Komplettes Heft Onkologische Welt 5/2010

E 45120
ISSN 1869-0874
Onkologische
Welt
5/2010
Komplementäre
Onkologie
Cannabis/Hanf
Gastro-Onkologie
Hepatozelluläres Karzinom
Pneumo-Onkologie
Diagnostik und Lymphknoten-Metastasierung
Knochentumoren
Hibernom
Spektrum Onkologie
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Onkologische Welt 2010; 1: 193–240
November
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Pro/Contra PET in der
onkologischen Diagnostik
Zu diesem Heft
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Trügerische Sicherheit
In den USA spielen die Prämien der Berufshaftpflichtversicherungen eine wichtige
Rolle bei der unternehmerischen Kalkulation der Rentabilität einer Arztpraxis. Nach
einer jetzt veröffentlichten Umfrage der
American Medical Association wurde immerhin jeder dritte Internist und 40% aller
Hausärzte schon einmal verklagt. Auch die
Bereitschaft deutscher Patienten, wegen tatsächlicher oder vermuteter Kunstfehler ihres
Arztes vor Gericht zu ziehen, steigt, wie auch
in anderen westlichen Ländern, kontinuierlich an. Ärzte und ihre Leistungen werden
heute kritischer betrachtet als früher.
Glaubt man den Gutachterkommissionen und Schlichtungsstellen der Ärztekammern, so sind die meisten Beschwerden allerdings unbegründet. Die Rate tatsächlicher Behandlungsfehler liege in dem
Bereich anderer qualifizierter Berufsgruppen oder sogar darunter. Die Versicherungsgesellschaften sehen dies weniger optimistisch. Hier sind die Prämien in einigen
Facharztgruppen teilweise deutlich angestiegen.
Nun kann man Hausarztpraxen in den
USA und onkologische Spezialpraxen in
Deutschland nicht so einfach in den gleichen Sack stecken und darauf einschlagen.
Trotzdem weisen solche Studien bei allen
Unterschieden auch auf Schwachstellen in
unserem Behandlungssetting hin. So zum
Beispiel eine aktuelle Statistik der Physician
Insurers Association of America (PIAA),
einer Gruppe von Versicherungen, die von
Ärzten geleitet werden oder sich im Besitz
von Ärzten befinden.
Auf ihrer Hitliste der häufigsten Gründe
für Klagen wegen Behandlungsfehlern lan-
den neben dem Myokardinfarkt, Appendizitis und Medikationsfehlern mit dem
Mamma-, Lungen- und Kolonkarzinom
immerhin drei onkologische Entitäten
ganz vorn. Dass sich Ärzte überhaupt vor
Gericht verantworten müssen, liegt vor allem an zwei Versäumnissen, vor denen
auch deutsche Ärzte nicht gefeit sind: mangelhafte Dokumentation und schlechte
Kommunikation mit dem Patienten.
Diese Zusammensetzung der häufigsten
Prozessursachen ist nicht zufällig, sondern
folgt einem gemeinsamen Merkmal. Wie
bei anderen lebensbedrohlichen Erkrankungen spielt auch bei der Erkennung und
Behandlung von Karzinomen der Zeitfaktor eine entscheidende Rolle.
Eigentlich hätte ich auch das Prostatakarzinom auf der PIAA-Liste erwartet. Im
Fachjournal Der Urologe las man vor fünf
Jahren: „Die Fortschritte der PSA-Diagnostik sind von Defiziten ihrer Realisierung
begleitet.“ Dieser Satz ist auch noch heute
gültig. Dies zeigen mehrere aktuelle Studien. Die Schwächen in der Sensitivität und
Spezifität der PSA-Messung sind evident,
ohne dass man über die Jahre klare Konsequenzen daraus gezogen hätte. Selbst die
derzeitigen S3-Leitlinien drücken sich um
eine eindeutige Wertung: „Es ist derzeit
nicht eindeutig belegbar, dass die Durchführung eines PSA-gestützten Screenings
und damit verbundene Risiken diagnostischer und therapeutischer Konsequenzen
durch eine Lebensverlängerung aufgewogen werden.“
Bleibt zu hoffen, dass der Einsatz des
PSA-Screenings in Deutschland medizinisch und nicht juristisch geklärt wird.
Dr. Alexander Kretzschmar,
München
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193
Inhalt
Contents
194
Zu diesem Heft
193
A. Kretzschmar
Trügerische Sicherheit
Komplementäre Onkologie
195
Interview Compliance
Die Sicht von Patientinnen
198
Ernährungsempfehlungen begleitend zu einer Tumortherapie
200
Cannabis, Hanf (Cannabis sativa)
203
L.-A. Sun; A. Langhein; M. Müller
Gastro-Onkologie
Das Hepatozelluläre Karzinom – Update 2010
210
Vor- und Nachteile der präoperativen Kurzzeitradiotherapie
Multivitamin-Einnahme verbessert Outcome nicht
211
Das aktuelle Interview
Lebertumoren – Therapieoption mit Zukunft
212
Pankreaskarzinom – erstmals Überlebensvorteil durch Erlotinib
213
T. Jiang; X. Zheng; X. Tao; H. Liu; S. Liu
Pneumo-Onkologie
Wahl zwischen PET-CT oder CT in der Lungenkrebsdiagnostik –
Praktische Erfahrungen aus China
219
F. Beyer; B. Buerke; J. Gerss; K. Scheffe; M. Puesken; M. Weckesser; O. Schober;
W. Heindel; J. Wessling
Beurteilung einer Lymphknoten-Metastasierung beim NSCLC –
3D-Parameter ergänzen die PET-CT nicht
227
Kontroverse um Risiko durch Nickel-Verbindungen
228
Forum Protonentherapie
Welches Potenzial hat die Protonen-Scanning-Bestrahlung?
230
C. Eberhardt; B. Habermann; K. Engels; A. Kurth
Knochentumoren
Hibernom – ein seltener Weichteiltumor
Spektrum Onkologie
235
Pro und Contra PET in der onkologischen Diagnostik – reine Lehre
oder klinische Machbarkeit?
237
Das aktuelle Interview
NMH zur VTE-Prophylaxe bei Krebs
238
Aus Forschung und Industrie
Titelbild
Zhou Pei Qun, 19. Jhdt.: Madarin-Doktor untersucht einen Patienten. Quelle: visipix.com
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Interview
Compliance
195
Therapietreue unter gezielter Therapie
Die Sicht von Patientinnen
In dem Maße, wie Krebs – zum Beispiel durch gezielte Therapien oder Therapie-Individualisierung – immer öfter zu einer chronischen Krankheit mit steigender Lebenserwartung wird, rückt das Problem der Non-Compliance in den Vordergrund – und kann
Therapieerfolge besonders von Langzeitüberlebenden bedrohen. Eine Krebspatientin,
die diese Problematik in jahrelanger und intensiver Auseinandersetzung mit ihren
behandelnden Ärzten durchlebt hat (und die anonym bleiben möchte), beantwortet
Fragen zur Therapietreue unter gezielten Therapien entsprechend ihrer Erfahrungen.
?
Ist mangelnde Therapietreue angesichts der manchmal großen Therapieerfolge moderner Krebstherapien,
Ausdruck einer Hoffnung auf Heilung?
Patientin: Viele Krebspatienten bekommen vom Arzt zusammen mit der Diagnose „Krebs“ auch die Hiobsbotschaft „eines
absehbaren Lebensendes“ präsentiert. Für
alle Patientinnen, die ich kennengelernt habe, brach darauf hin eine Welt zusammen –
auch für die betroffenen Familienmitglieder. Es dauert einige Zeit, bis die Mitteilung
zur begrenzten Lebensdauer ankommt.
Und dann – je nach Temperament, Lebensmut oder Charakter – verarbeitet, angepackt oder verdrängt wird.
Mit der nachfolgenden Therapie beginnt
die Auseinandersetzung mit Ärzten, mit
vielen Klinikaufenthalten, mit anderen Patienten. In den Gesprächen der Patienten
untereinander geht es oft darum: Welchen
Krebs, welchen Arzt, welche Therapie, welche Erfahrungen hast du? Zumindest im
Krankenhausumfeld begegnen Patienten
dann ihrer eigenen Krebskrankheit und
den möglichen Folgen.
Dies wird unterbrochen, wenn sie nach
Hause gehen. Mit den entsprechenden Medikamenten versorgt, tauchen sie wieder in
ihre Familien ein, sind wieder mit anderen
Problemen konfrontiert (Gott sei Dank!).
Es besteht dabei immer der Wunsch nach
„Normalität“, d. h. wieder das alte Leben zu
Hause aufnehmen, in den Beruf zurückkehren, die Kinder betreuen zu können
oder Kraft für den Alltag zu haben. Wirken
die Medikamente gut, entsteht der Eindruck „alles sei irgendwie wieder in Ordnung“. Der Wunsch nach einer spontanen
Heilung, einer außerordentlichen Verbes-
serung der Erkrankung oder zumindest einer langen Rückfallfreiheit besteht immer.
Wird der Abstand der Zwischenuntersuchungen dann größer, wächst auch die
Zuversicht, „es geschafft zu haben“. Damit
einher geht auch der Wunsch, ohne Krebsmedikamente auskommen zu können.
?
Könnte eine persönlichere, eine intensivere Nachsorge dies ändern?
Patientin: Ja. Für viele Krebspatienten gibt
es keine geregelte Nachsorge. Oft besteht sie
sogar nur aus anonymen Nachuntersuchungen und Besprechungen. Für alle
Patienten (und deren Familien) sind diese
Termine immer eine große Belastung.
Ängste, „dass wieder etwas sein könnte“
oder „dass sich die Ergebnisse verschlechtert haben“, bestehen immer. Hier fehlt
zum Beispiel meist eine stützende Betreuung sowie psychotherapeutische Angebote,
um mit Folgen von Angst und Unsicherheit
klarzukommen.
?
Verstärken alternativmedizinische
Angebote die Hoffnung auf endgültige
Heilung?
Patientin: Ja, sicher. Viele Patienten nehmen zusätzliche alternative Angebote jenseits von Praxis, Ambulanz oder Krankenhaus wahr. Zum Beispiel aus Bereichen wie
Naturheilkunde oder Esoterik. Diese vermitteln oft den Eindruck, bestimmte Maßnahme könnten eine endgültige Heilung
von Krebs bewirken. Ich glaube, dass diese
Angebote auch deshalb so erfolgreich sind,
weil sie die Patienten aktivieren: „Du bist
für dein eigenes Leben verantwortlich – tu
also was!“. Die von manchen AlternativAnbietern vermittelte Heilserwartungen
können jedoch auch zur Beendigung medizinisch notwendiger Behandlungen führen.
?
Das Schicksal anzunehmen, ist nicht
Jedermanns Sache. Ist Non-Compliance eine Art (kindliches) Aufbegehren?
Patientin: Erstens ist die Annahme des
Schicksals in der modernen Medizin nicht
vorgesehen, wie ich beobachtet habe. In
vielen Bereichen wird suggeriert, dass bis
zum (bitteren) Schluss etwas gemacht werden könne: Organtransplantation, Frühchen-Versorgung, Altersmedizin, HighTech. Und: In unserer Gesellschaft wird wenig über den Tod und die Begegnung mit
ihm gesprochen – dies gilt auch für viele
Vertreter der modernen Medizin.
Zweitens würde ich mangelnde Therapietreue auch als eine Vogel-Strauss-Politik
von Patienten bezeichnen: „Kopf in den
Sand, also kann mir nichts passieren“. Im
Gegensatz zum Beispiel zu Rheumapatienten, die durch ihre chronischen Schmerzen
ständig mit ihrer Erkrankung konfrontiert
sind, erleben Krebspatienten ihre Erkrankung anders. Sie beginnt oft schleichend,
verläuft oftmals auch ohne Schmerzen oder
offensichtliche Behinderung. Und die Patienten brauchen – bis auf die Einnahme
von Medikamenten – nichts Proaktives tun.
?
Wird „Therapietreue“ auch bei Patiententreffen von Selbsthilfegruppen
wie zum Beispiel im Lebenshaus thematisiert? Gibt es einen Grundtenor dieser
Aussagen?
Patientin: Therapietreue wird immer angesprochen. Mit großem Nachdruck wird darauf hingewiesen, dass, sobald die Medikamente abgesetzt werden, auch jene Krebserkrankungen, die mit gezielten Therapien
teilweise gut und jahrelang kontrollierbar
geworden sind, wiederkommen können.
?
Würde ein Mehr an Informationen helfen, Non-Compliance zu verringern?
Patientin: Nein. Denn viele Selbsthilfegruppen wie das Lebenshaus versorgen ihre
Mitglieder hervorragend mit Informationen. Es gibt regelmäßige Updates von neuen Studien-Ergebnissen, oder Diskussionen dazu in entsprechenden Internet-Foren. Hinzu kommen bei vielen Gruppen regelmäßige Patiententreffen, wo ebenfalls
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Interview
Compliance
196
Informationen ausgetauscht oder der Umgang mit der Erkrankung – also auch der
Nachsorge – diskutiert wird.
?
Haben Sie Vorschläge, wie eine wünschenswerte Compliance verbessert,
bzw. eine fehlende Therapietreue verhindert werden kann?
Patientin: Den Patienten in der Nachsorge
klar machen, dass es sich bei ihrer Erkrankung um eine chronische, eine langwierige,
nicht aber eine primär tödliche Erkrankung handelt. Die psycho-soziale Nachsorge mit zusätzlichen Angeboten wie Maloder Musiktherapie ausbauen, damit Menschen auf seelischer Ebene getragen wer-
den. Und dadurch Mut finden, sich mit
dem Tod auseinander zu setzen. Oder damit, dass eine lebenslange Therapie zwar
unabwendbar ist, dafür aber lebensverlängernd wirkt.
Das Interview führte
Rainer H. Bubenzer, Berlin
Stiftungen &
Selbsthilfe
Ein halbes Jahr Krebsberatungsstelle Marburg
Anneliese Pohl-Psychosoziale Krebsberatungsstelle zieht positive Bilanz
Die im Februar 2010 eröffnete Anneliese Pohl-Psychosoziale Krebsberatungsstelle
Marburg konnte in den vergangenen Monaten bereits vielen Menschen mit fachkundigem Rat zur Seite stehen. Krebserkrankte und ihre Angehörigen erhalten in allen
Phasen der Erkrankung ein professionelles Informations- und Beratungsangebot, das
kurzfristig zur Verfügung steht und kostenfrei nutzbar ist. Beginnend mit der Diagnose Krebs werden Ratsuchende auf ihrem Weg psychosozial begleitet. Bereits vier Wochen nach der Eröffnung wurden mehr als 40 Beratungsgespräche monatlich geführt.
Diese Zahl bestätigt die rasche und erfolgreiche Etablierung der Anneliese Pohl-Psychosozialen Krebsberatungsstelle Marburg.
Im ersten halben Jahr ihres Bestehens wurden
insgesamt 219 Beratungsgespräche in der Beratungsstelle geführt. Die Mehrheit der Ratsuchenden – 82% – suchte die Anneliese Pohl-Psychosoziale Beratungsstelle zu persönlichen Gesprächen auf. Knapp ein Fünftel der Beratungen wurden telefonisch geführt. Ob persönliche oder telefonische Beratung, Ziel ist es, einen Beitrag zur
Verbesserung der Lebensqualität von Krebserkrankten und deren Angehörigen zu leisten.
Auch die Angehörigen
suchen Hilfe
Das Beratungsangebot der Anneliese Pohl-Psychosozialen Krebsberatungsstelle wurde zu
19% von Männern und 81% von Frauen in Anspruch genommen. Während es sich bei 64%
der Ratsuchenden um einen Patienten oder eine Patientin handelte, wurden in 36% der Fälle
Angehörige von an Krebs erkrankten Personen
beraten, an die sich das Angebot der Anneliese
Pohl-Psychosozialen
Krebsberatungsstelle
Marburg ebenfalls ausdrücklich richtet.
Einmalige Beratungsgespräche in der Regel
nicht ausreichend
Krebserkrankungen gehen in der Regel mit einer hohen psychischen Belastung einher und
ziehen häufig zusätzlich Probleme sozialer und
wirtschaftlicher Art nach sich. Daher ist im Rahmen der psychosozialen Krebsberatung oftmals eine längere Begleitung gefragt. Dies
zeigt sich auch in der Anneliese Pohl-Psychosozialen Krebsberatungsstelle Marburg. Bei
20% der Beratungen handelte es sich um Erstgespräche, 80% hingegen waren Folgekontakte.
Diese Zahlen und die bisherige Inanspruchnahme der Beratungsstelle zeigen den großen
Bedarf nach einem Beratungsangebot, das sich
an Patienten sowie deren Angehörige richtet
und über alle Erkrankungshasen hinweg zur
Verfügung steht. Das Bereitstellen des kostenfreien Beratungsangebots durch die Hessische
Krebsgesellschaft e.V. ist dank der Unterstützung der Anneliese Pohl-Stiftung, und der
Deutschen Krebshilfe e.V. auch in Zukunft möglich.
Über die Anneliese
Pohl-Stiftung
Die Anneliese Pohl-Stiftung wurde Ende 2009
von Dr. Reinfried Pohl gegründet und hat ihren Sitz in Marburg. Zweck der Stiftung ist die
Unterstützung und Begleitung von an Krebs erkrankten Personen und deren Angehörigen.
Um dies bestmöglich zu erfüllen, wurde die Anneliese Pohl-Psychosoziale Krebsberatungsstelle in Marburg gegründet. Darüber hinaus
gehört die Förderung der medizinischen Forschung, besonders im Kampf gegen Krebs, zu
der Tätigkeit der Anneliese Pohl-Stiftung.
Dr. Peter Henning, Stuttgart
Quelle: Anneliese Pohl-Stiftung,Münchener Straße 1,
60329 Frankfurt am Main
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Komplementäre
Onkologie
198
Ernährung
Ernährungsempfehlungen
begleitend zu einer Tumortherapie
Die Chemo- und Strahlentherapie stellen mit ihren Substanzen bzw. den Abbauprodukten der Zellen, die durch die Therapie zerstört werden, eine starke Belastung für
den Körper dar. Durch Entzündungen im Mund- und Schleimhautbereich, Übelkeit,
Erbrechen und Durchfälle ist es oft nur schwer möglich, eine gesunde Ernährung
einzuhalten, zu der Obst- und Gemüsezubereitungen gehören, aber auch ausreichend
Proteine und die richtigen Fette. Eine frühe Beratung durch onkologisch erfahrene
Diätassistentinnen hilft vielen Patienten, die für sie geeignete Ernährung zu finden.
Wichtig ist auch, eine leichte, verträgliche Kost mit Betonung auf gut resorbierbaren
Kohlenhydraten zu sich zu nehmen.
Während der aktiven Therapiephase müssen
oft Abstriche von der vollwertigen Ernährung
gemacht werden. Säurehaltige, ballaststoffreiche Speisen werden häufig vorübergehend
nicht vertragen. Ebenso kann sich eine passagere Lactoseunverträglichkeit einstellen. Häufig können keine großen Nahrungsmengen
aufgenommen werden, auch der Verzehr mehrerer kleiner Mahlzeiten kann einen Gewichtsverlust nicht immer vermeiden helfen.
Es gibt mittlerweile nährstoffreiche Trinknahrungen in sehr unterschiedlichen Geschmacksrichtungen. Das Untermischen eines
geschmacklich kaum wahrzunehmenden Kohlenhydrates (Maltodextrin) ist bei fast allen
Speisen möglich und auch Sahne oder eine geschmacksneutrale Trinknahrung, eingerührt in
vorbereitete Getränke und Nahrungsmittel,
kann zusätzliche Kalorien zuführen. Insgesamt
sollte die Ernährung nach der individuellen Verträglichkeit zusammengestellt werden. Selten
sind Ernährungsstörungen so ausgeprägt, dass
eine begleitende parenterale Ernährung notwendig wird. In der folgenden 씰Übersicht sind
einige Ernährungstipps zusammengestellt, die
für Patienten während der Chemotherapie von
Bedeutung sind.
Wesentlich ist jedoch, dass trotz des Wunsches nach einer optimalen Ernährung gerade
in Zeiten der Erkrankung und der erforderlichen
Therapie die Nahrungsaufnahme auch unter
dem Gesichtspunkt des Genusses betrachtet
werden sollte. Meist ist es daher eine gute
Empfehlung, dass Patienten sich nach ihrem
Appetit richten sollten. Nach Abschluss der
Therapie kann die Ernährung langsam wieder
aufgebaut werden. Allerdings können sich
manchmal länger anhaltende Unverträglichkeiten bestimmter Nahrungsmittel oder -zubereitungen entwickeln.
Was mit Nahrungsergänzungsmitteln während
einer Tumortherapie
erreicht werden kann
Viele Patienten wünschen während der Therapie eine begleitende Behandlung mit Vitaminen und Spurenelementen, um die körpereigenen Kräfte und das Immunsystem zu unterstützen und die negativen Auswirkungen der Che-
Übersicht
Ernährungstipps
●
●
●
●
●
●
Einnahme von kleinen Mahlzeiten auf bis
zu acht Portionen täglich verteilt.
Langsam essen und gut kauen.
Obst und Gemüse wird evtl. in Form von
Kompott bzw. Saft besser vertragen, das
Obst sollte auf jeden Fall reif sein. Insbesondere in der Anfangsphase nach einer Operation sollte keine Rohkost gegessen werden. Zitrusfrüchte werden oft
nicht gut vertragen. Günstig sind Äpfel,
Birnen und Bananen. Sehr gut vertragen
werden geriebene Äpfel, vor allem bei
Durchfällen.
Gerichte aus Vollkornprodukten sind
grundsätzlich zu bevorzugen, jedoch ist
die Verträglichkeit der darin enthaltenen
Ballaststoffe oft herabgesetzt, sodass auf
Zwieback, helles Brot oder Reis zurückgegriffen werden muss. Oft wird ein
leichter Haferschleim vertragen.
Bei Milchprodukten werden oft Käse und
Quark besser vertragen als Frischmilchprodukte. Joghurt kann den Wiederaufbau der
körpereigenen Darmflora unterstützen.
Die Fettverträglichkeit sollte individuell
ausprobiert werden, manchmal werden
spezielle Streichfettzubereitungen mit so
genannten mittelkettigen Triglyceriden
(freie Fettsäuren) besser vertragen.
●
●
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●
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●
Nicht empfehlenswert sind sehr fette
oder süße Speisen wie Paniertes, fetter
Braten, fette Fleisch- und Wurstwaren,
Schokolade, Marzipan, Nougat, Pralinen,
fettes Gebäck, weiterhin blähende Gemüse wie Erbsen, Bohnen, Linsen, grober
Kohl, Hülsenfrüchte, und säurereiches
Obst wie Stachelbeeren, Johannisbeeren,
Rhabarber, Zitronen, Grapefruit. Außerdem kann es bei scharfen Gewürzen und
geräucherten, gesalzenen Speisen zu Beschwerden kommen.
Frisches Brot sollte evtl. einen Tag liegen
gelassen werden.
Die Verträglichkeit von Kaffee muss individuell erprobt werden, oft ist Tee besser
geeignet.
Bei Abneigung gegen Fleisch- und Wurstwaren sollten Eier und Milchprodukte bevorzugt werden.
Bei Entzündungen der Mundschleimhaut
sollten die Speisen nicht zu heiß verzehrt
werden, auch salzige, stark gewürzte und
saure Speisen sind ungeeignet.
Bei Erbrechen und Durchfällen sollte an
eine reichliche Flüssigkeitszufuhr gedacht
werden.
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Komplementäre
Onkologie
199
motherapie oder Bestrahlung zu vermindern.
Eine möglichst ausgewogene Ernährung fördert diese Bemühungen. Untersuchungen weisen darauf hin, dass z.B. bestimmte sekundäre
Pflanzenstoffe sogar zu einer besseren Wirkung der Chemotherapie beitragen können.
Leider gibt es bislang nur wenige Untersuchungen über die Auswirkungen von ergänzend eingenommenen Vitaminen und Spurenelementen auf eine laufende Chemotherapie, und
viele dieser Untersuchungen zeigen negative Ergebnisse (Wirkungslosigkeit der Nahrungsergänzungsmittel oder sogar die Gefährdung der
Wirkung der antitumoralen Therapie). Die Auswahl der erforderlichen Nahrungsergänzungsmittel gehört deshalb in die Hand eines onkologisch erfahrenen Arztes, der diese Therapie in einem ganzheitlichen Ansatz mit der Chemotherapie und Bestrahlung abstimmt. Im Zweifelsfall
sollte eine Einnahme erst nach Abschluss der
Chemotherapie beginnen und sehr intensiv geprüft werden, ob sie notwendig ist.
Dr. med. Jutta Hübner,
Frankfurt am Main
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Komplementäre
Onkologie
200
Cannabis, Hanf (Cannabis sativa)
Wechselwirkungen
Mit der Tumortherapie
Cannabis oder Hanf wird im Freiland je nach Sorte zwischen ca. 50 cm bis 8 m hoch,
in europäischen Breitengraden maximal ca. 4 m, wobei 2 m als realistisch angesehen
werden sollten. Zur medizinischen Verwendung kommt meist der Indische Hanf
(Cannabis sativa indica).
Wirkstoffe und Anwendungsgebiete
Der Hauptinhaltsstoff von Cannabis ist δ-9-Tetrahydrocannabinol (THC), welches muskelrelaxierend, stimmungsaufhellend, antiemetisch
und appetitsteigernd, beruhigend und
schmerzhemmend sowie schlaffördernd und
juckreizstillend wirkt.
Die Cannabispflanze wird in der Erfahrungsheilkunde seit vielen tausend Jahren eingesetzt. Indikationen sind Rheuma, entzündliche Veränderungen, aber auch Infektionen wie
Malaria. Cannabis wird von Tumorpatienten
zur Steigerung des Appetits, gegen Übelkeit
und zur Schmerztherapie eingesetzt. Im Handel
ist THC als Dronabinol® bzw. Marinol® betäubungsmittelpflichtig erhältlich.
tumsfördernde Wirkungen auf unterschiedliche
Tumorzelllinien.
In mehr als 30 Studien wurde die Rolle von
Cannabinoiden bei der Therapie der Übelkeit unterschiedlicher Grade untersucht. Cannabis
wirkt auf zwei Rezeptoren, CB1 und CB2. CB1
kommt hauptsächlich im Nervensystem vor, seine Blockade führt zum Erbrechen. Über den Rezeptor CB1 kann eine Stimulation des Appetits
erreicht werden. In einigen Bundesstaaten den
USA besteht eine Verschreibungszulassung für
Patienten mit Aids. Eine Gewichtszunahme
konnte jedoch bisher nicht sicher belegt werden.
Cannabis inhibiert Cytochrom P450 3A4 und hat
dadurch wahrscheinlich Wechselwirkungen
mit zahlreichen Medikamenten. Möglicherweise wird auch Cytochrom P450 1A1 beeinflusst.
Über die Wechselwirkungen, insbesondere mit
Chemotherapeutika und neuen Substanzen in
der Onkologie, liegen keine Daten vor.
Mit anderen Medikamenten
Aufgrund der Inhibition von Cytochrom
P450 3A4 könnte Cannabis auch zahlreiche
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten aufweisen. Bei gleichzeitigem Einsatz ist
sorgfältig auf Nebenwirkungen zu achten. Zum
Einsatz während einer Opiattherapie liegen
keine eindeutigen Ergebnisse vor.
Molekulare Mechanismen
Nebenwirkungen
Stimulation des Rezeptors CB1 im Gehirn
Cannabis kann zu einer verstärkten Müdigkeit
führen.
Tierexperimentelle Daten
Wirkungen
Laborexperimentelle Daten
Die Wachstumshemmung konnte auch im Tierversuch nachvollzogen werden (3).
In-vitro-Experimente zeigen für Cannabis sowohl wachstumshemmende als auch wachs-
Klinische Daten
Überblick
Klinische Studien
●
●
●
●
●
Zwei randomisierte Studien, hochemetogene Chemotherapie in Kombination
mit Cannabinoiden, Emesis: positive Ergebnisse (1, 2).
Review bestätigt obige Ergebnisse (8).
Review: Wirkung noch unbestimmt (5).
Randomisierte doppelblinde placebokontrollierte Phase-III-Studie, Tumorkachexie: kein Vorteil (7).
Randomisierte doppelblinde placebo-kontrollierte Studien, analgetischer Effekt:
Wirkstärke vergleichbar mit Codein (4, 6).
Eine Studie aus dem Jahr 1975 belegte bei 20
Patienten eine signifikante Verbesserung der
Übelkeit unter Tetrahydrocannabinol. Bei hochemetogener Chemotherapie ergab sich in zwei
randomisierten Studien ein Vorteil für Cannabinoide (1, 2).
In einem Review aus dem Jahr 2005
schlussfolgerten Sharma und Kollegen (5), dass
die Rolle der Cannabinoide bei der chemotherapieinduzierten Emesis noch unbestimmt ist.
Eine Phase-III-Multicenter-Studie untersuchte die Wirkung von Cannabisextrakt bei
Kachexie, doch es gab keine signifikanten Unterschiede bzgl. Appetit und Lebensqualität (7).
In mehreren doppelblinden placebo-kontrollierten Studien (씰Kasten) zeigten Cannabinoide bei Karzinompatienten dem Kodein vergleichbare analgetische Effekte.
Dosierung
Cannabis ist in Deutschland als Dronabinol® erhältlich. Die Dosierungsempfehlungen gehen
aus von einer Anfangsdosis mit 2,083 mg/Tag
bis 2,5 mg/Tag und einer Dosisverdoppelung
alle 1–3 Tage hin zu einer mittleren Wirkdosis
von 5–20 mg/Tag.
Die Gabe von THC in der Einzeldosis von
10 mg wird in der Regel gut toleriert, hat leicht
sedative Effekte und analgetisches Potenzial.
Die stärker wirksame Dosis von 20 mg führt in
der Regel zur Somnolenz, Ataxie und Visusstörungen, sodass eine Dosissteigerung zur Verbesserung des analgetischen Potenzials oft
nicht möglich ist.
Kontraindikationen
Eine relative Kontraindikation stellt die gleichzeitige Gabe anderer Substanzen dar, die das
Zentralnervensystem beeinflussen.
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Onkologie
201
Bewertung
Cannabis hat keine nachgewiesene Wirkung
auf Tumoren. Die vielfach angeführten positiven und antiemetische Wirkungen bei Tumorpatienten scheinen nicht so ausgeprägt zu sein,
dass der Einsatz von Cannabis im Vergleich zu
den üblichen Präparaten vorteilhaft ist. Hierfür
liegen nach dem WHO-Stufenschema günstigere Substanzen vor. Im Einzelfall kann jedoch ein
Versuch unternommen werden.
Eine Appetitsteigerung sollte ebenfalls im
Einzelfall ausprobiert werden. Zu beachten ist,
dass Cannabis, wie andere Opiate auch, deutliche Nebenwirkungen haben kann. Während
zunächst positive Daten zur Beeinflussung der
Kachexie gewonnen wurden, haben neuere Arbeiten keinen Vorteil gezeigt.
Auf ausdrücklichen Wunsch des Patienten
kann Cannabis unter Kontrolle bei Tumorpatienten eingesetzt werden. Auf Wechselwirkungen
mit anderen Medikamenten ist streng zu achten.
Aufgrund der Beeinflussung des Cytochrom-P450-Systems sollte Cannabis während
einer Chemotherapie nicht eingesetzt werden,
solange keine detaillierten Daten für die einzelnen Medikamente vorliegen.
Dr. med. Jutta Hübner, Frankfurt am Main
Literatur
1. Crawford SM et al. Nabilone an metochlopramide
in the treatment of nausea and vomiting due to cisplatin, a double blind study. Med Oncol Tumor
Pharmacother 1986; 3: 39–42.
2. Cunningham D et al. A randomized trial of oral nabilone and prochlorpramazin compared to intravenous metoclopramide and dexamethasone in the
treatment of nausea and vomiting induced by chemotherapy regimens containing cisplatin or cisplatin
analogues. Eur J Cancer Clin Oncol 1988; 24: 685–89.
3. Ligestri A et al. Antitumor activity of plant cannabinoids with emphasis on the effect of cannabidiol on
human brest carcinoma. J Pharmacol Exp Ther
2006; 318 (3): 1375–87.
4. Noyes R t al. The analgesic properties of delta-9-tetrahydrocannabinol and codeine. Clin Pharamcol
Ther 1975; 18 (1): 84–9.
5. Sharma R et al. Management of chemotherapy-induced nausea, vomiting, oral mucositis, and diarrhoea. Lancet Oncol 2005; 6: 93–102.
6. Staquet M et al. Effect of a nitrogen analog of tetrahydrocannabinol on cancer pain. Clin Pharmacol
Ther 1978; 23 (4): 397–401.
7. Strasser F et al. Comparision of orally administered
cannabis extract and delta-9-tetrahydrocannabinol
in treating patients with cancer-relates anorexia-cachexia syndrome. J Clin Oncol 2006; 24: 394–400.
8. Tramer MR et al. BMJ 2001; 323: 1–8.
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Gastro-Onkologie
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Das Hepatozelluläre Karzinom
Update 2010
L.-A. Sun; A. Langhein; M. Müller
Abteilung Innere Medizin IV, Hepatologie und Gastroenterologie, Medizinische Klinik (Krehl-Klinik),
Universität Heidelberg
Schlüsselwörter
Hepatozelluläres Karzinom, Diagnose, Staging, Therapie Algorithmus, Lebertransplantation, Sorafenib, molekulare Therapie, lokal ablative Therapien
Zusammenfassung
Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist weltweit die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache. 90 % aller HCCs entstehen auf dem Boden einer vorbestehenden Lebererkrankung
oder Zirrhose. Screening und Surveillance von
Patienten mit chronischer Lebererkrankung
ermöglichen die Früherkennung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC). Die Wahl der Therapie für Patienten mit HCC richtet sich nach
der Leberfunktion, der Tumorgröße, dem Tumorbefallsmuster und dem Allgemeinzustand
der Patienten. Patienten mit HCC im Frühstadium können mittels chirurgischer Resektion,
Lebertransplantation oder lokal ablativer Verfahren geheilt werden. Patienten mit fortgeschrittenem HCC können von Behandlun-
Korrespondenzadresse:
Prof. Dr. Martina Müller, Abteilung Innere Medizin IV,
Hepatologie und Gastroenterologie, Medizinische
Klinik (Krehl Klinik), Im Neuenheimer Feld 410,
69120 Heidelberg,
Tel.: 06221/5 63 87 95,
Fax: 0 62 21 / 56 43 95,
E-Mail:
[email protected]
Einleitung
Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist
weltweit der fünfthäufigste Krebs und die
dritthäufigste krebsbedingte Todesursache.
Weltweit wird mit mehr als 600 000 Neuerkrankungen pro Jahr gerechnet. Das
HCC stellt unter Patienten mit Leberzirrhose die häufigste Todesursache dar (5).
gen mit transarterieller Chemoembolisation,
mit Selektiver Interner Radiotherapie (SIRT)
und mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Sorafenib
profitieren. Sorafenib ist die erste systemische
Therapie, die beim fortgeschrittenen HCC zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens führt.
Sorafenib ist daher neuer Standard in der Behandlung des fortgeschrittenen HCC. Eine Reihe von neuen zielgerichteten onkologischen
Therapien wird derzeit im Rahmen von klinischen Studien evaluiert. Signalwege, die gezielt von möglichen molekularen Therapien beeinflusst werden können, sind die gesteigerte
Angiogenese, Wachstumsfaktor-Rezeptoren
und Signaltransduktionswege, die zur Vermittlung von Proliferationssignalen führen.
Keywords
Hepatocellular Carcinoma, diagnosis, staging
systems, treatment algorithm, liver transplantation, Sorafenib, targeted therapy, loco ablative therapies
Hepatocellular carcinoma – update 2010
Onkologische Welt 2010; 1: 203–209
Die Inzidenz des HCC nimmt in Europa
und den USA zu. Die Gründe für diesen
Anstieg sind zahlreich: Die Infektion mit
dem Hepatitis -C-Virus vor Jahrzehnten
führt zu einem Risiko für die Entwicklung
eines HCC. Ein weiterer, neu charakterisierter Risikofaktor ist das metabolische
Syndrom, dessen Häufigkeit in USA und
Europa epidemische Ausmaße erreicht hat.
Summary
The incidence of hepatocellular carcinoma
(HCC) is increasing in most countries and HCC
is currently the leading cause of death in patients with cirrhosis. Surveillance programs
aim to detect tumors at an early stage. Curative treatments for early stage tumors include
liver transplantation (LTX), resection and percutaneous ablation. Transarterial chemoembolization can improve survival for non-surgical patients with intermediate stage tumors
who do not have vascular invasion or extrahepatic spread. Radioembolization with Yttrium90-labeled glass beads has been shown
to induce extensive tumour necrosis; up to
date, there are no studies demonstrating an
impact on survival. The multikinase inhibitor
Sorafenib has shown survival benefits in patients at advanced stages of HCC. These results prove that molecular targeted therapies
can be effective in this tumor. Consequently,
sorafenib has become the standard of care in
advanced stage HCC for patients who can not
benefit from resection, liver transplantation,
ablation or transarterial chemoembolization.
Several novel molecular therapies in addition
to Sorafenib are now being tested within clinical trials in HCC patients. Several key molecular pathways in HCC represent rational targets for novel therapies. Current and future
clinical trials could identify new effective systemic agents, combination systemic therapies, and combined modality options.
Das bei Übergewicht erhöhte Krebsrisiko
betrifft in besonderem Maße Malignome
der Leber (1–5).
In den letzten zwei Jahrzehnten sind
Fortschritte in Diagnostik und Therapie
des HCC erzielt worden. Die Einführung
von sonografischen Screeningprogrammen für Patienten mit Leberzirrhose führt
zunehmend zur Diagnose von HCCs im
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Abb. 1
Diagnostischer Algorithmus bei neu aufgetretener Raumforderung in der Ultraschalluntersuchung
bei Leberzirrhose.
AASLD Practice
Guideline 2010
(modifiziert nach
34).
Tab. 1
BCLC Klassifikation zur Prognoseeinschätzung und Therapiestratifizierung bei Patienten mit
HCC (modifiziert nach 36).
BCLC-Stadium
Allgemeinzustand
(PS)
Tumor
Leberfunktion
A Frühes HCC
0
A1
0
Solitärer Herd <5cm
keine portale Hypertension,
Bilirubin normal
A2
0
Solitärer Herd <5cm
Portale Hypertension,
Bilirubin normal
A3
0
Solitärer Herd <5cm
Portale Hypertension,
Bilirubin erhöht
A4
0
≤ 3 Herde <3cm
Child Pugh A oder B
B Intermediäres HCC
0
Multilokulär, groß
Child Pugh A oder B
C Fortgeschrittenes
HCC
1–2
Gefäßinvasion oder
Metastasen
Child Pugh A oder B
D Terminalstadium
3–4
Alle
Child Pugh C
Frühstadium. Dies hat dazu geführt, dass
bei über der Hälfte der Patienten ein potenziell kuratives Behandlungskonzept infrage
kommt. Jede sonografisch neu diagnosti-
zierte Raumforderung in der Leber bei bestehender Leberzirrhose sollte daher weiter
abgeklärt werden. 씰Abbildung 1 zeigt den
diagnostischen Algorithmus der AASLD
(American Association for the Study of
Liver Diseases), der die Größe der Läsion
und das Gefäßmuster in der Bildgebung
berücksichtigt.
Für die Entwicklung einer optimalen,
individuellen Therapiestrategie bei HCCPatienten ist eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit essenziell. Die therapeutischen Möglichkeiten reichen von der Resektion und orthotopen Lebertransplantation, den lokal ablativen Verfahren, der
Chemoembolisation, der Selektiven Internen Radiotherapie (SIRT) bis zu neuen
molekularen Therapien. Der Tyrosinkinase-Inhibitor Sorafenib hat sich als Standard
in der palliativen Behandlung des fortgeschrittenen HCC etabliert. Über die Inhibition der Tumorzellproliferation und
–angiogenese führt Sorafenib zu einer Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens beim HCC. Neue zielgerichtete Substanzen, die auf der zunehmenden Kenntnis der molekularen Pathogenese des HCC
beruhen, befinden sich momentan in Phase I-III Studien.
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Abb. 2
Strategie für Staging
und Therapieentscheidung bei Patienten mit HCC. AASLD
Practice Guideline
2010 (modifiziert
nach 34).
Tab. 2
Behandlung
Die Einteilung gemäß der Barcelona-Clinic-for-Liver-Cancer-Klassifikation
(BCLC-Klassifikation) bildet die Grundlage der Therapiestratifizierung beim HCC
(6). Sie berücksichtigt sowohl Leberfunktion wie auch Tumorstadium und Allgemeinzustand (Performance Status, PS)
des Patienten (씰Tab. 1 und 씰Abb. 2).
Evidenzbasierte Therapien beim HCC (modifiziert nach 35 und 36).
Behandlungskonzept
BCLCStadium
Benefit
Evidenzlevel
0–A
verlängertes Gesamtüberleben
3iiA
kontrovers
1A–D
verlängertes Gesamtüberleben
3iiA
Behandlungs-Response
3Diii
verlängertes Gesamtüberleben
3iiA
bessere lokale Kontrolle
1iiD
B
verlängertes Gesamtüberleben
1iiA
C
verlängertes Gesamtüberleben
1iA
Hormontherapie Tamoxifen
Anti-Androgen
kein Überlebensvorteil
1iA
Systemische Chemotherapie
kein Überlebensvorteil
1iiA
Immuntherapie
kein Überlebensvorteil
1iiA
Chirurgische Behandlungen
Lebersektion
Adjuvante Therapie
Lebertransplantation
A
Neoadjuvante Therapie
Lokoregionale Behandlungen
Perkutane Behandlungen
Frühstadium
0–A
Radiofrequenzablation
Das Frühstadium umfasst Patienten mit einem HCC – Herd von maximal 5 cm
Durchmesser oder bis zu 3 Herden von je
maximal 3cm Durchmesser in einer Leberzirrhose Child-Pugh A-B und einem sehr
guten Allgemeinzustand (PS 0). Patienten
im Frühstadium können vollständig geheilt werden und sollten einer der kurativen Therapien zugeführt werden: chirurgische Tumorresektion, Lebertransplantation oder einer lokal-ablativen Therapie (1).
Die korrekte Auswahl der Patienten ist
entscheidend für den Therapieerfolg bei
Embolisation/Chemoembolisation
Systemische Behandlungen
Sorafenib
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Funktion
Substanz
Zielmoleküle
LBH589
HDAC
Gefitinib
EGFR
Cetuximab
EGFR
Vandetanib
EGFR, Her2/neu
AZD 6244
MAP3K1
Bortezomib
Proteosom
Lapatenib
Her2/neu, EGFR
IMC-A12
IGFR
BIIB 022
IGFR
AVE 1624
IGFR
Everolimus
mTOR
Cediranib
VEGFR, PDGFR
PI-88
c-KIT, FLT
IMC 1121B
VEGFR, FGF 1/1
Imatinib
VEGFR
Dasatinib
PDGFR, c-KIT
Phase I
Histon
Acetylierung
Phase II
Wachstumsfaktoren
Angiogenese
Tab. 3
Zusammenstellung
der derzeit in Phase
I-III Studien verwendeten Substanzen
und ihrer Zielmoleküle (modifiziert
nach 21).
c-KIT, Src
Apoptose
Zellzyklus
Oblimersen
BCL-2
Mapatumumab
TRAIL-R1
Flavopiridol
CDK
Erlotinib
EGFR
Sirolimus
mTOR
GDC-0499
Smoothened,
ABC transporter
Bevacizumab
VEGFR
Sunitinib
VEGFR, PDGF
Brivanib
FLT3, c-KIT
ABT 869
VEGFR, FGFR
Phase III
Wachstumsfaktoren
Angiogenese
VEGFR, PDGF
Leberteilresektion. Voraussetzungen sind
das Vorliegen einer unilateralen Läsion, ein
normales Bilirubin und eine fehlende portale Hypertension. Eine intrahepatische
Rezidivrate von 70% innerhalb von 5 Jahren stellt den entscheidenden Nachteil der
Resektion gegenüber der Lebertransplantation dar (7). In 60 bis 70 % der Fälle sind
dies intrahepatische Metastasen, welche
zum Zeitpunkt der Resektion nicht detektiert wurden, in 30 bis 40 % de-novo-HCC.
Bisher gibt es keinen Konsens über eine adjuvante Therapie nach Resektion eines
HCC. Hier besteht ein dringender Bedarf
an weiteren klinischen randomisierten Studien (8).
Die Lebertransplantation ist nicht nur
eine kurative Behandlung des HCC sondern auch der zugrunde liegenden Leberzirrhose als Präkanzerose. Die Lebertransplantation ist die Methode der Wahl für Patienten mit kleinen multinodulären HCC
und einer fortgeschrittenen Leberzirrhose.
Für Patienten mit HCC innerhalb der von
Mazzaferro publizierten so genannten Milan-Kriterien (singuläres HCC unter 5 cm
oder bis zu 3 Tumoren unter 3cm) konnte
ein 5-Jahresüberleben von ca. 75% sowie
Rezidivraten von weniger als 15% erzielt
werden (9). Das Fünf-Jahres-Überleben
nach Lebertransplantation hat über Jahre
unter Beachtung der Milan-Kritierien stetig zugenommen. Limitierender Faktor ist
der Mangel an Spenderorganen, der zu einem Tumorprogress bei bis zu 50% der Patienten auf der Warteliste führt. Die meisten Transplantationszentren wenden daher
neoadjuvante Therapien an. Die TACE ist
als sogenanntes Bridging-Verfahren vor
Transplantation etabliert und bei einer zu
erwartenden Wartezeit von über 6 Monaten bis zur Lebertransplantation empfohlen. In den letzten Jahren hat sich die Leberlebendspende als Alternative zur Expansion des Spenderpools zunehmend etabliert.
Die meisten Zentren orientieren sich bei
der Leberlebendspende an den gültigen
Listungskriterien sowie den Milan-Kriterien (9). Eine kürzlich von Mazzaferro publizierte retrospektive Analyse von Daten
von 1556 Patienten, die bei HCC mit LTX
behandelt wurden, identifizierte eine mikrovaskuläre Invasion, Tumorgröße und
Tumoranzahl als die für das Gesamtüberleben nach Lebertransplantation entscheidenden Parameter. Bis zur klinischen Anwendung molekularer prognostischer Profile schlagen Mazzaferro et al. (10) die Anwendung der „up-to-seven criteria“ anstelle der Milan-Kriterien vor. „Up-to-seven“
bedeutet, dass Patienten mit HCC für eine
Lebertransplantation in Frage kommen,
wenn 7 als die Summe der Größe des größten Tumorknotens (in cm) plus der Anzahl
der Tumore nicht überschritten wird.
Intermediäres Stadium
Im Intermediärstadium werden Patienten
mit Child Pugh Stadium A/B zusammen-
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ziert. Zusätzlich wird im Anschluss die tumorversorgende Arterie embolisiert. TACE
kann Hypoxie in überlebenden Tumorzellen an den Tumorrändern auslösen, die zu
einer reaktiven Ausschüttung von Angiogenese- und Wachstumsfaktoren führen (14).
Von daher wäre die Kombination von TACE mit Inhibitoren dieser Substanzen wie
z. B. Sorafenib ein interessanter Ansatz, der
zur Zeit in einer Phase-II-Studie getestet
wird (13).
Die Mikrosphären- und Partikel-Technologie mit Transport tumorizider Substanzen oder Strahlung über die Arteria hepatica repräsentiert eine neue Generation
von Therapeutika für die Therapie des
HCC. Derzeitiger Standard für eine solche
selektive interne Radiotherapie (SIRT)
oder Radioembolisation ist die Verwendung von Yttrium-90 angereicherten Glasoder Kunstharz-Mikrosphären. Insbesondere Patienten mit großen oder disseminierten Herden (>4–5 bilaterale Knoten)
könnten von dieser Therapie profitieren
(15). Ein Vorteil der SIRT gegenüber der
TACE ist, dass sie auch bei Patienten mit
Pfortaderthrombose eingesetzt werden
gefasst, die die Milan-Kriterien nicht mehr
erfüllen, aber keine tumorassoziierten
Symptome, keine extrahepatische Ausbreitung (M0, N0) oder makrovaskuläre Invasion haben. Patienten mit HCC im Intermediär-Stadium sollten mit transarterieller Chemoembolisation (TACE) behandelt
werden (11). TACE ist das einzige der
nicht-kurativen Verfahren, für das in einer
Metaanalyse eine verbesserte Überlebensrate bei HCC-Patienten gezeigt werden
konnte (12–13). Für andere Therapien wie
die systemische Chemotherapie, Radiotherapie, Tamoxifen, Anti-Androgene und
Octreotid hat man keinen Überlebensvorteil nachweisen können. Bei der TACE
nutzt man die Tatsache, dass HCCs im Gegensatz zum umliegenden gesunden Lebergewebe nicht aus der Pfortader sondern
fast ausschließlich aus der Arteria hepatica
versorgt werden. Bei der TACE wird die tumorversorgende Arterie angiografisch
identifiziert; Chemotherapeutika, meist
Anthrazykline wie Adriamycin und/oder
Platinderivate wie Cisplatin gelöst im lipophilen Kontrastmittel Lipiodol, werden
dann über diese Arterie in den Tumor inji-
kann (13, 16). Leider liegen für die SIRT
bisher nur nicht-randomisierte Studien vor
(15). Notwendig sind insbesondere prospektive Vergleichsstudien von SIRT mit
TACE bzw. SIRT mit Sorafenib mit dem
Endpunkt Gesamtüberleben.
Fortgeschrittenes Stadium
Das fortgeschrittene Stadium (tumorassoziierte Symptome, extrahepatische Ausbreitung und /oder makrovaskuläre Invasion) umfasst Patienten, die eine 1-JahresÜberlebensrate unter 50% haben. Bis vor
wenigen Jahren konnte diesen Patienten
keine adäquate Therapie angeboten werden. Patienten im fortgeschrittenen Stadium sollten in klinische Studien mit neuen
Therapiestrategien eingeschlossen werden.
Die Ergebnisse der SHARP-Studie (Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment
Randomised Protocol) führten zu einem
ersten Durchbruch in der systemischen Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem HCC. 602 Patienten wurden in die
beiden Arme der Studie (Sorafenib
A12
AVE1642
Bevacizumab
R
ABT 869 Brivanib
Gefitinib
M
Sunitinib
ET
Sorafenib
Raf
AZD 6244
Preclinical
Phase I
Wn
tL
Frizzle
Rezeptor
iga
nd
PI3K
Ras
Ras/MAPK
Pathway
hed
geh
og
Smo PTC
Hedgehog
Pathway
PI3K/Akt/mTOR
Pathway
SU5416
GDC-0449
IL-6
Pathway
Erlotinib Sorafenib
Abb. 3
IL-6R
XL228
SU11274
Relevante Signalwege in der Hepatokarzinogenese und
die in sie eingreifenden molekularen
Therapien, die derzeit evaluiert werden
(modifiziert nach 21
und 23).
IL-6
IGF-1R
F
EG
F
HG
FGFR
E
FGF
VEGFR
PDGFR
GF
IGF-2
VEGF
PDGF
Cetuximab
BIIB022
IGF-1
Sirolumus
Akt
Everolimus
MEK mTOR
ERK
STAT-3
RPS6
Phase II
Proliferation, Zellüberleben,
Proteintranslation und Zellzyklus
Phase III
Zelldifferenzierung
Gli
β-Catenin
WNT/
β-Catenin
Pathway
zugelassen
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L.-A. Sun; A. Langhein; M. Müller: Das Hepatozelluläre Karzinom
(n=299) versus Placebo (n=303)) randomisiert. Der Tyrosinkinase-Inhibitor Sorafenib verbesserte das mediane Überleben
(10,7 vs. 7,9 Monate) signifikant im Vergleich zu Placebo (17). Sorafenib ist somit
die erste systemische Therapie, die bei Patienten mit HCC zur einer Verlängerung
der Gesamtüberlebenszeit führt. Die Ergebnisse der SHARP-Studie wurden in einer weiteren Phase-III-Studie mit 271
HCC-Patienten aus 23 Zentren in einem
asiatisch-pazifischen Kollektiv bestätigt
(18).
Sorafenib stellt den neuen Standard in
der palliativen Behandlung des fortgeschrittenen HCC dar und wird künftig
Kontrollarm für weitere Studien sein. Die
SHARP Studie hat gezeigt, dass Patienten
mit HCC von einer systemischen molekularen Therapie profitieren können. Eine
Reihe von weiteren Substanzen, die gezielt
in während der Hepatokarzinogenese deregulierte Signalwege eingreifen, befinden
sich derzeit in der klinischen Erprobung im
Rahmen von Phase-I-, -II-, und -III Studien. Neben der Erprobung neuer „targeted
therapies“ werden sich künftige Studien
auch mit der Kombination von „targeted
therapies“ und chirurgischen oder lokalablativen Verfahren beschäftigen müssen,
um die Therapie von Patienten mit HCC
für jedes Stadium weiter optimieren zu
können (19).
Fazit für die Praxis
●
●
●
●
●
●
●
●
●
Neue molekulare Therapien
Die SHARP Studie hat gezeigt, dass der Ansatz richtig ist, zunächst die molekulare Pathogenese des HCC zu verstehen, um dann
gezielt rationale, molekulare Therapien zu
entwickeln und zu evaluieren (20). 씰Abbildung 3 gibt eine Übersicht über die für
die Hepatokarzinogenese relevanten Signalwege und neue molekulare Therapien,
die in diese Signalkaskaden eingreifen
(21–24).
●
●
●
Antiangiogenetische
Substanzen
Das HCC ist ein stark vaskularisierter Tumor. Daher kommt Therapieansätzen, die
auf eine Verhinderung des Wachstums von
Patienten mit einer Leberzirrhose haben
ein Risiko von 1 – 6 % /Jahr ein HCC zu
entwickeln.
HCC = Todesursache Nr. 1 bei Patienten
mit Leberzirrhose.
Die Surveillance von Patienten mit Leberzirrhose ermöglicht die Früherkennung des HCC.
Screening ist kosteneffektiv und verlängert das Überleben.
Patienten mit einer Leberzirrhose sollten
alle 6 Monate sonografisch untersucht
werden. Eine neu aufgetretene Raumforderung in der Leber, sollte weiter abgeklärt werden; der diagnostische Algorithmus berücksichtigt die Größe der Läsion und das Gefäßmuster in der Bildgebung.
Die Prognose von Patienten mit HCC
wird sowohl von der Leberfunktion als
auch vom Tumorstadium beeinflusst.
Die Behandlung wird bestimmt durch
Tumorgröße, Tumorbefallsmuster, Leberfunktion und Allgemeinzustand des Patienten.
Chirurgische Resektion, Lebertransplantation und lokal ablative Verfahren sind
kurative Therapieansätze für Patienten
im Frühstadium.
Die TACE (Transarterielle Chemoembolisation) ist für ausgewählte Patienten
mit nicht resektablem, nicht zu großem
HCC (Intermediärstadium), mit nicht
wesentlich eingeschränkter Leberfunktion, lebensverlängernd.
Ebenfalls für Patienten im Intermediärstadium kommt die Selektive Interne
Radiotherapie (SIRT) in Betracht. Sie erlaubt die intrahepatische Applikation
von radioaktiven Mikrosphären über die
Arteria hepatica.
Für Patienten mit fortgeschrittenem
HCC ist der Tyrosinkinase-Inhibitor Sorafenib die erste systemische Therapieoption, die zu einer Verlängerung des
Gesamtüberlebens führt.
Neue zielgerichtete onkologische Therapien, die die molekulare Pathogenese
des HCC berücksichtigen werden zurzeit
in Phase I-III Studien untersucht.
tumorversorgenden Blutgefäßen abzielen,
eine besondere Bedeutung zu (25, 26). Proangiogene Faktoren wie vascular endothelial growth factor (VEGF), platelet-derived
growth factor (PDGF) und Angiopoietin 2
sind im HCC überexprimiert. Einige Publikationen zeigen eine prognostische Bedeutung von VEGF Plasma Spiegeln. Dies begründet die Rationale für den Einsatz von
antiangiogenetischen Substanzen beim
HCC. Die Angiogenese kann über zwei Mechanismen geblockt werden: zum einen
durch Bindung und Inaktivierung des
Wachstumsfaktors VEGF, zum anderen
durch intrazelluläre Blockade der Tyrosinkinase-Aktivität des VEGF-Rezeptors. Ein
Vertreter des ersten Ansatzes ist der rekombinante humanisierte Antikörper Bevacizumab. Bevacizumab, der das VEGF-Molekül bindet und inaktiviert, ist bisher in
Phase-II-Studien beim HCC untersucht
worden. Bevacizumab hat bei Patienten mit
HCC sowohl als Einzelsubstanz als auch in
Kombination zu viel versprechenden Ergebnissen geführt (27, 28).
Die Aktivität des VEGFR kann außer
durch blockierende Antikörper auch durch
kleinmolekulare Inhibitoren der Tyrosinkinase-Aktivität des Rezeptors blockiert
werden. Beispiele für Substanzen dieser
Klasse sind Brivanib und ABT-869, die
ebenfalls in Phase-II- und Phase-III-Studien untersucht werden (30).
Blockade von Wachstumsfaktoren und Rezeptoren
Neben der Blockade der Angiogenese stellt
die Blockade von häufig im HCC überexprimierten
Wachstumsfaktor-Rezeptoren eine weitere innovative Therapieoption dar. Wichtige Wachstumsfaktoren
in der Hepatokarzinogenese sind der Epidermal-Growth-Factor-Rezeptor (EGFR),
der Fibroblast-Growth-Factor-Rezeptor
(FGFR), der Hepatocyte-Growth-FactorRezeptor (HGFR), der Stem-Cell-GrowthFactor-Rezeptor (c-kit), der PlateletGrowth-Factor-Rezeptor (PGFR) sowie
der Vascular-Endothelial-Growth-FactorRezeptor (VEGFR). Über Aktivierung dieser Rezeptoren werden intrazelluläre Signaltransduktionswege induziert, die u. a.
über den Ras-Raf-ERK1/2-MAPK-Signal-
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weg Zellproliferation auslösen. Monoklonale Antikörper gegen EGFR (Cetuximab)
oder ErbB2/Her2neu (Trastuzumab) können in diesen Signalweg eingreifen. Cetuximab ist bereits für die Behandlung verschiedener Tumorerkrankungen zugelassen und wurde in Phase-II-Studien beim
HCC geprüft. Ein weiterer Mechanismus
der Wachstumsrezeptor-Blockade besteht
in der Inhibition der intrazellulären Tyrosinkinse-Domäne von EGFR durch kleine
Moleküle wie Erlotinib oder Gefitinib. Erlotinib wurde bereits in Phase-II-Studien
in Kombination mit Bevacizumab bei Patienten mit nicht rektablem HCC eingesetzt (28, 29).
nalweg, der eine wichtige Rolle spielt für die
embryonale Leberentwicklung sowie für
die Stammzelldifferenzierung. Der Hedgehog-Antagonist Cyclopamine konnte effektiv das Wachstum von Hepatoblastomzellen inhibieren und Apoptose auslösen.
Obwohl mehrere therapeutische Zielstrukturen beider Signalwege bereits identifiziert wurden, gibt es bisher noch keine verfügbaren molekularen Therapieoption zur
Blockade dieser Signalwege (21).
Interessenkonflikt
Es besteht kein Interessenkonflikt.
Literatur
PI3Kinase/Akt/mTOR
Die Aktivierung des PI3-Kinase-Signalweges durch EGF oder insulin growth factor
(IGF) führt über den sekundären Botenstoff Phosphoinositoltriphosphat zur Aktivierung der Protein-Kinase B (AKT). AKT
ist ein Onkogen dessen zentrales Substrat
die sogenannte „mammalian target of rapamycin“-Proteinfamilie (mTOR) ist.
mTOR reguliert Proteine, die an der Kontrolle des Zellzyklus beteiligt sind (31).
Zellkulturuntersuchungen zeigen, dass
mTOR-Inhibitoren wie Rapamycin (Sirolimus) oder Everolimus die Proliferation von
HCC-Zellen blockieren können. Eine retrospektive Studie mit 73 HCC-Patienten
nach Transplantation außerhalb der Milan-Kriterien zeigte, dass bei Patienten, die
Sirolimus zur Immunsuppression bekamen, seltener Rezidive auftraten im Vergleich mit Patienten unter Immunsuppression mit Tacrolimus (26, 32). Verschiedene
mTOR-Inhibitoren befinden sich derzeit in
klinischer Testung (Temsirolimus), wobei
RAD001 derzeit in einer Phase I/II-Studie
bei Patienten mit HCC getestet wird (22,
25).
Wnt- und HedgehogSignalweg
Der Wnt Signalweg ist bei mindestens 30 %
der HCCs aktiviert (23, 33). Ein weiterer
Signalweg, der bei der Hepatokarzinogenese eine Rolle spielt, ist der Hedgehog-Sig-
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209
Internationale
Literatur
210
Rektumkarzinom
Vor- und Nachteile der
präoperativen Kurzzeitradiotherapie
Beim operablen Rektumkarzinom verringert eine präoperative Kurzzeitradiotherapie (PRE)
die Rate an lokalen Rezidiven im Vergleich zu
einer selektiven postoperativen Chemoradiotherapie bei Patienten mit einem positiven Resektionsrand reduzierte. Die Vorteile der PRE
waren jedoch mit negativen Effekten im Hinblick auf die Lebensqualität verbunden.
In der Studie C016 der MRC CR07/NCIC CTG
(Medical Research Council CR07/National Cancer
Institute of Canada Clinical Trials Group C016)
wurde bei 1350 Patienten die Lebensqualität mithilfe von zwei Fragebögen – MOS SF-36 (Medical
Outcomes Study Short-Form 36-item) sowie
EORTC QLQ-CR38 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life
Questionnaire Colorectal 38-item) – abgefragt.
Bei Männern war die sexuelle Dysfunktion
nach der Operation signifikant erhöht
(p<0,001). Zwischen beiden Behandlungsarmen bestand kein Unterschied. Nach einer erneuten Evaluation nach 6 Monaten gaben jedoch PRE-Patienten eine signifikant größere
sexuelle Dysfunktion; p = 0,004 an, die mindestens 2 Jahre lang anhielt. Beide Behandlungsgruppen berichteten nach drei Monaten über
eine Abnahme der körperlichen Funktion in
ähnlichem Ausmaß, die sich jedoch nicht wieder an das Ausgangsniveau annäherte.
Es zeigte sich keine Evidenz für wesentliche
Veränderungen zwischen den Therapien oder
Zeitpunkten hinsichtlich des Allgemeinzustands oder der Darmfunktion. Explorative
Analysen zeigten jedoch einen signifikanten
Kolonkarzinom
Multivitamin-Einnahme verbessert
Outcome nicht
Die Einnahme von Multivitaminen während
und nach der adjuvanten Chemotherapie verbessert bei Patienten mit einem Stadium III-Kolonkarzinoms den Outcome – rezidivfreies
Überleben, Gesamtüberleben und Rezidivhäufigkeit – nicht signifikant. Dies geht aus den Ergebnissen der CALGB89803-Studie mit 1038
Teilnehmern hervor.
In einer prospektiven Beobachtungsstudie
wurden 1038 Patienten mit einem Stadium IIIKolonkarzinom zur Einnahme von Multivitaminen während einer adjuvanten Chemotherapie
sowie bis zu sechs Monate danach befragt. Um
einen Bias durch okkulte Rezidive zu minimieren, wurden Patienten aus der Auswertung aus-
geschlossen, die innerhalb von 90 Tagen nach
der Erfassung einer Multivitamineinnahme rezidivierten.
Von den 1038 Patienten berichteten 518
(49,9%) über eine Multivitamineinnahme während der adjuvanten Chemotherapie. Im Vergleich zu Nicht-Anwendern betrug die multivariate Hazard-Ratio (HR) für das krankheitsfreie Überleben bei Patienten, die Multivitamine
einnahmen 0,94 (95% KI 0,77–1,115). Die Multivitamineinnahme korrelierte auch während
der adjuvanten Chemotherapie nicht signifikant
mit dem rezidivfreien Überleben (HR 0,93; 95%
KI 0,75–1,15) oder war mit dem Gesamtüberleben (HR: 0,92; 95% KI 0,74–1,16) assoziiert.
Anstieg von Fällen einer Darminkontinenz in
der PRE-Gruppe (p = 0,006 nach 2 Jahren).
Diese Ergebnisse aus einer großen randomisierten Studien mittels validierter, von den Patienten ausgefüllter Fragebögen unterstreichen, dass eine Lokalresektion mit deutlichen
Beeinträchtigungen der sexuellen Funktion assoziiert ist. Auch die präoperative Kurzzeitradiotherapie verschlechtert die sexuelle Funktion sowie die Darmfunktion. Die Autoren empfehlen, angesichts dieser schwierig zu bewertenden Nutzen-Risiko-Relation eine individuelle Abwägung.
Dr. Alexander Kretzschmar, München
Literatur
1. Stephens RJ et al. Impact of Short-Course Preoperative Radiotherapy for Rectal Cancer on Patients'
Quality of Life: Data From the Medical Research
Council CR07/National Cancer Institute of Canada
Clinical Trials Group C016 Randomized Clinical
Trial. JCO 2010;28(27): 4233–4239.
Die Einnahme von Multivitaminen sechs
Monate nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie war ebenfalls nicht mit einem verbesserten Patienten-Outcome assoziiert, auch
eine kontinuierliche Einnahme während sowie
im Anschluss an die adjuvante Therapie erbrachte keinen Benefit. Weder eine höhere Tablettenzahl noch eine längere Einnahmedauer
vor der Tumordiagnose waren mit dem Auftreten von Rezidiven oder der Mortalität assoziiert. Die Einnahme von Multivitaminen verbesserte auch nicht die Raten an gastrointestinalen Toxizitäten der Schweregrade ≥ Grad 3.
Dr. Alexander Kretzschmar, München
Literatur
1. Kimmie Ng et al. Multivitamin Use Is Not Associated With Cancer Recurrence or Survival in Patients
With Stage III Colon Cancer: Findings From
CALGB 89803. J Clin Oncol. 2010; 28(28):
4354–4363.
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Das aktuelle
Interview
211
Selektive interne Radiotherapie (SIRT) bei malignen
Lebertumoren
Therapieoption mit Zukunft
Die selektive interne Radiotherapie (SIRT) ist eine viel versprechende Option zur
lokalen Behandlung maligner Lebertumore. Über die bisherigen Ergebnisse und das
Potenzial dieser Methode sprachen wir mit Prof. Dr. Christiane Bruns, Oberärztin an
der Chirurgischen Klinik und Poliklinik Großhadern der LMU München.
?
Welche Voraussetzungen müssen die
Patienten für eine SIRT mitbringen?
Bruns: Die Patienten sollten grundsätzlich
die gleichen Voraussetzung mitbringen, wie
wir sie für eine große Leberresektion wie
zum Beispiel eine Hemihepatektomie oder
eine erweiterte Hemihepatektomie benötigen: eine normwertige Leberfunktion, eine
Lungenfunktion mit einer altersgemäßen Vitalkapazität und FEV1 >70%, eine kardiale
Auswurffraktion im Normbereich sowie eine
ausreichende Nierenfunktion. Die Pfortader
sollte frei durchgängig sein. Inzwischen wird
die SIRT auch bei einer teilweisen oder vollständigen Thrombose der Pfortader mit einem ganz guten Ansprechen durchgeführt.
?
Ist eine extrahepatische Metastasierung eine absolute Kontraindikation?
Bruns: Bei einer Peritonealkarzinose oder
ausgedehnten Lungenmetastasierung ist
eine SIRT nicht sinnvoll. Wir sehen aber einen Lymphknotenbefall im Lig. hepatoduodenale nicht grundsätzlich als absolute
Kontraindikation.
?
In der Onkologie gilt die Verlängerung
des Gesamtüberlebens als Goldstandard für den Nachweis der Wirksamkeit.
Wie schneidet hier die SIRT ab?
Bruns: Betrachtet man die Ergebnisse der
bisher publizierten randomisierten kontrollierten klinischen Studien, so sind bei
Patienten mit nicht mehr resektablen Lebermetastasen die Ergebnisse der SIRT mit
und ohne Chemotherapie hinsichtlich der
Responserate, des Gesamtüberlebens oder
des progressionsfreien Überlebens durchaus vergleichbar und bei Subgruppen von
ausgewaehlten Patienten sogar besser als
die Ergebnisse, die man heute mit einer
Chemo- oder einer Antikörpertherapie erreichen kann.
Bei Van Hazel et al. wurde in der Firstline-Therapie von Lebermetastasen fortgeschrittener kolorektaler Karzinome
(mCRC) mit einer Chemotherapie mit
Fluorouracil/Leucovorin plus einer SIRTApplikation im Vergleich zur Chemotherapie allein eine signifikant längere Zeit bis
zur Tumorprogression – 18,6 vs. 3,6 Monate – und ein signifikant längeres medianes
Gesamtüberleben von 29,4 vs. 12,8 Monaten erreicht (3). Erst kürzlich bestätigte eine Phase-III-Studie diese Daten. Dort
konnte mit einer SIRT plus Chemotherapie
mit Fluorouracil der mediane Zeitraum bis
zur Progression der Lebermetatstasen bzw.
des Tumors insgesamt gegenüber Fluorouracil allein signifikant verlängert werden
(1). Und bei Gray et al. betrug das Gesamtüberleben in der Firstline-Therapie von
mCRC-Lebermetastasen nach einer SIRT
plus einer intraarteriellen Chemoperfusionstherapie nach einem Jahr 72% und
nach zwei Jahren 39% (2).
Dies kann durchaus als positives Signal
verstanden werden. Die SIRT eignet sich
auch als Salvagetherapie bei therapierefraktären Patienten, man kann mit dieser
Behandlung noch nach begonnener Chemotherapie in einzelnen Fällen eine Verbesserung des Überlebens erreichen.
?
Die bisherigen Studien wurden nur
mit sehr kleinen Fallzahlen durchgeführt. Wie geht es weiter?
Bruns: Inzwischen laufen einige größere,
prospektive Phase-III-Studien bei mCRCPatienten mit Lebermetastasen, um den
klinischen Stellenwert der SIRT zu definieren. In SIRFLOX wird die SIRT plus FOLFOX6m versus FOLFOX6m allein untersucht. Und in FOXFIRE wird eine SIRT
plus FOLFOX4 mit FOLFOX4 allein verglichen. Primäre Endpunkte sind das progres-
Prof. Dr. Christiane Bruns,
Chirurgische Klinik und Poliklinik
Großhadern der LMU München
sionsfreie und das Gesamtüberleben. Darüber hinaus wollen wir wissen, ob die Lebermetastasen durch diese Form der Therapie womöglich wieder in einen resektablen Zustand kommen.
Beim fortgeschrittenen HCC wird in
SORAMIC die Kombination SIRT plus
zielgerichteter Therapie mit Sorafenib versus Monotherapie mit Sorafenib verglichen. In 2011 erwarten wir die Ergebnisse
von SIRTACE, einer prospektiven, offenen
Vergleichsstudie zwischen SIRT und transarterieller Chemoembolisation (TACE).
Die Studien werden zeigen, wo sich die
SIRT als Therapie in Kombination mit anderen modernen Therapien zu einem früheren Zeitpunkt im Behandlungsschema
etablieren lässt. Ein sehr interessantes Konzept wäre der neoadjuvante Einsatz bei lokal fortgeschrittenen Tumoren, um diese in
einen resektablen Zustand zu bringen.
Ein weiterer Schritt wäre der Einsatz von
SIRT bei Lebermetastasen anderer solider
Tumore, beispielsweise neuroendokriner
Tumore sowie Mamma-, Pankreas- oder
Magenkarzinome.
Das Interview führte
Dr. Alexander Kretzschmar, München
Literatur
1. Hendlisz A et al. J Clin Oncol 2010 Jun 21. [Epub
ahead of print].
2. Gray B et al. Ann Oncol 2001; 12(12): 1711−1720.
3. Van Hazel et al. J Surg Oncol 2004; 88(2): 78−85.
Dieser Beitrag entstand mit freundl. Unterstützung der
Sirtex Medical Europe GmbH, Bonn.
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GastroOnkologie
212
Pankreaskarzinom
Erstmals Überlebensvorteil durch
Erlotinib
Beim Pankreaskarzinom steigt die Inzidenz seit den 1980er-Jahren stetig an. Die
Sterberate liegt ebenso hoch wie die Neuerkrankungsrate und hat in gleichem Tempo
wie diese zugenommen. Die erste Kombinationstherapie, die im Vergleich zur
Gemcitabin-Monotherapie das Überleben signifikant verlängerte, war die Kombination
Gemcitabin-Erlotinib, so Prof. Frank Kullmann, Weiden auf der DGVS-Jahrestagung.
Meist wird der Bauchspeicheldrüsenkrebs erst
in fortgeschrittenem Stadium erkannt, weil es
keine Frühsymptome gibt, die auf das Geschehen aufmerksam machen, beklagte Kullmann.
Auch unter palliativer Standard-Chemotherapie mit 5-FU betrug die mediane Überlebenszeit im fortgeschrittenen Stadium vier bis fünf
Monate. Gemcitabin konnte diese Spanne nicht
wesentlich verlängern. Der Grund für die Zulassung von Gemcitabin als Monotherapie war,
dass die Patienten erheblich an Lebensqualität
gewinnen.
Grade 0 (n = 79)
Grade 1 (n = 101)
Grade > 2(n = 102)
Mehrere neue Substanzen wurden inzwischen in Kombination mit Gemcitabin erprobt.
Die erste Kombinationstherapie, die im Vergleich
zur Gemcitabin-Monotherapie das Überleben
signifikant verlängerte, war Gemcitabin-Erlotinib. Insbesondere profitierten davon Patienten
mit schlechtem Performance-Status. „Patienten
mit Pankreaskarzinom kommen oft in sehr
schlechtem Zustand in die Klinik; eine Kombinationschemotherapie könnte man ihnen nicht zumuten, wohl aber die Kombination eines Small
Molecule mit einem Zytostatikum“, so Kullmann.
Literatur
Überlebenswahrscheinlichkeit %
1. Moore MJ et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: A phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials
Group. J Clin Oncol 2007; 25(15): 1960–1966.
80
43%
16%
40
20
0
Bald wurde klar, dass das Auftreten einer Hautreaktion einen signifikanten Surrogatmarker
für eine gute Response auf Erlotinib darstellt
(씰Abb. 1) (1). Warum Patienten mit Hautreaktion besser ansprechen, ist nicht genau geklärt,
aber sicherlich immunologisch bedingt. Beginnt man eine Therapie mit Gemcitabin und
Erlotinib, sollte man nach vier bis acht Wochen
überprüfen, ob der Patient eine Hautreaktion
entwickelt hat. Nur dann macht eine Fortführung der Kombinationstherapie wirklich Sinn.
Im anderen Falle ist die weitere Gabe von Erlotinib von zweifelhaftem Nutzen. Eine Steigerung der Dosis von 100 mg auf 150 mg Erlotinib
erhöhte zwar nicht wesentlich die Toxizität, verbesserte aber auch das Überleben nicht weiter.
Auch als Secondline-Therapie nach Gemcitabin-Versagen hat Erlotinib in Kombination
mit Capecitabin in einem hochselektionierten
Kollektiv gute Wirksamkeit gezeigt. Fast 60%
der Patienten erreichten eine Stabilisierung ihrer Krankheit (stable disease). Die „disease
control rate“ (DCR = alle Arten von Response,
in diesem Fall partielle Remission plus Stabilisierung) betrug fast 70%.
Dr. Angelika Bischoff
Medianes Überleben
5,3 Monate
5,8 Monate
10,5 Monate
100
60
Hautausschlag als
Responseprädiktor
Abb. 1
5
10
15
Überleben (Monate)
20
Gemcitabin und
Erlotinib: Überleben
in Abhängigkeit von
der Hautreaktion
Quelle: Satellitensymposium „Aktuelle therapeutische Aspekte der GI-Tumoren“ im Rahmen der 65. Jahresversammlung der Deutschen Gesellschaft für Stoffwechselerkrankungen (DGVS) am 16. September
2010, Stuttgart (Veranstalter: Roche Pharma AG,
Grenzach-Wyhlen).
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Review
© Schattauer 2010
How to choose PET-CT or CT in the
diagnosis and staging of lung cancer
Practical experience in China
T. Jiang1*; X. Zheng2*; X. Tao1; H. Liu1; S. Liu1
1Department
2Department
of Radiology, ChangZheng Hospital Affiliated to Second Military Medical University, Shanghai;
of Nutrition, ChangHai Hospital Affiliated to Second Military Medical University, Shanghai
Keywords
Schlüsselwörter
Lung cancer, computed tomography, positron
emission tomography, diagnosis, China,
imaging
Lungenkrebs, Computertomographie, Positronenemissionstomographie, Diagnose, China,
bildgebende Verfahren
Summary
Zusammenfassung
How to use CT and PET-CT rationally to raise
diagnosis, staging and prognostic assessment
of lung cancer to a higher level at the best
cost-effect ratio is a subject that Chinese clinicians and radiologists should face conscientiously.
We review the rational application of CT and
PET-CT in four aspects of lung cancer, including screening and detection, morphologic
evaluation, haemodynamic or metabolic feature evaluation, and follow-up, staging and
prognostic evaluation. As PET-CT is only available in class III-A hospitals today, CT is the
most popular equipment in China. PET-CT is
more valuable only in cases where CT presentation of lung cancer is atypical or difficult to
determine, or in cases where the diagnosis of
lung cancer has been initially confirmed, for
which clinical staging and decision concerning on therapeutic regimens are needed. We
also recommend the current strategies of CT
and PET-CT managing of SPN in China.
Der adäquate Einsatz von CT und PET-CT zur
Verbesserung der Kosten-Nutzen-Relation bei
Diagnose, Staging und Prognosebeurteilung
von Lungenkrebs ist ein Thema, das von chinesischen Klinikern und Radiologen wohl überlegt sein sollte.
Wir prüfen die rationale Anwendung von CT
und PET-CT bei Lungenkrebs unter vier Aspekten: Screening und Nachweis, morphologische
Beurteilung, Untersuchung hämodynamischer
oder metabolischer Eigenschaften sowie Nachuntersuchung, Staging und Prognosebeurteilung. Da PET-CT nur in Klasse-III-A-Kliniken zur
Verfügung steht, gehört die CT in China zur
gängigsten Ausstattung. PET-CT bietet mehr
Vorteile, wenn ein Lungenkrebs im CT atypisch
oder schwer zu beurteilen ist oder in Fällen, in
denen die Diagnose Lungenkrebs initial bestätigt wurde und das klinische Staging sowie eine therapeutische Entscheidungen benötigt
werden. Wir geben auch Empfehlungen zum
Einsatz von CT- und PET-CT bei solitären Lungenrundherden (SPN) in China.
Correspondence to:
Shiyuan Liu
Department of Radiology,
ChangZheng Hospital Affiliated to Second Military
Medical University, 415 Fengyang Road,
Shanghai 200003, China
Tel., Fax +86/21/55 23 21 69
E-mail: [email protected]
Wahl zwischen PET-CT oder CT in der Lungenkrebsdiagnostik – Praktische Erfahrungen aus
China
Onkologische Welt 2010; 1: 213–218
Nachdruck aus:
Nuklearmedizin 2010; 49: 28–34
doi: 10.3413/nukmed-0269
received: August 18, 2009
accepted in revised form: October 6, 2009
prepublished online: October 22, 2009
Lung cancer (LC) is a malignancy with the
highest morbidity and mortality in the
world, seriously endangering human
health. As there is a lack of specific diag-
nostic tools for lung cancer, the accuracy of
diagnosis and 5-year survival have been
unsatisfactory. With high morphologic
spatial resolution, multi-slice spiral com-
puter tomography (MSCT) is generally accepted as the most valuable non-invasive
technique for the diagnosis of lung cancer
at present. Although positron emission tomography-CT (PET-CT) is regarded as the
most advanced diagnostic tool for tumour
diagnosis due to its ability of displaying
biochemical metabolism of pathology and
scanning the whole body, its low spatial resolution and high cost cumber its wide use
in China, even not been included in medical insurance. In many developed countries, PET-CT has been enrolled in the
scope of medical insurance because of its
high medical benefits. With heightened
awareness of the importance of health
among ordinary people and steady economic development in China, the yield rate
of lung cancer by PET-CT has been on a
continuous rise in the recent three years.
The number of lung cancer cases detected
by PET-CT annually in China in recent
three years totals 250 000.
How to use CT and PET-CT rationally
to raise diagnosis, staging and prognostic
assessment of lung cancer to a higher level
at the best cost-effect ratio is a subject that
Chinese clinicians and radiologists should
face conscientiously.
Screening and detection
Low-dose CT is the most sensitive imaging
technique because it may detect early small
lesions suspected as lung cancer. Because
China has the largest population in the
world and the number of people with potential risks of lung cancer is very large,
lung cancer screening is directed only at the
high-risk population. But large differences
exist in the detection rate of lung cancer be-
*
These authors contributed equally to this work.
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213
214
Jiang et al.: PET-CT or CT in China
tween researchers because of different
populations and methods used in their
studies.
Scan thickness has a considerable impact on resolution: The thinner the slice the
less chance of missing lesions. For this reason, the thickness of no less than 16-slice
CT scan has been reduced to less than 1
mm. In addition, CT scan can be reconstructed retrospectively and individually as
required.
Although low-dose CT could display the
pulmonary parenchyma satisfactorily in
most cases, it failed to display ground glass
opacity (GGO) in 20% of cases and emphysema in 11% cases (1–3). The key to CT
scan lies in selecting an optimal dose, which
ranges from 20 mA to 120 mA depending
on individual researchers (씰Tab. 1). We
compared detection rates of nodules obtained by different machines using different thicknesses and exposing doses. For
screening lung cancer in China we recommend
● 50 mA for machines under 16 slices and
● 20 mA for machines above 16 slices.
Although both spatial and density resolutions of CT are high, there are reports of
misdiagnoses of lung cancer nodules,
mainly because the nodules were small (<5
mm), and GGO or locations were hidden
(near the hilus). Knowing that CAD (computer-assisted diagnosis ) can not only display lesions and their locations but provide
clues for differential diagnosis as well and
discriminate malignant tumours from benign ones, or even give a concrete coordinative diagnosis, we also used CAD to
raise the detection rate of small lung cancer.
Some results showed that CAD increases
the detection rate of lung cancers (9), but
some researchers (10) thought that there
was no significant difference in diagnostic
sensitivity of CAD between radiologists.
The advantage of CAD is its discrimination
of solitary nodules smaller than 5 mm. Despite its high sensitivity and specificity, CAD
does not provide accurate results in all conditions. Sensitivity and specificity of CAD
may be affected by
● scan dosage,
● patient’s breath-hold tolerance,
● artifacts formed by heart beating,
● bifurcation of big vessels,
● hard and twisted vessels and
● scarring in the pulmonary parenchyma.
With constant improvement and development of computer software, CT hardware and ECG-gating technology, we believe that CAD will turn out as a more reliable tool for coordinative detection and
diagnosis of lung cancer in China.
It is difficult for PET to diagnose GGO
and nodules smaller than 1 cm because of
spatial resolution, detection sensitivity and
slow glucose metabolism in early lung
cancer (3). The principle of using PET to
detect nodules smaller than 1 cm is regular
follow-ups to observe metabolic change of
fluorodeoxyglucose (FDG). But as the
doubling time of most nodules =1 cm is
slow and tumour cells are in a high differentiating and low metabolic status, FDG
uptake is poor or there is no FDG uptake at
all. It is therefore difficult to define followup timing and time. For these reasons, CT
seems superior to PET in detecting and
screening small lung cancer.
Morphologic evaluation
CT is obviously superior, though ≥ 16-slice
PET-CT can also display morphologic
changes of lung cancer depending on the
scanning type. To accurately display morphologic characteristics of lung cancer,
three dimensional (3D) reconstruction is
necessary in addition to original cross-section images. There are various 3D reconstruction methods, of which multiplanar
reconstruction (MPR), volume rendering
(VR) and virtual endoscopy (VE) are most
commonly used in detection and diagnosis
of lung cancer.
● MPR can do reconstruction in any direction, which is most beneficial for displaying the scope of invasion of central
lung cancer or characteristic features of
lobulation, speculation and pleural indentation of peripheral lung cancer.
● VR can provide density-layered 3D spatial pseudo-colour imaging, which helps
display pathologic morphology and
judge blood supply of lung cancer.
● VE is mainly used to observe the scope
of invasion in central lung cancer for the
benefit of location and bronchoscopic
guidance.
Most spiral CT and PET-CT (≥ 16 slices)
now available can meet the isotropic
requirements for 3D reconstruction. Serial
studies have shown that compared with
original images, 3D reconstruction has a
higher rate of differentiating malignant
changes and higher accuracy of characterization. But as most 3D reconstructions
may be affected by various human factors
(such as changing the morphology and size
of a pathologic lesion by regulating threshold parameters), distortion and deviation
are unavoidable.
Tab. 1 Results of using low-dose CT for diagnosis of lung cancer as reported in the literature
first author publication
(ref.)
year
country
Kaneko (4)
1996
Henschke (5)
number of
detection
dose
(mA)
nodules
LC
cases
rate
rate of first
stage LC
Japan
3457
15
0.43%
93%
50
1999
USA
1000
27
2.7%
85%
50
Diederich (6)
1999
Germany
817
11
1.3%
58%
50 or 25
Sone (7)
2000
Japan
5483
60
1.1%
88%
50
Swensen (8)
2003
USA
2832
40
1.4%
62.5%
40
Original cross-section imaging remains to
be the diagnostic foundation because of its
high resolution and few artifacts.
MPR, VR, VE and other accessory techniques are often paradoxical, because their
accuracy depends on CT reconstruction
skills and lung cancer morphologic knowledge of the radiologist. Above all, appropriate use of various 3D CT reconstruction
techniques may display morphologic char-
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Jiang et al.: PET-CT or CT in China
Tab. 2 Results of lung cancer diagnosed by dynamic enhancement CT as reported in the literature
first author
(ref.)
country pubjournal
lication
year
case
threshold sensitivity specificity positive
number (HU)
(%)
(%)
predictive
value
(%)
negative accuracy
predictive (%)
value
(%)
Swensen SJ (11)
USA
1995
Radiology
163
20
100
Swensen SJ (12)
USA
1996
Radiology
107
20
Swensen SJ (13)
USA
2000
Radiology
555
Choi JB (14)
Korea
2002
Comput Med
Imaging Graph
Yi CA (15)
Korea
2004
Jeong YJ (16)
Korea
Bayraktaroglu (17) Turkey
76.9
90.2
100
92.6
98
73
——
—
85
15
98
58
——
——
77
28
30
85.7
84.6
85.7
84.6
——
Radiology
131
30
99
54
71
97
78
2005
Radiology
107
25
94
90
——
——
92
2008
Comput Med
Imaging Graph
45
15
100
69.2
69.2
100
81
acteristics of lung cancer, thus helping confirm the diagnosis.
Haemodynamic evaluation
and metabolism
CT dynamic enhancement
and perfusion
CT dynamic enhancement and perfusion
have been a focus of lung cancer research.
As there are various factors that may affect
enhancement of lung cancer, including
tumor size, location and vascular abundance, as well as patient’s body weight and
circulation. However, dosage and flow rate
of the contract medium and scan delay
time are the most important. Recent
studies show that lung cancer can be
evaluated by dynamic enhancement in
terms of the enhancement peak value,
modality and time-density curve, of
which the enhancement value of lung
cancer is of most clinical interest. Most researchers are convinced that the enhancement value of benign nodules is less than
15 Hu, whereby most benign nodules can
be differentiated from lung cancer (enhancement value: 20–60 Hu).
However, there is an overlap between active inflammatory nodules and lung cancer
(씰Tab. 2). In addition, it is difficult to obtain CT values for non-high-density GGO
nodules and small nodules of several milli-
meters. Therefore, it is important to pay attention to three matches in CT scan and
measurement:
● match of plain and enhanced scan conditions (including slice thickness, voltage, mA, filed and calculation),
● match of the measurement layer, and
● match of the area of interest (including
size, configuration and location).
Only when these conditions are reached
satisfactorily, the CT value is useful.
Overlap in dynamic enhancement between
active inflammatory nodule and lung
cancer means much difficulty for diagnosis. CT perfusion imaging can reflect distribution and blood flow of microvessels
and provide haemodynamic information
of tissues and organs, thus providing new
clues for differential diagnosis of lung
cancer.
Ideal perfusion imaging is performed
under the condition of intravenous infusion of the contrast medium simultaneously with continuous scan for obtaining intrafocal time-density curves. These
curves may directly reflect change of the
contrast concentration, and indirectly reflect change of the perfusion volume in
lung cancer. Based on these curves perfusion parameters and colour function
charts can be calculated by different mathematical models, and the perfusion volume and permeability can be evaluated.
However, the results of most CT perfusion
studies were misleading, because they did
not take into account body weight, cardiac
output and circulation. There is no consensus between researchers concerning
perfusion methods, parameters and selection of after-treatment software at present. So their conclusions are quite conflicting (씰Tab. 3).
Lung cancer metabolism in PET-CT
A PET tracer is able to concentrate in a particular dense site according to its property
after entering the body. Distribution of the
tracer in the body can be obtained by using
a detector and computer reconstruction
imaging. 18F-FDG is the most popular
tracer. Its concentration in lung cancer tissue is achieved by taking advantage of increased glucose metabolism in rapidly proliferating lung cancer cells. The sensitivity
of 18F-FDG PET-CT in the diagnosis of
lung cancer is 88–96%, and the specificity is
70–90% (24). But as PET-CT can provide
more morphologic details, it is more accurate than simple PET in lung cancer staging.
Lesions that have high standard uptake
value (SUV > 2.5) of 18F-FDG are often
diagnosed as lung cancer. However, pseudo-positive SUV is also found in some infectious and inflammatory lesions, such as
active tuberculosis, histoplasmosis and
rheumatoid nodules (25). Lesions with a
low SUV value of 18F-FDG are usually con-
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215
216
Jiang et al.: PET-CT or CT in China
Tab. 3 Results of CT perfusion for diagnosis of lung cancer as reported in the literature
first author
(ref.)
country publication journal
year
case
peak value
number (ml/min/100 g)
Zhang M
(18)
USA
1997
Radiology
65
LI SJ
(19)
China
2003
LI SJ
(20)
China
2004
Ovali GY
(21)
Turkey
LI SJ
(22)
LI SJ
(23)
result
41.9 ± 2.8
Enhancement value of inflammatory and malignant
SPN is significantly higher than that of benign SPN.
Journal of Clinical 37
Radiology
37.98 ±17.97
There is no significant difference in enhancement value
between inflammatory and malignant SPN.
Chinese Journal
of Radiology
78
35.79 ±10.76
There is no significant difference between active
inflammatory and malignant SPN.
2007
Computerized
Medical Imaging
and Graphics
24
34.80 ±17.92 adenocarcinoma;
78.52 ±55.61 squamous carcinoma
China
2008
Journal of Clinical 85
Radiology
China
2008
Chinese Journal
of Lung Cancer
68
10–35
diagnostic sensitivity 54.4%; specificity 89.3%;
maldiagnosis 10.7%; misdiagnosis 45.6%;
accuracy 65.9%; positive prediction 91.2%;
negative prediction 49.0%
12.10–70.66
Difference is comparatively large.
SPN: solitary pulmonary nodule
first author (ref.)
country
publication
year
journal
sensitivity
(%)
specificity
(%)
Dewan (28)
USA
1993
Chest
30
90 (27/30)
95 (19/20)
80 (8/10)
Gupta (29)
USA
1996
J Nucl Med
61
92 (56/61)
93 (42/45)
88 (14/16)
Lowe (30)
USA
1998
J Clin Oncol
89
91 (81/89)
92 (55/60)
90 (26/29)
Lee (31)
USA
2001
Chest
71
83 (59/71)
88 (38/43)
75 (21/28)
Herder (32)
Dutch
2004
Eur J Nucl Med Mol
Imaging
36
83 (30/36)
93 (13/14)
77 (17/22)
Halley (33)
France
2005
Eur J Nucl Med Mol
Imaging
28
86 (24/28)
94 (17/18)
70 (7/10)
Yi (24)
Korea
2006
J Nucl Med
119
93 (111/119)
96 (76/79)
88 (35/40)
Kim (34)
USA
2007
J Nucl Med
42
93
97
85
YU D (35)
China
2007
J Med Imaging
53
85 (45/53)
92 (45/49)
LI H (36)
China
2008
Chinese Journal of
Clinical Oncology
74
95
98
sidered benign by PET. Although its specificity is very high, there are still cases of pseudo-negativity, such as in some carcinoids,
bronchioloalveolar carcinoma, and some
metabolically inactive adenocarcinomas
(26).
The pseudo-negative rate of 18F-FDG in the
diagnosis of T1 lung cancer is about 5%,
mostly because the tumours are smaller
than 5 mm.
case
accuracy
number (%)
Follow-up of lung cancer patients with
negative results showed that proliferation
of their tumour cells was very slow (27).
Despite pseudo-positive and pseudonegative results, the overall accuracy of
SUV in judging malignancy is higher than
that of CT enhancement alone (씰Tab 4).
Tab. 4
Results of 18F-FDG
in diagnosis of lung
cancer as reported
in the literature
100 (4/4)
84
Follow-up, staging and prognostic
evaluation of lung cancer
Follow-up
The advent and clinical use of MSCT
render it possible to detect small nodules
suspected of lung cancer smaller than 1 cm
routinely, but how to deal with these small
nodules properly has perplexed clinicians.
Follow-up intervals of patients with vari-
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Jiang et al.: PET-CT or CT in China
ous small nodules vary according to their
size (8, 37–38).
In China, we recommend that
● the larger the nodules the shorter the
follow-up interval should be, and
● the larger the proportion of high-density soft tissue in a nodule the shorter the
follow-up interval should be.
Nodules smaller than 5 mm can be followed up at a 6-month interval; nodules
5–10 mm at a 3-month interval; and nodules >10mm at a one-month interval. Depending on density, we recommend for follow-up
● 6 months for simple GGO,
● 3 months for mixed GGO and
● 1 month for solid nodules.
In most cases, nodules with a doubling time
shorter than one month or stability longer
than 24 months should be considered benign. There are a few exceptions. We once observed some cases where GGO did not
undergo any significant change for four consecutive years but became larger and was
diagnosed as lung cancer in the fifth year.
Therefore, we conclude that even those nodules that seem benign during follow-ups
should not be ignored; rather they should be
followed up for longer periods.
The accuracy of a conclusion drawn
from comparison between two neighboring follow-ups is limited by the method
used. Most new type spiral CT machines
are equipped with software for automatic
volume measurement, thus ensuring accuracy and reliability.
Compared with post-reconstruction 1 mm
thick CT that needs breath hold, PET-CT is
not only expensive but unsuited for accurate evaluation on small lesions due to its
mode of collecting data at 5–7 mm thickness without breath hold.
Staging
Lung cancer is likely to undergo early
metastases. The presence or absence of
lymph node (LN) metastases is an important factor for staging lung cancer, decisions on therapeutic regimens and predicting prognosis. The accuracy of lung
cancer staging of PET-CT is superior to
Fig. 1
Current strategies of
CT and PET-CT
management of SPN
in China
that of simple CT. CT judgment of LN
metastases depends on the LN size by the
criterion of diameter >1 cm. It is found
that both the pseudo-positive and pseudo-negative rates by this criterion are
high.
PET-CT has higher sensitivity, specificity and
accuracy than CT in diagnosing hilar lung
cancer and mediastinal LN metastases, because PET can early detect a primary tumour
and metastases by observing glucose metabolic changes within the tissue before it
undergoes morphologic change (39–42).
Accurate judgment of distant metastases
is of high significance for diagnosis and
prognostic evaluation. Because the sensitivity and specificity rate of PET-CT in detecting distant metastases is higher than
that of CT, in some patients, clinical stag-
ing was upgraded after detection of occult
metastases by PET-CT, thus avoiding unnecessary surgical injury and expenditure.
On the other hand, in other patients, clinical staging was down-graded after exclusion of some metastatic lesions that were
significant for staging, enabling them to
receive radical surgical treatment in time.
Prognostic evaluation
Whether there is residual cancer, recurrence or metastases after surgical, radiation
and chemical therapies is very important
for judging the therapeutic effects and
prognosis. Post-treatment of lung cancer
often results in fibrosis, necrosis and tissue
scarring, which are difficult to be differentiated from tumour residual and recurrence simply depending on CT. PET-CT is
able to do this by taking advantage of vigor-
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217
218
Jiang et al.: PET-CT or CT in China
ous glucose metabolism in tumour tissue
and low or no glucose metabolism in necrotic and fibrotic tissue, so as to find recurrence and metastases and adjust the therapeutic regimen in time.
Concerning small cell lung cancer, treatment with some chemicals may induce
cancer cells to produce drug resistance. In
these patients, CT may display tumour
shrinkage on the one hand, but on the other
hand PET-CT may display abnormally increased FDG uptake in local parts of the tumour, which often suggests that the chemotherapy is ineffective and drug resistance is
likely. On the contrary, no significant
change is observed in tumour size in some
patients after treatment but partial FDG
uptake is decreased markedly, which suggests that the regimen is effective (43).
However, PET-CT examination immediately after radiotherapy may produce pseudo-positive results because of the influence
of radiation pneumonia or macrophage glycolysis in tumour necrotic tissue. We therefore suggest PET-CT examination to be performed 2–3 months after radiotherapy.
Strategies of CT and PET-CT
managing of SPN in China
Any clinical treatment of solitary pulmonary nodule (SPN) must be built on the assessment of probability of malignancy.
This probability varies with patient’s age,
smoking history, nodular size and imaging
variations. If probability of malignancy of
SPN is small, nodules should be followed
up by CT, whereas if probability of malig-
nancy of SPN is large, surgical resection
should be considered as long as the risk can
be tolerated.
For patients with moderate risk, PET-CT, percutaneous needle aspiration biopsy and
bronchoscopy are preferred. If the nodular
diameter is as large as 1.0 cm, PET-CT is
recommended.
But remember that negative PET-CT does
not exclude the possibility of tumours
completely. We once encountered two cases
whose CT images strongly suggested lung
cancer but whose PET-CT was negative.
Surgery confirmed the lung cancer and
needle aspiration biopsy indicated peripheral lung cancer. If nodular features
strongly suggest malignancy, positive surgical intervention is recommended
(씰Fig. 1).
Conclusion
Although new imaging techniques are
emerging endlessly in recent years, no
single technique can meet all diagnostic
requirements. CT is superior to PET in detecting and screening small lung cancer
<1 cm. Combined PET-CT is slightly superior to CT with respect to diagnostic accuracy and specificity. CT is superior with
respect to GGO, while PET-CT is obviously
superior to CT with respect to tumour staging and therapeutic evaluation.
PET-CT is only available in class III-A
hospitals in China today, and CT is available in all county and higher level hospitals.
In addition, CT is less costly, only about
one-tenth of the price of PET-CT. Therefore, CT is the most popular equipment in
China. PET-CT is more valuable only in
cases where CT presentation of SPN is
atypical or difficult to determine, or in
cases where the diagnosis of lung cancer
has been initially confirmed, for which
clinical staging and decision-making on
therapeutic regimens are needed.
Acknowledgment
We thank “Technical Innovation” Major
Subject Program of Shanghai Committee
of
Science
and
Technology
(N0.08DZ1900707,
N0.06DZ19503),
Shanghai Nanometer Technology Special
Program (No.0852nm03700), Special Program of Shanghai Committee of Science
and Technology (No.08JC1407500),
Shanghai Natural Science Foundation
(N0.08ZR1405200, 08ZR1411100), Shanghai “Mountaineering Project” Major Subject Program (06DZ19503), Shanghai
Growth Program Foundation for Talents
(026), Special Program of Shanghai Committee of Science and Technology
(0852nm03700) for the financial support.
Conflict of interest
We declare that there were no any actual
or potential conflict of interest including
any financial, personal or other relationships with other people or organizations
that could inappropriately influence (bias)
our work.
References available at
www.onkologische-welt.de
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1
Original article
© Schattauer 2010
Prediction of lymph node metastase
in NSCLC
Three dimensional anatomical parameters do not
substitute FDG-PET-CT
F. Beyer1*; B. Buerke1*; J. Gerss2; K. Scheffe1; M. Puesken1; M. Weckesser3; O. Schober3;
W. Heindel1; J. Wessling1
1Department
of Clinical Radiology, University of Muenster, Germany; 2Department of Biomathematics and Statistics,
University of Muenster, Germany; 3Department of Nuclear Medicine, University of Muenster, Germany
Keywords
Lymph node, lung cancer, computed
tomography, helical, FDG-PET-CT, tumour
volumetry, diagnostic, computer aided
Summary
Purpose: To distinguish between benign and
malignant mediastinal lymph nodes in patients with NSCLC by comparing 2D and semiautomated 3D measurements in FDG-PET-CT.
Patients, material, methods: FDG-PET-CT was
performed in 46 patients prior to therapy. 299
mediastinal lymph-nodes were evaluated independently by two radiologists, both manually and by semi-automatic segmentation
software. Longest-axial-diameter (LAD),
shortest-axial-diameter (SAD), maximal3D-diameter, elongation and volume were obtained. FDG-PET-CT and clinical/FDG-PET-CT
follow up examinations and/or histology
served as the reference standard. Statistical
analysis encompassed intra-class-correlationcoefficients and receiver-operator-characteristics-curves (ROC). Results: The standard of
reference revealed involvement in 87 (29%)
of 299 lymph nodes. Manually and semi-automatically measured 2D parameters (LAD and
SAD) showed a good correlation with mean
Correspondence to:
Johannes Wessling, MD
Department of Clinical Radiology
University of Muenster
Albert-Schweitzer-Straße 33
48129 Muenster, Germany
Tel. +49/(0)251/834 80 88, Fax +49/(0)251/834 51 27
E-mail: [email protected]
*
intraclass coefficients of .80 and .72, respectively. Semi-automated prediction revealed the
highest areas-under-the-ROC-curve for volume
(.75, 95%CI: .69–81) and SAD (.75, 95%CI:
.70-.81). AUC for LAD and maximal-3D diameter were about .68. Substantially lower accuracies were found for elongation (.57, 95%CI:
.50-.64). Conclusion: Optimized semi-automated three dimensional parameters by CT
cannot approximate reported data on FDGPET-CT for lymph node assessment in NSCLC.
SAD remains the most accurate and at the
same time simple to achieve anatomical criterion for definition of NSCLC target lesions.
Schlüsselwörter
Bronchialkarzinom, Computertomographie,
helikal, FDG-PET/CT, Tumorvolumetie, Lymphknoten, Segmentation
Zusammenfassung
Ziel: Vergleich von 2D und semi-automatischen
3D-Messungen in der FDG-PET/CT zur Unterscheidung von benignen und malignen mediastinalen Lymphknoten bei Patienten mit NSCLC.
Patienten, Methoden: Bei 46 Patienten wurde
Beurteilung einer Lymphknoten-Metastasierung
beim NSCLC – 3D-Parameter ergänzen die PET-CT
nicht
Onkologische Welt 2010; 1: 219–226
Nachdruck aus:
Nuklearmedizin 2010; 49: 41–49
doi: 10.3413/nukmed-0277
received: September 24, 2009
accepted: November 11, 2009
prepublished online: January 19, 2010
vor Therapieaufnahme eine FDG-PET/CT angefertigt. 299 mediastinale Lymphknoten wurden
von zwei Radiologen unabhängig voneinander
sowohl manuell als auch unter Verwendung einer semi-automatischen Software ausgewertet. Langachsen-Durchmesser (LAD), Kurzachsen-Durchmesser (SAD), maximaler 3D-Durchmesser, Elongation (Längs-zu-Quer-Verhältnis)
und Volumen der Lymphknoten wurden bestimmt. PET-CT, PET-CT-Verlaufskontrollen und
klinische Verlaufsuntersuchungen und/oder
Histologie dienten als Referenz. Die statistische
Auswertung erfolgte mittels Intra-Class-Korrelationskoeffizienten und ROC (receiver operator characteristics curves). Ergebnisse: 87
(29%) von 299 Lymphknoten wurden anhand
der Referenz als maligne eingestuft. Manuell
und semi-automatisch bestimmte 2D-Parameter (LAD und SAD) zeigten eine gute Korrelation mit mittleren Intraclass-Koeffizienten von
0,8 und 0,72. Die Lymphknotenanalyse basierend auf der semi-automatischen Auswertung
wies die größte Area-under-the-ROC-curve
(AUC) für das Volumen (0,75, 95%CI:
0,69–0,81) und den SAD (0,75, 95%CI:
0,70–0,81) auf. Die AUC für LAD und den maximalen 3D-Durchmesser betrug 0,68. Die Elongation von Lymphknoten zeigte eine substanziell geringere AUC (0,57, 95%CI: 0,50–0,64).
Schlussfolgerung: In der Unterscheidung von
benignen und malignen Lymphknoten kann die
semi-automatische 3D-Auswertung die PET/CT
beim NSCLC nicht ergänzen. Der SAD ist weiterhin der am einfachsten zu bestimmende
morphologische Parameter für die Beurteilung
von lymphonodulären Targetläsionen beim
NSCLC.
F. B. und B. B. trugen gleichwertig zu dieser Studie
bei.
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219
220
F. Beyer et al.: Lymph node metastases in NSCLC
ung cancer is a common disease with approximately three million new cases per
year worldwide and is the leading cause of
cancer-related death in many countries.
Eighty percent of lung cancers are nonsmall cell lung cancers (NSCLC) (12),
which prognosis and management is
strongly related to involvement of hilar and
mediastinal lymph nodes (16).
Reliable identification of lymph node metastases is therefore the key to selecting the
appropriate treatment and increasing
patient survival.
On account of reliable 18FDG-glucose uptake in patients with NSCLC FDG-PET/CT
shows highest accuracy of all methods for
non invasive evaluation of mediastinal
lymph node involvement (17). Several systematic meta-analyses resulted in sensitivities of 74–85% and specificities of 85–92%
for the differentiation of an N0/N1 versus
N2/3 stage (1, 15, 18). In a FDG-PET/CT
setting, simultaneous morphological assessment is recommended to optimize pretest probability of lymph node involvement
(10).
The revised RECIST 1.1 criteria proposed anatomical measurement values and
rules for categorising lymph nodes as normal or pathologic (25). Herein, anatomical
lymph node assessment is mainly based on
the
● long axis diameter (LAD),
● short axis diameter (SAD) and
● ratio of these two values (elongation).
The type of measurement to size a lymph
node will greatly impact the prediction of
malignancy. According to Schwartz et al.,
lymph node measurement in the short axis
(SAD) is the most reproducible and optimal
predictor of malignancy in solid tumours,
because it is less dependent on the spatial
orientation of the lymph node relative to the
CT scan (25). However, there has been
relatively little uniformity in daily clinical
practice and in studies with regard to the
manner in which lymph nodes were
measured. Furthermore, several studies and
meta-analyses adverted to the limited ability
of even SAD either to rule in or exclude
mediastinal metastases in NSCLC with sensitivities and specificities ranged from the low
A)
The RECIST (International Workshop
to Standardise Response Criteria) recently
emphasized the need for further data on
three-dimensional analysis for adoption of
these alternative assessment methods (10).
However, the potential role of semi-automatically derived three-dimensional parameters, especially volume, for categorising lymph nodes as normal or pathologic
has hitherto remained unclear.
This study aims at the discrimination
between benign and malignant lymph
nodes identified in patients with nonsmall-cell lung cancer (NSCLC) by comparing 2D and semi-automated 3D
measurements in FDG-PET/CT.
Patients, material, methods
Patients
B)
Fig. 1
Lymph node metastasis of an NSCLC in
the right posterior upper lobe: Lymph node in the
lower paratracheal region (AJCC-UICC group 4)
with a SAD of 11 mm and a maximum 18F-FDG uptake more than twofold higher compared to the
mean liver uptake.
A) anatomical contrast enhanced chest CT image;
B) FDG-PET/CT fusion image
of 55% to a high of 94% (9, 15, 27). Moreover, manual acquisition of these parameters
is not only time-consuming but also bears inherent sources of error as demonstrated by
high inter- and intra-observer variability in
uni- and bi-dimensional measurements in
tumour response assessment (2, 11, 26).
These observations lately triggered development of semi-automated lymph node
segmentation in oncology (23). Three-dimensional measurements, e. g. maximal 3D
diameter and volumetry were recently
found to be reproducible and more accurate
than manual assessment (3, 21, 34, 35, 36).
Manually obtained SAD in lymph nodes of
NSCLC patients refers to the axial plane
only and hereby is influenced by the orientation of the lymph node within the body.
Three dimensional parameters (maximal
3D diameter, volume) have the potential to
better reflect asymmetric size alterations of
lymph nodes independently of lymph node
orientation relative to the CT scan.
Forty-six consecutive patients (men/
women 37/9) with a histologically confirmed diagnosis of NSCLC were included in
this retrospective study (mean age of 64 ± 9
years; 10/2006–07/2008), since this entity
can be assessed with FDG-PET highly sensitively (14). Prior to therapy and for staging purposes, the patients underwent diagnostic FDG-PET/CT examination of the
chest with contrast-enhanced CT scan. Patients already on carcinoma associated
therapy prior to FDG-PET/CT and patients
with a non-diagnostic FDG-PET/CT (inappropriate bolus timing, insufficient
image fusion, substantial motion artefacts)
were excluded.
Written informed consent for FDGPET/CT was obtained from all patients.
The appropriate Institutional Review
Board approved this retrospective study
design without need for a formal assessment.
FDG-PET/CT
Examinations were performed on a FDGPET/CT hybrid scanner (Biograph Sensation 16, Siemens Medical Solution,
Forchheim, Germany). Patients were
examined after fasting for at least 8 h.
18F-FDG (4 MBq/kg body weight) was
given intravenously 60 minutes before
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F. Beyer et al.: Lymph node metastases in NSCLC
FDG-PET/CT scan after ensuring that the
blood glucose level was below 120 mg/dl.
Performance of a low-dose CT scan of
the whole body for attenuation correction
and detection of anatomic landmarks was
followed by clinically established contrastenhanced CT scans of the chest (120 kV
and use of CARE dose; 16 × .6 mm collimation). Scan acquisition was started after
a fixed delay (45 s) with 100 ml contrast
agent followed by saline flush (Ultravist
300, Bayer Schering Pharma AG, Leverkusen, Germany). Data sets were reconstructed at a slice thickness of 1.0 mm with
a reconstruction index of .7 mm using a
standard soft tissue kernel (B30).
18F-FDG-PET data were reconstructed
iteratively by use of the ordered-subset expectation maximization algorithm and the
low-dose CT data sets for attenuation correction.
Lymph node evaluation
Lymph nodes, reference standard
CT and PET data sets were sent to a separate workstation (Syngo MMWP, VE31D,
Siemens Medical Solutions, Forchheim,
Germany) for lymph node selection and
preparation by an unblinded radiologist (4
years experience in FDG-PET/CT and oncologic radiology), who was not involved in
lymph node assessment The reference standard consisted of a combination of
18F-FDG uptake in lymph nodes, findings
from histological examinations and/or
FDG-PET/CT and clinical follow-up examinations for a minimum of two months
(mean 267 days, range 40–1.587 days). We
included patients with NSCLC for clinical
indication since a reliable 18FDG-glucose
uptake was reported for this tumour entity
(20).
Metastases were assumed for lymph
nodes with an uptake two or more times
higher than the mean SUV in the liver, and
shrinkage or decrease of lymph nodes
under therapy in follow up PET/CT examinations and/or histological confirmation.
Lymph nodes with a maximal uptake in the
order of the liver or lower, without changes
in size during follow-up PET/CT examinations, were regarded as non metastatic. Selected lymph nodes were assigned accord-
ing to the 1996 AJCC-UICC Regional
Lymph Node Classification for Lung
Cancer Staging (5).
All ultimately included lymph nodes
were tagged with numbers (Onco, Siemens
Medical Solutions, Forchheim, Germany)
to minimize correlation and mapping errors between different readers.
Manual evaluation
Manual assessment was performed by two
blinded radiologists (both with more than
6 years of experience in oncological radiology). To assure measurement accuracy of
semi-automated analysis, results of corresponding manual and semi-automated
evaluations of the same reader (intraobserver variability) were compared. Furthermore, we calculated precision (reproducibility) in terms of inter-observer variability. The tagged lymph nodes were evaluated separately and independently by each
radiologist. Manual assessment encompassed caliper measurements of long
axis diameter (LAD) and short axis diameter (SAD) on axial CT images.
Semi-automated evaluation
Manual assessment was followed by semiautomated analysis (Onco, Siemens Medical Solutions, Forchheim, Germany) of
lymph nodes performed, independently by
two experienced readers. The semi-automated segmentation process was started
via point and click on the lymph node.
After a few seconds the segmentation result
was displayed and could be verified visually
using the implemented 3D viewer, which
provided multiplanar reconstructions
(MPR) and orthogonal views (씰Fig. 2).
Unsatisfactory segmentation results could
be modified by entering additional information (e. g., that a lesion was rather
round, ovoid or irregular) or by assisting
the segmentation manually by drawing a
dividing line in axial slices. The number of
amendments was documented. Segmentation results which were still insufficient in
qualitative terms after the third correction
step were evaluated as “inadequate segmentation” and excluded from further
analysis. The following parameters were
documented: LAD (mm), SAD (mm),
parameter
measurement
volume
1.164 ml
LAD
15.4 mm
SAD
8.9 mm
WHO area
138 mm2
max. 3D diameter
20.3 mm
HU
mean
57
SD
42
Fig. 2 Semi-automated lymph node segmentation of a node of the upper paratracheal region (AJCCUICC group 2): The semi-automated segmentation process is started via point and click on the lymph
node. After a few seconds the segmentation result is displayed (yellow lines) in multiplanar reconstructions and an overview (A, B, C). A synopsis of different segmentation parameters (e. g. LAD and volume)
is provided automatically once the segmentation result was confirmed to be adequately.
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222
F. Beyer et al.: Lymph node metastases in NSCLC
Tab. 1
Interobserver variability: Mean relative
differences between reader 1 and 2 shown for
manual (man) and semi-automated (sa)
measured LAD and SAD, 95% CI (lower and upper
CI) and maximal range of the relative difference
criteria
mean 95% CI (%) min
(%)
(%)
LCI UCI
max
(%)
LADman
6
3.6
8.5
0
9.2
SADman
3.7
1.4
6.1
0
7.8
LADsa
.5
0
2.6
0
9.2
SADsa
.8
0
1.6
0
7.4
A)
B)
Fig. 3 Boxplot diagram of semi-automated measurements of morphological parameters: mean value
(black square), median (axial line), 95% percentiles and range of SAD (A), LAD (A) and volume (B) for
benign (neg.) and malignant (pos.) lymph nodes; compared to LAD a superior discrimination between
benign and malignant lymph nodes shown for SAD and volume
maximal 3D diameter (mm), elongation
(elongation = maximal longitudinal diameter/maximal perpendicular diameter) and
volume (ml).
Statistics
Statistical analyses were performed using
SAS (version 9.2 for Windows, SAS Institute Inc., Cary, NC, USA), S+ (version 8.1
for Windows, TIBCO Software Inc., Palo
Alto, CA, USA) and SPSS Statistics (version
17.0.0 for Windows, SPSS Inc., Chicago,
USA).
The diagnostic performance of the
semi-automated evaluation of lymph
nodes was analyzed as follows: Receiver
Operating Characteristics (ROC) curve
analyses were performed. The area under
the ROC curves was calculated by applying
the trapezoidal rule. Associated asymptotic
95% confidence intervals were obtained
non-parametrically. The results of the different readers were compared with each
other, by analyzing corresponding areas
under the ROC curves for possible systematic differences by means of Wald-type significance tests. Inter- and intrareader
agreement was assessed by calculating
intra-class correlation coefficients. Limits
of agreement were calculated. All limits of
agreement in this evaluation are 95% limits. Significance was assumed as p < 0.05.
Results
Lymph node characteristics
In total, 299 lymph nodes were analyzed
manually and semi-automatically in 46 patients (mean 6.4 ± 3.1 lymph nodes/patient). The lymph nodes were localized
(AJCC-UICC Regional Lymph Node Classification for Lung Cancer Staging) as follows:
● 58 (19.4%) upper paratracheal, highest
mediastinal, prevascular and retrotracheal nodes (AJCC-UICC: group 1–3),
● 79 (26.4%) lower paratracheal (group 4),
● 65 (21.7%) subaortic and paraaortic
nodes (group 5 and 6),
● 18 (6%) subcarinal nodes (group 7),
● 16 (5.4%) paraoesophageal nodes and
nodes of the pulmonary ligament
(group 8 and 9) and
● 63 (21%) hilar lymph nodes (group 10).
Based on FDG-PET/CT, FDG-PET/CT follow-up and histology,
● 87 of 299 (29%) lymph nodes were regarded as metastases,
● 212 of 299 (71%) as benign.
Lymph node size ranged from 5 to 23 mm
in transversal plane (SAD) with a mean size
of 9.5 ± 3.2 mm (PET negative lymph
nodes: 8 ± 2.7 mm, range 5–23 mm; PET
positive lymph nodes: 11.0 ± 3.7 mm, range
5–23 mm).
Comparison of manual
and semi-automated results
Inter- and intraobserver variation
For manual lymph node analysis the mean
inter-observer variability was 6% (95% CI:
3.6% to 8.5%) for LAD and 3.8% (95% CI:
1.4% to 6.1%) for SAD over all localizations. Intra-class coefficients in terms of
inter-observer variability were .85 for LAD
and .84 for SAD (씰Tab. 1).
In comparison, semi-automated interobserver variability was found to be lower,
at .46% (95% CI: 0% to 2.6%) for LAD and
.8% (95% CI: 0% to 1.6%) for SAD over all
localizations. These tendencies were supported by semi-automatically intra-class
correlation coefficients of .76 for LAD and
.81 for SAD. Additionally, in terms of intraobserver variability, manually and semiautomatically obtained lymph node parameters showed good correlation with
mean intraclass coefficients of .8 for LAD
and .72 for SAD for all localizations.
Semi-automated evaluation
Segmentation quality
Semi-automated segmentation (씰Fig. 2)
was completed adequately at the first attempt in the majority of cases without the
need for further correction (209 of 299,
70%) concordant for both readers. In 6 of
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F. Beyer et al.: Lymph node metastases in NSCLC
299 (2%) cases segmentation results remained inacceptable after more than three
correction steps and were excluded from
further evaluation. Hence, 293 of 299
(97.9%) lymph nodes were ultimately
taken for further assessment.
Measurement results of semi-automated lymph node analysis for benign and
malignant lymph nodes are presented in
씰Figure 3.
ROC-analysis and predictive value
The ROC curves of all lymph nodes and
separated for the two readers are illustrated
in 씰Figure 4. The localization-specific
areas under the curves (ROC) for semiautomated measurements are documented
in 씰Table 2.
Irrespective of lymph node localization
and reader, ROC analysis revealed lower accuracies for LAD (0.688–0.698) and maximal 3D diameter (0.674–0.682) as compared to SAD (0.742–0.753) and lymph
node volume (0.73–0.754). The criterion
“lymph node elongation” showed significantly smaller areas under the curve, irrespective of lymph node localization
(0.528–0.569), as compared to SAD and
LAD (p < 0.0001).
Additionally, ROC curve analysis of all
criteria revealed lower accuracies for
metric and volumetric parameters in the
infracarinal and hilar region in comparison
to the remainder of the mediastinal nodal
regions.
Discussion
FDG-PET and FDG-PET/CT for lymphonodal staging of showed highest accuracies
of all available non invasive methods (1, 15,
17, 24, 27, 32). In FDG-PET/CT functional
assessment of lymph nodes goes along with
anatomical appraisal according to RECIST
1.1 for adequate lymphonodal staging in
NSCLC (17). Morphological parameters
should also allow for accurate response
evaluation in follow up examinations to
prevent false diagnosis of progressions and
regressions.
In this regard, lymph node assessment
in patients with NSCLC so far is mainly
based on SAD (9, 15, 27). This axial para-
Fig. 4
ROC analysis for the
semi-automatically
derived measurements (Reader 1 and
2) over all mediastinal lymph nodes localizations: Areas
under the ROC
curves were seen
higher for SAD and
volume compared to
LAD and maximal 3D
parameter of lymph
nodes. The criteria
“lymph node elongation” showed substantially lower areas
under the curve.
meter is supposed to be less dependent on
the spatial orientation of the lymph node
relatively to the CT scan. However, the arbitrary character of all axial 2D parameters
(e. g. SAD and LAD) is evident when we recall that this criterion is strongly influenced
by the orientation of the lymph node within the body.
The longest or shortest axial diameter can
be determined only if the lymph node is
oriented parallel or orthogonal to the z-axis.
Other orientations are prone to overestimation of LAD and SAD in the axial plane
(4, 34). In fact, previously published studies
showed a high range of sensitivities and
specificities and generally a limited accuracy when using this 2D axial criterion (25,
27). 3D parameters might have a potential
to overcome measurement inaccuracies,
inasmuch as they better reflect asymmetric
size alterations of lymph nodes and furthermore are independent of lymph node
orientation relative to the CT scan. The
possibility to achieve such 3D parameters
has been raised by the development of
semi-automated lymph node segmentation algorithms (13).
In our study, semi-automatic lymph
node segmentation was a reliable tool and
allowed for true-to-detail lymph node segmentation at the first attempt in the majority of cases (70%). The adequate quality of
the semi-automatic segmentation and
measurements is supported by high correlation coefficients (.72–.80) between the
manually and semi-automatically derived
2D metric parameters. These results are in
accordance to Fabel et al., who substanti-
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224
F. Beyer et al.: Lymph node metastases in NSCLC
Tab. 2 Prediction of lymph node malignancy by semi-automated assessment (ROC): The area under the
curve (95% CI) for each criteria and reader; semi-automated prediction of lymph node metastases revealed highest areas under the ROC curves for volume and SAD. Furthermore, ROC analysis indicated lower accuracies for metric and volumetric parameters in the infracarinal and hilar regions (group 7 and 10).
UICC
group
localization/ reader 1
reader 2
evaluation
area 95% confidence interval area 95% confidence interval
criteria
lower limit upper limit
lower limit upper limit
1; 2; 3 LAD
.735 .583
.887
.733
.579
.887
SAD
.761 .613
.91
.765
.623
.908
3D-diameter
.74
.889
.701
.587
.898
volume
.782 .636
.928
,761
.608
.914
elongation
.493 .339
.647
.51
.343
.677
LAD
.672 .538
.806
.701
.572
.83
SAD
.77
.652
.888
.769
.646
.892
3D-diameter
.630 .487
.773
.665
.523
.808
volume
.725 .592
.858
.720
.583
.857
elongation
.62
.483
.757
.588
.448
.729
LAD
.726 .566
.886
.738
.583
.892
SAD
.749 .559
.938
.747
.563
.93
3D-diameter
.743 .575
.911
.773
.604
.943
volume
.817 .682
.953
.804
.653
.954
elongation
.44
.657
.373
.185
.56
LAD
.677 .342
1
.633
.321
.946
4
5; 6
7
8; 9
10
mean
.59
.22
SAD
.754 .526
.981
.725
.392
1
3D-diameter
.615 .268
.963
.508
.132
.834
volume
.692 .363
1
.633
.321
.946
elongation
.777 .53
1
.583
.31
.857
LAD
.746 .458
1
.794
0
1
SAD
.786 .528
1
.746
.44
.932
3D-diameter
.73
.456
1
.746
0
1
volume
.754 .473
1
.746
.394
.954
elongation
.492 .189
.795
.492
.193
.791
LAD
.565 .415
.715
.571
.421
.720
SAD
.596 .453
.738
.569
.423
.715
3D-diameter
.577 .432
.723
.577
.427
.727
volume
.638 .5
.777
.609
.462
.755
elongation
.615 .471
.759
.532
.38
.683
LAD
.688 .623
.753
.698
.635
.762
SAD
.753 .694
.813
.742
.680
.803
3D-diameter
.674 .608
.740
.682
.615
.749
volume
.754 .694
.814
.730
.666
.793
elongation
.569 .499
.639
.528
.456
.600
ated feasibility of semi-automated lymph
node segmentation (13). Furthermore, we
found a substantially lower interobserver
variability for semi-automated than for
manual lymphnodal measurements. The
upper limit of agreement for manual assessment was 8.5% for LAD and 6% for
SAD, meaning that a mean increase in
LAD/SAD of 8.5%/6% or more is –with
95% confidence – likely to be real growth
real growth rather than measurement inaccuracy between readers. Those upper limits
were found substantially lower for semiautomated measurements with 2.6%/1.6%
for LAD/SAD, respectively.
Numerous studies calculated sensitivities and specificities on the basis of size
cut-offs (27). However, variability in the
definition of cut offs makes comparison of
these studies difficult. The evaluation in
this study is strengthened by calculation of
ROC curves and AUC values, which are independent from size thresholds. As revealed by ROC analysis, mean accuracies for
the two-dimensional parameters were
found to be higher for SAD (.753/.742)
than for LAD (.688/.698), regardless of localization. This observation confers with
recently published revised RECIST 1.1
data, which recommends lymph nodes to
be measured in the short axis diameter
(25).
We addressed the question whether it
may be feasible to move from anatomical
unidimensional to three-dimensional volumetric lymph node assessment in order to
meet recommendations of the “Revised 1.1
RECIST guideline” (10). We found the
maximal 3D diameter (.674/.682) to be less
accurate than SAD (.753/.742). Consequently, considerations in daily routine
to measure the maximal lymph node diameter in “multiplanar reformations” (e. g. sagittal or coronal) are not helpful to improve
accuracy in terms of anticipating malignant lymph node involvement.
Recently, promising volumetric assessment results were published basically for
pulmonary nodules and in a lower quantity
for liver lesions (6, 7, 19–21, 35, 36). The
prognostic capability and the potential
supplemental role of volumetric lymph
node analysis to FDG-PET has not been
studied yet. In this study the area under the
curve for the lymph node volume (.75/.73)
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F. Beyer et al.: Lymph node metastases in NSCLC
was similar to established SAD. Thus, the
assumed better reflection of asymmetric
size alterations of the lymph node in three
dimensions (13) might be of minor importance with regard to distinguish between benign and malignant lymph nodes
in NSCLC. Furthermore, the level of accuracies observed in this study pinpoints the
limitation of anatomic parameters like
SAD and volume in differentiating between
lymph node enlargement due to inflammation, fibrosis or necrosis from metastatic
lymph node involvement.
Previously reported promising results
for volumetric response evaluation (21) exceeds the scope of this work. Hence, semiautomated SAD and volume are currently
the most accurate anatomical parameters
but can not substitute functional imaging
for categorizing lymph nodes in NSCLC.
However, automatic tools for lymph node
volume may in future be the basis for partial volume correction of PET data. The apparent activity in small lymph nodes
underestimates true metabolic activity
considerably up to a size of twice the spatial
resolution (typically 6/12 mm). Lymph
nodes with moderate uptake may exceed a
chosen threshold for malignancy after partial volume correction. This may improve
accuracy of hybrid PET as compared to
PET alone.
The ratio (LAD/SAD) between the longest diameter and the orthogonal transversal
diameter has been transferred from ultrasound to CT imaging and is used as a criterion for malignancy. Over all localizations, ROC analysis consistently revealed
the elongation (LAD/SAD) of a lymph
node as minimally helpful in predicting the
lymph node compared to the other metric
and volumetric parameters. This observation contradicts several other studies, in
which the elongation was judged to be a superior criterion with reported sensitivities/
specificities of 97%/97%. However, the majority of these studies were performed in
head and neck malignancies (28–30, 33).
In our study the areas under the curve
showed a location dependent distribution.
Compared to the subcarinal and hilar region (group 7 and group 10) ROC revealed
higher accuracies for 2D and 3D parameters (including volume) in the remaining
locations. Unlike the upper and lower
mediastinal regions, central and hilar
lymph nodes may be prone to reactive
lymph node changes due to acute or
chronically alterations of the lung and airways (e. g. COPD spectrum). Additionally,
patients with a central obstructing malignant process often suffer from postobstructive pneumonitis (22). Particularly in these
patients a separation from metastases
therefore might be aggravated as implied
by the lower accuracies found in the central
and hilar region.
Limitations
This study is limited to the extent that it
does not allow histological correlation of
all lymph nodes. A pure histopathological
ground truth, however, may exhibit selection bias and mapping errors inasmuch as –
depending on the surgical regime – only
suspicious lymph nodes are exstirpated
and, methodically, a one-to-one correlation with pre-surgical imaging findings
is impaired. We tagged all included lymph
nodes with numbers in order to minimize
correlation and mapping errors between
both readers. In accordance to Strobel et al.
(31) and on account of reliable 18FDG-glucose uptake in patients with NSCLC (8, 14)
Kommentar
Die Arbeit von Johannes Wessling und Mitarbeitern diskutiert die Möglichkeiten der simultanen und vergleichbaren funktionellen
Aussage (FDG-PET) und der Morphologie (CT)
an einem Beispiel großer klinischer Relevanz,
der Lymphknotenbeteiligung bei Patienten
mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom
(NSCLC). So wird auch die Wertigkeit der CT
allein hinterfragt. Gleichzeitig werden für diese klinische Fragestellung Hinweise gegeben
für RECIST (response evaluation criteria in solid tumours) – Kriterien, die auf von Klinikern
akzeptierte Surrogat-Parametern beruhen.
● Ist RECIST Goldstandard?
● Ist es der Patient?
● Ist es die wie auch immer gewonnene
Histologie?
● Ist es die Verlaufskontrolle?
● Ist es FDG-PET?
we used an accepted combined reference
standard (FDG-PET/CT baseline, FDGPET/CT and clinical follow up, histology)
when deciding on malignant involvement
of the lymph nodes in our patients with
NSCLC. Our reference standard is supported by the rate of assumed malignant
nodes, which was in the range of histological proved node metastasis in patients with
NSCLC (our study: 29%; median in metaanalyses (27): 28%).
Finally the results are based on a single
disease and therefore cannot be directly applied to other forms of cancer. The ROC results derived in this study might be transferable to cancers with similar dissemination patterns such as renal or breast carcinoma.
Conclusion
Compared to manual assessment primarily
semi-automated analysis of mediastinal
lymph nodes in NSCLC is supported by
● high segmentation quality and
● high reproducibility with
● lower interobserver variability.
We discourage from prediction of lymph
node manifestations in NSCLC by obtain-
Zumindest ein erstes Statement aus einer aktuellen Arbeit von Schwartz et al. (1): „Since
the 1980s CT has emerged as the primary
lymph node imgaging modality.“ Allein dieses ist Grund für eine wissenschaftliche kritische Hinterfragung aus der Sicht der Schriftleitung.
Otmar Schober
Editor-in-Chief Nuklearmedizin
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225
226
F. Beyer et al.: Lymph node metastases in NSCLC
ing the maximal 3D diameter in “multiplanar reformations” or elongation. Volumetric analysis offered similar accuracies to established unidimensional SAD and may be
an adjunct for follow up of target lesions
and partial volume correction of PET data.
In a setting with combined functional
FDG-PET/CT anatomical assessment of
SAD remains the most accurate and at the
same time simple to achieve criterion for
definition of NSCLC target lesions.
Regarding level of accuracies, neither metric
nor volumetric morphological lymph node
evaluation can approximate reported data for
functional FDG-PET/CT imaging in the definition of lymph node metastasis in NSCLC.
Acknowledgement:
We thank the Clinic for Haematology and
Oncology (Medical Clinic A) for sending
the patients to local FDG-PET/CT.
Conflict of interest
The authors declare, that there is no conflict of interest.
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Internationale
Literatur
227
Lungen- und Nasenkarzinom
Kontroverse um Risiko
durch Nickel-Verbindungen
Seit Jahrzehnten werden Nickelverbindungen verdächtigt, potente Karzinogene zu
sein und vor allem Lungen- und Nasenkarzinome bei den Arbeitern in der Nickelindustrie zu verursachen. Eine umfangreiche Analyse diesbezüglicher Berichte hat nun eine
enge Korrelation zwischen wasserlöslichen Nickelsalzen und dem erhöhten Risiko für
diese Karzinome aufgezeigt.
Seit etwa 1930 wird ein erhöhtes Karzinomrisiko durch Nickelsalze diskutiert. Vor etwa einem
Jahr wurde nun von einer kanadischen Arbeitsgruppe diese Diskussion wieder aufgegriffen.
Anhand einer Auswertung der publizierten Daten wurde ein Zusammenhang zwischen wasserlöslichen Nickelsalzen als Mitverursacher
von Lungenkarzinomen ausgeschlossen. Stattdessen verwiesen die Autoren auf eine mögliche Beteiligung von nicht-wasserlöslichen Nickelsalzen, Arsenverbindungen, Schwefelsäuredämpfen und Tabakkonsum. Norwegische
Autoren haben nun diesen Bericht und weitere
Publikationen überprüft und kommen zum gegenteiligen Ergebnis. Sie sehen eindeutige Beweise für die Kanzerogenität von wasserlöslichen Nickelsalzen.
Besonders betroffen von Lungen- und Nasenkarzinomen sind die Arbeiter in der Nickel-
industrie, die vor allem in Wales, Finnland und
Norwegen konzentriert ist. Die ersten epidemiologischen Studien wurden 1973 in Norwegen durchgeführt. Sie ergaben ein hohes Risiko für Arbeiter, die über viele Jahre in der Elektrolyse tätig waren. Ihr Risiko wird bis zu
200-fach höher eingeschätzt als das der Allgemeinbevölkerung.
Neuere Studien und Beobachtungen an Kohorten bestätigten die hohe Kanzerogenität
von Nickelverbindungen. Überprüft wurde
auch der Einfluss von andere Risikofaktoren
wie Zigarettenrauchen und die bei der Nickelgewinnung und -verarbeitung begleitenden
Substanzen wie Arsen, Kobalt und Schwefelsäuredämpfen. Jedoch alle Fallkontrollanalysen ergaben eine herausragende Rolle von
wasserlöslichen Nickelsalzen für die Entstehung von Lungenkarzinomen.
Eine norwegische Krebsstudie auf der Basis
von Daten des nationalen Krebsregisters und
des nationalen Bevölkerungsregisters über Todesfälle erbrachte ebenfalls Hinweise auf den
Zusammenhang von Lungen- und Nasenkrebs
und Nickelverbildungen. Im Gegensatz dazu
sind kanadische Studien so angelegt, dass kein
Beweis für die Kanzerogenität wasserlöslicher
Nickelsalze geführt werden kann, bemängeln
die norwegischen Autoren. Sie vermuten sogar
einen Einfluss der Nickelindustrie. In diesen
Studien wurden bei der Mehrzahl der Arbeiter
der Gesundheitszustand vor den Studien nicht
überprüft und der größte Teil der Fälle von Lungenkarzinomen dem Zigarettenrauchen angelastet.
Die jetzt vorgelegte Analyse lässt jedoch eine strenge Assoziation zwischen wasserlöslichen Nickelsalzen und einem deutlich erhöhten
Risiko für Lungen- und Nasenkarzinome erkennen. Internationale wissenschaftliche Gesellschaften stufen Nickelverbindungen und besonders die wasserlöslichen Nickelsalze als potente Karzinogene ein.
Siegfried Hoc, Olcheing
Literatur
1. Grimsrud TK et al. Evidence of carcinogenicity in
humans of water-soluble nickel salts. J Occup Med
Toxicol 2010; 5: 7.
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Forum
Protonentherapie
228
Bronchialkarzinome
Welches Potenzial hat die
Protonen-Scanning-Bestrahlung?
Die hohe Malignität des klinischen Spontanverlaufs pulmonaler Malignome steht außer Frage. Überdies werden die beiden kurativen Therapiemethoden, Operation und
Bestrahlung von zwei verfahrenstypischen Problemen in Indikation und Erfolg eingeengt: Die Zugangswege durch den knöchernen Thorax bzw. die niedrige Strahlentoleranz gesunden Lungengewebes.
Die meist angetroffene Altersstarrheit des knöchernen Thoraxskelettes akzentuiert die zumindest temporäre postoperative Einschränkung der
Atemmechanik durch die unvermeidbaren Rippenresektionen oder inzisionsnahen Rippenfrakturen. Allein die postoperative Beeinträchtigung
des Abhustens hierdurch stellt einen signifikanten Anteil an der hohen Invasivität des Eingriffes
gerade bei durch Nikotinabusus vorgeschädigten Lungen. Endoskopische Operationsverfahren
vermeiden dieses Problem weitgehend, die endoskopische Technik ist am Mediastinum, der Zone kaliberstarker und fragiler Vaskularisation,
aber technisch anspruchsvoll; ihr Risiko kann höher liegen: Endoskopische pulmonale Resektionen werden bislang selten geübt.
Abb. 1 Fallbeispiel: Bronchialkarzinom einer 76-jährigen Frau; Gegenüberstellung eines Bestrahlungsplans der Lunge mit Protonenstrahlung
(links) versus Röntgenstrahlung (rechts). Schraffiert eingetragen sind die gesunden Lungenbereiche, die mit einer kritischen Dosis von über 18 Gy/CGE
belastet sind. Deutlich erkennbar ist die signifikante Reduktion dieser Bereiche durch die Anwendung der Protonentherapie. Die Patientin wurde mit
Alle radioonkologischen Verfahren, ob
Röntgentherapie oder Partikeltherapie mit Protonen kämpfen mit der großen Differenz zwischen notwendiger Sterilisationsdosis für pulmonale Malignome von weit über 70 Gy Effektivdosis und der bereits bei 18 Gy mit signifikanter Wahrscheinlichkeit auftretenden lokalen Radio-pneumonitis. Gemessen an der Häufigkeit der pulmonalen Malignome ist dies in
der Radioonkologie das ungünstigste Verhältnis von Tumor Sterilization Probabilty (TSP) und
Normal Tissue Complication Probability (NTCP)
überhaupt. Die Folge ist eine Reihe von Schwierigkeiten für alle Bestrahlungstechniken. Die
modernste und am höchsten entwickelte Form
der Partikelstrahlung, das Protonen-Scanning
weist nach derzeitigem Kenntnisstand ein
deutliches Potenzial auf, diese Schwierigkeiten
zumindest partiell zu lösen:
Der Einsatz elektromagnetischer Wellen
(Röntgen) ermöglicht im Gegensatz zur Partikeltherapie ein nur zweidimensionales Zielen.
Der exponentielle Dosisabfall erlaubt keine An-
Protonen-Scanning bestrahlt. Bereits 4 Monate nach Beginn der Protonenbestrahlung war der Tumor auf 20% seines ursprünglichen Volumens geschrumpft mit Wiederherstellung der Atemfunktionalität (siehe Abb. 2). Eine
Röntgentherapie wäre wegen der sicheren ausgedehnten Radiopneumonitis
nicht durchführbar gewesen.
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Forum
Protonentherapie
229
Abb. 2
Tumorverkleinerung
4 Monate nach Bestrahlungsbeginn;
keine Strahlenpneumonitis bei Protonen-Scanning.
passung der Ortsdosis an die Tiefenlage des Tumors. Die intensitätsmodulierte Mehrfeldbestrahlung (IMRT) oder Vielfeldbestrahlung
(Varian Rapid Arc) konformiert das Zielgebiet
besser auf die Tumorform, die vielen eingesetzten Strahlrichtungen jedoch erhöhen das Volumen an bestrahltem gesunden Gewebe. Vorteilhaft würden diese neuen Röntgen-Bestrahlungsformen an der Lunge erst dann, wenn es
gelänge, die durch mehrere Einstrahlrichtungen verteilte Strahlung im Gesunden unter das
kritische 18 Gy-Dosisniveau zu drücken. Dies
erweist sich in der Regel als unmöglich
(씰Abb. 1).
Partikelbestrahlungsverfahren sind aufgrund des Bragg-Peaks, der in den Tumor justiert werden kann, dreidimensional zielbar und
reduzieren damit die 18 Gy-plus-Gewebevolumina (씰Abb. 1) signifikant.
Die Zielplanung der pulmonalen Bestrahlung ist schwierig, da die Einstrahlung durch
das Rippengitter erfolgen muss. Sie muss mit
planungstechnisch schwer zu kontrollierenden
Sprüngen an Strahlungsintensität und Eindringtiefe durch die scharfkantige partielle
Knochenabschattung leben. Verfahren, die mit
schablonengesteuerten Strahlbegrenzungen
arbeiten, wie die ältere Protonenbestrahlungsform mit der so genannten Scattering-Methode, können zwar grundsätzlich die Rippenabschattungen einkalkulieren, jedoch ergeben
sich durch die fehlende Intensitätsmodulation
inhomogene Dosismuster, die sich zu den Scattering-typischen Dosisüberständen im Einstrahlbereich addieren. Lediglich das ScanningVerfahren mit der Anwendung von im Schnitt
2 000 oder mehr sich gegenseitig überlappenden Strahl-Spots im Tumor, die einzeln Spot-to-
Tab. 1 Vergleich der Lungenbelastung bei Bestrahlung mit Protonen und Röntgen für das in der Abbildung 1 gezeigte Fallbeispiel. Bei Röntgen würde das mit einer kritischen Dosis von über 18 Gy belastete gesunde Lungenvolumen mehr als verdoppelt werden. Insgesamt läge die Dosisbelastung des gesunden Lungenvolumens mit Röntgen bei dem Dreifachen.
Lungenbelastung
Protonen
Röntgen
Mit über 18 Gy bestrahltes gesundes Lungenvolumen
353 cm³
817 cm³
Integraldosis im gesamten gesunden Lungenvolumen
Spot dosisgeplant und dosiskontrolliert werden, kann eine optimale Dosishomogenität im
Tumor erzeugen.
Die Atembewegung würde im Thorax eine
Erweiterung des Zielgebietes um 2 cm in allen
Dimensionen erfordern, nur um die Bewegungsunschärfe abzusichern. Eine kaum hinzunehmende Situation.
Abhilfen, wie die propagierte Live-ImageGuided-Radiotherapy (IGRT) sind derzeit Theorie, die intermittierende Bestrahlung (AtemGating) ist in der Praxis problembelastet.
Die Dosiskonzentration im Tumor mit Protonen-Scanning erlaubt es grundsätzlich, aus
der großen Zahl publizierter Standardprotokolle diejenigen auszuwählen, die niedrige Anzahlen an Einzelbestrahlungen erfordern. Diese
Hypofraktionierung erleichtert die am RPTC geübte Praxis, mit höchster Präzision in (oberflächlichen) Relaxations-Intubations-Narkosen
zu bestrahlen. Bei konstant gehaltenem intrapulmonalem Druck unter laufender SauerstoffZuführung wird die Tumorposition auf 1–2 mm
reproduzierbar fixiert. Hypoxien treten nicht
auf. Eine zusätzliche Belastung durch die Narkose ist nicht zu erwarten. Dieses Verfahren erlaubt es, auf eine Ausweitung der Zielgebiete
14 Joule
43 Joule
zum Abdecken von Atembewegungen zu verzichten.
Welches Potenzial haben also Protonen bei
der Bestrahlung von Bronchialkarzinomen und
anderen Lungenmalignomen? Die technischen
Eigenschaften des Protonen-Scannings gewährleisten zweifelsfrei die beste Strahlenkonzentration im Tumor unter möglichster Schonung des gesunden Gewebes. Das 18 Gy Dosisgebiet im Gesunden schrumpft massiv
(씰Abb. 1, 씰Tab. 1). Die Atemmechanik wird
naturgemäß nicht eingeschränkt, eine begleitende Strahlenpneumonitis wird auf ein minimales Volumen reduziert. Die kontralaterale
Lunge kann in der Praxis nahezu in jedem Fall
geschont werden, im Gegensatz zur „Durchschussmethode“ Röntgen, bei der die Gegenseite nicht involvierende Felder nicht realisierbar sind. Protonen-Scanning ist damit die Methode der Wahl, um bei der bei Bronchialkarzinompatienten in aller Regel vorgeschädigten
Lunge Atemmechanik und pulmonale Gasaustauschfläche zugleich zu schonen.
Prof. Manfred Herbst und Priv.-Doz. Dr. med.
Dr. habil. Hans Rinecker, München
Dieser Beitrag entstand mit freundl. Unterstützung der
Prohealth AG, München.
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Knochentumoren
Hibernom –
ein seltener Weichteiltumor
Drei Fallberichte mit Literaturrecherche
C. Eberhardt1; B. Habermann2; K. Engels3; A. Kurth2
1Klinik
für Orthopädie und Unfallchirurgie, Klinikum Hanau; 2Klinik für Orthopädie und orthopädische Chirurgie, Universitätsklinik, Johannes Gutenberg Universität, Mainz; 3Senckenbergisches Institut für Pathologie, Universitätsklinik
Frankfurt
Schlüsselwörter
Keywords
Hibernom, Weichteiltumor
Hibernoma, soft tissue tumor
Zusammenfassung
Summary
Hibernome sind seltene benigne, von braunem Fettgewebe differenzierte Tumoren. Sie
treten hauptsächlich in der dritten bis fünften
Lebensdekade bei vermutlich leichter Bevorzugung des männlichen Geschlechts auf. Die
am häufigsten betroffene anatomische Lokalisation ist der Oberschenkel gefolgt von
Schulter, Rücken und Hals. Die in der Regel
asymptomatischen Tumoren werden oft als
Zufallsbefund entdeckt und gewinnen oft erst
durch ihre kontinuierliche Größenzunahme
klinische Bedeutung. Histologisch unterscheidet man vier morphologische Formen: die typische Variante mit Subtypen, die myxoide,
die lipomähnliche und die spindelzellige Variante. Die kernspintomografische Diagnostik
zeigt charakteristische aber nicht spezifische
Merkmale, so dass die abschließende Diagnosesicherung durch eine histologische Begutachtung zu stellen ist. Vereinzelt sind lokale
Rezidive nach intraläsionaler Resektion beschrieben. Für den Fall einer sicheren marginalen Resektion bestehen diese Bedenken
nicht, so dieses Vorgehen bei gegebener operativer Indikation zu empfehlen ist. Bislang
existieren in der Literatur keine Hinweise auf
eine eingetretene Metastasierung durch ein
Hibernom.
Hibernoma is a rare, benign tumor of brown
fat. The tumor is most often found in the third
to fifth life decade with slight preference of
male gender. The most common anatomic location is the thigh followed by shoulder, back
and neck. Most tumors do not cause clinical
symptoms, detection is often coincidental.
Relevant clinical problems mostly result from
growing tumor size. Histological findings
identified four morphologic variants: the typical hibernoma, the myxoid, the lipoma-like
and the spindle cell-like variant. MRI-based
diagnostic reveals characteristic but not specific features, therefore final diagnosis regularly has to be proven by histologic assessment. In few cases local recurrence of the
tumor has been seen after intralesional resection, after secure marginal resection recurrence was not reported. For this reason marginal resection is advocated in those cases
where surgical tumor resection is indicated.
Furthermore no reports on metastatic disease
in patients with hibernoma do exist so far.
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. Andreas Kurth
Klinik für Orthopädie und orthopädische Chirurgie,
Universitätsmedizin
Johannes Gutenberg Universität Mainz
Langenbeckstr. 1, 55131 Mainz
E-Mail: [email protected]
Hibernoma: a rare soft tissue tumor – three case
reports with review of the literature
Onkologische Welt 2010; 1: 230–234
Nachdruck aus:
Osteologie 2009; 18: 204–208
eingereicht: 31. Juli 2009
angenommen: 3. August 2009
Hibernome sind relativ seltene benigne Fettgewebstumoren mit einer Differenzierungsrichtung entsprechend dem braunen Fettgewebe. Braunes Fettgewebe ist eine spezielle Form des Fettgewebes, das vor allem bei
winterschlafenden Tieren anzutreffen ist
und der zitterfreien Wärmeentwicklung
dient (4). Seit der Erstbeschreibung im Jahre
1906 (15) sind weltweit nur vereinzelte Fallberichte oder kleinere Serien publiziert worden, das umfangreichste Kollektiv mit 170
untersuchten Fällen wurde von Furlong et
al. (8) im Jahr 2001 vorgestellt.
Hibernome entstehen bevorzugt im
mittleren Erwachsenenalter, die Mehrzahl
der Fallbeschreibungen berichtet über eine
diskrete Bevorzugung des weiblichen Geschlechts, Kinder sowie Patienten über 60
Jahre sind nur sehr selten betroffen (12).
Meist finden sich die Tumoren in der Subkutis, deutlich seltener auch intramuskulär; bevorzugte anatomische Lokalisation
ist dabei der Oberschenkel, gefolgt vom
Körperstamm, der oberen Extremität und
der Kopf- und Halsregion, sehr selten ist eine Manifestation intrathorakal oder intraabdominal sowie im Retroperitoneum
oder Genitalbereich (14).
Hibernome besitzen makroskopisch
gelb-braune, weiche und teilweise
schwammartige Schnittflächen. Histologisch bestehen die lobulär konfigurierten,
gut umschriebenen Tumoren aus großen,
polygonalen braunen Fettzellen, kleinen
runden, eosinophilen Zellen, reifen Adipozyten, assoziierten kapillären Blutgefäßen
und Stromazellen. Aufgrund der wechselnden Zusammensetzung der einzelnen
Komponenten und des unterschiedlichen
Phänotyps der Tumorzellen werden verschiedene morphologische Varianten unterschieden. Deren Kenntnis ist insbesondere in der Differenzialdiagnose zu klinisch
aggressiven Neoplasien wichtig (8).
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A. Kurth et al.: Hibernom – ein seltener Weichteiltumor
Bei den charakteristischen histologischen Befunden existieren keine echten
Differenzialdiagnosen. Es muss jedoch betont werden, dass sowohl atypische lipomatöse Tumoren als auch mxyoid-rundzellige Liposarkome herdförmig eine hibernomähnliche Differenzierung aufweisen
können (14).
Hibernome können eine beachtliche
Größe erreichen, zeigen aber eine nur geringe Wachstumsdynamik und sind regelhaft asymptomatisch. Beschwerden treten
ab einer gewissen Größe meist nur durch
Irritation benachbarter anatomischer
Strukturen auf, eine frühzeitigere Entdeckung ist oftmals ein Zufallsbefund. Eine
erhöhte Rezidivneigung ist zumindest nach
marginaler Resektion nicht beschrieben
(11).
Abb. 1
Hibernom, typische
Variante
Fallbericht 1
Bei einem 14-jährigen Jungen war wenige
Tage vor der Erstvorstellung linksseitig ein
ausgedehnter infra-, teilweise subskapulär
liegender Weichteiltumor festgestellt worden. Obwohl die Ausmaße der Raumforderung später mit einer Ausdehnung von
11 x 10 x 3,5 cm angegeben wurden, bestanden keine wesentlichen Beschwerden im
Alltag. Der Patient hatte lediglich beim Liegen auf dem Rücken über ein Druckgefühl
berichtet, was schließlich zur Entdeckung
geführt hatte. Eine durch den Hausarzt veranlasste MRT-Untersuchung zeigte einen
klar abgrenzbaren, lobulär aufgebauten Tumor, der in den verschiedenen Wichtungen
der Signalintensität des subkutanen Fettgewebes entsprach, so dass der Verdacht auf
ein Lipom geäußert wurde. Die klinische
Untersuchung im Rahmen der Erstvorstellung zeigte einen prall elastischen, nicht
druckdolenten und gegen die Umgebung
gut abgrenzbaren und verschiebbaren Tumor; die erhobenen Laborparameter waren
allesamt im Normbereich. Anhand der erhobenen Befunde wurde die Verdachtsdiagnose eines Lipoms gestellt. Alternativ
wurde aufgrund der beschriebenen Lokalisation die Differenzialdiagnose eines Elastofibroms erwogen. Bei klinisch und MRtomografisch eindeutig benignem Aspekt
erfolgte trotz der erheblichen Größenausdehnung die einzeitige operative Befundsa-
Abb. 2
Hibernom, typische
Variante
nierung durch Exzisionsbiopsie im Sinne
einer marginalen Resektion ohne vorherige
Probeentnahme. Die histologische Begutachtung zeigte ein lobuläres Wuchsmuster,
die Zellen wiesen verschiedene Grade der
Differenzierung mit runden bis ovalen granulären eosinophilen Zellen mit gut erkennbaren Zellgrenzen bis zu multivakuolären Zellen mit multiplen Fetttröpfchen
und zentralen kleinen Zellkernen auf. Ferner waren univakuoläre Zellen mit einer
Fettvakuole und peripher gelagertem Kern
enthalten. Diese Befundkonstellation sicherte die Diagnose eines typischen Hibernoms (씰Abb. 1) Im postoperativen Verlauf
zeigte sich im ehemaligen Tumorbett eine
zunehmende Hämatomentwicklung, so
dass am siebten postoperativen Tag die In-
dikation zur Wundrevision gestellt werden
musste. Hierbei zeigten sich kleinere, diffuse Blutungsquellen aus dem umgebenden
Weichgewebe, die mittels Thermokoagulation kontrolliert werden konnten. Der weitere Verlauf gestaltete sich dann ohne neuerliche Nachblutung und bei primärer
Wundheilung komplikationslos. Eine letzte
klinische Verlaufskontrolle 3,5 Jahre nach
erfolgter Versorgung erbrachte klinisch
und sonografisch keinen Hinweis auf ein
lokales Tumorrezidiv.
Fallbericht 2
Es stellte sich eine 19 Jahre alte Frau mit einer seit sechs Monaten bekannten Schwel-
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A. Kurth et al.: Hibernom – ein seltener Weichteiltumor
a)
Fallbericht 3
b)
Abb. 3 T2-Gradientenecho-Sequenz (a): ausgedehnte Raumforderung mit lobulärem und septierten
Aufbau, iso- bis hypointens zum Fettgewebe; SE-TSE-Sequenz (b): nach Kontrastmittelgabe unregelmäßige KM-Anreicherung
Ein 37-jähriger Mann stellt sich initial wegen Beschwerden im linken Hüftgelenk bei
einem niedergelassenen Orthopäden vor.
Dieser veranlasst nach klinischer Untersuchung und unauffällig befundeter Röntgenaufnahme des Gelenks eine MRT zum
Ausschluss einer Hüftkopfnekrose. Im
Rahmen der MRT-Untersuchung zeigt sich
zwischen den Mm. glutaeus medius et minimus mit insgesamt glatter Begrenzung
ein 11 x 8 x 7 cm großer Tumor. In der fettsupprimierten T2-Wichtung zeigten sich
inhomogene, vermehrt fetthaltige Strukturen (씰Abb. 3a) mit einer diffusen Kontrastmittelaufnahme (씰Abb. 3b), es wurde
der Verdacht auf ein Liposarkom geäußert.
Bei uns erfolgte zunächst eine histologische
Diagnosesicherung anhand einer entnommenen Gewebeprobe. Hierbei wurde unter
Hinzuziehen eines Referenzpathologen die
Diagnose eines Hibernoms gestellt, aufgrund des großen Anteils univakuolärer Lipozyten im Sinne der lipomähnlichen Variante (씰Abb. 4). Anschließend erfolgte eine
marginale Tumorresektion, der postoperative Verlauf gestaltete sich kompliaktionslos, bei der letzten klinischen und sonografischen Verlaufskontrolle sieben Jahre postoperativ zeigten sich keine Hinweise auf ein
lokoregionäres Rezidiv.
Abb. 4
Hibernom, lipomähnliche Variante
lung im Bereich der linken Schulter vor.
Erstmalig auffällig wurde die Veränderung
im Rahmen einer ärztlichen Begutachtung
nach Sturz auf das erwähnte Gelenk und
initial als Sturzfolge interpretiert. Als die
vermeintliche posttraumatische Schwellung über mehrere Monate persistierte,
wurde mittels Ultraschall eine Raumforderung zwischen M. deltoideus und M. supraspinatus nachgewiesen. Eine angefertigte MRT-Aufnahme zeigte eine gut abgrenzbare Masse, in der T1-Wichtung mit hoher
Signalintensität ähnlich subkutanem Fettgewebe und in der fettsupprimierten
T2-Wichtung isointens zum subkutanen
Fettgewebe mit einer maximalen Ausdehnung von drei Zentimetern. Der befundende Radiologe diagnostizierte ein posttrau-
matisches Residuum und erwog alternativ
einen eher benignen Weichteiltumor. Aufgrund der unklaren Gesamtsituation und
Dignität erfolgte zunächst die Diagnosesicherung im Rahmen einer Probeentnahme, die histologische Begutachtung erbrachte die Diagnose eines typischen Hibernoms (씰Abb. 2). Nach Diagnosesicherung erfolgte nun die Tumorentfernung im
Sinne einer marginalen Resektion, der
postoperative Verlauf gestaltete sich nach
beiden Eingriffen komplikationslos. Im
Rahmen einer Verlaufskontrolle drei Jahre
nach erfolgter Resektion zeigte sich klinisch
und sonografisch kein Hinweis auf ein lokales Tumorrezidiv, das Schultergelenk war
ohne Funktionseinschränkung beweglich
und die Patientin subjektiv beschwerdefrei.
Diskussion
Hibernome sind benigne, vom braunen
Fettgewebe ausgehende Tumoren. Braunes
Fettgewebe findet sich vor allem bei winterschlafenden Tieren und erfüllt hier endokrine und thermoregulatorische Funktionen. Braune Fettzellen enthalten eine große
Zahl von Mitochondrien, sind sympatisch
innerviert und können über die Ausschüttung von Norephedrin eine Kaskade für eine zitterfreie Wärmeerzeugung in Gang
setzen (4, 20). Beim Menschen findet es
sich beim Fötus zwischen der 21. und
24. Schwangerschaftswoche an unterschiedliche Lokalisationen, vor allem im
Bereich des Halses, der Axilla, paraspinal,
mediastinal und retroperitoneal (5) und
bildet sich nach der Geburt rasch zurück.
Die ursprüngliche Annahme, dass Hibernome aus diesem Grund bevorzugt bei jün-
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A. Kurth et al.: Hibernom – ein seltener Weichteiltumor
geren Patienten auf dem Boden von braunen Fettgewebsresiduen gehäuft auftreten
müssten, hat sich eindeutig nicht bestätigt.
Ein Vorkommen im Kindesalter ist vielmehr eine Rarität (1). Betroffen ist vornehmlich das mittlere Lebensalter der dritten bis fünften Lebensdekade, die größte
klinische Serie berichtet ein Durchschnittsalter von 38 Jahren (8).
Auch die Annahme, dass Hibernome
sich gehäuft in den Bereichen manifestieren, an denen in der Fetalzeit braunes Fettgewebe nachgewiesen werden kann, hat
sich nicht bestätigt. Furlong et al. berichten
in fast einem Drittel ihrer Fälle über den
Oberschenkel als bevorzugte Lokalisation
(8) und auch die meisten kleineren Serien
nennen diese Prädilektionstelle (10, 16, 17,
21). In abnehmender Häufigkeit folgen
dann vor allem Schulter, Rücken und Hals
(8). Im Rahmen eines singulären Fallberichts wurde unlängst sogar erstmalig
über den Nachweis brauner Fettzellen im
Knochenmark berichtet (22). Während
weiße Fettzellen hier regelhafter vorkommen, war dies für braune Fettzellen so bislang nicht berichtet. Ob es sich hierbei um
ruhende Zellen ohne pathologische Bedeutung oder die Frühform eines Hibernoms
handelte, konnte nicht differenziert werden. Es wurde jedoch betont, dass inaktive
braune Fettzellen in der routinemäßigen
Lichtmikroskopie nahezu nicht von weißen Fettzellen abzugrenzen sind und daher
eventuell unentdeckt häufiger im Knochenmark präsent seien als bisher angenommen (22).
Klassischerweise nennen die meisten
Autoren eine diskrete Bevorzugung des
weiblichen Geschlechts (12). Letztlich hat
aber die größte klinische Serie mit Einschluss von 170 Fällen (8) eine Prädilektion des männlichen Geschlechts mit
58 Prozent ergeben. Klinisch werden Hibernome als regelhaft asymptomatisch beschrieben (14), eine Größenprogredienz
auf durchschnittlich etwa 10 cm (8) erfolgt
nur sehr langsam aber kontinuierlich, wobei der Tumor selbst nicht schmerzhaft und
meist auch nicht druckdolent imponiert
(8). Wenn überhaupt, dann treten Beschwerden oft erst aufgrund einer kritischen Größenzunahme auf. Dann kann es
allerdings sogar auch zur Schädigung benachbarter nervaler Strukturen kommen
(7), wobei vereinzelt Ausdehnungen von
bis zu 27 cm Durchmesser beschrieben
wurden (19). Auch in unserer Serie wurden
die Raumforderungen nur als Zufallsbefund oder aufgrund der erheblichen
Größenzunahme bei vorherigem klinischen Wohlbefinden entdeckt.
Die Karyotypen der Hibernome sind etwas komplexer als die der Lipome und der
Lipoblastome, meistens aber nahe bzw.
pseudodiploid. In strukturelle Umbauten
ist häufig die Region 11q13–21involviert.
Metaphase-FISH-Untersuchungen haben
gezeigt, dass beide Chromosomen 11 von
den Umbauten betroffen sind. Man hat heterozygote und homozygote Deletionen in
diesem Bereich nachweisen können. In vier
von fünf untersuchten Hibernomen zeigte
sich ein Verlust von MEN1(multiple endocrine neoplasia type 1)-Tumorsuppressorgen, dessen pathogenetische Bedeutung
bisher nicht klar ist. Des Weiteren wurde eine reziproke Translation zwischen 9q und
11q beschrieben (14).
Bei den histologischen Manifestationsformen handelt es sich in der Mehrzahl der
Fälle um die sogenannte typische Variante
(82 %), die multivakuoläre, braune Fettzellen mit einem reichlich vorhandenen, granulären Zytoplasma und kleinen, zentralen
Zellkernen sowie kleinere Zellen mit einem
eosinophilen, granulären Zytoplasma enthält (씰Abb. 1, 씰Abb. 2). Innerhalb dieser
Variante unterscheidet man einen blasszelligen Subtyp (44 %) mit einem quantitativen Überwiegen von großen Tumorzellen
mit einem blassen Zytoplasma, einen gemischten Subtyp (24 %) und einen eosinophilen Subtyp (14 %). Läsionen mit einem
prominenten myxoiden Stroma definieren
die mxyoide Variante (9 %), Neoplasien,
bei denen braune mit zahlreichen weißen
Fettzellen assoziiert sind (씰Abb. 4), die lipomähnliche Variante (7 %) und Geschwülste mit zahlreichen blanden Spindelzellen, dicken Bündeln kollagener Fasern und eingestreuten Mastzellen und somit morphologischen Ähnlichkeiten zu
Spindelzell-Lipomen die spindelzellige Variante (2 %). Des Weiteren können Mischformen dieser Formvarianten auftreten
(8).
In der Immunhistochemie zeichnen
sich die neoplastischen Zellen in Hibernomen durch eine wechselnd starke Positivi-
tät für S-100 Protein und antimitochondriale Antikörper aus, die spindelzellige Variante kann CD34-positive Spindelzellen
enthalten (14). Alle anderen morphologischen Varianten sind negativ für CD34 (8).
Ultrastrukturell enthalten die Tumorzellen
neben kleinen Fetttröpfchen zahlreiche
Mitochondrien, besitzen eine Zellmembran mit tiefen Einstülpungen und werden
von einer Basallamina umgeben (9).
Ein Großteil der verfügbaren Literatur
berichtet über die radiologischen, insbesondere MR-tomografischen Charakteristiken der Hibernome. Die diesbezügliche Bildgebung ist dabei als charakteristisch, aber nicht spezifisch zu bezeichnen.
In der T1-Wichtungen ist dabei eine relativ
hohe Signalintensität nahe der des subkutanen Fettgewebes zu erwarten, in der
fettsupprimierten T2-Wichtung wird eine
Signalintensität gleich oder höher als das
subkutane Fettgewebe beschrieben. Hierbei zeigt sich ein lobulärer Aufbau mit innerer Septierung und großen intratumoralen Gefäßen, die in Verbindung mit der signalintensen Darstellung der T1-Wichtung
eine gewisse differenzialdiagnostische Abgrenzung ermöglichen sollen (3, 5). Diesbezüglich sind auf der Grundlage der kernspintomografischen Diagnostik vor allem
Angiolipome, Hämangiome, Lipome, Liposarkome, Klarzellsarkome, Hämangioperizytome und Hämangioblastome zu bedenken (5, 16). Eine sichere diagnostische
Abgrenzung ist auf der Grundlage der MRT
nicht zu erwarten, so dass die abschließende Diagnosestellung eine histologische Klärung nach durchgeführter Probeentnahme
oder Exzisionsbiopsie erfordert. Auch in
unserem Kollektiv wurde in keinem Fall eine exakte radiologische Verdachtsdiagnose
geäußert, was die schwierige, allenfalls Spezialisten vorbehaltene Befundinterpretation, zusätzlich unterstreicht.
Die Bedeutung der Vaskularisierung zur
differenzialdiagnostischen
Beurteilung
wurde auch von anderen Autoren wiederholt betont. Hierzu wurden dopplersonsografische Kriterien (3) ebenso definiert wie
der Nachweis von arteriovenösen Shuntsystemen in der MR-Angiografie (23). Die
MR-Angiografie ermöglicht weiterhin eine
klare Identifikation zuführender und abfließender Tumorgefäße mit entsprechender präoperativer Einschätzung der Tu-
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A. Kurth et al.: Hibernom – ein seltener Weichteiltumor
morperfusion. Dies gewinnt im Hinblick
auf die Vermeidung postoperativer Nachblutungen aus großkalibrigen Tumorgefäßen besondere Bedeutung, wie sie in kleineren Serien durchaus beschrieben wurde
(17). Auch bei uns kam es in einem der Fälle zu einem solchen Ereignis, was schließlich die Notwendigkeit einer operativen
Revision erzwang. Dabei fand sich als Ursache jedoch kein großes, blutendes Tumorgefäß, sondern vielmehr eine diffuse Blutungssituation. Diese war vermutlich Folge
der in diesem Fall erheblichen Tumorgröße, was bei großer innerer Wundfläche und
entsprechend ausgedehnter Tumorhöhle
nach erfolgter Resektion die Nachblutung
begünstigt hat. Trotzdem besitzt bei diesbezüglich gehäuft auftretenden Berichten der
Hinweis auf die Option einer präoperativen Embolisation großer tumorversorgender Gefäße eine klinische Relevanz (23).
Die Frage nach einer möglichen malignen
Entartung eines Hibernoms wurde vereinzelt diskutiert (2, 18). Lowry et al. (13) beschrieben 1967 ein Hibernom mit einer
muskulären Infiltration und schlossen daraus auf einen malignen Charakter. Enterline
et al. (6) berichteten zwölf Jahre später über
einen retropharyngealen Tumor mit histologischen Atypien und vereinzelten atypischen
Mitosen, schlussfolgerten jedoch, dass diese
Befunde wie auch ein lokal infiltratives
Wachstum nicht zwingend Kriterien einer
Malignität sein müssten. Furlong et al. (8) sahen in ihrem Kollektiv keinen einzigen Fall
mit histologischen Atypien und stuften das
Hibernom als benignen Tumor ein.
Für den Fall der Notwendigkeit einer
operativen Resektion wird als Therapie der
Wahl demzufolge die einfache Resektion
als ausreichend angesehen. Im Falle eines
intraläsionalen Vorgehens werden lokale
Rezidive in Einzelfällen (2, 24) oder kleineren Serien (17) beschrieben. Für den Fall
einer sicheren marginalen Resektion sieht
die Mehrzahl der Autoren jedoch keine Rezidivgefahr, weswegen dieses Vorgehen bei
gegebener Indikation zur operativen Resektion als Goldstandard anzusehen ist.
Furlong et al. konnten 66 Fälle (39 %) über
einen mittleren Zeitraum von 7,7 Jahren
nachverfolgen und sahen kein Tumorrezidiv (8). Auch in unserer Serie ergab sich bei
einem klinischen und sonografischen Follow-up zwischen drei und acht Jahren in
keinem Fall ein Hinweis auf ein lokales Tumorrezidiv. Darüber hinaus gibt es in der
Literatur keinen einzigen Bericht über eine
Metastasierung eines Hibernoms (8).
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Pro und
Contra
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PET in der onkologischen Diagnostik – Medizin contra
IQWiG
Reine Lehre oder klinische
Machbarkeit?
Im Dezember 2006 beauftragte der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) das Institut
für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Recherche,
Darstellung und Bewertung des medizinischen Wissensstandes zur Positronenemissionstomographie (PET) und zur PET/CT für 13 weitere Krebsarten, im April 2007 für
das Kopf- und Halskarzinom. Über die bisher veröffentlichten endgültigen Nutzenbewertungen bzw. Vorberichte ist eine heftige Kontroverse um die darin angewandte
Methodik zwischen den betroffenen Fachgesellschaften und dem IQWiG entbrannt.
Beide Seiten haben ihre Haltung in ausführlichen Stellungnahmen dargelegt, die im
Folgenden zusammengefasst werden.
2009 wurde ein Abschlussbericht zur ersten
Indikation, dem malignen Lymphom, veröffentlicht (2). Zu diesem Zeitpunkt wurde die PET bereits international breit eingesetzt und gehörte
in den meisten Industrienationen zu den anerkannten Leistungen der gesetzlichen Krankenkassen bzw. vergleichbarer Institutionen. Die
anderen 13 Indikationen sollen vom IQWiG
bzw. deren externen Arbeitsgruppen in den
kommenden Jahren nacheinander abgearbeitet werden. Berichtspläne mit den entsprechenden Zeitplänen wurden für sieben weitere
onkologische Indikationen am 9. August 2010
vorgelegt.
Zum Stellenwert der PET bei malignen Lymphomen kommt der Bericht des IQWiG zu der
Schlussfolgerung, dass dieser nicht eindeutig
geklärt ist:
● weder beim primären Staging,
● noch beim Restaging,
● noch bei der Interims-Diagnostik (zur Beurteilung des Behandlungsansprechens zwischen mehreren Zyklen der Chemotherapie),
● noch bei der Diagnose von Rezidiven.
Ebenfalls seit dem 9. August 2010 liegt nun
auch der Vorbericht zum Nutzen der PET allein
oder in Kombination mit der Computertomographie (CT) bei der Diagnose von Kopf- und
Halstumoren vor (3). Wie die Autoren des Vorberichts ausführen, ist es auf Basis der derzeit
verfügbaren Studien nicht möglich, belastbare
Schlussfolgerungen zu den Vor- oder Nachteilen der PET zu ziehen. Bis zum 6. September
konnten interessierte Personen und Institutionen schriftliche Stellungnahmen zu diesem Vorbericht abgeben.
Über die bisher veröffentlichten endgültigen Nutzenbewertungen bzw. Vorberichte ist
eine sehr heftige Kontroverse entbrannt. Die
Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin
(DGN) sowie der Bundesverband Deutscher
Nuklearmediziner (BDN) übten deutliche Kritik
an der vom IQWiG benutzten Methodik zur
Evaluierung des Patienten-relevanten Nutzens,
dem die IQWiG-Berichterstatter in einer ausführlichen Stellungnahme widersprachen.
IQWiG: Was ist patientenrelevanter Nutzen
Ziel der IQWiG-Untersuchungen ist es, herauszufinden, ob sich mit Hilfe der PET oder der PET/
CT zuverlässiger als mit herkömmlichen Diagnoseverfahren bestimmen oder nachweisen
lässt, in welchem Stadium sich der Tumor befindet (Staging), ob er auf die Behandlung anspricht und letztendlich auch erfolgreich behandelt werden kann und ob die Erkrankung –
bei begründetem Verdacht – tatsächlich neu
aufgetreten ist.
Für eine positive Empfehlung durch das
IQWiG ist der Nachweis einer kausalen Beziehung zwischen der Diagnostik mittels PET und
der Verbesserung patientenrelevanter Endpunkte entscheidend (5). Als entsprechender
Nutzen gewertet wurden dabei Ereignisse, die
für die Patientinnen und Patienten auch fassba-
re Konsequenzen haben: Ein Nutzen kann zum
Beispiel darin bestehen, dass die Sterblichkeit
niedriger ist, Rückfälle seltener auftreten, die
Patienten eine höhere Lebensqualität haben
oder die PET besser als andere Diagnoseverfahren bei der Auswahl der richtigen Behandlung
helfen kann.
Die IQWiG-Autoren weisen in diesem Zusammenhang ausdrücklich darauf hin, dass das
Fehlen adäquater Studien für den kausalen
Nutzennachweis der PET noch kein Beleg dafür
ist, dass die PET nutzlos ist. Zum Einsatz der PET
bei malignen Lymphom verweist das IQWiG auf
mehrere internationale, darunter zwei, derzeit
in Deutschland laufende randomisierte kontrollierte Studien, von denen sie sich in absehbarer Zeit eindeutigere Aussagen zu dieser Frage erwartet.
Kritik der DGN
Die DGN übt an dem Vorgehen des IQWiG in einem Positionspapier grundsätzliche und weit
reichende Kritik (4). So wurden primäre Kenntnisse und Erfahrungen in HTA-konformer Berichterstellung (Health Technology Assessment) gefordert, nicht jedoch klinische Erfahrung. Auf diese Weise waren erfahrene Kliniker
nicht an der Daten-Interpretation und NutzenBewertung beteiligt.
Die Fachgesellschaft lehnt den Ansatz ab,
dass diagnostischer Nutzen nur mit randomisierten, kontrollierten Outcome-Studien belegt werden kann. Die DGN verweist darauf, dass Erkenntnisgewinn vielfältig generiert wird. Eine
aktuelle Analyse von Leitlinien zeigt, dass ihre
Empfehlungen nur in 15% der Fälle auf dem
vom IQWiG geforderten Evidenzniveau erfolgt
sind. Man müsse akzeptieren, so die DGN, dass
es diagnostische und therapeutische Algorithmen gibt, die so evident sind, dass eine derart
anspruchsvolle Evaluierung, wie sie nun für das
PET gefordert wird, überflüssig und auch unter
ethischen Aspekten nicht zu rechtfertigen ist.
Die IQWiG-Autoren verkennen nach Ansicht
der DGN außerdem, dass innerhalb eines Behandlungsalgorithmus der Effekt einer PET und
der einer Therapie nicht mehr unabhängig voneinander gemessen werden können. Der prognostische Wert der PET ist also in starkem Maße von
der Therapieeffektivität beeinflusst: Je besser die
Therapie, desto geringer sind die Unterschiede,
die mittels der FDG-PET detektiert werden; ein
Nutzen für die Summe der Patienten.
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Pro und
Contra
236
Dem Hinweis der DGN auf die Bedeutung
der Implementierung in den internationalen
Leitlinien hält das IQWiG entgegen, dass in seiner Methodik die Verbreitung, Akzeptanz oder
Kostenerstattung als Evaluationskriterien eines
patientenrelevanten Nutzens einer Methode
nicht vorgesehen sind.
Der Kritik, dass die Schlussfolgerungen des
IQWiG-Berichts im Widerspruch zur weltweiten
Einschätzung stünden, halten die IQWiG-Autoren entgegen, dass die klinischen Leitlinien internationaler Fachgesellschaften tatsächlich
mehrheitlich den Einsatz der PET in der Diagnostik der malignen Lymphome für bestimmte
Fragestellungen empfehlen. Allerdings findet
man in Schlussfolgerungen aktueller klinischer
Studien, systematischer Übersichtsarbeiten
und Metaanalysen auch vorsichtigere Stellungnahmen.
Den IQWiG-Autoren ist darüber hinaus keine vergleichbare Publikation bekannt, die den
Einsatz der PET im Bereich der malignen Lymphome uneingeschränkt empfiehlt. Daraus
wird die Folgerung gezogen, dass die positiven
Leitlinien-Empfehlungen nicht ausschließlich
auf wissenschaftlicher Evidenz basieren.
NOPR-Register als
möglicher Kompromiss?
In den USA hat man versucht, diesen, auch dort
bekannten Widerspruch der beiden Standpunkte mit der NOPR-Studie (National Oncologic
PET Registry) dahingehend aufzulösen, indem
die Abdeckung medizinisch-diagnostischer Erfordernisse durch die Gewinnung von Eviden-
zen begleitet wurde (Coverage with Evidence
Development). Dazu wurde in einer Matrix dargestellt, in welchen klinischen Entscheidungssituationen welche Änderungen des therapeutischen Managements möglich sind und als
Einflussnahme durch die Diagnostik betrachtet
werden sollen (1). Damit wurde eine therapeutische Relevanz der gewonnenen PET/CT-Daten
für alle untersuchten 20 Tumorarten gezeigt.
Das IQWiG hat diesen Ansatz methodisch
als nicht ausreichend abgelehnt. Auch müsse
hier der kausale Nachweis erbracht werden,
dass die aufgrund der PET-Diagnostik vorgenommenen Managementänderungen tatsächlich vollzogen wurden und dass sich dies
tatsächlich positiv auf patientenrelevante Endpunkte auswirkt. Dies lasse sich bestimmten
Registerauswertungen nicht entnehmen.
Der BDN empfiehlt, ein Modellvorhaben zu
starten, das die guten Ansätze der NOPR-Studie berücksichtigt und andererseits bereits von
Anfang an methodische Schwächen eliminiert.
Finanzielle Folgelasten
Abseits der kontroversen Standpunkte zur Methodik verweist die DGN auf die finanziell unrealistischen Konsequenzen einer Umsetzung
der IQWiG-Forderungen. Der Ansatz des IQWiG
würde erfordern, so argumentiert die DGN, für
15 Tumorentitäten und mehrere klinische
Aspekte (Dignität einer Läsion, Staging, Monitoring des Therapieansprechens, Prognose und
Restaging) jeweils in kontrollierten, randomisierten Outcome-Studien den Nutzen durch eine Lebensverlängerung basierend auf einer di-
agnostisch-therapeutischen Strategie nachzuweisen.
Die Durchführung würde nach ihren Berechnungen 75 Studien mit je zehn Jahren Planungs- und Untersuchungszeit sowie je 5 Mio. €
Aufwand, d. h. 750 Jahre Studienaufwand und
375 Mio. € Kosten) bedeuten. Das wäre für die
DGN – neben der Gefährdung der Patienten,
die keiner optimalen Behandlung zugeführt
würden – eine Vergeudung von Ressourcen,
wenn man bedenkt, dass der bisherige Goldstand „Computertomographie“ seinen „Nutzen“ niemals nachgewiesen hat, weil er als offensichtlich betrachtet wurde.
Die IQWiG-Autoren vertreten demgegenüber in ihrer Schlussfolgerung die Ansicht, dass
Studien mit demselben hohen Standard wie für
Medikamente auch im Bereich der PET-Diagnostik zum Nutzen der Patienten zu fordern
und durchführbar sind. Derartige Studien führen zu deutlich valideren Angaben zu Nutzen
und Schäden der PET als dies durch Register
oder einarmige, diagnostische Studien möglich
wäre.
Dr. Alexander Kretzschmar, München
Literatur
1. Hillner BE et al. J Nuc Med 2007; 48: 1901–1908.
2. http://www.iqwig.de/d06–01a-positronen
-emissions-tomographie-pet-bei.986.html?tid
=1135&phlex_override_command=element
3. http://www.iqwig.de/d06–01b-positronen-emis
sions-tomographie-pet-bei.986.html?tid
=1137&phlex_override_command=element
4. Kotzerke J et al. Nuklearmedizin 2010; 49: 6–12.
5. Scheibler F et al. Nuklearmedizin 2010; 49: 1–5
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Das aktuelle
Interview
237
Tumor und venöse Thromboembolie
NMH zur VTE-Prophylaxe bei Krebs
Tumorerkrankungen erhöhen das Risiko für venöse Thromboembolien (VTE). Nach Datenlage gibt es eindeutige Indikationen für eine medikamentöse VTE-Prophylaxe bei malignen
Erkrankungen, z. B. mit niedermolekularem Heparin (NMH) (1). Prof. Dr. Bettina KemkesMatthes erläutert, wann bei onkologischen Patienten eine Thromboembolieprophylaxe
erforderlich ist und wie im praktischen Alltag vorgegangen werden kann.
Prof. Dr. B. Kemkes-Matthes
?
Mit welchen Tumoren geht ein besonders hohes VTE-Risiko einher?
Kemkes-Matthes: Patienten mit malignen
Erkrankungen haben generell ein erhöhtes
Thromboserisiko. Einige Tumorarten sind
mit besonders hohem Risiko behaftet, dazu
zählen Bronchial- und Pankreaskarzinom,
aber auch gastrointestinale maligne Tumore und das Ovarialkarzinom.
?
Welchen Einfluss hat die Tumortherapie auf das Thromboembolierisiko?
Kemkes-Matthes: Bei operativen Eingriffen ist das Thromboserisiko beim Tumorpatienten etwa doppelt so hoch wie bei vergleichbaren Eingriffen bei Patienten ohne
maligne Grunderkrankung, z. B. Magenkarzinom-Operation im Vergleich zu einer
Magenulkus-Operation.
Chemotherapie gilt ebenfalls als Thrombose-Risikofaktor, wobei unterschiedliche Therapieformen ein unterschiedlich hohes Risiko
haben. Während stationärer Chemotherapie
sollte möglichst zusätzlich eine medikamentöse Thromboseprophylaxe verordnet werden.
Radiatio galt früher als Thrombose Risikofaktor – wahrscheinlich spielten die sehr
langen Liegezeiten unter der Bestrahlung
eine Rolle bei der Thromboseentstehung.
Heute kann Radiatio generell nicht mehr
als Risikofaktor für thromboembolische
Erkrankungen gewertet werden.
?
Welche Krebspatienten benötigen
eine Thromboseprophylaxe? Wie und
wie lange sollte diese erfolgen?
Kemkes-Matthes: Tumorpatienten sollten
nach operativen Eingriffen eine prolongierte
Hochrisiko-Prophylaxe erhalten, z. B. ein
NMH, das zur Hochrisiko-Prophylaxe zugelassen ist, für ca. vier Wochen nach dem
Eingriff. Nachgewiesen ist, dass sich durch
prolongierte Prophylaxe signifikant mehr
thromboembolische Komplikationen verhindern lassen als durch die übliche Prophylaxe über ca. eine Woche postoperativ.
Eine Thromboseprophylaxe wird ebenfalls empfohlen während stationärer Chemotherapie. Insgesamt sollte die Indikation
zur NMH-Gabe bei Tumorpatienten großzügig gehandhabt werden, da es Hinweise
gibt, dass NMH nicht nur thromboembolische Komplikationen verhindert, sondern
auch das Tumorwachstum beeinflusst.
?
Welche Empfehlungen geben die überarbeiteten Leitlinien zur Thromboseprophylaxe bei Tumorpatienten?
Kemkes-Matthes: Die im Mai 2009 publizierte aktuelle Leitlinie (1) empfiehlt allgemein, die VTE-Prophylaxe individuell und
risikoadaptiert zu verordnen. Speziell für
nicht operativ behandelte Tumorpatienten
wird empfohlen, während des gesamten
stationären Aufenthaltes eine medikamentöse Thromboseprophylaxe zu verordnen.
Diese soll gemäß Leitlinien vorzugsweise
mit NMH oder Fondaparinux erfolgen.
?
Worauf muss der niedergelassene Arzt
achten, wenn er Tumorpatienten ambulant betreut bzw. nach Klinikaufenthalt weiter versorgt? Welche Rolle spielen
Patienten-bezogene VTE-Risikofaktoren
für die Dauer der Prophylaxe?
Kemkes-Matthes: Generell muss während
der ersten vier Wochen der NMH-Gabe an
eine heparininduzierte Thrombopenie
vom Typ II gedacht werden, auch wenn diese Komplikation selten auftritt.
Speziell bei Tumorpatienten ist zu beachten, dass sie trotz ihres hohen Thromboserisikos auch blutungsgefährdet sein können,
z. B. durch tumorbedingte Gefäßkomplika-
Interdisziplinärer Schwerpunkt für
Hämostaseologie, Giessen
tionen, exulzerierend wachsende Tumore insbesondere im Gastrointestinaltrakt oder
Thrombopenie. In solchen Fällen muss das
geringfügig erhöhte Blutungsrisiko unter
NMH individuell abgewogen werden gegenüber dem zu erwartenden Benefit, dem
Thromboseschutz. Thrombopenie gilt bei
Tumorpatienten – wenn keine aktive Blutung
vorliegt – meist erst ab einem Wert <30 000/μl
als Kontraindikation gegen eine medikamentöse Thromboseprophylaxe mit NMH.
Das dispositionelle Thromboserisiko jedes Patienten muss in die Planung der
Thromboseprophylaxe eingehen: Der Tumorpatient ist wegen seiner Grunderkrankung ein Hochrisiko-Patient. Es ist im Allgemeinen nicht indiziert, bei Patienten mit
weiteren Risikofaktoren (z. B. FaktorV-Leiden-Mutation, Einnahme der „Pille“,
erhebliche Varikosis) eine höhere NMHDosierung als die übliche Hochrisikoprophylaxe zu verordnen. Bezüglich der Prophylaxedauer sollten jedoch dispositionelle
Risikofaktoren berücksichtigt werden.
Anders bei Patienten, die im zeitlichen
Zusammenhang mit ihrer Tumorerkrankung ein thromboembolisches Ereignis erlitten haben. Bei ihnen sollte die Sekundärprophylaxe solange durchgeführt werden,
solange auch der Tumor nachweisbar ist.
Das Interview führte Regina Burian,
Krefeld.
Literatur
1. S3-Leitlinie Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE). http://awmf-leitlinien.de, Registernummer 003.001).
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Aus Forschung
und Industrie
238
Suche nach übergreifenden Pathogenese-Mechanismen
Neue Angriffspunkte in der Therapie
von Krebserkrankungen
Krebserkrankungen stellen auch heute noch eine große Herausforderung dar. Die
Entwicklung und Prüfung neuer onkologischer Therapeutika und Diagnostika hat daher
auch bei Bayer-Schering einen hohen Stellenwert, wie Dr. Dominik Mumberg von dem
Unternehmen auf einer Presseveranstaltung in Berlin erläuterte.
Eine der Neuentwicklungen ist Alpharadin (Radium-223). Hierbei handelt es sich um einen Alphastrahler mit einer hohen Affinität zum Knochengewebe und insbesondere zu Knochenmetastasen. Nach Einlagerung im Knochen wird
die toxische Energie mit einer Reichweite von etwa 0,1 mm abgegeben und die Metastase auf
diese Weise zerstört.
Vor allem bei Patienten mit Brust-, Lungenoder Prostatakarzinom vermindern Knochenmetastasen die Überlebenschancen und gehen
mit einer hohen Morbidität in Form von Frakturen, Nervenkompressionen und Schmerzen einher. In einer Phase-II-Studie konnte bei Patienten
mit hormonrefraktärem Prostatakarzinom und
schmerzhaften Knochenmetastasen eine Verlängerung der Zeit bis zum Progress und des Gesamtüberlebens gezeigt werden. Zurzeit wird
die Substanz in einer Phase-III-Studie beim hormonrefraktären Prostatakarzinom und in einer
Phase-II-Studie bei Brustkrebspatientinnen mit
Knochenmetastasen untersucht. Vielversprechend könnte nach präklinischen Untersuchungen in Zukunft auch die Kombination mit dem
Bisphosphonat Pamidronat sein, so Mumberg.
Ein
weiteres
Radiotherapeutikum
(131(J)-L19-SIP) richtet sich gegen das extrazelluläre Matrix-Glukoprotein ED-B (Extra-domain B Fibrinonectin), das in vielen soliden Tumoren und Lymphomen exprimiert wird. Diese
Kutane Nebenwirkungen bei Anti-EGFR-Therapie
Den Dermatologen ins Boot holen
Das Auftreten eines papulopustulösen Exanthems („Rash“) unter Therapie mit EGFRInhibitoren ist ein klinischer Prädiktor für das Therapieansprechen, kann die Patienten
aber bei höhergradiger Ausprägung erheblich belasten. In Zusammenarbeit mit einem
onkologisch erfahrenen Hautarzt sind die kutanen Nebenwirkungen in der Regel gut
zu managen.
Die gegen EGFR gerichteten Antikörper und Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) gehören bei vielen soliden Tumoren zum Therapiestandard. So
empfehlen etwa S3-Leitlinien beim metastasierten Pankreaskarzinom und beim fortgeschrittenen NSCLC den oralen EGFR-TKI Erlotinib (Tarceva®). Er verbessert das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben insbesondere jener Patienten, die unter
Therapie einen Rash entwickeln.
„Die adäquate Behandlung dieser hinsichtlich des Therapieerfolgs als positiv einzuordnenden Nebenwirkung ist für die Compliance
des Patienten von entscheidender Bedeutung“,
sagte Prof. Axel Hauschild, Kiel. Bei stärkerer
Ausprägung des Rashs sei eine enge Abstimmung zwischen dem primär behandelnden Onkologen und einem speziell geschulten Dermatologen notwendig. Zum allgemeinen und prophylaktischen Vorgehen bei Hautauschlägen in
Substanz wird zurzeit in Phase-II-Studien bei
Patienten mit Hirnmetastasen getestet.
Anders als früher wird in der onkologischen
Forschung heute kaum noch nach einem Mittel
gegen eine einzelne Tumorart gesucht, sagte
Mumberg. Vielmehr liegt der Ansatzpunkt bei bestimmten übergreifenden Mechanismen der Tumorentstehung, die bei ganz verschiedenen Entitäten eine Rolle spielen können.
Als Beispiel führte der Wissenschaftler den
Multi-Kinase-Inhibitor Sorafenib (Nexavar®) an,
der zurzeit beim Nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom und Schilddrüsenkarzinom in Phase-III-Studien getestet wird. Neue Angriffspunkte sind die
Mitogen-aktivierte ERK-Kinase (MEK) und die
P-13-Kinase, die beide eine Schlüsselfunktion
beim Wachstum und Überleben von Krebszellen
haben.
Ebenfalls aktiv ist das Unternehmen auf
dem Gebiet der onkologischen Diagnostik. Hier
liegt der Schwerpunkt bei der Entwicklung neuer PET-Tracer für Detektion, Restaging und Therapiekontrolle von soliden Tumoren.
Maria Weiß, Berlin
Quelle: International Press Day “Innovation at Bayer
Schering Pharma” am 26. 8. 2010 in Berlin (Veranstalter: Bayer HealthCare/Bayer Schering Pharma).
Zusammenhang mit EGFR-Inhibitoren wurden
bereits Konsensus-Empfehlungen ausgearbeitet, die demnächst publiziert werden sollen.
„Um zu verhindern, dass eine potenziell erfolgreiche Therapie unnötig abgebrochen wird,
sollte der Dermatologe frühzeitig eingebunden
werden“, so Hauschild.
Dermatologischer
Sachverstand ist nötig
Laut einer prospektiven Befragung (1) von 149
deutschen Onkologen, davon 43 dermatologisch ausgerichtet, zum Thema kutane Nebenwirkungen von EGFR-Inhibitoren plädierten
15% der internistischen Onkologen, aber lediglich 3% der Dermato-Onkologen anhand eines
Fallbeispiels bei einem starken Rash für eine Therapiepause. 91% der Befragten empfahlen eine
Lokaltherapie, vorzugsweise mit Hydrocortison.
Die Hautspezialisten setzten lokal mehr Antibiotika ein, aber tendenziell weniger Steroide.
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Aus Forschung
und Industrie
239
Eine zusätzliche Systemtherapie hielten 64%
der Befragten für sinnvoll, und zwar mit Doxycyclin oder Minocyclin. Hier wird nach Angaben von Hauschild derzeit geprüft, ob Tetrazykline auch in sehr niedriger Dosierung (wie
bei Rosazea üblich) verordnet werden können.
Eine weitere Therapieoption ist Isotretinoin,
mit dem vorzugsweise Dermatologen arbeiten.
Im beschriebenen Fall (Rash Grad 2/3 unter Ce-
tuximab) würden jedoch nur 9% der internistischen Onkologen ihren Patienten an einen Dermatologen überweisen.
Derzeit sind etwa 25 dermatologische Referenzzentren erfasst, die eine differenzierte RashTherapie anbieten. Eine Übersichtskarte der gelisteten Zentren soll in Kürze über die Homepage
der Roche Pharma AG abrufbar sein.
Dr. Beate Grübler, Hannover
Literatur
1. Hassel C et al. Treatment of epidermal growth
factor receptor antagonist-induced skin rash: results of a survey among German oncologists. Onkologie 2010; 33: 94–98.
Quelle: Meet-the-Expert „Herausforderung Rash-Management unter Tarceva®“ am 25.09.2010 in Kiel; Veranstalter: Roche Pharma AG, Grenzach-Wyhlen.
Internationale
Literatur
Kopf-Hals-Tumoren
Bessere Prognose bei HPV-Infektion
Bei Plattenepithelkarzinomen des Oropharynx hat sich die HPV-Infektion als unabhängiger prognostischer Faktor herausgestellt: Die 3-Jahres-Überlebensrate beträgt bei
Patienten mit HPV-positiven Tumoren über 80%, im Falle HPV-negativer Tumoren dagegen nur 57%.
Bereits in der Vergangenheit gab es aus kleineren Studien Hinweise dafür, dass der HPV-Status
beim Oropharynxkarzinom prognostisch von Bedeutung ist. Die Korrelation zwischen Infektion
und Überleben wurde jetzt in der RTOG-Studie
0129 im Rahmen einer retrospektiven Analyse
untermauert (1). Aufgrund der großen Patientenzahl – 323 Teilnehmer mit bekanntem HPVStatus, davon 64% mit HPV-positiven Tumoren –
kann die Identifizierung des HPV-Status als unabhängiger prognostischer Determinante als valide angesehen werden, heißt es in einem Editorial zu der kürzlich im New England Journal of
Medicine publizierten RTOG-Studie (2).
In der Subgruppe von Patienten mit HPV-positiven Tumoren (n = 206) betrugen die 3-Jahres-Raten für Gesamt- und progressionsfreies
Überleben 82,4% bzw. 73,7%, bei negativem
HPV-Status dagegen nur 57,1% bzw. 43,4%.
Nach Adjustierung für Faktoren wie Tumorstadium, Nodalstatus und Päckchenjahre ergab
sich für Patienten mit positivem HPV-Status in
der Multivarianzanalyse ein um 58% reduziertes Mortalitätsrisiko – Hazard Ratio (HR) 0,42 –
und ein um 51% gesenktes Risiko für Rückfall
oder Tod (HR 0,49). Zudem war die 3-Jahres-Rate für lokoregionäre Rückfälle bei Patienten mit
HPV-positiven Tumoren signifikant niedriger
als in der HPV-negativen Subgruppe (13,6% vs.
35,12%; p<0,001).
Raucherstatus als
Prognosefaktor
Auch beim Rauchen zeigte sich eine unabhängige Korrelation mit Gesamt- und progressionsfreiem Überleben: Das Sterberisiko und das
Risiko für Rückfall oder Tod stiegen unabhängig
vom HPV-Status pro zusätzliches Päckchenjahr
um 1%. Anhand mehrerer Faktoren (HPV-Status, Päckchenjahre, Nodalstatus und Tumorstadium) konnten die Patienten in 3 Risikokategorien eingestuft werden: Patienten mit HPV-positiven Tumoren gehörten mit einer 3-JahresÜberlebensrate von 93% der Niedrigrisikogruppe an. Eine Ausnahme waren Raucher mit
hohem Nodalstatus (N2b-N3), die mit einer
3-Jahres-Überlebensrate von 70,8% ein intermediäres Risiko besaßen. Ein negativer HPVStatus klassifizierte Patienten in die Hochrisikogruppe (3-Jahres-Überlebensrate: 46,2%). Für
Nichtraucher mit den Tumorstadien T2/3 wurde
das Risiko als intermediär berechnet.
Aufgrund dieser Ergebnisse müssen HPVpositive bzw. -negative Tumoren laut Ang et al.
als unterschiedliche Entitäten mit divergierenden Risikoprofilen betrachtet werden. Bereits
zuvor waren beide Tumortypen molekular als
unterschiedlich charakterisiert worden (2).
Künftig sollten Therapiestudien gezielt auf diese beiden Patientengruppen zugeschnitten
werden bzw. Teilnehmer anhand der Faktoren
HPV-Status, Rauchen und Tumorstadium stratifiziert werden, fordern Ang und Mitarbeiter.
Für die Studie RTOG 0129 waren 721 Patienten überwiegend mit Plattenepithelkarzinomen des Oropharynx zu einer akzelerierten
fraktionierten Radiotherapie oder einer konventionell fraktionierten Bestrahlung, jeweils
in Kombination mit Cisplatin, randomisiert
worden. Im Gegensatz zum HPV-Status unterschied sich die 3-Jahres-Überlebensrate in den
beiden Therapiearmen nicht signifikant (70,3%
vs. 4,3%; p = 0,18).
Dr. Katharina Arnheim, Freiburg
Literatur
1. Ang KK et al. Human papillomavirus and survival
of patients with oropharyngeal cancer. N Engl J
Med 2010; 363: 24–35.
2. Lowy DR, Munger K. Prognostic implications of
HPV in oropharyngeal cancer. N Engl J Med 2010;
363: 82–84.
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und Industrie
240
Damit die Wirkung nicht erst nach der Attacke einsetzt
Turbotherapie gegen
Durchbruchschmerzen
Durchbruchschmerzen erreichen typischerweise innerhalb weniger Minuten ihr
Maximum und dauern im Mittel nicht länger als eine halbe Stunde. Das Tempo, die
Heftigkeit und die Kürze dieser Schmerzspitzen erfordern also eine besonders schnelle,
stark und kurz wirkende Medikation. Jedoch: „Bei Durchbruchschmerzen kommen wir
oft zu spät“, beklagt Prof. Hans Georg Kress, Wien. Selbst kurz wirksame, herkömmliche Opioide fluten zu langsam an und erreichen ihre stärkste Wirkung meist erst
nach etwa 30 Minuten. Damit ist ihr Nutzen in der schlimmsten Phase der Durchbruchschmerzen viel zu gering.
Damit ist ihr Wirkmaximum praktisch verpulvert, denn zwei von drei Patienten brauchen es
nach 30 Minuten nicht mehr, weil ihre Schmerzen dann schon wieder nachgelassen haben, so
Prof. Frank Elsner, Aachen. Das bedeutet auch:
Das Opioid ist zu diesem Zeitpunkt – und weil
die Wirkung oraler Präparate rund vier Stunden
anhalten kann, auch noch darüber hinaus –
deutlich überdosiert.
Eine Alternative bietet die Fentanyl-Buccaltablette Effentora®. Die Rapid-Onset-Tablette
wirkt schon nach wenigen Minuten. Die Patienten platzieren sie bei einer Schmerzattacke in
der oberen Wangentasche über einem der hinteren Backenzähne. Eine speziell entwickelte
Technologie sorgt dafür, dass rund 50% der
Wirksubstanz über die Mundschleimhaut resorbiert werden und der Effekt dementspre-
Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation
bei AML-Patienten
Gleicher Outcome bei verwandten
und unverwandten Spendern
Eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) bei jüngeren
Erwachsenen mit Hochrisiko-AML zeigt einen signifikanten Effekt auf den Outcome
und führt sowohl bei verwandten Spendern wie auch unverwandten Spendern zu
ähnlichen Ergebnissen.
Eine deutsch-österreichische Arbeitsgruppe untersuchte in einer großen prospektiven multizentrischen Studie bei 844 AML-Patienten (medianes Alter: ∅48 Jahre) die Auswirkungen einer
allogenen HSCT von gematchten, verwandten
und unverwandten Spendern im Hinblick auf
den Outcome. Die Studienteilnehmer wurden
zwischen 1998 und 2004 in die Studie eingeschlossen und nach dem Protokoll AMLHD98A
mit einer risikoadaptierten Therapiestrategie behandelt.
Insgesamt 267 (32%) von 844 Patienten
wurden der Hochrisiko-Gruppe zugeteilt. Ein
hohes Risiko wurde durch die Anwesenheit einer ungünstigen Zytogenetik und/oder durch
ein Nicht-Ansprechen auf die Induktionstherapie definiert. Von diesen 267 Patienten erreichten 51 Patienten (19%) eine komplette Remission, wiesen aber eine ungünstige Zytogenetik
auf. Bei insgesamt 216 Patienten (81%) wurde
kein Ansprechen auf die Induktionstherapie
festgestellt.
chend schnell eintritt: Doppelblinde, placebokontrollierte Studien ermittelten eine signifikante Schmerzlinderung schon zehn Minuten
nach der Applikation.
Sicherheit und Verträglichkeit der FentanylBuccaltablette wurden in einer Langzeitstudie
über zwölf Monate geprüft. Teilnehmer waren
232 Krebspatienten, die trotz stabiler Opioidbasistherapie (zum Beispiel Morphin 60–1000
μg/Tag) täglich ein bis vier DurchbruchschmerzEpisoden erlebten. Das Ergebnis: 95% der Patienten bewerteten die Therapie als schneller
wirksam im Vergleich zur Vormedikation. 82%
fanden die Handhabung einfach und 88% bewerteten die Buccaltablette als insgesamt besser, sagte Dr. Norbert Grießinger, Erlangen. Bei
6% traten Irritationen an der Applikationsstelle
auf, die aber meist transient waren.
Helga Brettschneider, Frankfurt/M.
Quelle: Symposium „Etablierte Irrtümer und neue Visionen in der Therapie von Durchbruchschmerzen bei
Krebspatienten“ im Rahmen des Deutschen Schmerzkongresses am 7. Oktober 2010, Mannheim; Veranstalter: Cephalon GmbH, München
Eine allogene HSCT wurde letztendlich bei
162 (61%) von 267 Hochrisiko-Patienten nach einer medianen Zeitspanne von 147 Tagen nach der
Diagnose durchgeführt. Die Spenderquellen waren wie folgt: verwandte Spender: n = 62, unverwandte Spender: n = 89, haploidente Spender
(n = 10), und Nabelschnurblut (n = 1). Bei Patienten (n = 105) ohne HSCT betrug die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate 6,5% (95% KI 3,1%-13,6%).
In der HSCT-Gruppe (n = 161) war sie mit 25,1%
(95% KI 19,1%-33%) signifikant höher.
Eine multivariable Analyse, die die allogene
HSCT als zeitabhängige Kovariable beinhaltete,
zeigte, dass eine allogene HSCT signifikant den
Outcome verbesserte. Zwischen einer allogenen
HSCT von einem verwandten Spender bzw. unverwandten Spender wurden keine Unterschiede im Outcome beobachtet.
Dr. Alexander Kretzschmar
Literatur
1. Schlenk RF et al. Prospective evaluation of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation from
matched related and matched unrelated donors in
younger adults with high-risk acute myeloid leukemia: German-Austrian Trial AMLHD98A. JCO
2010; 28(30): 4642–4648.
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