Natuerliche Abwehr

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1. NATÜRLICHE ABWEHR-INNATE IMMUNITY
Das Immunsystem kann grundsätzlich in zwei funktionelle Bereiche
aufgeteilt werden:
1. Natürliche Abwehr-Innate immuntiy:
In den meisten Fällen erste Verteidigungslinie gegen eindringende Keime und
Noxen. Reagiert meist in gleicher Form und ähnlicher Stärke. Hat kein
„Gedächtnis“ und es gibt daher keine primäre und sekundäre Antwort. Humoraler
und zellulärer Anteil.
2. Spezifisches Immunsystem-Adaptive immunity
Meist die zweite Verteidigungslinie. Kann ein spezifisches „Gedächtnis“ ausbilden
und ist daher zu einer sekundären, verstärkten Immunantwort befähigt. Die
sekundäre (Gedächtnis, memory) Immunantwort ist stimulierbar und kann für
lange Zeit andauern. Humoraler und zellulärer Anteil.
Komplementsystem
Definition: Proteine von denen viele Proteasen sind und die zu den folgenden
wesentlichen Funktionen befähigt sind:
Funktionen:
1. Aktivierung des Immunsystems durch Freisetzung von biologisch aktiven
Fragmenten, zB. C5a Folge: Chemotaxis, Mastzellaktivierung,
Makrophagenaktivierung, Bildung von Arachidonsäuremetaboliten
2. Auflösen von Zielzellen: Ausbildung des MAC (membrane attack complex),
Desintegration von Lipidmembranen, Lyse von Zellen
3. Opsonisierung: Wechselwirkung mit Rezeptoren an Phagozyten, Verbesserung
der Phagozytose
Wirkungsprinzip:
Auslösen von Enzymkaskaden wobei durch limitierte Proteolyse inaktive Enzyme
aktiviert werden und dann an Membranen binden können und weitere inaktive
Enzyme auf ähnliche Art aktiviert werden.
Aktivierung des Komplementsystems
Klassischer Weg:
Klassischer Weg
MB-Lektin-Weg
Alternativer Weg
Alternativer Weg
Faktoren der drei Wege
Formation des „membrane attack complex“ (MAC)
Anaphylatoxine und ihre Entstehung
C3a, C5a
Die natürliche Immunität:
Zellen: Neutrophile, Monozyten, NK-Zellen
Herkunft der Immunzellen:
Alle Zellen des Immunsystems stammen von pluripotenten
Stammzellen ab.
2 Linien der Differenzierung:
- lymphatische Reihe
- myeloische Reihe
Verteilung der Blutleukozyten:
- 20-40% Lymphozyten
- 40-70% Granulozyten
- 0-10% Monozyten
Granulozyten:
- 80 Millionen pro Minute werden produziert
- kurzlebig (2-3 Tage)
- enthalten viele Granula
- nach histologischer Anfärbbarkeit unterteilt in
- Neutrophile (> 90%)
- Eosinophile (2-5%)
- Basophile (0,2%)
Neutrophiler Granulozyt:
Morphologie
- Durchmesser: 10-20 µm
- segmentierter Zellkern (2-5 Segmente)
- keine DNA-Replikation, keine Zellteilung
- keine weitere Differenzierung, Endzelle
- 2 Arten von Granula
- primäre (azurophile)
- sekundäre (spezifische)
primäre Granula:
- Durchmesser: 0,5 µm
- 30% der Granula des reifen Neutrophilen
- Inhaltsstoffe: Säurehydrolasen, Lysozym
sekundäre Granula:
- Durchmesser: 0,2 µm
- 70% der Granula
- Inhaltsstoffe: Lysozym, Lactoferrin
Funktion der Neutrophilen:
- Bekämpfung von pyogenen Bakterien (z. B. Staphylokokken,
Streptokokken, Neisserien, Enterobacteriaceae: Salmonellen,
Shigellen, Escherichia coli) durch Phagozytose (Phagozyten)
- 1. Angriffswelle (nach 6-12 Stunden)
Monozyten/Makrophagen:
Morphologie des Blutmonozyten
- Durchmesser: 10-18 µm
- hufeisenförmiger Nukleus
- zur Teilung fähig
- gut entwickelter Golgi-Apparat
- Inhaltsstoffe der Lysosomen: Säurehydrolase, Peroxidase
- nach etwa 3Tagen im Blutkreislauf Auswanderung ins
Gewebe und Differenzierung in Makrophagen
Makrophage:
- 5-10 mal so groß wie Monozyt
- Lebensdauer: 60-90 Tage
- keine Rückwandlung in Monozyten und keine Wanderung ins
Blut
- Golgi-Apparat gut entwickelt
- Auswanderung in verschiedenste Gewebe,
Gewebemakrophagen bilden Netzwerk = retikuloendotheliales
System (RES)
Funktionen der Makrophagen:
- Phagozytose von Bakterien, Protozoen und Pilzen (tw mit TZell Hilfe)
- 2. Angriffswelle nach Neutrophilen, nach ca 48 Std
- Bekämpfung von Tumorzellen und virusinfizierten Zellen
- als antigenpräsentierende Zelle (APC) das Antigen
aufzunehmen, zu prozessieren und den spezifischen
Lymphozyten zu präsentieren
Unterschiede zwischen Granulozyten und
Monozyten/Makrophagen
Granulozyten
Makrophagen
----------------------------------------------------------------------------------------Lebensdauer
2-3 Tage
60-90 Tage
Zellteilung
keine
beschränkt möglich
Nukleolus
nicht vorhanden
vorhanden
ER, Golgi
rückgebildet
gut ausgebildet
Zeitpunkt
nach 6-12 Std
nach ca 48 Std
Zielzellen
pyogene Bakterien
(Staphylokokken
Streptokokken
Neisserien
Enterobacteriaceae)
Mycobakterien
Listerien
Leishmanien
Pilze
Phagozytose:
- läuft bei allen Phagozyten in gleicher Weise ab
- 4 Phasen:
1. Chemotaxis
2. Anlagerung
3. Phagozytose
4. Zerstörung
1. Chemotaxis
Chemotaxis ist der Vorgang, durch den Phagozyten zu den
Entzündungsherden hingezogen werden
Am Entzündungsort werden chemotaktische Peptide
freigesetzt
chemotaktische Faktoren:
- aktivierte Komplementkomponenten (z.B. C5a)
- von Leukozyten, Trombozyten und Bakterien produzierte
Faktoren
chemotaktischer Faktor freigesetzt:
- Margination (Anlagerung der Phagozyten an Endothelzellen)
- Diapedese (Durchwandern der Kapillarwände)
- Chemotaxis (Wanderung entlang des
Konzentrationsgradienten zum Entzündungsort)
2. Anlagerung:
Es kommt zu einer Interaktion zwischen Phagozyt und Partikel
(attachment).
Strukturen an der Oberfläche des Partikels werden von den
Rezeptoren der Phagozyten erkannt.
Opsonierung Def: Die Veränderung der Oberfläche eines
Krankheitserregers oder eines anderen Fremdkörpers, sodass
sie von Phagozyten aufgenommen werden können.
- direkte Anlagerung an Mikroorganismen über nichtspezifische
Rezeptoren (z.B. Kohlenhydrat-bindende Rezeptoren)
- Opsonierung des Mikroorganismus durch den C3bKomplement Faktor und Erkennung über den C3b
Oberflächenrezeptor der Phagozyten
- Opsonierung durch Antikörper und Bindung über den FcRezeptor der Phagozyten
- Opsonierung durch Antikörper und C3b und Erkennung über
Fc-Rezeptoren und C3b-Rezeptoren der Phagozyten
3. Phagozytose
- das angeheftete Partikel aktiviert die Membran des
Phagozyten
- Umfließen des Partikels mit Pseudopodien (engulfment)
- Ausbildung eines Phagosoms in dessen Inneren sich der
Partikel - Rezeptor Komplex befindet
4. Zerstörung
- Verschmelzung der Lysosomen (z.B. Granula) mit dem
Phagosom und Ausbildung eines Phagolysosoms
- Abtötung der Erreger durch mikrobizide Mechanismen
- Wiederverwertbare Bausteine der Bakterien werden in das
Zytoplasma des Phagozyten aufgenommen und verarbeitet,
unverdauliche Teile werden über Exozytose freigesetzt
Abtötungsmechanismen:
- vorübergehender Anstieg des pH bis in den alkalischen
Bereich, kationischen Proteine zerstören "outer lipid bilayer"
Gram-negativer Bakterien
- Lactoferrin (Neutrophile) bindet Eisen und macht es für
Bakterien unverfügbar
- pH fällt in den sauren Bereich, Lysozym spaltet die
Bakterienwand (v.a. von Gram-positiven Bakterien)
- toxische Sauerstoffderivate werden gebildet (z.B. H2O2)
Zusammenarbeit des angeborenen und erworbenen
Immunsystems
Natürliche Killerzellen (NK Zellen):
große, granulierte Lymphozyten, (LGL - large granular
lymphocytes)
- morphologisch ähnlich den Lymphozyten
- größer als B- und T-Lymphocyten
- nierenförmiger Kern
- enthalten Granula (Inhaltsstoffe: z.B. saure Hydrolasen)
- besitzen keine konventionellen Oberflächenantigenrezeptoren
(d.h. T-cell Rezeptoren oder Immunglobulin)
- können ohne vorhergehende Sensibilisierung oder
Immunisierung Zielzellen lysieren (Unterschied zu
cytotoxischen T-Zellen)
Funktion der NK-Zellen:
- Abtötung von Tumorzellen und virusinfizierten Zellen
(natürliche Killeraktivität)
- Abtötung von IgG-beschichteten Zielzellen
(antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC)(K-Zellen)
(Fast alle LGL besitzen zusätzlich zur NK-Aktivität auch die KAktivität)
- Verhinderung der Entstehung von Primärtumoren, auf
existenten Tumor geringen Einfluß, spielen wesentliche Rolle
bei der Verhinderung einer Metastasierung
Abtötung der Zielzelle
3 Phasen
- Effektor/Zielzelle-Interaktion über Zell/Zell Kontakt
(Zielzellerkennung und Kontaktnahme)
- Vorbereitung auf die Lyse (Lysisprogramm)
- Zerstörung der Zielzelle (Zielzelluntergang)
Zielzellerkennung:
- wenig bekannt über die Mechanismen der Zielzellerkennung
- vermutet, dass Oberflächenglykoproteine der Zielzelle an
Rezeptoren (ebenfalls Glykoproteine) der NK-Zellen binden
- bei ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)
binden NK-Zellen über Fc-Rezeptoren an Zielzell-gebundene
Antikörper
Lysisprogramm:
- Aktivierung der Effektorzelle durch Zielzellerkennung
- Neuordnung des Zytoplasmas der Effektorzelle (Organellen
wandern zwischen Nukleus und Kontaktregion)
- Verzahnung der Zellmembranen der Effektor- und Zielzelle
- Anhäufung der Granula im Bereich der Kontaktzone
Zielzelluntergang:
- Exozytose der Granula in der Kontaktzone
- Perforin wird aus Granula freigesetzt
- Perforinmonomere binden in Anwesenheit von Ca++ an die
Membran der Zielzelle und polymerisieren zu Polyperforin
- Polyperforine werden in die Zellmembran eingebaut und
bilden transmembrane Polyperforinkanäle
- durch die Kanäle gelangen Proteasen und Nukleasen der
Effektorzelle in die Zielzelle
- Resultat ist die Apoptose, DNA wird duch Endonukleasen in
Stücke zerlegt
Tumorabwehr:
NK-Zellen:
- 1. Angriffswelle
- Verhinderung der Entstehung von Primärtumoren, auf bereits
etablierten Tumor geringen Einfluß, Verhinderung einer
Metastasierung
- Aktivierung durch IL-2 und IFNγ
Makrophagen:
- nur im aktivierten Zustand zytotoxisch
- Aktivierung durch Endotoxine, IgG und Lymphokine
- wenig bekannt über Zielzellerkennung
- Bindung von Makrophagen an Tumorzelle entweder über
Antikörper oder über Neoantigene
- Zerstörung der Zielzelle nicht über Phagocytose
- Freisetzung von lysosomalen Enzymen führt zu
Destabilisierung der Zielzellmembran
- Freisetzung von Serinproteasen, H2O2 und
Tumornekrosefaktor (TNF) führen zu Tumorzelllyse
Lysisprogramm:
- Aktivierung der Effektorzelle durch Zielzellerkennung
Rezeptoren der Makrophagen:
- Fcγ Rezeptoren (I, II, III)
- Komplementrezeptoren (CR1, CR3)
- Mannosyl-Fucosyl Rezeptoren (MFR)
- Rezeptoren for Zytokine und Lymphokine (z.B. IFNγ)
Rezeptoren auf Neutrophilen:
- FcγR III Rezeptoren
- Komplementrezeptoren CR1, CR3, CR4
- Rezeptoren für Anaphylatoxine C5a, C3a
- Rezeptoren für chemotaktische Peptide
- Rezeptoren für Prostaglandine und Leukotriene
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