Pharmakologie der Blutzuckerregulation Insulin

Pharmakologie der Blutzuckerregulation
Autor: C. Nanoff
Institut für Pharmakologie, Medizinische Universität Wien
(siehe Freissmuth, Offermanns, Böhm, Pharmakologie & Toxikologie
Kapitel 54, S. 602-622)
Insulin
1.) Chemie
Insulin ist ein Protein aus 51 Aminosäuren, die auf zwei Ketten (A und B) verteilt sind. Die beiden
Ketten sind durch Disulfidbrücken verknüpft.
Die -Zelle des Pankreas stellt Proinsulin her. In Granula gepackt wird die einzelne Peptidkette des
Proinsulins an zwei Punkten gespalten: Es entstehen Insulin und das sog. C-Peptid. Wenn Insulin
sezerniert wird, wird auch ein äquimolarer Anteil des C-Peptids freigesetzt. Das C-Peptid hat keine
bekannte physiologische Funktion, sein Nachweis kann diagnostisch bedeutsam sein. Halbwertszeit
des Insulins = 3-5 Minuten.
Insulin wird in den Granula als Zinkkristall gespeichert (6 Moleküle Insulin: 2 Moleküle Zn2+). Der
wesentlichste physiologische Reiz zur Freisetzung aus der -Zelle ist ein erhöhter Blutzuckerspiegel
(> 6.1 – 7.0 mmol/l = Hyperglykämie). Erst wenn der Blutzucker erhöht ist, produziert die -Zelle
ausreichend ATP, um die Sekretion einzuleiten. ATP schließt einen ATP-empfindlichen Kaliumkanal und führt so zur Depolarisation der -Zelle. Ca2+ strömt ein und vermittelt die Freisetzung des
Granulainhalts nach außen. Pharmakologisch bedeutsam ist, dass Sulfonylharnstoffe den ATP-
empfindlichen Kaliumkanal durch einen allosterischen Mechanismus indirekt blockieren. Gesteigerte
Insulinsekretion ist ein Teil ihrer antidiabetischen Wirkung .
2.) Wirkungen
Wenn das körpereigene Insulin fehlt oder eine ausgeprägte Insulinresistenz besteht, muss Insulin
substituiert werden. Insulin wird zugeführt, um die physiologischen Wirkungen zu erhalten, wobei
ein entscheidender Unterschied in der Steuerung der Insulinfreisetzung liegt: Beim Gesunden erfolgt
sie durch Rückkoppelung, beim Insulin-pflichtigen Patienten muss die Autoregulation aber durch
präzise Therapieplanung ersetzt werden.
Insulin senkt den Blutzucker unabhängig vom Ausgangswert und hat anabole, gewebsaufbauende
Wirkungen. Insulin-empfindliche Zellen (Leber, Fettgewebe, Skeletmuskel, Herzmuskel) sind mit
dem Insulinrezeptor, Signal-vermittelnden Komponenten und Effektoren ausgestattet (siehe
Abbildung I). Durch Bindung an den Rezeptor, eine Rezeptor-Tyrosinkinase, und deren Aktivierung
vermehrt Insulin die Glucose-Transporter, Aminosäuretransporter und die Na+/K+-ATPase an der
Zelloberfläche; Insulin stimuliert den Glykogenaufbau, hemmt die Lipolyse und die hepatische
Gluconeogenese. Zumindest einige dieser akuten Stoffwechseleffekte sind unabhängig von der
Neubildung von Funktionsproteinen und erfolgen sehr rasch. Darüber hinaus steuert Insulin die
Expression von Genen des Intermediärstoffwechsels und beeinflusst Zellproliferation und steigert die
Proteinsynthese (Beispiel: unbehandelter Schwangerschaftsdiabetes  Stimulation der fetalen Zelle des Kindes  Insulin ,  hohes Geburtsgewicht und vorzeitige Differenzierung von
Geweben).
Sekunden
Tage
Stunden
Minuten
Legende
Insulin bindet an seinen Rezeptor und führt zu dessen Aktivierung. Der Rezeptor entfaltet Tyrosinkinase-Aktivität, wodurch seine Untereinheit und dann nachgeschaltete Signalkomponenten (IRS = Insulinrezeptorsubstrat) phosphoryliert werden. Der Insulinempfindliche Glucosetransporter wird aus intrazellulären Vesikeln an die Zelloberfläche (Muskel, Fettgewebe) gebracht und
enzymatische Stoffwechselvorgänge (z.B. Hemmung der Glykogenolyse, der Lipolyse) reguliert werden. Andere Effekte, die durch
Steuerung der Zellkernaktivität zustande kommen und anabole Wirkungen des Insulins vermitteln, benötigen länger und werden durch
eine dauerhafte Aktivierung des Insulinrezeptors begünstigt (Abbildung aus Freissmuth, Offermanns, Böhm, Kapitel 54S. 602-622
3.) Insulin-Präparate zur subkutanen Verabreichung
Typ
Ultra-kurz wirksam
Insulin lispro
Insulin aspart
Insulin glulisin
Wirkung, in Stunden *
Beginn
Max.
Dauer
Aussehen der pH
Lösung
Zusätze
Klar
Neutral
Keine
„Spritz-Essabstand“ =
praktisch
keiner
1
2-4
„Spritz-Essabstand“ =
0.5-0.7
2-4
5-8
Kurz wirksam
Regulär=Normalinsulin
=Altinsulin
Präparat für i.v.-Gabe
Intermediär wirksam
NPH (Isophan)
Lente-Insulin
Klar
Neutral
Keine
Trüb
Trüb
Neutral
Neutral
Protamin in Phosphat-Puffer 1-2
Mischung aus amorphem und 1-2
kristallinem Zn2+-Insulin in
Azetat Puffer
6-12
6-12
18-24
18-24
Lang wirksam
Ultralente-Insulin
Trüb
Neutral
4-6
16-18
20-36
Insulin glargin
Klar
Sauer
4-6
5-24
24-36
Insulin detemir
Klar
Neutral
Kristallines Zn2+-Insulin in
Azetat Puffer
Keine; wegen pH nicht
mischbar
Keine
1-2
8-10
20
* Diese Angaben haben große Schwankungsbreiten, sie sind daher nicht sehr verlässlich: es gibt Schwankungen
von Patient zu Patient sowie beim individuellen Patienten über die Zeit hinweg: die Insulintherapie muss individuell
eingestellt und der Patient geschult werden.
Die erhältlichen Insulin-Präparate werden rekombinant hergestellt (in Hefe oder Bakterien).
Ihre Peptidsequenz entspricht der des humanen Moleküls, bzw. des humanen Moleküls mit
geringfügigen Veränderungen der Peptidsequenz (lispro, aspart, glulisin, glargin) oder durch
Konjugation mit einer Fettsäure (Insulin detemir). Zum Beispiel: Lispro (für Lysin-Prolin) = humanes
Insulin, in dessen B-Kette zwei Aminosäuren Platz getauscht haben. Rekombinante Insuline mit vom
Original abweichender Struktur werden als Insulin-Analoga bezeichnet.
Was bestimmt den Wirkungseintritt nach subkutaner Verabreichung?
- Die Auflösung der Insulinkomplexe und die Freisetzung des monomeren Insulins.
Insulin bildet hexamere (hexa= 6) Komplexe. Diese Komplexbildung wird durch Zink gefördert; nach
subkutaner Injektion muss sich das Hexamer zuerst auflösen, bevor Insulin in seiner aktiven,
monomeren Form in den Blutstrom gelangt. Dieser Depoteffekt wird ausgenützt, um den
Wirkungseintritt zu verzögern.
Alternativ kann Insulin zur Verzögerung der Anflutung mit einem basischen Protein (Protamin)
komplexiert werden.
 Insulin lispro, aspart, glulisin: durch Ändern der Aminosäuresequenz liegt Insulin mono- bzw.
dimerisch vor, aber nicht in Form des Hexamers  rasche Anflutung. Alle anderen Eigenschaften
entsprechen denen von Humaninsulin.
 Insulin glargin (Lantus ) – bildet auch ohne Zusätze ein stabiles Hexamer. Sehr langsames
Lösen und Anflutung  24 hr Wirkdauer ohne Wirkgipfel
 Insulin detemir – bindet als „Fettsäure-Derivat“ an Serumalbumin  Zunahme der t1/2.
Mit Ausnahme der ultra-kurz wirksamen Insulinanaloga gilt für alle subkutan verabreichten InsulinPräparate: Mit zunehmender Dosis nimmt auch die Wirkungsdauer zu.
Insulindosierung erfolgt nach Internationalen Einheiten (IU).
 1 mg ~ 28 IU.
 1 IU entspricht jener Menge Insulin, die durch den Zuckergehalt von einer Broteinheit (1 BE = 12 g
Kohlenhydrate = eine dünne Scheibe Brot) aus dem Pankreas freigesetzt wird.
 1 BE erhöht den BZ um 2 mmol/l
 Durchschnittlicher Tagesbedarf beim Typ I Diabetes = 0.7 IU/ kg
 Zur s.c. Verabreichung kann außer der Spritze auch der sog. Insulin-Pen verwendet werden
(nicht „Pen-fähig“: Zink-Präparate)
 Ziel ist mit möglichst wenigen s.c. Injektionen eine Kontrolle von Nüchternblutzucker und von
postprandialen Blutzuckerspitzen zu erzielen (Minimum = 2, siehe Abbildung weiter unten). Zur
Anwendung gelangen daher Kombinationen von rasch wirksamen und Verzögerungsinsulinen.
 Insulinpumpen: kontinuierliche selbst steuerbare s.c. Infusion von ultrakurz wirksamem Insulin
Haltbare Fertig-Kombinationen:
 Humanes Mischinsulin: Kombi. aus NPH Insulin und Normal-Insulin.
 Mischinsulinanaloga: Lispro und NPL-Insulin; Aspart und NPA-Insulin (mit Protamin
komplexiertes Insulin lispro, Insulin aspart als verzögert wirksame Komponenten).
 Nicht mischbar: (Ultra)Kurz-wirksames Insulin und Glargin (pH = inkompatibel)
 Nicht mischbar: (Ultra)Lente und Normal-Insulin führt zu einer Verzögerung der rasch wirksamen
Komponente (Spritz-Essabstand wird länger)
3. Unerwünschte Wirkungen der Insulintherapie
 Hypoglykämischer Zwischenfall
 Lipodystrophie
Reaktionen an der Injektionsstelle (Lipoatrophie, Lipohypertrophy) - selten.
Zur Vermeidung: Rotation der Injektionsstelle (im selben Areal), Intensivierung der Behandlung
Cave: Wechseln des Injektionsareals  variable Resorptionskinetik
(Resorptionsgeschwindigkeit: Bauchhaut>Glutäalregion>Oberschenkel)
weitere Variable: Heißes Bad, Bewegung, Massage  kutane Zirkulation
 Insulin Allergie = seltenes Ereignis
Präparate von rekombinantem Human-Insulin können immunogen sein (denaturiertes Protein,
Kontaminanten, Konservierungsmittel)  akute Hautreaktionen
Enstehung von Anti-Insulin IgG  Dosissteigerung notwendig
 Abfall des Serum-Kaliums (bei intravenöser Anwendung)
Antidiabetika für Typ II-Diabetes
Indikation = NIDDM (Typ II-Diabetes)
Wenn Ziel I = BZ-Kontrolle durch Gewichtsabnahme (Bewegung und Diät) nicht erreichbar,
dann sind orale Antidiabetika indiziert. [Ein Maß für die Verlaufskontrolle = Anteil der glykosylierten
Form am Gesamthämoglobin (= HbA1c).]
Arzneimittel
Wirkort
Wirkung
Metformin
Leberstoffwechsel
Insulinresistenz 
HbA1C , % GesamtHb
1,1
Glitazone
Fettgewebe (PPAR)
Insulinresistenz 
1
Sulfonylharnstoffe
Repaglinid
(Meglitinide)
GLP-1-Rezeptoragonisten
-Zelle
Insulinfreisetzung 
1,5
-Zelle
Insulinfreisetzung 
0,5 - 1,3
Nerven, -Zelle
(GLP-1-Rez)
Insulinfreisetzung 
0,5 – 1,2
DPP-IV Hemmer
Zelloberflächen
0,5 – 0,9
-Glucosidasehemmer
SGLT-2 Hemmer
Darmlumen
Insulinfreisetzung 
Resorption von
Monosacchariden 
Ausscheidung von Glucose

Tubulusepithel der
Niere
0,8
0,5 – 0,8
1. Metformin (ein Biguanid)
 Angriffspunkt: Mitochondrienmembran – bevorzugt in der Leber
 Aktivierung der AMP-abhängigen Proteinkinase  verminderte Gluconeogenese,
Fettsäuresynthese
 Verwertung der Brenztraubensäure gehemmt  Rückstau von Milchsäure
Mechanismen der Blutzucker-Senkung: Hemmung der Glukoneogenese in der Leber, verbesserte
Glucoseverwertung im Muskel
Legende:
Transkriptionelle Steuerung der Gluconeogenese
durch ein Hormon (Glucagon) bzw. durch
Zellstress (Verarmung an ATP Zunahme von
AMP)
AMP (Adenosinmonophosphat) ein Signal für
Zellstress steigert die zelluläre Glucoseaufnahme,
die Fettsäure-Oxidation im Muskel, hemmt
Fettsäuresynthese und Gluconeogenese. Sein
Effektor = AMP abhängige Kinase, die den
Koaktivator der Transkription, TORC2 (=
Transducer of Regulated CREB activity 2)
inaktiviert.
Das Antidiabetikum Metformin führt indirekt zu
einer AMPK-Aktivierung; sein Angriffspunkt =
Mitochondrienmembran.
Wichtig für den Patienten: Metformin wirkt ...
1. “insulinsparend” – Vermeidung des anabolen Insulineffekts (=Gewichtszunahme) – Metformin
erleichtert das Abnehmen
2. “euglykämisierend” – hypoglykämische Zwischenfälle kommen sehr selten vor (nach
Alkoholexzess, da Alkohol selbst den BZ senkt)
3. reduzierend auf Triglyzeridspiegel (-20 %)
4. präventiv gegen makrovaskuläre Spätkomplikationen
Dosierung: 1*500 mg/ d bis 3*850 mg/d
Nebenwirkungen
1. Übelkeit, Diarrhoe, Völlegefühl, Obstipation, metall. Geschmack, Vitamin B12 Mangelabsorption 
Einnahme zu den Mahlzeiten
2. Kopfschmerz, Schwäche, Schweißausbrüche
(1., 2. → „Metformin-Unverträglichkeit“)
3. Laktatazidose durch Hypoxämie (z.B. akute Herzinsuffizienz, Sepsis, Pneumonie): CAVE:
Kontraindikationen
Kontraindikationen
1. Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Leberinsuffizienz
2. Ventilatorische Insuffizienz (z.B. Emphysem)
3. Herzinfarkt
4. Lebensalter > 70 Jahre
5. Fasten (= niedrigstkalorische Diät)
6. Alkoholkonsum
2. Sulfonylharnstoff-Derivate (und. 3. Meglitinide)
Effekte
Angriffspunkt = SUR1, Untereinheit des ATP-empfindlichen Kalium-Kanals der -Zelle
1. Insulinfreisetzung  aber: sukzessiver Wirkungsverlust (reversibel, Down-Regulation von SUR1)
2. Fortgesetzte Anwendung: Insulinresistenz  (= Insulinspiegel  bei normaler Plasmaglucose,
vermutlich durch reduzierte Glukosetoxizität)
3. Sinken des zirkulierenden Glucagons
1., 2., 3.  Sinken des BZ-Spiegels– Verlust der Wirksamkeit möglich
Sulfonylharnstoffe senken den euglykämischen (normalen) Blutzucker, sind aber wirksamer bei
Hyperglykämie
Vertreter
Sulfonylharnstoff
Glibenclamid
Glipizid
Glimepirid
Glinide = Insulin-Releaser
t ½ (h)
9
2-4
5-8
1
Wirkdauer (h)
24
10-24
24
Sehr kurz
Kleinste Einzeldosis (mg)
2
5
1
0,5
Pharmakokinetik
Wirkdauer > Verweildauer, Anwendung = 1* täglich; Hypoglykämie-Zwischenfall erfordert längere
Behandlung! Ausnahme davon sind die Glinide, deren Wirkdauer erst durch Hemmung des
Leberstoffwechsels
Nebenwirkungen
 Hypoglykämie: Warnsymptome = Heißhunger, Tremor, Schweißausbruch
Hypoglykämische Zwischenfälle sind die häufigste Nebenwirkung von Sulfonylharnstoffen wobei es
Unterschiede zwischen den Präparaten gibt (z.B.:Glibenclamid > Glimepirid). Grund: Selbst bei
niedriger Plasmaglukose fördert Glibenclamid die Insulinfreisetzung und unterdrückt die
Glucagonfreisetzung, Glimepirid hingegen hat diesen Effekt nicht.
 bei älteren Patienten und/oder schwachen Warnsymptomen  „neuroglykopenische
Symptomatik“ = Schlaganfall-artig: Dysphasie, Lähmungen, Verwirrtheit (DD!): weil Verlust der
Warnsymptome durch diabetische Neuropathie (mangelhafte Sympathikusaktivierung) Hypoglykämie hält lange an.
 Selten: Ausschlag, Alkoholunverträglichkeit
 Leukopenie u.a. Blutbildveränderungen
 Hepatopathie (Übelkeit, Ikterus)


 Kontraindikation

Schwangerschaft

Leber- und Niereninsuffizienz (Dosierungsprobleme
Vergleich des akuten Effekts von einem Meglitinid und einem Sulfonylharnstoff
Zeit (Stunden)
4. Acarbose, Miglitol: Hemmstoffe von -Glukosidasen (z.B. Amylase, Maltase)
 Reduzieren Aufschluss von Disaccharid und höheren Oligosacchariden im Darm 
Kohlenhydratresorption verzögert
 Einnahme nach dem ersten Bissen der Mahlzeit Ausgleich von postprandialen BZ-Spitzen
 Nebenwirkungen: Flatulenz, Darmdistension, selten Diarrhoe (Dosisteigerung)
Verstärkt die hypoglykämische Wirkung von Sulfonylharnstoffen
Cave: Hemmt Resorption von Metformin
Miglitol -Glucosidasehemmer
Glucose
5. Pioglitazon (Thiazolidin-Dion)
 Angriffspunkt: PPAR (Peroxisomen-Proliferator-Aktivator-Rezeptor) in Adipozyten = Liganden
gesteuerter Transkriptionsfaktor
 PPAR verantwortlich für die Differenzierung von Adipozyten: Zellzahl, Zellgröße, induziert
Adipozytokin (Adiponectin)
Glitazone...
erhöhen die Insulinempfindlichkeit von Leber und Muskel  maximaler Blutzucker-Effekt erst nach
12 Wochen
können dem manifest Werden von Typ II Diabetes vorbeugen
können den Insulinbedarf reduzieren
Wichtig für den günstigen Effekt:
1. Adiponectin aktiviert AMPK  Glukoseausstoß der Leber
2. Abnahme der Freien Fettsäuren, Abnahme von proinflammatorischen Zytokinen
3. Glucoseverwertung im Muskel
Nebenwirkungen
Neigung zu systemischen Oedemen
Peripheres Fettgewebe  → GW (Blutdruck )
Reversible Leberschäden (TA = KI)
(Regeneration von Knochenzellvorstufen - Osteoporose)
(Regeneration von Knochenmarkstammzellen - Hämatokrit )
Blasenkrebsrisiko?
Kontraindikation
Leberschäden
Herzinsuffizienz, deshalb Kombination mit Insulin verboten!
6. Pharmakologie von Glucagon-like peptide 1 (GLP-1)
• Endogene Quelle: L-Zellen des Darmepithels, Neurone des Ncl. Tractus solitarii
• Abbau durch Dipeptidyl Peptidase IV (CD26) an Zelloberflächen, geringer Übertritt über BHS
• Effekte an afferenten Nerven
1. Fördert Insulinfreisetzung durch Zucker, Aminosäuren
2. Hemmung der Magenentleerung/ Dünndarmperistaltik
3. ZNS: Appetithemmung
Neben GLP-1 steigert auch GIP (Glucose-abhängiges insulinotropes Peptid) die Insulinfreisetzung
und wird durch DPP IV abgebaut
GLP1-Agonisten :
• Exenatide
t/2 = 2 hr
• Liraglutide
t/2 = 10 hr (im Plasma an Protein gebunden)
• neu: Lixisenatide
NW: Hypoglykämie – Risiko = gering
(cave: Kombi mit Sulfonylharnstoff)
Gewichtsabnahme
GLP1-Agonisten (Peptide, Anwendung s.c., VD ~0.2 L/kg, ZNS-Wirkung)
Anorexie, Übelkeit, Durchfall
Pankreatitis?, KI = Nierenschäden (aggraviert)
DPP-IV Hemmer (Gliptine)
Sita, Vildagliptin - Elimination = renal
Saxagliptin - CYP3A4-abhängige Aktivierung und Metabolisierung – cave WW
Linagliptin – Elimination unabhängig von Niere und Leber
nebenwirkungsarm
KI = Niereninsuffizienz (Vilda), Angiooedem