Fortbildungsvortrag vom 17. November 2008 Das infektanfällige

Lernziele
Das infektanfällige KindPädiatrische Besonderheiten bei
Erkrankung und Therapie
• Was ist Immunologie?
• Wie funktioniert das Immunsystem?
• Welche Störungen gibt es?
Apothekerkammer Nordrhein, Köln 17.11.08
Prof. Dr. Tim Niehues
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
HELIOS Klinikum Krefeld
HELIOS Kliniken GmbH
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18.11.200826.04.2008
Immunologie
Lernziele
• Lehre von den Grundlagen der körperlichen
Abwehr von Krankheitserregern und anderen
körperfremden Stoffen (biologische Toxine
Umweltgifte) und darüber hinaus von
Störungen dieser Abwehrmechanismen
• Was ist Immunologie?
• Wie funktioniert das Immunsystem?
• Welche Störungen gibt es?
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Wie läuft eine Reaktion ab?
Erregerübertragung
Beispiel Virusinfektion
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Wie läuft eine Reaktion ab?
Besiedlung Haut
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Wie läuft eine Reaktion ab?
Besiedlung Schleimhaut
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Wie läuft eine Reaktion ab?
Besiedlung einzelner Zellen
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Virusvermehrung ausserhalb der Zelle
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Virusvermehrung in der Zelle
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Endlich!
Das Immunsystem
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Das Lymphgefässsystem
Auf dem Weg zum Lymphknoten
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Zellen des Immunsystems
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Erste Konfrontation mit B-Zellen
B-Zellen
T-Helferzellen
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Erste Konfrontation mit T-Zellen
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Thymus bei „Stress“ für Immunsystem, z.B. der
Immunrekonstitution
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Unterhaltung T- und B-Zellen
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B-Zellen werden aktiviert
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B-Zellen erkennen Viren: Wie geht das ?
Rezeptoren und Antikörper erkennen
Millionen verschiedener Strukturen
B oder T-Zelle
Antikörper=Immunglobulin
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Rearrangement von Gensegmenten für
Rezeptoren/Antikörper
DNA-Ebene
D
V
J
1,2,3,4,5,6,7,8,9,....
Gensegmente
V
D
3
2
3
Gen für T/B-Zell-Rezeptoren und Antikörper
1,2,3....
2 4
VDJ
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J
Antikörper
4
B/T-Zell Rezeptor
Gedächtnis (Luis Buñuel 1900-1983)
Immunologisches Gedächtnis
1,2,3,4,5,6,7,8,9,....1,2,3....
• Man muss erst beginnen, sein Gedächtnis zu
verlieren, und sei es nur stückweise, um sich darüber
klar zu werden, dass das Gedächtnis unser ganzes
Leben ist
V
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Immunologisches Gedächtnis:
Kinderlähmung-Impfung 1957
2
J
4
VDJ
Erstkontakt
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D
3
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Reifung
Gedächtniszellen
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Zwischenzusammenfassung
• Das Immunsystem hat mehrere Barrieren:
– Haut, Schleimhäute und lymphatisches System
– Auf zellulärer und molekularer Ebene sind die
Hauptakteure B-Zellen, T-Zellen und Antikörper
• Das Immunsystem kann Millionen von
Rezeptoren bilden und kann ein Gedächtnis
entwickeln
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Immunsysteme
Lernziele
• Adaptives, erworbenes Immunsystem
• Was ist Immunologie?
• Wie funktioniert das Immunsystem?
• Welche Störungen gibt es?
– Fähigkeit, nach Geburt durch Umlagerung von
Gensegmenten („gene rearrangement“) mehrere Millionen
verschiedene Antigenrezeptoren zu produzieren
– Gedächtnis in Form von Memory-T- und -B-Lymphozyten
• Angeborenes („innate“) Immunsystem
– Phagozyten, NK-Zellen, Komplement
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The common cold. Lancet 2003; 361:51
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Erreger
The common cold. Lancet 2003; 361:51
Virus
Estimated annual proportion of cases
Rhinoviruses
30–50%
Coronaviruses
10–15%
Influenza viruses
5–15%
Respiratory syncytial virus
5%
Parainfluenza viruses
5%
Adenoviruses
<5%
Enteroviruses
<5%
Metapneumovirus
Unknown
Unknown
20–30%
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Warum?
Anatomische Gegebenheiten
• geringer Durchmesser der Atemwege (der
Luftstrom vom Durchmesser abhängig)
• Atemwege sind schnell verlegt
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Primäre Immundefekte…
• ..sind Erkrankungen, die als Folge einer oder
mehrerer Störungen des Immunsystems zu
einer erhöhten Empfänglichkeit gegenüber
Infektionen führen
(Stiehm, Textbook Immunological Disorders, 2004)
Abklärung
rezidivierende
Pneumonien
Karly A. Kaplan et al.
Clin Pediatr (Phila) 2006;
45; 15
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Primäre, angeborene Immundefekte
....sind gekennzeichnet durch eine erhöhte
Anfälligkeit gegenüber Infektionen
„Abwehrschwäche“
>110 sind genetisch definiert
Inzidenz: 1:10000
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Bernd
• 1. Kind nicht-konsanguiner deutscher Eltern
• 14 Mon.: Hüft- und Handgelenksarthritis, therapieresistent
• 15 Mon.: Varizellen, komplikationsloser Verlauf, rezidivierende
Luftwegsinfekte, 2 Pneumonien
Nestschutz
IgG Mutter
IgG Kind
• 22 Mon.: Erstvorstellung Ambulanz für Rheumatologie und
Immunologie
IgG/IgA/IgM/IgE und B-Zellen nicht nachweisbar
X-chromosomal vererbte Agammaglobulinämie (XLA, M. Bruton)
Konzeption
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Geburt
1 Jahr
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„Sinopulmonal“: Otitis, Sinusitis, Pneumonie
Erreger: Staph., Strept., Hämophilus, Mykoplasmen
Nestschutz
IgG Mutter
Konzeption
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Geburt
Kind kein IgG:
Infektionen
1 Jahr
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Antikörpermangel Differentialdiagnose
•Autos. Rez. Agammaglobulinämie
Bronchiektasen
•Selektiver IgA Mangel = Serum IgA < 0.05 g/l (=5 mg/dl)
8 j. Junge mit
Antikörpermangel
(NEMO-Mutation)
•CVID Common variable immunodeficiency = „Late onset“
Hypogammaglobulinämie =IgG, A, M erniedrigt
•IgG Subklassenmangel = IgG normal oder tiefnormal, einzelne
Subklassen erniedrigt (Altersnormwerte!)
•Selektiver IgM Mangel = Serum IgM < 0.1 g/l (=10 mg/dl)
SAVA und MERVAN, 3 Monate
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Ursache: Defektes RAG-Enzym
D
V
• Windeldermatitis, Durchfälle
• Generalisiertes Erythem bzw. Wangenerythem
RAG
Lymphozyten
V
J
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D
• Lymphopenie <1000/μl
• niedrige Immunglobuline
KEINE
T und B Zellen
VDJ
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Schwerer kombinierter Immundefekt
= SCID
Julia *7/99
• Maximalvariante des
angeborenen
Immundefektes
Keine Infektionen
• Bubble boy
1/2002
Hautbiopsie
1/2001
Hautinfiltrate, topische Steroide
• RARITÄT??????????
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Re-Evaluierung
Lokale Pathologen und Nationaler
Referenzpathologe:
Pleomorphes T Zell-Lymphom der Haut
(CD-8+ T-NHL)
• M. Megahed (Aachen), Rein Willemze (Leiden):
– „sarcoid like granulomas“ wie bei Immundefekten
• Immunglobuline, B- und T-Zellen vermindert,
schon vor Therapiebeginn!!!
→Mutationsanalyse auf SCID Gene
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Mutationen im RAG Gen bei Julia
Julia: RESTFUNKTION des RAG Enzyms!!!!
D
V
J
RAG
Lymphozyten
V
• RAG Gen: 1040 Aminosäuren
D
3-30%
Restfunktion!!!!!!!!!
VDJ
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2 weitere Kinder mit Immundefekt und Granulomen
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N Engl J Med 2008 May 8; 358(19): 2030-8.
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T und B Zellen
Abwehrschwäche –was tun?
Abwehrstärkung
In der Nacht vor dem Spiel träume ich bestimmt nicht von Claudia Schiffer oder Linda
Evangelista. Da sehe ich eher Jens Nowotny oder Marko Rehmer vor mir.
(Rudi Völler)
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Zwischenzusammenfassung
Immunsysteme
• Ein fehlerhafter Zusammenbau der B- und TZellen oder von Antikörpern führt zu einem
Immundefekt
• Adaptives, erworbenes Immunsystem
• Kinder und Erwachsene mit Immundefekten
können geheilt werden
– Fähigkeit, nach Geburt durch Umlagerung von
Gensegmenten („gene rearrangement“) mehrere Millionen
verschiedene Antigenrezeptoren zu produzieren
– Gedächtnis in Form von Memory-T- und -B-Lymphozyten
• Angeborenes („innate“) Immunsystem
– Phagozyten, NK-Zellen, Komplement
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Innate Immunsystem:
Was ist das?
Präsentation von Antigenen
Verstärkt durch Entzündung
• wird bereits bei wirbellosen Organismen
gefunden, keine Gedächtnisfunktion
• führt nach Kontakt mit typischen Strukturen auf
Mikroorganismen zu einer schnellen
Elimination der Erreger durch
IL1, IL6, IL18
T/B-Zellen
Inflammatorische T-Zellen
z.B. TH17 Zellen
TNFα
Antikörper
– Neutrophile Granulozyten, Makrophagen, NKZellen
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Kostimulation
HLA+Peptid
Infizierte
Zelle
DAMP
PAMP (Erreger)
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Innate Immunsystem, molekulare Ebene:
Liganden PAMP und DAMP
• PAMPs pathogen-associated molecular patterns
– Zymosan, Lipoproteine, Glykolipide, LPS, Flagellin,
Peptidoglykane, DNA (Pilze, Bakterien), RNA (Viren)
sowie Profilin (Protozoen)
• DAMPs damage-associated molecular patterns
Rezeptoren für PAMP und DAMP?
– Die PAMPs und DAMPs binden an die Pattern
Recognition Receptors (PRRs).
• Toll-like Rezeptoren (TLRs)
• zytosolische ‚nucleotide oligomerisation domain (NOD)
proteins containing Leucine-rich repeats’ (NLRs)
– high mobility group box 1 protein’ (HMGB-1),
Hitzeschockproteine (HSPs), Harnsäure, Matrix
Proteine und die S100 Proteine.
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Inflammasom
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Innate Immunsystem: TOLL
Wie läuft Innate Immunsystem Antwort ab?
Z Rheumatol. 2008 Mar;67(2):111-6, 118-20.
2. DAMPs
1. PAMPs
• Gruppe von Frau NüssleinVollhard
Zymosan, Lipoproteine,
Glykolipide, LPS, Flagellin,
Peptidoglykane, DNA
(Pilze, Bakterien), RNA
(Viren), Profilin
(Protozoen)
TLR
• Toller Eindruck, den
Drosophila-Mutanten auf die
Forschergruppe machten.
Toll-negative Mutanten
waren z. B. sehr anfällig
gegen Pilzbefall.
TLR
auch 'alarmins' oder
'endokines‘:
high mobility group box 1
protein (HMGB-1),
Hitzeschockproteine (HSPs),
Harnsäure, Matrix Proteine
und S100 Proteine
NOD2
NFκB
Typ I Interferone (Interferon α, β)
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Toll like Rezeptor 1/2/4/6 Signaltransduktion
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IRAK-4 Defekt
Science 2003; 299:2076-79
Liganden:
TLR1,2,6:
Bakterielle Lipoproteine,
Glykolipide, Flagellin,
Peptidoglykane
TLR4: LPS gram-negativer Erreger
Nima Rezaei, Primary Immunodeficiency Diseases,
Springer Verlag, in press 2008/9
• Rezidivierende invasive Infektionen mit S. pneumoniae
pathognomonisch, keine Virusinfektionen
• Haut und Lymphknoten, Arthritiden und Meningitiden;
verzögerter Abfall der Nabelschnur,
• spontane Besserung mit Alterung
• Inadäquat ausgebildete Akut-Phase Reaktion
• Normale Antikörpertiter gegen Pneumokokken bei vielen
Kindern
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Wie läuft Innate Immunsystem Antwort ab?
Dennis
Z Rheumatol. 2008 Mar;67(2):111-6, 118-20.
2. DAMPs
1. PAMPs
Zymosan, Lipoproteine,
Glykolipide, LPS, Flagellin,
Peptidoglykane, DNA
(Pilze, Bakterien), RNA
(Viren), Profilin
(Protozoen)
TLR
TLR
auch 'alarmins' oder
'endokines‘:
high mobility group box 1
protein (HMGB-1),
Hitzeschockproteine (HSPs),
Harnsäure, Matrix Proteine
und S100 Proteine
3. Lebensjahr: rezidivierende Infektionen mit
atypischen Mykobakterien
7. Lebensjahr: Rücken und Beinschmerzen
NOD2
9. Lebensjahr: Bronchiektasen
NFκB
IgG↓ IgA↓ IgM↑↑ (Hyper IgM)
Niedrignormale T- und normale B-Zellen
Typ I Interferone (Interferon α, β)
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Keine Zytokinresponse (TNFα) auf Stimulation mit LPS
Gemeinsamer Nenner:
NFkB essential modulator NEMO
Knochen Gefässe Haut
5000
CD40 TNFR1
Kontrolle
Patient
TRADD
4000
TNF-a (pg/ml)
BCR TCR
PKC
q
TLR
Myd88
IRAKs
TANK
3000
TRAF-6
2000
1000
0
TAB-1
TAK TAB-2
TRAF-2
TRAF-5
RIP
MEKK3
medium
LPS
NEMO
PMA+Ionomycin
NFkB
+Keine Response auf Stimulation mit TNFα, IL1β, CD40L
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IL18R IL1R
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18.11.200826.04.2008
RANK
V-EGFR3
EDAR
Dennis
Zwischenzusammenfassung
• Defekte der Innate Immunity
• Schwere HSV
Enzephalitis und Exitus
letalis im Alter von 12
Jahren
– Rezidivierende invasive Infektionen mit S. pneumoniae
pathognomonisch
– Virusinfektionen?
– Inadäquat ausgebildete Akut-Phase Reaktion
– erschliessen sich erst durch Spezialuntersuchungen (insb.
IFN/IL12 Stimulation/Response von Zellen)
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Wie nähere ich mich dem Problem als
Kinderarzt ?
18.11.200826.04.2008
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Anamnese I
• Alter
Vorgeschichte und klinische Präsentation
Basisdiagnostik
Blutbild und Differentialblutbild
IgG, IgA, IgM
Immunologische Spezialuntersuchungen
Säuglinge:
Kleinkinder:
Schulkinder:
Junge Erwachsene:
Schwere T-Zelldefekte
B Zelldefekt
Immundefektsyndrome
CVID (B-Zelldefekt)
• Geschlecht
– Jungen: z.B. Morbus Bruton, X-SCID
Molekulargenetik
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–
–
–
–
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Anamnese II
Anamnese III
• Familie
– Eltern verwandt
– Familiäre Erkrankungen/Sterbefälle
– Vererbungsmuster
• Impfung
– erhalten oder nicht erhalten
– Komplikationen
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26.04.2008
Körperliche Untersuchung
• Infektionen
– Art des Erregers/rezidivierender/ungewöhnlicher
Erreger
– Häufigkeit und Schweregrad
– Dokumentation (radiologisch, mikrobiologisch)
– Therapieresistenz
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26.04.2008
Tracheotomie nach Varizellen
• Von Kopf bis Fuss..
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Rez. Bakterielle Infektionen führen zu
Trommelfelldestruktion
Mollusken
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18.11.200826.04.2008
HELIOS Kliniken GmbH
Fynn: Infektanfällig, Splenomegalie, Thrombopenie (Familie!), ausgeprägte
Lymphadenopathie – was hat er?
Autoreaktive T-Zelle
CD95L
Normal
CD95L
CD95
Autoimmunes lymphoproliferatives
Syndrom=ALPS=Canale-Smith Syndrome)
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CD95
ALPS
Autoreaktive T-Zellen
Wiskott-Aldrich (WAS)
• Klinik: „Jeder Junge mit Petechien, Ekzem,
blutigen Durchfällen und rez. Otitis media hat
bis zum Beweis des Gegenteils ein WAS“
(Chapel and Webster, Primary Immunodeficiency diseases, Oxford University Press,
1999)
• Immunolog. Diagnostik:
– Plättchengröße!!! (MPV< 5fl; normal 7-15 fl)
Pascal?
Di George Syndrom
•
•
•
•
Facies
Vitium
Hypocalciämie
Immundefekt
• Genetik:
– Mutationen im WASP Gen
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Frederick?
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Jaqueline?
Hyper IgE (HIE)
STAT3 Defekt
Klinik:
Grobe Fazies
Ekzem, kalte Abszesse
Pneumatozele
Verzögerter Zahnwechsel
Pathologische Frakturen
Chronisch
Mukokutane
Candidiasis
Immunolog. Diagnostik:
IgE >2000 (bis 150.000)
Genetik:
Autos. Dominant
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Zwischenzusammenfassung
10 Warnsignale für eine Immundefizienz
1
Acht oder mehr neue
Mittelohrentzündungen innerhalb
eines Jahres
2
Zwei oder mehr schwere Sinusitiden
innerhalb eines Jahres
3
Ein- oder zweimonatige AntibiotikaTherapie ohne deutlichen Effekt
4
Zwei oder mehr Pneumonien pro
Jahr
Zwei oder mehr tiefgehende
Infektionen
9
5
Fehlende Gewichtszunahme und
geringes Wachstum bei einem
Säugling oder Kleinkind
Familiengeschichte mit primärer
Immundefizienz
10
Rekurrierende Unterhaut- oder
Organ-Abzesse
Candida-Infektionen im Mund oder
auf der Haut nach dem ersten
Lebensjahr
Infektionen können nur durch
intravenöse Antibiotika erfolgreich
behandelt werden
6
7
8
• Anamnese: Familie! Infektionen klären!
• Körperliche Untersuchung: Zeichen
schwerer/ungewöhnlicher Infektionen, „Pattern
recognition“, immer dran denken....
The Jeffrey Modell Foundation, Inc.
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Problem
Immundefekte
unterdiagnostiziert
AUSBLICK
Bessere Erkennung von
Primären Immundefekten
notwendig
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Warum Interdisziplinarität ?
Prävalenz von Primären
Immundefekten in Europa
en
ed
ai
n
• Eine Unterteilung in
Einzelwissenschaften, die rein
willkürlich ist, findet in der
Wirklichkeit nicht statt
Sw
UK
Sp
l
h
ec
Cz
ga
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Po
ar
y
nd
la
ng
Hu
Po
13
8
7
ce
y
an
an
Fr
via
m
er
s la
7
5
3
26
24
23
G
go
Yu
{
• Die Wirklichkeit, die die
wissenschaftliche Forschung
reflektiert, ist vielschichtig und
komplex
47
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Anzahl der Patienten pro Million Einwohner im ESID
Register (European Society for Immunodeficiencies,
Stand 2004).
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HELIOS Kliniken GmbH
Interdisziplinäre Herausforderung
Kooperation Niedergelassene und Zentrum
Rezidivierende Infekte
KIND
ERWACHSENER
Kinderarzt
Praktischer Arzt
Facharzt
für Allgemeinmedizin
Internist
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Anamnese und Befund
Dermatologe
Screening und Verdacht
Hals Nasen Ohren Arzt
Spezialuntersuchung und
Bestätigung
Immundefektzentrum
KREFELD
KIDZ
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KIDZ
Immundefekt-Zentrum
Krefeld
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1 Kombinierte
Immundefekte
2
Antikörpermangel
3
ImmundefektSyndrome
SCID
DNA Ligase IV
Artemis Defekt
X-chr.Hyper IgM
CD40 Mangel
Purin Nucleosid
Phosphorylase
(PNP) Mangel
MHC Klasse II
Defekt
CD3γ oder CD3ε
Defekt
CD8 Mangel
ZAP-70 Defekt
TAP-1 Defekt
TAP-2 Defekt
Winged Helix
Nude (WHN)
Defekt
Aut. rezessive, X-chr
Agammaglobulinämie
Defekt der schweren
Immunglobulinkette
κ-Ketten-Defekt
AID-Mangel
UNG-Mangel
ICOS-Mangel
Common variable
immunodeficiency
IgG Subklassen
Defekt
IgA Mangel
Transitorische
Hypogammaglobulinämie des Säuglings
Wiskott-Aldrich
Syndrom
Ataxia
teleangiectatica
Nijmegen
breakage
syndrome
Bloom Syndrome
Thymusdefekte
(a) Di GeorgeAnomalie
(b) WHN-Mangel
(Winged helix
nude)
4 Erkrankungen bei 5 Defekte der
Immundysregulatio Granulozyten
n
und
Makrophagen
Chediak-Higashi
Schwere
Syndrom
Griscelli Syndrom
Familiäre
hämophagozytierende
Lymphohistiozytose
Perforinmangel
Munc Defekt
X-chromosomales
lymphoproliferatives
Syndrom
Autoimmune
lymphoproliferative
Syndrome
CD95-Mangel
CD95-Ligand-Mangel
Caspase 10-Defekt
Caspase 8-Defekt
angeborene/
Zyklische
Neutropenie
X-chr. Neutropenie
Leukozyten
Adhäsionsdefekte
Rac-2-Defekt
Spezifischer
Granulamangel
ShwachmannDiamond Syndrom
Septische
Granulomatosen
Myeloperoxidase
Defekt
Interleukin-12 und
IL-23-Rezeptor
Defekt
Interleukin-12p40
Defekt
IFN-γ Rezeptor
Blutbild, Differentialblutbild; IgG, A, M, E
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2
Antikörpermangel
3
ImmundefektSyndrome
SCID
SCID
DNA
DNA Ligase
Ligase IV
IV
Artemis
Artemis Defekt
Defekt
X
X--chr.Hyper
chr.Hyper IgM
IgM
CD40
CD40 Mangel
Mangel
Purin
Purin Nucleosid
Nucleosid
Phosphorylase
Phosphorylase
(PNP)
(PNP) Mangel
Mangel
MHC Klasse II
Defekt
CD3
CD3γ
CD3ε
CD3γ oder
oder CD3
CD3ε
Defekt
Defekt
CD8
CD8 Mangel
Mangel
ZAP
ZAPZAP-70
70 Defekt
Defekt
TAP-1 Defekt
TAP-2 Defekt
Winged Helix
Nude (WHN)
Defekt
Aut.
Aut. rezessive,
rezessive, X
X--chr
chr
Agammaglobulin
Agammaglobulinä
Agammaglobulinämie
mie
Defekt
Defekt der
der schweren
schweren
Immunglobulinkette
Immunglobulinkette
κκ--Ketten
KettenKetten-Defekt
Defekt
AID
AIDAID-Mangel
Mangel
UNG
UNGUNG-Mangel
Mangel
ICOS
ICOSICOS-Mangel
Mangel
Common
Common variable
variable
immunodeficiency
immunodeficiency
IgG
IgG Subklassen
Subklassen
Defekt
Defekt
IgA
IgA Mangel
Mangel
Transitorische
Transitorische
Hypogammaglobulin
HypogammaglobulinHypogammaglobulinäämie
uglings
mie des
des SSä
Säuglings
Wiskott
WiskottWiskott-Aldrich
Aldrich
Syndrom
Syndrom
Ataxia
Ataxia
teleangiectatica
teleangiectatica
Nijmegen
Nijmegen
breakage
breakage
syndrome
syndrome
Bloom
Bloom Syndrome
Syndrome
Thymusdefekte
(a) Di GeorgeAnomalie
(b) WHN-Mangel
(Winged helix
nude)
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4 Erkrankungen bei 5 Defekte der
Immundysregulatio Granulozyten
n
und
Makrophagen
Chediak
Schwere
ChediakChediak-Higashi
Schwere
Higashi
Syndrom
Syndrom
Griscelli
Griscelli Syndrom
Syndrom
Famili
Familiä
Familiäre
re
hhäämophagozytierende
mophagozytierende
Lymphohistiozytose
Lymphohistiozytose
Perforinmangel
Perforinmangel
Munc
Munc Defekt
Defekt
X-chromosomales
lymphoproliferatives
Syndrom
Autoimmune
lymphoproliferative
Syndrome
CD95-Mangel
CD95-Ligand-Mangel
Caspase 10-Defekt
Caspase 8-Defekt
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angeborene/
angeborene/
Zyklische
Zyklische
Neutropenie
Neutropenie
X
X--chr.
chr. Neutropenie
Neutropenie
Leukozyten
Adhäsionsdefekte
Rac-2-Defekt
Spezifischer
Spezifischer
Granulamangel
Granulamangel
Shwachmann
ShwachmannShwachmannDiamond
Diamond Syndrom
Syndrom
Septische
Granulomatosen
Myeloperoxidase
Defekt
Interleukin-12 und
IL-23-Rezeptor
Defekt
Interleukin-12p40
Defekt
IFN-γ Rezeptor
Suche nach weiteren hypomorphen
Mutationen/Immundefekten, maskiert als.......
Vernetzung
Infektionen
Maligne Erkrankungen
Rheumatische Erkrankungen
Neurologische Erkrankungen
Gastrointestinale Erkrankungen
PID-NET
Immundefektzentrum
KREFELD
KIDZ
API und ESID
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1 Kombinierte
Immundefekte
DGfI
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Aufgabe an den Klinischen Immunologen:
Intelligente Testbatterie
BEDEUTUNG DER GENETIK
Genetisch/
Molekular
Pathophysiologisch
Laborimmunologisch
Klinisch
• Zytokinproduktion nach Stimulation
(z.B. mit Toll like Rezeptor Liganden, IFN,
IL12, PHA etc.)
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Die meisten, wenn nicht alle, Individuen haben
einen Immundefekt Casanova JL, Science 2007; 317: 617-19
Konventionelle Sicht
Neu
Häufigkeit
selten
häufig
Manifestationsalter
Kinder
Erwachsene
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Paradigmenwechsel
Primäre Immundefekte
• ....mostly monogenic, predisposing individuals
to different sets of infections, allergy,
autoimmunity and cancer
(Fischer, Nat. Immunology, 2004)
Prognose
schlecht
Spontan verbessernd
Genotyp
Homozygot, keine
Genfunktion
Hypomorph, residuelle
Aktivität
Phänotyp
Opportunistische
Infektionen
„Normale“ oder KEINE
Infektionen,
Autoimmunität, Krebs usw.
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Zusammenfassung
Philosophischer Teil
Stefan Effenberg
(Fussballer, Championsleague Sieger):
"Die Situation ist aussichtslos, aber nicht kritisch."
KONTAKTE
SELBSTHILFE: www.dsai.de
Prof. Dr. Tim Niehues
Direktor des Zentrums für Kinder- und Jugendmedizin
HELIOS Klinikum Krefeld
Lehrkrankenhaus der Heinrich Heine Universität Düsseldorf
Lutherplatz 40, 47805 Krefeld
Tel
+49 2151 32-2301 Sekreteriat Frau Groth
Fax
+49 2151 32-2334
E-mail [email protected]
http://www.helios-kliniken.de/klinik/krefeld.html
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