Autoimmunitä t

Allgemeine Immunologie
Institut fu r Immunologie
UKK Kiel
Autoimmunita t
Stefan Jenisch
Immunobiology: The Immune System in Health and Disease; Charles A. Janeway, Jr. Paul Travers ,Mark
Walport J. Donald Capra
”Horror Autotoxicus„
Paul Ehrlich
(1854 - 1915)
Prinzip der öindirekten Immunfluoreszenz (IIF)”
Nachweis von Autoantikorpern mit IIF (I):
Die inflammatorische glomerula re Erkrankung beim Goodpasture Syndroms
wird durch Autoantikorper gegen die glomerula re Basalmembran verursacht.
Nachweis von Autoantikorpern mit IIF (II):
Das Serum von Patienten
mit Wegener's Granulomatose entha lt Autoantikorper gegen neutrophiles,
cytoplasmatisches
Granulat.
Autoantikorper konnen
Autoimmunerkrankungen verursachen (I)
Bestimmte Antikorper-vermittelte
Autoimmunerkrankungen konnen
durch den Transfer von Immunglobulin
G von Mensch auf Tier ubertragen
werden
Autoantikorper konnen Autoimmunerkrankungen verursachen (II)
Antikorper-vermittelte Autoimmunerkrankungen konnen in den Kindern erkrankter Mutter als
Konsequenz transplazentalen Transfers von Immunglobulin G auftreten
Familia re Ha ufung, Antikorper- Overlap
und gemischte Pha notypen bei
Autoimmunerkrankungen
Perniziose Ana mie
M. Basedow
Antikorper:
Antikorper:
Antikorperreaktionen bei
Autoimmunerkrankungen:
ö Anti-Rezeptor-Antikorper (Typ II)
äStimulierend
äHemmend
ö Bildung von Immunkomplexen (Typ III)
ö Zerstorung von funktionell wichtigem Gewebe
(Typ IV)
ö unbekannt
Krankheiten, die durch Antikorper gegen
zellula re Rezeptoren verursacht werden:
Syndrom
Antigen
Folgen
Basedow-Krankheit
TSH-Rezeptor
Hyperthyreose
Myasthenia Gravis
Acetylcholin-Rezeptor
progressives
Schwa chesyndrom
insulinresistender
Diabetes
Hypoglyka mie
perniziose Ana mie
Insulinrezeptor
(Antagonist)
Hyperglyka mie,
Ketoazidose
Insulinrezeptor (Agonist)
Hypoglyka mie
“ Intrinsic Factorß
Vitamin B-12 Mangel
Autoimmunerkrankungen durch AntiRezeptor-Antikorper (I):
Autoimmunerkrankungen durch AntiRezeptor-Antikorper (II):
Immunkomplex- Erkrankungen
Syndrom
Subaktute bakterielle
Endokarditis
Gem. essentielle
Kryoglubulina mie
Systemischer Lupus
erythematodes
Autoantigen
Konsequenz
bakterielle Antigene
Glomerulonephritis
Rheuma-Faktor, IgGKomplexe (mit oder
ohne Hep. C Antigenen)
Systemische Vaskulitis
DNA, Histone, Ribosomen,
snRNP, scRNP
Glomerulonephritis,
Vaskulitis, Arthritis
Autoimmunerkrankungen durch
Immunkomplexe
Die Ablagerung von Immunkomplexen in den Glomeruli der Niere verursacht
Nierenversagen bei Systemischen Lupus erythematosus (SLE)
Beispiele fu r T-Zell- vermittelte
Autoimmunerkrankungen
Syndrom
Autoantigen
Konsequenz
Insulin-abha ngiger
Diabetes Mellitus
– -Zell-Antigen
(Pankreas)
Zerstorung von – Zellen
Antigen der
Synovialflussigkeit
(unbekannt)
Gelenkentzundungund Zerstorung
Rheumatoide Arthtritis
Experimentelle
autoimmune
Encephalopathie
(EAE), Multiple
Sklerose
Myelin-Basic Protein
(MBP), ProteolipidProtein
Invasion von CD4+
T-Zellen in das
Gehirn, Paralyse
T-Zell- vermittelte Autoimmunerkrankungen:
Bsp. IDDM
T-Zell- vermittelte Autoimmunerkrankungen: Bsp. IDDM
Die selektive Zerstorung
pankreatischer β−Zellen bei
Insulin-abha ngigem Diabetes
Mellitus (IDDM) deutet an,
dass das Autoantigen in β−
Zellen produziert und auf der
Zelloberfla che von autoreaktiven T-Zellen erkannt wird
Unklare Mechanismen bei Autoimmunerkrankungen:
Beispiel: Psoriasis Vulgaris
- char.: Hyperproliferation von Keratinozyten
- massive Infiltration der erkrankten Haut mit aktivierten Lymphozyten,
Granulozyten, Makrophagen; mit dem Bild eines chron. entzu ndlichen Prozesses
- Therapierbar durch CsA, Anti-CD4-Antikorper, Knochenmarkransplantation
- starke HLA-Assoziation (Cw6-B57)
--> Psoriasis Vulgaris zeigt das Bild einer T-Zell- vermittelten (Autoimmun-)
Erkrankung
aber:
- kein Autoantigen identifiziert
- pathogenetischer Mechanismus noch vollig unklar
Autoimmunerkrankungen:
ö meist chronisch entzu ndlich
ö meist schubweiser Verlauf
ö Triggereffekte (Stress, Entzu ndung) konnen zu
einem Schub oder Erstmanifestation der
Erkrankung fu hren
ö streng lokale (z.B. Hashimoto Thyreoiditis) oder
systemische (z.B. systemischer Lupus
Erythematodes) Erkrankungen
ö familia re Ha ufung
Definitionen:
öAutoimmunita t”:
spezifische, adaptive Immunantwort gegen Selbst-Antigene
Autoimmunerkrankung <Autoaggressionserkrankung>:
Zerstorung oder Scha digung korpereigenen Gewebes durch einen
Autoimmunprozess
Cave:
!
Die Mechanismen, die bei Autoimmunerkrankungen
(Autoaggressionserkrankungen) Gewebsscha den hervorrufen, sind im
Wesentlichen die gleichem die wie bei der schu tzenden Immunita t (und bei
Allergien)
Autoreaktivita t
Autoimmunkrankheit
!
zentrale Frage der Immunologie:
Wie unterscheidet das Immunsystem
Selbst von Fremd?
Existenz potentiell autoreaktiver Tund B- Zellen:
ö thymale Selektion ist nicht vollsta ndig:
ä S-Ag nicht pra sent
ä nicht durch den individuellen MHC pra sentabel
ö periphere Depletion ist nicht vollsta ndig:
ä S-Ag liegt in zu geringer Konzentration vor
ä S-Ag kommt nicht mit aktivierten T-Zellen in Kontakt
(Fehlen costimulatorischer Signale)
ä S-Ag ist in einer immunologisch privilegierten Region
lokalisiert (Hirn, Hornhaut, Testis, Uterus)
ö Kreuzreakivita t
Die Zerstorung immunologisch privilegierter
Regionen kann zu Autoimmunreaktionen fu hren
Mogliche Wege fu r Mikroorgansimen, die
Selbsttoleranz zu durchbrechen
Mechanismus
Zersto rung
von Zell- oder
Gewebsbarrieren
Effekt
Beispiel
Infektion
Antigenprasentierender
Zellen
Kopplung des
Pathogens an
Selbstantigen
Molekulares
Mimikry
Superantigen
Freisetzung
von Selbstantigenen,
Aktivierung
nicht-toleranter Zellen
Induktion costimulierender Aktivitat
der APC
Pathogen
agiert als
Carrier und
ermo glicht die
Anti-SelbstReaktion
Aktivierung
kreuzreaktiver
B- oder TZellen
Polyklonale
Aktivierung
autoreaktiver
T-Zellen
Ophthalmica
sympathetica
EAE (MS)
Intestinelle
Nephritis
Rheumatisches Fieber,
(MS, IDDM ?)
Rheumatoide
Arthritis
Autoantigene Peptide werden unterschiedlich gut
durch verschiedene MHC-Moleku len pra sentiert
HLA und Autoimmunerkrankungen
Ein Aminosa ureaustausch in der Sequenz eines MHC Klasse II
Proteins korreliert mit Erkrankungsrisiko bzw - protektion bei Diabetes
Mellitus
Zusammenhang zwischen HLA-Genotyp und der
Anfa lligkeit fu r Autoimmunerkrankungen
Geschlechterverhaltnis (w:m)
Erkrankung
HLA-Allel
relatives Risiko
Spondylitis
ankylosans
B27
87,4
0,3
B27
10,04
< 0,5
DR3/DR4
3,2
~1
4,2 ( > 10)
3
akute anteriore
Uveitis
IDDM
Rheumatische
Arthritis
DR4
(DRB1*0401,0404)
Pemphigus Vulgaris
DR4
14,4
?
Psoriasis
Cw6
8,5
~1
Myasthenia gravis
DR3
2,5
~1
systemischer Lupus
erythematodes
DR3
5,8
10 20
Multiple Sklerose
DR2
4,8
10
Assoziation von Infektionen mit Immunita ts-vermittelten
Gewebsscha den
Infektion mit:
Streptokokken (Gruppe A)
Chlamydia Trachomatis
Shigella flexneri
Salmonella Typhimurium
Salmonella Enteritidis
Yersinia enterocolitica
Campylobacter jejuni
Borrelia Burgdorferi
HLAAssoziation:
Konsequenz:
?
Rheumatisches Fieber
HLA-Cw6
HLA-B27
Psoriasis guttata (vulgaris)
Morbus Reiter
HLA-B27
Reaktive Arthritis
HLA-DR2,DR4
Chron. Arthritis bei "Lyme
Disease"
Familia re Ha ufung und HLA-Assoziation
bei Autoimmunerkrankungen
Familien -Studien zeigen eine starke Kopplung zwischen Insulinabha ngigem Diabetes Mellitus (IDDM) und dem HLA Genotyp