Facharbeit im Fach Chemie über das ThemaChinin
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2009 -0- Betreuungslehrer: Michael Weier Patrick Radtke [ Facharbeit im Fach Chemie über das ThemaChinin - Heilmittel gegen Malaria - Krankheit und Heilung in der Geschichte und Heute ] Die Facharbeit ist inhaltlich in zwei Teile gespalten, wobei der erste Teil die Erkrankung der Malaria mit ihrer Epidemik, ihrem Krankheitsverlauf und wie dieser durch die Plasmoiden erzeugt wird, behandelt. Neben dem Aufzeigen von Prophylaxe-, und Heilungsmöglichkeiten, sowie den momentanen Entwicklungen in diese Richtung werden Zusatzinformationen über die Geschichte der Malaria einfließen. Der zweite Teil behandelt das Chinin als Heilmittel für die Malaria und seinen Wirkungsmechanismus auf. Auch hier werden geschichtliche Daten über den Fortschritt der Chiningewinnung bis 1970 genannt wo erstmals eine Totalsynthese gelang. Neben der eigenen Versuchsreihe mit dem aus der Chinarinde extrahiertem Chinin werden die chemischen Eigenschaften des Chinins untersucht. -1- Autor: Thema: Patrick Radtke Chinin - Heilmittel gegen Malaria - Krankheit und Heilung in der Geschichte und Heute. Fach: Chemie Betreuungslehrer: Michael Weier Schule: Siegtal-Gymnasium Eitorf Entstehungsjahr: 2009 -2- Einleitung 1. Malaria 1.1: Allgemeines 1.1.1: Übertragunsweg 1.1.2: Todeszahlen 1.1.3: Geschichte der Malaria 1.2: Anopheles-Mücke 1.3: Plasmodium 1.3.1: Allgemeines über den Erreger 1.3.2: Lebenszyklus des Erregers 1.4: Diagnose 1.4.1: Blutuntersuchung 1.4.2: immunologischer Nachweis 1.5: Krankheit 1.5.1: Inkubationszeit 1.5.2: Auftretende Symptome 1.6: Prophylaxe 1.6.1: Schutz vor Insektenstichen 1.6.2: Bekämpfung der Anopheles-Mücke 1.6.3: Chemoprophylaxe 1.6.4: Aktuelle Entwicklung 2. Chinin 2.1: Chemische Eigenschaften 2.1.1: Struktur 2.1.2: Fluoreszenz der Isochinolin – Alkaloiden 2.1.3: Weitere Informationen 2.1.4: Einflüsse auf Organismen / Hefeversuch 2.2: Geschichte des Chinins 2.2.1: Chinin in der Geschichte 2.2.2: 1820 – Pelletier und Caventou – die Extraktion des Chinins und Erklärung 2.2.3: Entdeckung der Totalsynthese und Erklärung 2.3: Verwendung 2.3.1: Als Zusatzstoff in Tonic Water 2.3.2: Als Medikament gegen Malaria 2.3.2.1: Wirkungsmechanismus als Medikament 2.3.2.2: Wiederzunahme der Bedeutung als Medikament 2.3.3: Als Abtreibungsmittel 2.3.4: Als Streckungsmittel in Heroin / Als Rauschmittel -3- Einleitung Ich stelle in dieser Facharbeit die Krankheit der Malaria sowie eines ihrer Heilungsmittel, dass schon vor langer Zeit benutzt wurde und es heute immer noch wird, nämlich das Chinin, vor. Leider beschränkt mich das Seitenlimit in meinen Möglichkeiten alle Zusammenhänge und Informationen ausreichend darzustellen, sodass ich mich teilweise minimalistisch halten musste und die Informationen auf das wichtigste beschränkt habe, weshalb ich Sie bitte diesen Einleitungsteil nicht als Bestandteil des inhaltlichen Teiles zu werten. Da ich nicht alle verwendeten Quellen direkt in der Facharbeit erwähnt habe – einige dienten beispielsweise nur der Vorabinformation – werde ich am Ende noch ein zusätzliches Gesamtquellenverzeichnis anlegen, die größten Teile der genutzten Quellen liegen in Form von Ebooks oder Quellcodes auf der CD-Rom bei. Diese CD-Rom könnte auf älteren Betriebssystemen als Windows XP möglicherweise nicht lesbar sein. -4- Malaria 1.1.1: Der Übertragungsweg Die Malaria, auch Sumpf-, oder Wechselfieber genannt, wird über die Anopheles(=Fieber)mücke auf den Menschen übertragen, indem die Weibchen dieser Tierart die menschliche Haut zum Zwecke der Nahrungsaufnahme, denn sie ernähren sich von menschlichem Blut, durchstoßen. Das von der Mücke abgesonderte Sekret, dass die Blutgerinnung verhindert, kann bei mit Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax oder Plasmodium malarias, Plasmodium ovale sowie Plasmodium knowlesi - wobei die Bedeutung von Plasmodium knowlesi als ernst zu nehmender Malariaerreger beim Menschen erst im Jahr 2004 entdeckt wurde - infizierten Stechmücken auch die krankheitserregenden Sporozoiten enthalten, die auf diesem Wege in den Menschen eindringen und sich in der Leber in ihre plasmoide Form entwickeln. Liegt der letzte Stich in der nahen Vergangenheit kann es auch sein das infiziertes Blut auf dem Rüssel der Mücke die Infektion verursacht. Auf dem anderem Wege kann ein infizierter Mensch bei der Nahrungsaufnahme der Mücke auch das Plasmodium auf eine Anophelesmücke übertragen, wenn eines dieser Plasmodien sich im geschlechtlichem Zustand im Blut befindet. Die Plasmoiden vermehren sich dann im Magen der Mücke wo sie sich vermehren und die für die Infektion des Menschen verantwortlichen Sporozoiten bilden. 1 2 3 4 5 1.1.2: Todeszahlen Die Todeszahlen die die Malaria jedes Jahr mit sich zieht liegen, je nach Quelle, bei einer bis 2,7 Millionen Toten, von denen rund neunzig Prozent das fünfte Lebensjahr noch nicht das fünfte Lebensjahr vollendet haben. Neu infiziert werden jährlich bis zu 500 Millionen Menschen weltweit (die verschiedenen Schätzungen variieren zwischen 300 und 500 Millionen), der größte Teil davon auf dem afrikanischen Kontinent. Rechnet man die Zahl der geschätzten Neuerkrankungen mit den geschätzten Todeszahlen gegen so liegt die Mortalitätsrate der Malaria weltweit und auf alle Altersgruppen bezogen bei mindestens 0,002 und höchstens bei 0,009 Prozent, was um den Faktor zehn geringer wäre als bei den jährlich durchschnittlichen 880 deutschen Infizierten, mit einer Mortalitätsrate von 0,3–0,9 %. 6 7 8 9 10 11 1 http://www.muecken.org/malariamuecken-anopheles http://de.wikipedia.org/wiki/Plasmodien 3 http://www.tropenmedizin.de/info/malaria.htm 4 http://de.wikipedia.org/wiki/Plasmodium_knowlesi 5 http://de.wikipedia.org/wiki/Malaria 6 Malaria in adolescence: burden of disease, consequences, and opportunities for intervention Autoren: David G Lalloo, Peju Olukoya, Piero Olliaro - Juni 2006. Liverpool School of Tropical Medicine, UK 7 Zahlen, Fakten und Strategien - Der globale Malaria-Aktionsplan von der WHO 8 http://de.wikipedia.org/wiki/Malaria 9 "Spektrum der Wissenschaft Dossier : Seuchen II" Ausgabe 3/2006, Seite 65-71 2 -5- 1.1.3: Geschichte Die Malaria ist eine Krankheit, die die Menschheit vermutlich schon seit Jahrtausenden heimsucht, zumindest deuten archäologische Funde darauf hin. Als Reaktion auf die Krankheit entwickelten chinesische Wissenschaftler um 168 vor Christus (hier wurde es erstmals erwähnt) das erste wirksame Heilmittel gegen die Malaria, dass sogenannte „Qing hao' su“. Der Wirkstoff Artemisin ermöglichte erstmals eine zuverlässige Heilung der Krankheit. 12Archäologische Funde und Berichte (u.a. aus dem altem Testament der Bibel reichen noch weiter zurück. So scheinen Teile von Indien bereits vor 4000 Jahren von Malaria befallen gewesen zu sein. Der indische Mediziner Charaka war es auch der im zweitem Jahrhundert erstmals einen Zusammenhang zwischen dem Vorkommen von Stechmücken und dem Ausbruch der Malaria herstellte.13 In anderen Teilen der Welt wurde, unter anderem von Hippokrates nur ein Zusammenhang zwischen Sumpfgebieten und der Malaria hergestellt, was jedoch insofern richtig ist, dass die Mücken stehendes Wasser für ihre Vermehrung brauchen das im Sumpf gegeben war, sodass die Mücken besonders stark in Sumpfgebieten verbreitet waren. Später kursierten noch andere Theorien, wie beispielsweise jene des Linné, der davon ausging, dass Lehmpartikel im Trinkwasser zu einer Verstopfung der Milz und somit zu den typischen Symptomen der Malaria führen würde. 14 Die Malaria nahm auch eine bedeutende Rolle in der Geschichte ein, so bringt man sie häufig mit dem Untergang des weströmischen Reiches in Verbindung. Außerdem soll sie ein vorzeitiges Ende der Napoleonischen Kriege im Jahr 1809 durch eine englische Invasion in Frankreich verhindert haben, da die Soldaten sich mit dem Fieber infizierten. Tatsächlich starben auch die meisten Arbeiter am Schloss von Versailles an der Malaria. Selbst Ludwig XIV. zog sich die Krankheit zu, konnte aber mithilfe des Jesuitenpulvers/Chinins geheilt werden. Viele andere historische Führer hatten weniger Glück, dazu zählen Alexander der Große15 16 welcher 323 v. Chr. in Babylon vermutlich an der Malaria starb, sowie der englische Staatsmann Oliver Cromwell17 18 , der ihr 1658 erlag. 19 Seit der letzte wohlhabende Kontinent mit Australien seit dem Jahr 1981 als malariafrei gilt ist Malaria nunmehr eine Krankheit der Armen. Eine bedeutende Rolle in der modernen Geschichte der 10 http://www.hcberlinpharma.de/index.php/de/presse/23-malaria-tatsachen-historie-und-gegenmittel-18072007 11 http://www.wdr.de/tv/quarks/sendungsbeitraege/2004/0914/01_malaria.jsp 12 http://www.malaria-impfung-prophylaxe.de/impfstoff-forschung/malaria-impfstoff-kandidat-artemisin-ausder-artemisiastaude-artemisia-annua-einjahriger-beifuss.php 13 http://www.gigers.com/matthias/malaria/history.htm#Kleinasien und Indien 14 http://www.gigers.com/matthias/malaria/history.htm#Vermutungen und Theorien 15 http://www.oppisworld.de/zeit/biograf/alexand.html 16 http://www.krref.krefeld.schulen.net/biographien/b0068t00.htm 17 http://de.wikipedia.org/wiki/Oliver_Cromwell 18 http://www.uni-heidelberg.de/presse/news/2204malaria.html 19 http://www.gigers.com/matthias/malaria/history.htm Malaria spielt auch das Chinin, diese wird jedoch später in ihrem eigenen Kapitel behandelt.20 -6- 1.2: die Anophelesmücke Das Plasmodium, das als Erreger der Malaria fungiert, ist nur in wenigen Tierarten lebensfähig, hauptsächlich im Menschen und in der Anophelesmücke die zur Familie der Stechmücken (Culicidae) gehört. Spezifisch für diese Tierfamilie ist der Stechrüssel der beim Weibchen stärker ausgeprägt ist als beim Männchen das sich anstelle von Blut nur von Pflanzensäften ernährt. Schon vor langer Zeit fanden die Menschen heraus, dass Malaria sich vor Allem in der Nähe von Sumpfgebieten und Gewässern verbreitet, was wohl darauf zurückzuführen ist, dass die Anophelesmücke ihre Eier auf der Wasseroberfläche ablegen muss und die Larven in diesem Gewässer aufwachsen und auch in ihrem Puppenstadium noch hier leben. Von zwei nah verwandten Arten, Culex und Aedes, unterscheidet sich die Anophelesmücke besonders durch ihre Körperhaltung, die Fühlerlänge beim Weibchen im Verhältnis zum Rüssel, ihre gefleckten Flügel und – im Larvenstadium – ein kürzeres Atemrohr. Die Anophelesmücke umfasst zahlreiche, circa 400, Unterarten. Mindestens sechzig davon sind in der Lage dem Plasmodium als Wirt und als Überträger zu dienen. Besondere Sorgen bereitet die Anopheles gambiae als aggressivste Überträgerin der Malaria in Afrika der WHO. Sie unterscheidet sich von anderen Unterarten durch einen größeren Energiebedarf, was bedeutet das sie häufiger zusticht, eine längere Lebensdauer, sodass sie länger die Krankheit verbreiten kann und ihre starke Bevorzugung von menschlichem gegenüber tierischem Blut. Die übertragungsfähigen Unterarten der Anophelesmücke sind heutzutage kaum noch in der gemäßigten Klimazone zu finden, da Flussbegradigungen und Sumpftrockenlegungen ihnen den Lebensraum nahmen. Vereinzelt wird jedoch noch immer von Übertragungen innerhalb Europas berichtet.21 22 23 24 25 26 27 28 29 1.3.1: Allgemeines über das Plasmodium (falciparum) 20 http://www.gigers.com/matthias/malaria/history.htm#Australien Das Wunder der Stechmücke von Harun Yahya 22 http://www.gigers.com/matthias/malaria/anophele.htm 23 http://de.wikipedia.org/wiki/Anopheles 24 Moskitos – dem Killer auf der Spur, ausgestrahlt am 28.09. 2008 auf National Geographic 25 Malaria - Eine Krankheit mit Zukunft, ausgestrahlt am 15. Oktober 2007 auf ARTE 26 http://de.wikipedia.org/wiki/Anopheles_gambiae 27 http://www.muecken.org/anopheles-gambiae 28 http://www.laos-community.de/laosforum/viewtopic.php?t=99 29 http://www.innovations-report.de/html/berichte/medizin_gesundheit/bericht-9954.html 21 Zunächst möchte ich gerne darauf hinweisen warum ich mich im Folgendem auf das Plasmodium falciparum und nicht auf die anderen krankheitserregenden Unterarten der Plasmodien beziehe: Erstens ist Plasmodium falciparum mit einer Letalitätsrate von 30 Prozent (31) der tödlichste der Erreger, denn er löst die Malaria tropica aus. Zum Anderem beziehen sich die mir zur Verfügung stehenden Informationen hauptsächlich auf diesen Erreger. Bei dem -7- Plasmodium handelt es sich um einzellige, parasitär lebende, Eukaryonten, was bedeutet, dass sie über einen Zellkern verfügen. Dies ist auch der größte Unterschied zu den Bakterien. Ein weiteres ihrer Merkmale ist ihre Verformbarkeit, so schwankt ihre Größe zwischen 3 und 70 Mikrometern. Eine weitere Besonderheit stellt das Apikalorgan dar, das für den komplexen Lebenszyklus (1.3.2) unabdingbar ist. Längerfristig überleben kann der Erreger nur in einigen Unterarten der Anophelesmücke, im Menschen und in höheren Primaten. Die Länge des Erbgutes liegt mit 30 Millionen Basenpaaren bei einem Prozent im Vergleich zu den 3 Milliarden Basenpaaren beim Menschen 30 31 32 33 1.3.2: Der Lebenszyklus des Plasmodium (falciparum) Der Lebenszyklus des Plasmodiums umfasst mehrere Entwicklungsstadien in zwei verschiedenen Wirten. Um an einem Punkt beginnen zu können wähle ich die Infektion des Menschen durch die Anophelesmücke. Das gerinnungshemmende Sekret der Mücke enthält bei infizierten Tieren Sporozoiten die auf diesem Wege in den menschlichen Blutkreislauf gelangen. Innerhalb von nur dreißig Minuten 34 nistet der Erreger sich in der menschlichen Leber ein, wo er die Hepatozyten, also die Leberzellen, befällt. Gerade beim Plasmodium falciparum spielt das CS-Protein hier eine wichtige Rolle beim Eindringen in die Leberzellen. Wie bei bakteriellen und viralen Erkrankungen nutzt der Erreger die Zelle nun um sein Erbgut zu vermehren. Das Ergebnis sind die Merozoiten, die ungeschlechtliche Form des Plasmodiums. Die Schizọnten, d.h. die Erreger vor der Teilung in Merozoiten, ernähren sich durch den Abbau von Aminosäuren aus der dem Hämoglobin der Erythrozyten. Zurück bleibt ein auf sie giftig wirkender Stoff, das Ferriprotoporphyin IX, dass sie jedoch mit einem ihrer Enzyme, der Häm-Polymerase, unschädlich machen können, gleichzeitig löst das Austreten der Schizọnten aus den Erythrozyten bei dem Erkrankten ein Fieber aus, da dies oft zeitgleich erfolgt leidet dieser an den typischen Fieberschüben des Wechselfiebers. Nach einigen Generationen ist der Wirtskörper stark geschwächt, da aber jedes Lebewesen das dauerhaft existieren will der Arterhaltung verpflichtet ist endet nun diese Phase der Fortpflanzung. Nun werden die für die geschlechtliche Fortpflanzung nötigen Gamonten gebildet die, von 30 http://www.infektionsbiologie.ch/seiten/modellparasiten/seiten/plasmodium/steckbrief_plas.html http://www.onmeda.de/lexika/krankheitserreger/a-z/plasmodium_falciparum.html?p=4 32 http://de.wikipedia.org/wiki/Plasmodien 33 http://de.wikipedia.org/wiki/Genom 34 http://www.fit-for-travel.de/reisemedizin/malaria/malaria.swf 31 einer Anophelesmücke aufgenommen, bei diesem Tier zu einer Infektion führen. Durch die Befruchtung eines weiblichen Gamonten entsteht eine Zygote, in denen sich die Sporozoiten entwickeln. Sobald die Zygote aufplatzt, man spricht nun von der Oocyste, werden die Sporozoiten freigesetzt die sich in den Speichelzellen der Mücke ansammeln, wodurch die Mücke beim -8- nächstem Stich die Sporozoiten weitergeben und – sollte es sich beim Opfer um einen Menschen oder einen höheren Primaten handeln – das Opfer infizieren kann 35 36 37 38 39 1.4.1 : Diagnose über die Blutuntersuchung Obwohl die Plasmodien aufgrund ihrer relativ geringen Anzahl nur schwer im Blut nachzuweisen sind ist eine optische Blutuntersuchung mit mehreren Wiederholungen optimalerweise während einer Fieberperiode weil die Erreger zu diesem Zeitpunkt die Blutzellen verlassen – der als zuverlässigst geltende Nachweis einer Malariainfektion. Genutzt wird bei diesem Nachweis das Verfahren des dicken Tropfens, wobei das Blut eingetrocknet wird, sodass die Erreger im Verhältnis zum übrigen Blut einen größeren Platzanteil einnehmen, wodurch sie leichter nachzuweisen sind. 40 41 42 1.4.2: Diagnose über den immunologischen Nachweis Die Möglichkeit, die Malaria über körpereigene Parasitenantigene (HRP2 / PMA) im Blut nachzuweisen gibt es erst seit wenigen Jahren und kann eine Malariainfektion anzeigen. Einer der Nachteile dieses Tests ist jedoch, dass er nicht immer eine vorhandene Malariainfektion anzeigt, nämlich zum Beispiel dann nicht, wenn das Prozonenphänomen eintritt. Dieses Phänomen beschreibt den Umstand, dass ein immunologischer Test aufgrund einer zu hohen Antigenkonzentration negativ ausfällt. Trotzdem kann der Test dank seiner neunzigprozentigen Genauigkeit hilfreich sein um die Krankheit nachzuweisen, zum Ausschluss der Erkrankung kann er jedoch nicht genutzt werden. 43 44 45 46 35 Unterricht Chemie, Ausgabe 18/2007, S.37/38 http://de.wikipedia.org/wiki/Plasmodien 37 http://www.infektionsbiologie.ch/parasitologie/seiten/modellparasiten/mp02plas.html 38 http://www.gigers.com/matthias/malaria/circle.htm 39 http://www.fit-for-travel.de/reisemedizin/malaria/malaria.swf 40 http://www.meduniqa.at/432.0.html 41 http://de.wikipedia.org/wiki/Dicker_Tropfen 42 http://www.tk-online.de/centaurus/generator/tkonline.de/05__gute__besserung/040__krankheiten/03__a__bis__z/M/malaria/malaria__.html 43 http://www.smw.ch/docs/oeil/1999/129-26-020-99.html 36 -9- 1.5.1: Inkubationszeit der Krankheit Die Inkubationszeit der Malaria beträgt ein bis zwei Wochen bei derjenigen mit den am frühsten auftretenden Symptomen, der Malaria tropica, die durch das Plasmodium (falciparum) ausgelöst wird. Eine Woche länger dauert dieser Zeitraum bei der Malaria tertiana mit zwei bis drei Wochen. Malaria quartana hat in der Regel eine Inkubationszeit von drei bis sieben, in Ausnahmefällen aber bis zu einem Jahr, sodass die Infektion mit dieser Form von allen Malariaarten vor dem Ausbruch der Krankheit am weitestem zurückliegt. Die Durchführung einer Chemoprophylaxe kann Einfluss auf die Inkubationszeit haben. 47 48 1.5.2: Auftretende Symptome Die auftretenden Symptome und die Schwere der Krankheit hängt ebenso wie die Inkubationszeit stark von dem Malariaerreger ab. So gibt es die relativ milde Form der Malaria, die sogenannte Malaria tertiana, die durch Plasmodium vivax oder Plasmodium ovale verursacht werden kann. Als milde wird sie deshalb angesehen weil es selten zu Komplikationen, wie beispielsweise Niereninsuffizienz, kommt. Das tertiana ist nicht zufällig namensgebend für diese Form der Malaria gewesen, sondern wurde der Krankheit gegeben, weil sich bei ihr in der Regel ein Dreitagesrhytmus aus zwei Fieberanfällen und zwei darauffolgenden, fieberfreien, Tagen bildet. Die Fieberattacken verlaufen für gewöhnlich in drei Stadien, nämlich Frost (Kältegefühl bei steigender Körpertemperatur), Hitze (trockene Haut bei schwerem Fieber und ein brennendes Hautgefühl und Schweiß (Senkung des Fiebers durch starkes Schwitzen). Zwar ist das Fehlen einer Fieberrhytmik wie bei allen Malariaarten kein Grund, nicht von einer Malaria auszugehen, doch ist das Auftreten derselben normalerweise vorhanden. Malaria quartana ist eine Form der Malaria die ebenfalls als relativ harmlos gilt und deren Fieberrhytmik ähnlich ist, hier gilt aber: 2 Tage Fieber statt zwei Fieberanfälle mit zwei anschließenden, fieberfreien, Tagen. Im Vergleich zu Malaria tertiana ist das Auftreten von Komplikationen, wie einer Malarianephrose, dass heißt einer Nierenbeteiligung, relativ hoch. Diese äußern sich bei dieser Form der Malaria häufig in einem niedrigem Albuminspiegel und der damit verbundenen Dysregulation des 44 http://www.tk-online.de/centaurus/generator/tkonline.de/05__gute__besserung/040__krankheiten/03__a__bis__z/M/malaria/malaria__.html 45 http://www.medizin.unikoeln.de/institute/kchemie/Diagnostik/Parameter/Daten/Malaria/Malaria_Schnelltest.html 46 http://www.med1.de/Laien/Krankheiten/Tropen/Malaria/ 47 48 http://www.med1.de/Laien/Krankheiten/Tropen/Malaria/ http://de.wikipedia.org/wiki/Malaria Wasserhaushaltes. Die Malarianephrose bei dieser Form der Malaria tritt besonders häufig bei afrikanischen Kindern im Alter bis zehn Jahre auf. Eine weitere Besonderheit dieser Form ist die Hypnozoiten-Bildung dieser Art, des Plasmodium malariae. Die Hypnozoiten sind Plasmodia im Ruhezustand, was gleichzeitig bedeutet, dass sie sich zu einem späteren Zeitpunkt wieder aktivieren können und so zu einem Krankheitsrückfall führen können. Diese Rückfälle bezeichnet man als Rezidive, welche sogar noch fünfzig Jahre nach der letzten Erkrankung auftreten können. Den Ausbruch eines Rezidivs kann man jedoch medikamentös verhindern, dass Standardmittel dafür wird Primaquin genannt. -10- Einzigartig unter den menschlichen Malariaerregern wird es auch dadurch, dass es die Krankheit auch bei höheren Primatenarten auslösen kann. Die Malaria tropica als schwerste Form der Malariaerkrankung ist häufig mit dem Auftreten von Komplikationen behaftet. Diese Komplikationen können Lähmungen und Krampfanfälle, Koma durch Bewusstseinsstörungen, von dem Befallsgrad abhängige Anämien, Hämoglobinurie (Ausscheiden von Hämoglobin über den Urin, d.h. unter Nierenbeteiligung die nicht selten mit einer akuten Niereninsuffizienz endet), eine Vergrößerung der Milz, die unterumständen in einem Milzriss, einer sogenannten Milzruptur, enden kann, Durchfall, eine Lungenbeteiligung bis zum Lungenödem und Durchblutungsstörungen (die ebenfalls akutes Nierenversagen herbeiführen können) sein, wobei die ersten vier nur bei celebraler Malaria auftreten. Aufgrund einer zumeist nicht vorhandenen Fieberrhytmik nimmt die Malaria tropica eine weitere Sonderrolle ein. 49 50 51 1.6.1: Schutz vor Insektenstichen Der effektivste Weg sich vor einer Malariainfektion zu schützen ist, sich gar nicht erst von einer Anophelesmücke stechen zu lassen. Moskitonetze sind daher Bestandteil nahezu jeder Aktion gegen Malaria. Leider bieten diese Moskitonetze nur sehr beschränkten Schutz vor dem Stich durch die Mücken, da diese in der Regel dazu fähig sind die Netze zu zerschneiden selbst wenn sie richtig angebracht sind sodass die Mücke nicht auf Umwegen unter das Netz kommt. Netze werden daher häufig mit Schutzmitteln imprägniert die die Mücken entweder fernhalten oder töten sollen. Der Niembaum ist eine weitere Möglichkeit die Insekten am Zustechen zu hindern, da er die Stoffe Meliantriol und Salannin produziert die abstoßend auf Insekten wirken. Basilikum und Eukalyptus haben eine ähnliche Wirkung auf die Anophelesmücken. 52 53 54 55 1.6.2: Bekämpfung der Anopheles-Mücke 49 http://www.de.wikipedia.org/wiki/Malaria http://www.meine-gesundheit.de/428.0.html 51 http://www.netdoktor.at/krankheiten/fakta/malaria.htm 52 Malaria - Eine Krankheit mit Zukunft (Video) 53 Moskitos – dem Killer auf der Spur (Video) 54 http://de.wikipedia.org/wiki/Niembaum 55 http://www.medica.de/cipp/md_medica/custom/pub/content,lang,1/oid,2181/ticket,g_u_e_s_t/local_lang,1 /~/Basilikum_verscheucht_Malaria-Mücken.html 50 Die Anopheles-Mücke als Überträger des Krankheitserregers zu bekämpfen ist insoweit sinnvoll, dass diese nach ihrem Tod nicht mehr zustechen können und die Krankheit dementsprechend nicht mehr verbreiten können. Es gibt Maßnahmen die sich gegen verschiedene Entwicklungsphasen der Mücke richten, so können kleine stehende Gewässer, aber auch Moore und dergleichen trockengelegt werden und so Fortpflanzung der Mücke verhindern. Desweiteren gibt es eine Fischart, den Koboldkärpfling, der unter anderem Namen als Moskitofisch bekannt ist. Dieser frisst neben anderen Nahrungsquellen die Larven der Anophelesmücken und kann so ihre Zahl verringern. Die letzte Möglichkeit, die sich gegen die voll entwickelten Mücken richtet, besteht darin, Insektizide auszubringen. Ein Beispiel hierfür ist das DDT, das vor einigen Jahrzehnten schon beinahe zur Ausrottung der Anophelesmücke und damit der Malaria geführt hatte, weil es in der Landwirtschaft zum Schutz der -11- Pflanzen genutzt wurde. Als jedoch herausgefunden wurde, dass DDT die Einlagerung von Kalk in die Eierschale von Vögeln verhinderte und so ihre Eierschalendicke verringerte, wurde DDT verboten. Dies führte in kürzester Zeit zu einer Erholung der Moskitobestände und zu einem Wiederaufflammen der Malaria. Da das DDT sehr schnell zum Tod der Mücken führt wird es heute, auf Empfehlung der WHO, noch an Hauswänden und auf Moskitonetzen von befallenen Gebieten verwendet. Das oberflächliche Verschließen von Gewässern mithilfe von Styroporkugeln um damit die Eiablage zu verhindern ist ebenfalls eine Möglichkeit die Verbreitung der Anophelesmücke zu verringern. 56 57 58 59 60 61 62 1.6.3: Chemoprophylaxe Bürger von Industrienationen die ein Malariagebiet aufsuchen führen häufig eine Chemoprophylaxe durch mit der die Malariaerreger in ihrem Körper abgetötet werden können. Nach einer unvollständig durchgeführten Prophylaxe kann es dennoch, wenn auch mit einer erhöhten Inkubationszeit, zum Ausbruch der Krankheit kommen. Zur Prophylaxe werden häufig die Mittel Chloroquin und Proguanil, sowie Mefloquin eingenommen, aber auch Doxycyclin und Atovaquon sind gebräuchliche Mittel. Chinin gewinnt in Zeiten der Resistenzbildung ebenfalls wieder an Bedeutung. Bei der Gabe eines dieser Mittel muss die örtliche Resistenzbildung der Malariaerreger berücksichtigt werden, damit der Patient ein wirksames Mittel erhält. Eine vollständige Chemoprophylaxe sollte mindestens siebzehn Tage vor Reisebeginn beginnen und nach dem Ende der Reise weitere vier Wochen fortgeführt werden. Neben der Resistenzbildung sind die Nebenwirkungen auf den Organismus, wie ich sie beim Chinin herausstellen werde, ein Manko dieser Art der Vorbeugung. Die Chemoprophylaxe ist gleichzeitig auch die Standardtheraphie für den Fall einer Infektion. 63 64 65 56 "DDT-Fluch oder Segen?" ,erschienen in der "Chemie im Alltag" 2002, Autor: Professor Oliver Reiser Malaria - Eine Krankheit mit Zukunft (Video) 58 Moskitos – dem Killer auf der Spur (Video) 59 http://de.wikipedia.org/wiki/DDT 60 http://www.medknowledge.de/abstract/med/med2006/09-2006-41-ddt-malaria-da.htm 61 http://www.reflex.at/~biolab/Unterseiten/Fischseiten/Gambusen.htm 62 Magazin "DGLZ Rundschau Sonderdruck - Gambusia(Damnbusia) holbrooki, der Killerfisch?" Aarn Aarn und Peter J. Unmack - 34. Jahrgang (2007), ISSN 0938-7455 63 http://www.tellmed.ch/tellmed/Fachliteratur/Studienbesprechungen/Malaria_Chemoprophylaxe.php 57 1.6.4: Aktuelle Entwicklung Ein RTS,S-Impfstoff der im Jahr 2008 mithilfe von Geldern der „Bill and Melinda GatesFoundation“ in Zusammenarbeit mit der Firma GlaxoSmithKline könnte bald als erster funktionierender Malariaimpfstoff gelten. Laut bisheriger Studien hat er eine Schutzwirkung von sechszig Prozent gegen einen Krankheitsausbruch. 66 67 -12- Chinin 2.1.1: Struktur 68 6'-Methoxycinchonan-9-ol 69 2.1.2: Fluoreszenz der Isochinolin – Alkaloiden Bei einem Lichtspektrum von ~350 nm leuchten chininhaltige Verbindungen hellblau auf, bevorzugterweise in einer sauren Lösung, nicht aber in Salzsäure. Dieses Verhalten bezeichnet man als Fluoreszenz. Dies ist ein für die Stoffklasse der Protoberberin – Alkaloide, die wiederum zu den Isochinolin – Alkaloiden gehören, typisches Verhalten, so zeigt auch das Berberin, dass sich beispielsweise in Schöllkraut findet. Die Floureszenzfarbe dieses Alkaloids ist gelb. Die Strukturen dieser Alkaloiden beruhen auf dem Isochinolin, dass wiederum auf der Aminosäure Tyrosin basiert, woher auch der Stickstoff rührt, denn die Ammino- Gruppe hat die Struktur NH2. Weiterhin ist zu sagen das die Fluoreszenz in Salzsäure erlöscht, da die enthaltenen Chlorionen (H+Cl-) mit Chinin reagieren. Die 64 http://www.fachaerzte.com/ziegler/fachinformationen/malariaprophylaxe.htm http://www.qmg.de/info/malaria.rtf 66 http://www.shortnews.de/start.cfm?id=740891 67 http://www.aerztezeitung.de/medizin/?sid=525433 68 http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/f/f8/Chinin.svg/250px-Chinin.svg.png 69 http://www.dge.de/modules.php?name=News&file=article&sid=519 65 Fluoreszenz des Chinins kann noch in Verdünnungen von 1:100.000 wahrgenommen werden. 70 71 72 73 74 -13- 2.1.3: Weitere Informationen Die Rinde der Chinarindenbäume, deren Name ursprünglich vermutlich aus der Sprache der Quechua stammt und damals "kina-kina" lautete, was soviel wie „Rinde der Rinden“ bedeutet, enthält den Wirkstoff Chinin. Eine von vierzig Unterarten, Cinchona Ledgeriana, besitzt eine Rinde mit einem Chiningehalt von dreizehn Prozent, was die Extraktion durch die Niederländer auf Java wirtschaftlich machte. Der Geschmack des weißen kristallinen, bei Zimmertemperatur festen, Chinins wird als „schrecklich bitter“ beschrieben und kann noch bei einer Verdünnung von 1 : 50.000 wahrgenommen werden. Seine Löslichkeit ist mit 0,5g / l−1 Wasser relativ gering. Das Lösen in Alkohol ist prinzipiell möglich, auch wenn es sich in Alkoholen noch schlechter löst als in Wasser. 75 76 77 78 79 2.1.4: Einflüsse auf Organismen / Hefeversuch An dieser Stelle möchte ich meine Spekulationen über den Hergang eines theoretischen Versuches kundtun, da es mir, aufgrund des Mangels an Chinin, nicht möglich war den Versuch durchzuführen. Bei dem Versuch wollte ich das Wachstum von Hefe ohne Chininzugabe zum Nährmedium und mit Chininzugabe zum Nährmedium untersuchen. Als Ergebnis des Versuches hätte ich erwartet, dass die Hefe in dem chininhaltigem Nährmedium sich weniger schnell vermehrt hätte und langsamer gewachsen wäre. Begründen würde ich dies damit, dass Chinin auf zahlreiche Lebewesen toxisch wirkt. Beim Menschen äußert sich dies in Schwindelgefühl, Kopfschmerz, Ohrensausen, Taubheit und vorübergehender Erblindung, Herzlähmung und einer Lähmung der Atemmuskulatur. Ich stelle die These auf, dass auch bei der Hefe, eine allosterische oder kompetitive Hemmung der Enzyme, sowie eine Störung der DNA-Replikation auftritt, sodass diese langsamer 70 http://www.chemie.uni-jena.de/institute/oc/weiss/naturstoffe.htm http://de.wikipedia.org/wiki/Berberin 72 http://de.wikipedia.org/wiki/Chinin 73 http://de.wikipedia.org/wiki/Isochinolin 74 http://www.chemieunterricht.de/dc2/tip/09_00.htm 75 http://de.wikipedia.org/wiki/Chinarindenbäume 76 http://wapedia.mobi/de/Chinin 77 http://de.wikipedia.org/wiki/Chinin 78 http://www.chemieunterricht.de/dc2/tip/09_00.htm 79 http://www.peter-hug.ch/lexikon/chinin 71 wachsen und sich weniger schnell vermehren kann. Eine zu große Dosis könnte, wie beim Menschen, zum Tod der Hefe führen. 80 81 2.2.1: Chinin in der Geschichte Im siebzehntem Jahrhundert von den Europäern entdeckt wurde die Chinarinde rasch von der Kirche als Jesuitenpulver oder Jesuitenrinde geschützt um Betrug vorzubeugen. Trotzdem wurden noch zweihundert Jahre lang Mittel von fragwürdiger Heilsamkeit genutzt, auch da einfach bitterschmeckende Rinden für Jesuitenrinde gehalten wurden, die jedoch mangels Chinin nicht heilen konnten. Diesem Umstand verdankte die Jesuitenrinde bei den Protestanten den zweifelhaften Ruf als Teufelspulver. 1657 gelangte der Baum erstmals aus Südamerika, die damaligen Herrscher waren bestrebt ihr Monopol aufrecht zu erhalten, nach Indien. Jedoch hatten die ins Ausland geratenen Bäume aufgrund ihrer Art einen relativ -14- geringen Chiningehalt und konnten nicht zur Heilung genutzt werden. Aus diesem Grund blieb Peru im Besitz des Chininmonopols, was, durch den Raubbau der Kolonialmächte an ihren Beständen, zu einer akuten Bedrohung der Chinarindenbäume führte. Charles Ledger änderte dies 1865 als er Saatgut einer chininreichen Rinde an die Niederländer verkaufte, die diese Art fortan auf Java kultivierten. Chinin ermöglichte, da es die Sterberate der Kolonisten enorm verringerte, die schnelle Besiedlung des US-amerikanischen Westens und die Kolonisation durch die Kolonialmächte, insbesondere in Westafrika das aufgrund der Malaria als „Grab des weißen Mannes“ galt. 1944 wurden synthetische Antimalariamittel entwickelt, wodurch das Chinin international an Bedeutung verlor. 82 83 84 2.2.2: 1820 – Pelletier und Caventou – die Extraktion des Chinins und Erklärung Nachdem lange Zeit die Chinarinde oder ein Pulver aus ihr verzehrt werden musste um der Malaria zu begegnen, was zwangsläufig zu häufigen Falschdosierungen führte, begann Friedrich Koch 1923 in Oppenheim erstmals im industriellem Maßstab Chinin aus der Chinarinde zu isolieren. Möglich war dies nur, da zwei französische Pharmazeutiker im Jahre 1820 entdeckt hatten wie man Chinin aus der Chinarinde isolieren kann. Ihre Namen: Joseph Caventou und Pierre Joseph Pelletier. Für Pelletier und Caventou war das nur einer von zahlreichen Erfolgen, nachdem sie Strychnin aus der Brechnuss und Chlorophyll aus grünen Pflanzenblättern sowie Atropin aus der Tollkirsche isoliert hatten, doch die Isolierung des Chinins brachte ihnen 10.000 Franc mit denen sie die „Académie des Sciences“ auszeichnete. Das Isolierungsverfahren der beiden Pharmazeuten funktionierte, indem sie das Chinin mit einem Alkohol aus der Rinde lösten und das Stoffgemisch mit Kalilauge versetzten. Sie erhielten eine gelbe Masse die sie Chinin nannten. 80 http://www.infobitte.de/free/lex/wpdeLex0/online/c/ch/Chinin.htm http://www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Chinin 82 Unterricht Chemie 18/2007 (Nr. 102) 83 http://www.gigers.com/matthias/malaria/history.htm#Heilung aus Suedamerika 84 http://de.wikipedia.org/wiki/Chinin 81 Da Chinin eigentlich eine weiße Farbe hat gehe ich jedoch von starken Verunreinigungen aus. 85 86 87 88 2.2.3: Entdeckung der Totalsynthese und Erklärung Bis ins Jahr 2001 gab es selbst unter Experten Unklarheit wann die Totalsynthese des Chinins denn nun formal entdeckt wurde. Inzwischen ist klar, dass die Chemiker Rabe und Kindler die Totalsynthese (aus Alpha-Chinotoxin) vermutlich schon im Jahr 1918 entdeckten und die Chemiker Woodward und Doering ihren Syntheseweg im Jahr 1944 fertigstellten. Bis 1970 wurde dieser jedoch nie angewandt, weswegen an der frühen Entdeckung bis 2001 gezweifelt wurde. Als möglicher Grund wird seitdem die geringe Ausbeutung in der damaligen Zeit angegeben, wenn das verwendete Aluminium nicht ausreichend oxidiert war. Uskokovic setzt diesen Syntheseweg nach der Entdeckung dann im Jahr 1970 in die Praxis um. Der Syntheseweg liegt bei. 89 90 91 -15- 2.3.1: Als Zusatzstoff in Tonic Water Als die Kolonisation im 19. Jahrhundert ihren Höhepunkt erreichte fielen viele Soldaten der Kolonialmächte der Malaria zum Opfer. Daher wurden die Soldaten mithilfe chininhaltiger Getränke die als Chemoprophylaxe dienen sollten geschützt. Da der Chiningehalt damals wesentlich höher war, da er ja eine Schutzwirkung erfüllen sollte, schmeckte Tonic Water entsprechend bitterer, weshalb die Soldaten das Getränk häufig mit Alkohol, u.a. mit Gin (Gin Tonic) mischten um den Geschmack erträglicher zu machen. Heute enthält das Tonic Water des Getränkeproduzenten Schweppes lediglich noch 6,8mg Chinin je 100 mL und dient hier nur noch als Aromastoff, nicht aber als Prophylaxemittel gegen Malaria. 92 93 2.3.2: Als Medikament gegen Malaria 2.3.2.1: Wirkungsmechanismus als Medikament Als Medikament gegen die Malaria wirkt Chinin, indem es ein Enzym der Plasmodien, die sogenannte Häm-Polymerase, hemmt. Die Häm-Polymerase ist für den Umbau des für die Plasmodien sehr giftigen Ferriprotoporphyin IX zu Polymeren verantwortlich, d.h. es katalysiert die Verkettung mehrerer Ferriprotoporphyin IX – Moleküle miteinander. Dadurch, dass der Umbau zu diesem für die Parasiten ungefährlichem Polymer gehemmt wird reichert sich der Stoff im Blutkreislauf des Erkrankten an und sorgt so für ein Sterben der Parasiten. 94 95 96 2.3.2.2: Wiederzunahme der Bedeutung als Medikament 85 http://www.kliniken.de/lexikon/Medizin/Anästhesie/Schmerztherapie/Analgetikum/Chinin.html http://de.wikipedia.org/wiki/Joseph_Bienaimé_Caventou 87 http://de.wikipedia.org/wiki/Pierre_Joseph_Pelletier 88 http://www.erfahrungsheilkunde.ch/pflanzen10.html 89 http://www.chemie.de/lexikon/d/Chinin/ 90 http://www.organische-chemie.ch/chemie/2008feb/chinin.shtm 91 http://www.organische-chemie.ch/chemie/2008feb/chinin1.GIF 92 http://de.wikipedia.org/wiki/Tonic_Water 93 http://www.effilee.de/wissen/Tonic%20Water.html 94 http://medikamente.onmeda.de/Wirkstoffgruppe/Mittel+gegen+Malaria.html 95 http://www.diako-online.de/klinik/2-medizinische-klinik/img/Malaria1.pdf 96 Unterricht Chemie 18_2007 (Nr. 102) S. 37 86 Aufgrund der zunehmenden Resistenzbildung gegenüber synthetischen Heilmitteln gewinnt Chinin wieder an Bedeutung. 97 2.3.3: Als Abtreibungsmittel Aufgrund seiner wehenfördernden Wirkung wurde Chinin in der Vergangenheit für Schwangerschaftsabbrüche genutzt. Hierfür ist jedoch eine hohe Dosis nötig die häufig zum Tod der Mutter führt. 98 99 2.3.4: Als Streckungsmittel in Heroin / Als Rauschmittel Aufgrund seiner – wie ich denke – Wirkung als Analgetikum wird Chinin in der Drogenszene auch als Streckungsmittel für das Opioid Heroin genutzt. 100 97 http://medikamente.onmeda.de/Wirkstoffgruppe/Mittel+gegen+Malaria.html http://newsgroups.derkeiler.com/Archive/De/de.rec.mampf/2006-05/msg01530.html 99 http://www.muvs.at/abbruch/substanzen/ 100 http://de.wikipedia.org/wiki/Chinin 98 -16- Quellenverzeichnis Titel: Malaria - Tatsachen, Historie und Gegenmittel http://www.hcberlinpharma.de/index.php/de/presse/23-malaria-tatsachen-historie-und-gegenmittel--18072007 - 30. Januar Autor: Dr. Roland K. Wildner, HC Berlin Pharma AG, Berlin, 18.07.2007 ====================================================== Titel: Soziale und wirtschaftliche Bedeutung der Malaria http://www.gigers.com/matthias/malaria/bedeut.htm - 30. 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