse (3-5 µg alle 3 min, Reduzierung nach 6-12 Std.)
Kontinuierliche i.v.-Applikation (max. 4 µg/min)
β-Sympathikomimetika - Nebenwirkungen
Mutter:
Palpitationen
45 - 50 %
Tremor
40 %
Kopfschmerzen
23 %
Übelkeit
20 %
Thoraxschmerzen
10 %
Lungenödem
ca. 1 : 425 Fälle
Cave: Flüssigkeitsrestriktion (v.a. in den ersten 48 h)
Fetus:
Hypoglykämien
Tachykardien
(reversible) kardiale Septumhypertrophie
Kontraindikationen:
maternale Herzkrankheit, Hypertonie, Hyperthyreose,
schwere Anämie, Diabetes mellitus (relativ)
Oxytocinrezeptorantagonisten
Wirkungsweise: kompetitive nicht-selektive Hemmung des Oxytocin-Rezeptors
und des Arginin-Vasopressin-Rezeptors
Evidenz:
vergleichbare Effektivität wie β-Mimetika
(Kriterium: Prolongation der Schwangerschaft um 24 - 48 Std.)
deutlich weniger Nebenwirkungen als β-Mimetika
Ia
keine Verbesserung des neonatalen outcome (vgl. Placebo)
erhöhte Rate an kindl. Morbidität bei Anwendung < 28 kpl. SSW ? *
(Papatsonis D et al, Cochrane Review 2005, n = 1695)
Dosierung:
Atosiban (Tractocile®)
Akuttokolyse mit 6,75 mg i.v. über 1 min
Erhaltungsdosis: 18 mg/h während der ersten 3 Std.
6 mg/h für weitere 45 Std.
* Romero R et al, Obstet Gynecol 2000
Atosiban - Nebenwirkungen
Mutter:
Fetus:
Übelkeit
12 %
Kopfschmerzen
10 %
Erbrechen
7%
Tachykardie
6%
Palpitationen
<5%
Hypotonie
3%
keine Nebenwirkungen publiziert
Abschwächung der neuroprotektiven Wirkung des Oxytocins ? *
Problematik:
hohe Therapiekosten (ca. 800 – 900 € für 48 Std.)
bislang keine Zulassung durch die FDA (USA)
kritischer Einsatz bei:
eröffnetem Muttermund
Mehrlingsschwangerschaften
< 28 kpl. SSW, V.a. Chorioamnionitis
* Tyzio R et al, Science 2006
Kalziumkanalblocker
Wirkungsweise: Blockade der membranständigen Ca-Kanäle
Hemmung der Ca2+-Freisetzung aus dem ER
Evidenz:
bessere Effektivität als β-Mimetika und Atosiban
(Kriterium: Prolongation der Schwangerschaft um 7 Tage, RR 0.76)
Ia
weniger Nebenwirkungen (Mutter)
Geringere Morbidität bei Frühgeborenen
(RDS: RR 0.63, IVH: RR 0.59, NEC: RR 0.21)
(King JF et al, Cochrane Review 2003, n = 1029)
Dosierung:
am Beispiel Nifedipin
(Akuttokolyse mit 10 mg oral)
Cave:
off-label-use
einschleichende Dosierung mit 3 x 10 mg (Retardpräparat)
Erhaltungsdosis 3 x 20 mg bis zu 3 x 30 mg (Retardpräparat)
engmaschige RR-Kontrollen in den ersten 48 Std.
Kalziumkanalblocker - Nebenwirkungen
Mutter:
Kopfschmerzen
Flush
Übelkeit / Erbrechen
Palpitationen
Benommenheit
Hypotonie
Fetus:
bisher keine Hinweise für teratogene Potenz
keine schwerwiegenden fetalen Nebenwirkungen bekannt
möglicherweise transienter Abfall der O2-Sättigung bei mütterl.
Blutdruckabfall ( => Retardpräparate bevorzugen)
Kontraindikationen:
kein gleichzeitiger Einsatz mit Magnesium i.v. !
keine Anwendung bei präexistener Hypotonie, bek. kardialer Dysfunktion
Prostaglandinsynthesehemmer
Wirkungsweise: Hemmung von COX-1 und/oder COX-2
Dämpfung der inflammatorischen Reaktion
Evidenz:
vergleichbare Effektivität wie β-Mimetika
längste klinische Erfahrung mit Indometacin
Ib
signifikante Prolongation der Schwangerschaft
signifikante Reduzierung der Frühgeburtlichkeit
(King J et al, Cochrane Review 2005, n = 713)
Dosierung:
Beispiel Indometacin (Amuno® supp.)
initial 2 - 3 x 100 mg/d über 48 Std.
Cave:
Erhaltungsdosis 2 x 50 mg/d (Fortführung über max. 5-6 Tage)
off-label-use
Engmaschige dopplersonographische Kontrollen (D. arteriosus)
Prostaglandinsynthesehemmer Nebenwirkungen
Mutter:
Übelkeit/Erbrechen
Magen-Darm-Ulcera
Allergische Reaktionen
Thrombozytenaggregationshemmung
Verminderte Nierenperfusion
Fetus:
(reversibler) Verschluß des Ductus arteriosus
Verminderte Nierenperfusion => Oligohydramnie
Einzelfälle: pulmonale Hypertension postnatal
Einzelfälle: persist. Ductus arteriosus postnatal
gehäuftes Auftreten NEC / IVH postnatal ???
Aktuelle Empfehlungen (2007):
Anwendung von Indometacin nur unter Studienbedingungen,
Anwendungsdauer so kurz wie möglich, Verwendung nur < 30 kpl. SSW
Ductus arteriosus Botalli – Lokalisation und Messeinstellung
^df
Abb.: Sobotta – Atlas der Anantomie des Menschen, Bd.II
Magnesium
Wirkungsweise: Verdrängung von Ca2+ an den membranständigen Ca-Kanäle
direkte Hemmung der Myosinkinase
Evidenz:
kein klinisch relevanter tokolytischer Effekt
(gleich Wirksamkeit wie Placebo)
Ib
evtl. neuroprotektive Wirkung bei geringer Dosierung
Höhere Kindersterblichkeit und Rate an Zerebralparesen bei
intravenöser Hochdosistherapie während der Schwangerschaft*
(Crowther CA et al, Cochrane Review 2002, n = 881)
Dosierung:
Mg2+SO4
Akuttokolyse mit 4 - 6 g über 30 min
Erhaltungsdosis: 2 - 4 g / h
oral:
300 – 600 mg / d
*Mittendorf R et al, J Perinat 2006
Magnesium - Nebenwirkungen
Mutter:
Reflexabschwächung
Flush
Übelkeit / Erbrechen
Kopfschmerzen
Schwäche / Abgeschlagenheit
Atemdepression
Fetus:
in hoher Dosierung (i.v.): neurolog. Spätschäden / Mortalität
Kontraindikationen:
kein gleichzeitiger i.v. - Einsatz mit Kalziumkanalblockern
(Beeinträchtigung der Myokardfunktion bis hin zum Herzstillstand)
NO-Donatoren
Wirkungsweise: Stimulation der Guanylatcyclase, erhöhte cGMP-Freisetzung
→ Inaktivierung der Myosinkinase
→ verstärkter Ca 2+ - Ausstrom aus der Muskelzelle
Evidenz:
geringere Effektivität als β-Mimetika
(Kriterium: Prolongation der Schwangerschaft um 48 Std.)
Ia
keine signifikante Prolongation der SS im Vgl. zu Placebo
Problem: unzureichende Datenlage
(Duckitt K et al, Cochrane Review 2002, n = 466)
Dosierung:
am Beispiel Nitroglycerin
Aktuttokolyse mit 60 – 180 µg i.v.
Cave:
off-label-use
Erhaltungsdosis: 10 – 20 mg / d (transdermal)
NO-Donatoren - Nebenwirkungen
Mutter:
starke Kopfschmerzen (führt in 25 % d.F. zum Therapieabbruch)
Flush
Muskelschmerzen
Kontaktdermatitis
Hypotonie / orthostat. Dysregulation
Fetus:
bisher keine Hinweise für teratogene Potenz
keine schwerwiegenden fetalen Nebenwirkungen bekannt
möglicherweise transienter Abfall der O2-Sättigung bei mütterl.
Blutdruckabfall ( => transdermales Präparat bevorzugen)
Kontraindikationen:
präexistene Hyptonie, bek. kardiale Dysfunktion
Progesteron ???
Beschriebene Wirkungsmechanismen:
- Hemmung der Corticotropin Releasing Hormone (CRH) - Synthese
- Unterdrückung von Ausbildung und Funktion der gap junctions
- Hemmung membranständiger kontraktionsfördernder Rezeptoren
- Vermehrung und Wirkungsverstärkung der β-adrenergen Rezeptoren
O`Brien JM et al, Ultrasound Obstet Gynecol 2007 (n = 611)
Tägliche Applikation von Progesteron Vaginal-Gel (90 mg) führt zu keiner signifikanten
Reduktion von Frühgeburten ≤ 32 kpl. SSW (10,0 vs. 11,3 %) im Risikokollektiv
Da Fonseca EB et al, NEJM 2007 (n = 413)
Tägliche Applikation von Progesteron Vaginal-Gel (200 mg) führt zu einer signifikanten
Reduktion von Frühgeburten < 34 kpl. SSW (19,2 vs. 34,4 %) bei Schwangeren mit einer
sonographischen Restcervixlänge ≤ 15 mm
Meis PJ et al, NEJM 2003 (n = 463)
Wöchentliche intramuskuläre Injektionen von Progesteron (250 mg) führen zu einer
signifikanten Reduktion von Frühgeburten ≤ 32 kpl. SSW (11,4 vs. 19,6 %) im Risikokollektiv
Antibiotika ???
Mögliche Wirkungsmechanismen:
- Systemische Bekämpfung einer einer (subklinischen) bakteriellen Infektion
- Unterdrückung der Zytokinausschüttung / Hemmung der WTK
- Verbesserung der kindlichen Frühmorbidität (bei intrauteriner Infektion)
King J, Flenady V (Cochrane Review 2002, n = 7428)
Signifikante Reduktion mütterlicher Infektionen
Kein Benefit hinsichtlich Schwangerschaftsprolongation bzw. kindlicher Frühmorbidität
bei vorzeitigen Wehen und stehender Fruchtblase
Trend: erhöhte Neugeborenensterblichkeit in der Verumgruppe
McDonald HM, Brocklehurst P, Gordon A (Cochrane Review 2007, n = 5888)
Effektive Behandlung der bakteriellen Vaginose während der Schwangerschaft
Keine signifikante Reduktion der Frühgeburten < 37 kpl. SSW
Trend: antibiot. Therapie bei BV < 20 kpl. SSW kann evtl. Frühgeburtsrate senken
Bettruhe / Hospitalisierung ???
Sosa C et al, Cochrane Review 2004 (n = 1266)
Strenge Bettruhe vs. Frühe Mobilisation
- leichte Erhöhung der uteroplazentaren Durchblutung / Geburtsgewicht
- keine Beeinflussung des Frühgeburtsrisikos (7.9 vs. 8.5 %)
Yost NP et al, Obstet Gynecol 2005 (n = 101)
Ambulante Weiterbetreuung nach Akutversorgung (Tokolyse, RDSProphylaxe) vs. stationärer Weiterbetreuung
- Keine Unterschiede hinsichtlich Geburten ≤ 36 kpl. SSW (28 vs. 29 %)
Schlussfolgerung:
Ambulante Weiterbetreuung äquieffektiv hinsichtlich SS-Prolongation
Bettruhe nur in Ausnahmefällen indiziert
Unklar: Abschalten von Stressoren durch Hospitalisierung ?
Tokolytika – ökonomische Aspekte
Medikament
Kosten Tagesbedarf (€)
Partusisten® i.v. (β-Mimetikum)
10 - 15
Nifehexal® ret. Tbl. (Ca-Kanalblocker)
0,5 - 1
Tractocile® i.v.(Oxytocinrezeptorantagonist)
Indometacin-ratiopharm® supp. (COX-Inhibitor)
= zugelassenes Medikament
= off-label-use
400
0,5 - 1
„Off-label-use“ – Rechtliche Aspekte
Dem Arzt ist im Rahmen der sogenannten „Therapiefreiheit“ die Anwendung
nichtzugelassener Arzneimittel gestattet
Aber:
Es besteht keine Gefährdungshaftung durch den Hersteller
Es besteht keine Leistungspflicht der GKV (BSozG 2002)*
Es besteht kein Deckungsschutz durch die Berufshaftpflicht*
Ausnahmen*:
Behandlung einer schwerwiegenden (lebensbedrohlichen) Krankheit
+ keine vertretbare andere Behandlungsalternative verfügbar
+ Konsens in einschlägigen Fachkreisen hinsichtlich Nutzen des Medikaments
Empfehlung:
Ausführliche Information der Patientin hinsichtlich mögl. Nebenwirkungen
Einholung einer Einverständniserklärung in schriftlicher Form
Zumindest Dokumentation der Aufklärung / Einverständnis der Patientin
Empfohlenes Vorgehen bei vorzeitigen
Wehen zwischen 24+0 und 33+6 SSW* - I
Diagnostik:
Vaginale Untersuchung incl. pH-Messung, bakt. Abstrich
Sonographische Untersuchung (Fetus, Plazentasitz, FW-Menge, Cx-Länge)
CTG-Kontrolle
Indikationen zur medikamentösen Tokolyse (stat. Therapie):
Schmerzhafte Kontraktionen > 30s und/oder Wehenfrequenz > 6 / Std.
muttermundswirksame WTK (path. Tastbefund / VagSono: Zervixlänge < 25 mm)
Es gibt kein First-Line-Tokolytikum, als äqueffektiv gelten derzeit:
Calcium-Kanalblocker (z.B. Nifedipin)
β-Mimetika (z.B. Fenoterol)
Oxytocinrezeptorantagonisten (z.B. Atosiban)
Indometacin (Studienbedingungen < 30 kpl. SSW, Cave: kindl. Nebenwirkungen)
*Aktuelle Leitlinie DGGG, Stand 6/2006
Empfohlenes Vorgehen bei vorzeitigen
Wehen zwischen 24+0 und 33+6 SSW* - II
Ziele der Tokolysetherapie:
Komplettierung der RDS-Prophylaxe (2 x 12 mg Celestan® i.m. über 24 Std.)
In-utero-Verlegung an ein Perinatalzentrum
Dauer der Tokolysetherapie:
bis zum Abschluß der RDS-Prophylaxe, länger als 48 Std. nur in Ausnahmefällen
Kein Wirkungsnachweis für orale (Langzeit-)Tokolyse mit Fenoterol/Magnesium
Additive Maßnahmen:
Relative Bettruhe, Antibiose bei nachgewiesener Infektion (antibiogrammgerecht),
engmaschiges fetales Monitoring (CTG/Sono)
Kontraindikationen der Tokolysetherapie:
Floride Chorioamnionitis/mütterl. Infektion, starke vaginale Blutungen, schwere
Präeklampsie, vorz. BSP > 30 kpl. SSW nach abgeschlossener RDS-Prophlyaxe
*Aktuelle Leitlinie DGGG, Stand 6/2006
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !