leichte Ketten schwere Ketten

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•  Komponenten und Aufbau
des Immunsystems
•  Initiation von Immunantworten
•  lymphatische Organe
•  Erkennungsmechanismen
•  Lymphozytenentwicklung
•  Entstehung und Verlauf
adaptiver Immunantworten
100
Ehrlichs Seitenkettentheorie…
101
Immunglobulinmolekühle bestehen aus zwei verschiedenen Arten von Polypeptidketten, den schweren Ketten und den leichten Ketten
leichte
Ketten
Disulfidbrücken
schwere
Ketten
102
spezifische Antikörper
bakterielle Toxine
Zelle mit
Toxinrezeptoren
Neutralisierung
Bakterien im
extrazellulären Raum
Antikörper können
auf drei Arten an
der Immunabwehr
beteiligt sein
Bakterien im Plasma
Makrophage
Opsonisierung
Aktivierung des
Komlementssystems
Komplement
103
serum amyloid protein
104
Therapeutische Antikörper
anti-TNFα
• 
Neutralisierend
• 
infliximab, adalumimab
• 
Behandlung von bislang etwa 1 Mio Menschen, Umsatz etwa 1 Mrd. $
• 
Nebenwirkungen: Infektionserkrankungen (v.a. Tb)
anti-α4-Integrin (natalizumab)
• 
Blockade der Adhäsion von Zellen ans Endothel
• 
MS
Zellspezifische Depletion
mAk zur Verhinderung von Transplantatabstoßung:
•  Campath-1H (depletierend, anti-CD52, humanisiert)
•  OKT3γ1 (blockierend, anti-CD3, chimär, mutiert im Fc-Teil)
109
110
Die Antikörperarme sind durch ein flexibles Gelenk
verbunden
Winkel zwischen den Armen 0°
Winkel zwischen den Armen 60°
Winkel zwischen den Armen 90°
111
Das Y-förmige Immunoglobulin kann durch Protease-Spaltung funktionell
aufgespalten werden
proteolytische Spaltung mit Papain
proteolytische Spaltung mit Pepsin
112
Das Y-förmige Immunoglobulin kann durch Protease-Spaltung funktionell
aufgespalten werden
proteolytische Spaltung mit Papain
proteolytische Spaltung mit Pepsin
113
In den variablen Domänen gibt es definierte hypervariable Bereiche
V-Region der leichten Ketten
Variabilität
Variabilität
V-Region der schweren Ketten
Aminosäure
Aminosäure
114
Antigene können in Taschen, Gruben oder an ausgedehnten Oberflächen
innerhalb der Bindungsstellen von Antikörpern binden
115
Der T-Zell-Rezeptor ähnelt einem membrangebundenem FabFragment
Antigenbindungsstelle
Antigenbindungsstelle
Antikörper
Antigenbindungsstelle
T-ZellRezeptor
T-Zelle
116
Die Struktur des T-Zell-Rezeptors
Kohlenhydrat
α-Kette
β-Kette
variable
Region (V)
konstante
Region (V)
Gelenk (H)
Transmembranregion
Cytoplasmatischer
Schwanz
Disulfidbrücke
117
Unterschiede in der
Antigenerkennung
zwischen Immunglobulinen
und T Zell Rezeptoren
118
Unterschiede in der
Antigenerkennung
zwischen Immunglobulinen
und T Zell Rezeptoren
Oberflächen
Immunglobuline
innere Strukturen
TCR
119
Zwei Hauptgruppen von T-Zellen erkennen
Peptid, das an Proteinen von zwei
unterschiedlichen Klassen von MHC
Molekülen gebunden ist
120
MHC-Moleküle präsentieren die Peptidfragmente von Antigenen auf
der Zelloberfläche
MHC-Klasse I
MHC-Klasse II
Peptid
Zellmembran
121
MHC-I-Molekül präsentieren Antigene, die aus Proteinen im Zytosol stammen
Im Zytosol werden virale
Proteine synthetisiert
Virus infiziert eine Zelle
endoplasmatisches
Reticulum
MHC-I bindet Peptidfragmente
viraler Proteine im ER
Zellkern
MHC-I transportiert gebundene
Peptide and die Zelloberfläche
122
Bakterium infiziert
Makrophagen und dringt in
Vesikel ein; Peptidfragmente
entstehen
MHC-II bindet bakterielle
Fragmente in den Vesikel
MHC-II transportiert
gebundene Fragmente an die
Zelloberfläche
an B-Zell-Rezeptor
gebundenes Antigen
Antigen wird aufgenommen
und zu Peptidfragmente
abgebaut
Fragmente binden an MHC-II
und werden an die Oberfläche
transportiert
MHC Klasse II Moleküle
präsentieren Antigen aus
intrazellulären Vesikeln
Antikörper
B-Zelle
123
Grundzüge der Strukturen der CD4- und CD8-Corezeptormoleküle
124
Cytotoxische T-Zellen erkennen Antigene, die von MHC-I-Molekülen
präsentiert werden, und töten die Zelle ab
Cytotoxische T-Zelle erkennt Komplex aus viralem
Fragment und MHC-I und tötet infizierte Zelle
tötet
MHCKlasse-I
125
Cytotoxische T-Zellen erkennen Antigene, die von MHC-I-Molekülen
präsentiert werden, und töten die Zelle ab
Cytotoxische T-Zelle erkennt Komplex aus viralem
Fragment und MHC-I und tötet infizierte Zelle
tötet
CD8
MHCKlasse-I
126
TH1- und TH2-Zellen erkennen Antigene, die von MHC-II-Molekülen präsentiert
werden
TH1-Zelle erkennt Komplex aus bakteriellem Fragment
und MHC-II und aktiviert Makrophagen
aktiviert
MHCKlasse-II
TH2-Helferzelle erkennt Komplex aus antigenem
Fragment und MHC-II und aktiviert die B-Zelle
T-Helferzelle
aktiviert
MHCKlasse-II
127
TH1- und TH2-Zellen erkennen Antigene, die von MHC-II-Molekülen präsentiert
werden
TH1-Zelle erkennt Komplex aus bakteriellem Fragment
und MHC-II und aktiviert Makrophagen
aktiviert
CD4
MHCKlasse-II
TH2-Helferzelle erkennt Komplex aus antigenem
Fragment und MHC-II und aktiviert die B-Zelle
T-Helferzelle
aktiviert
CD4
MHCKlasse-II
128
Die Expression von MHC-Molekülen unterscheidet sich in
verschiedenen Geweben
Gewebe
MHC-Klasse I
MHC-Klasse II
Lymphatisches Gewebe
T-Zellen
B-Zellen
Makrophagen
andere antigenpräsentierende Zellen
(z.B. Langerhans-Zellen)
epitheliale Zellen des Thymus
andere kernhaltige Zellen
Neutrophile Zellen
Hepatocyten
Niere
Gehirn
kernlose Zellen
rote Blutkörperchen
129
Der T-Zell-Rezeptor-Komplex besteht aus Proteinen, die das Antigen
erkennen, und unveränderlichen Proteinen, die Signale aussenden
Erkennung
130
Signalgebung
Die Aggregation des T-Zell-Rezeptors und eines Corezeptors setzt die
Verbreitung von Signalen in der Zelle in Gang
in ruhenden T-Zellen sind
die ITAMs nicht
phosphoryliert
Bindung des Liganden an
den Rezeptor führt zur
Phosphorylierung der ITAMs
durch rezeptorassoziiete
Kinasen
ZAP-70 bindet an die
phosphorzlierten ITAMs der ζKette; es wird durch Lck
phosphoryliert und aktiviert,
sobald der Corezeptor an den
MHC-Liganden gebunden hat
antigenpräsentierende Zelle
T- Zelle
131
132
angeboren
erworben
lebensnotwendig
gut es zu haben
„ready to go
braucht etwas mehr Zeit
Zellen besitzen Effektorfunktion (Phagozyten)
Keine basale EffektorFunktion (Lymphozyten)
Erkennung über „PAMPs
hoch variable Erkennungsrezeptoren
133
Gene der variablen Regionen werden aus Gensegmenten
aufgebaut
leichte Ketten
schwere Ketten
Keimbahn-DNA
Somatische
Rekombinatione
DJ-verknüpfte
umgeordnete DNA
Somatische
Rekombinatione
VJ- oder VDJ-verküpfte
umgeordnete DNA
Primäres RNA-Transkript
Spleißen
mRNA
Polypeptidkette
134
Die Anzahl funktioneller Gensegmente für die variablen Regionen der
schweren und leichten Ketten in menschlicher DNA
Zahl der funktionsfähigen Gensegmente in
menschlichen Immunglobulinloci
Segment
leichte
Ketten
schwere
Kette
V-Segmente
D-Segmente
J-Segmente
135
Die Anzahl funktioneller Gensegmente für die variablen Regionen der
schweren und leichten Ketten in menschlicher DNA
Zahl der funktionsfähigen Gensegmente in
menschlichen Immunglobulinloci
Segment
leichte
Ketten
schwere
Kette
200
V-Segmente
D-Segmente
J-Segmente
136
Die Anzahl funktioneller Gensegmente für die variablen Regionen der
schweren und leichten Ketten in menschlicher DNA
Zahl der funktionsfähigen Gensegmente in
menschlichen Immunglobulinloci
Segment
leichte
Ketten
schwere
Kette
120
V-Segmente
D-Segmente
J-Segmente
137
Die Anzahl funktioneller Gensegmente für die variablen Regionen der
schweren und leichten Ketten in menschlicher DNA
Zahl der funktionsfähigen Gensegmente in
menschlichen Immunglobulinloci
Segment
leichte
Ketten
schwere
Kette
320
V-Segmente
D-Segmente
J-Segmente
138
Die Anzahl funktioneller Gensegmente für die variablen Regionen der
schweren und leichten Ketten in menschlicher DNA
Zahl der funktionsfähigen Gensegmente in
menschlichen Immunglobulinloci
Segment
leichte
Ketten
schwere
Kette
10530
V-Segmente
D-Segmente
J-Segmente
139
Die Anzahl funktioneller Gensegmente für die variablen Regionen der
schweren und leichten Ketten in menschlicher DNA
Zahl der funktionsfähigen Gensegmente in
menschlichen Immunglobulinloci
Segment
V-Segmente
leichte
Ketten
schwere
Kette
10530 x 320
= 3.4 x 106
D-Segmente
J-Segmente
140
Die genomische Organisation der Loci für die schweren und
leichten Immungloblinketten in der Keimbahn des Menschen
Locus der leichten λ-Kette
Locus der leichten κ-Kette
Locus der schwerenKette
141
Rekombinations-Signal-Sequenzen - Die 12/23-Regel
142
Gensegmente für variable Regionen werden durch
Rekombination verknüpft
143
Gensegmente für variable Regionen werden durch
Rekombination verknüpft
SCID
144
Gensegmente für variable Regionen werden durch
Rekombination verknüpft
SCID
Leukämie
145
Die Einführung von P- und N-Nucleotiden an den Verknüpfungen zwischen
Gensegmenten während der Immunglobulingenumlagerung
Anfügen von N-Nucleotiden durch TdT
RAG-Komplexe binden und spalten
Rekombinationssignalsequenzen, sodass
eine DNA-Haarnadelstruktur ensteht
Paarung der Stränge
die RAG-vermittelte Spaltung der
Haarnadelstruktur erzeugt palindromartige
P-Nucleotide
Durch Exonucleasespaltung, DNA-Synthese
und DNA-Ligation ensteht die codierende
Verknüpfungssequenz
146
Umordnung und Expression der Gene für die α- und β-Kette des T-Zell-Rezeptors
Keimbahn-DNA
Rekombination
umgeordnete DNA
Transkription
Spleißen
Translation
Protein
(T-Zell-Rezeptor)
Transkription
Spleißen
Translation
umgeordnete DNA
Rekombination
Keimbahn-DNA
147
Die Anzahl der menschlichen T-Zell-Rezeptor-Gen-Segmente und die
Ursachen der T-Zell-Rezeptor-Vielfalt im Vergleich zu den Immunglobulinen
Immunglobulin
α:β - Rezeptoren
Element
V-Segmente
D-Segmente
D-Segmente, in drei Rastern gelesen
selten
oft
J-Segmente
Verknüpfung mit N- und PNucleotiden
50% der
Verknüpfungen
Anzahl der V-Genpaare
junktionale Diversität
Gesamtvielfalt
148
Veränderungen in den Immunglobulin- und T-Zell-Rezeptor-Genen, die
während der B-Zell- und T-Zell-Entwicklung und –Differenzierung
erfolgen
Vorgang erfolgt in
Vorgang
Art der
Änderungen
B-Zellen
T-Zellen
somatische
Rekombination von DNA
irreversibel
ja
ja
junktionale Diversität
unpräzise Verknüpfungen,
Insertion von N-Sequenzen in die
DNA
irreversibel
ja
ja
transkriptionelle
Aktivierung
Aktivierung des Promotors
durch Nähe zum Enhancer
irreversibel, aber
reguliert
ja
ja
IsotypwechselRekombination
somatische
Rekombination von DNA
irreversibel
ja
nein
Somatische
Hypermutation
DNA-Punktmutation
irreversibel
ja
nein
IgM-, IgD-Expressionen
auf der Oberfläche
Differenzielles Spleißen
von RNA
reversibel,
reguliert
ja
nein
Membrangebundene oder
sezernierte Form
Differenzielles Spleißen
von RNA
reversibel,
reguliert
ja
Ereignis
Zusammensetzung der VRegionen
nein
150
Veränderungen in den Immunglobulin- und T-Zell-Rezeptor-Genen, die
während der B-Zell- und T-Zell-Entwicklung und –Differenzierung
erfolgen
Vorgang erfolgt in
Vorgang
Art der
Änderungen
B-Zellen
T-Zellen
somatische
Rekombination von DNA
irreversibel
ja
ja
junktionale Diversität
unpräzise Verknüpfungen,
Insertion von N-Sequenzen in die
DNA
irreversibel
ja
ja
transkriptionelle
Aktivierung
Aktivierung des Promotors
durch Nähe zum Enhancer
irreversibel, aber
reguliert
ja
ja
IsotypwechselRekombination
somatische
Rekombination von DNA
irreversibel
ja
nein
Somatische
Hypermutation
DNA-Punktmutation
irreversibel
ja
nein
IgM-, IgD-Expressionen
auf der Oberfläche
Differenzielles Spleißen
von RNA
reversibel,
reguliert
ja
nein
Membrangebundene oder
sezernierte Form
Differenzielles Spleißen
von RNA
reversibel,
reguliert
ja
Ereignis
Zusammensetzung der VRegionen
nein
151
Der Aufbau der wichtigsten menschlichen Immunglobulinisotypen
Opsonisierung
Komplement
mucosale Immunität
Mastzell-Aktivierung
155
IgM- und IgA-Moleküle können Multimere bilden
IgM-Pentamer
J-Kette
IgA-Dimer
J-Kette
156
Veränderungen in den Immunglobulin- und T-Zell-Rezeptor-Genen, die
während der B-Zell- und T-Zell-Entwicklung und –Differenzierung
erfolgen
Vorgang erfolgt in
Vorgang
Art der
Änderungen
B-Zellen
T-Zellen
somatische
Rekombination von DNA
irreversibel
ja
ja
junktionale Diversität
unpräzise Verknüpfungen,
Insertion von N-Sequenzen in die
DNA
irreversibel
ja
ja
transkriptionelle
Aktivierung
Aktivierung des Promotors
durch Nähe zum Enhancer
irreversibel, aber
reguliert
ja
ja
IsotypwechselRekombination
somatische
Rekombination von DNA
irreversibel
ja
nein
Somatische
Hypermutation
DNA-Punktmutation
irreversibel
ja
nein
IgM-, IgD-Expressionen
auf der Oberfläche
Differenzielles Spleißen
von RNA
reversibel,
reguliert
ja
nein
Membrangebundene oder
sezernierte Form
Differenzielles Spleißen
von RNA
reversibel,
reguliert
ja
Ereignis
Zusammensetzung der VRegionen
nein
157
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