Herzinsuffizienz - Status Quo und der Neprilysin
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8. Jahrgang, 4. Ausgabe 2014, 129-145 - - - Rubrik Fortbildungsartikel - - - Herzinsuffizienz Status Quo und der Neprilysin-Inhibitor Sacubitril Epidemiologie/Pathophysiologie Neprilysin/Sacubitril Pharmakotherapie PARADIGM-HF-Studie Herzinsuffizienz - Status Quo und der Neprilysin-Inhibitor Sacubitril 130 Herzinsuffizienz Status Quo und der Neprilysin-Inhibitor Sacubitril Prof. Dr. Georg Kojda Fachpharmakologe DGPT, Fachapotheker für Arzneimittelinformation Institut für Pharmakologie und klinische Pharmakologie Universitätsklinikum, Heinrich-Heine-Universität Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf [email protected] Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Kurzportraet.html Titelbild : Universitätsbibliothek New York , Urheber: Photoprof, Lizenz: Fotolia Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(4):130-145 Herzinsuffizienz - Status Quo und der Neprilysin-Inhibitor Sacubitril Abstract Heart failure is a severe and progressive disease which is associated with premature death. The most important cause is coronary artery disease. The severity of heart failure is estimated by the New York Heart Association Score (NHYA IIV) which is based on symptom severity. During the course of the disease the severity of symptoms such as impairment of exercise tolerance, dyspnoea or peripheral oedema steadily increases. Although the mortality rate could be effectively reduced, largely by improvement of drug therapy, premature death is still prevalent. The drugs with proven efficacy to treat this condition fall in two categories, those which slow the progression of the disease such as ACEinhibitors or alternatively Angiotensin II Type 1 receptor blockers, ß-blockers and aldosterone antagonists and those which can ameliorate symptoms such as diuretics, sympathomimetic drugs, phosphodiesterase III inhibitors and in some severe cases digoxin. Recently, a large clinical trial evaluated the efficacy of the neprilysin inhibitor sacubitril in combination with valsartan (LCZ696) against enalapril. Sacubitril inhibits the breakdown of several peptides which are important in heart failure including natriuretic peptides and bradykinin. This PARADIGM-HF trial recruited mostly patients with NYHA II and III heart failure (97.4 %). Treatment with LCZ696 significantly reduced the combined endpoint cardiovascular mortality and the rate of hospitalization by 20 %. This impressive benefit came at the expense of increased symptomatic hypotension. In addition, the rate of angioedema was doubled as compared to enalapril, albeit this difference was not statistically significant. In view of the ability of sacubitril to inhibit degradation of amyloid-ß42-protein, a potential risk to develop Alzheimer dementia following long-term therapy should be considered. Abstrakt Die Herzinsuffizienz ist eine schwerwiegende Erkrankung mit deutlich verringerter Lebenserwartung. Als wichtigste Ursache gilt die koronare Herzkrankheit. 131 Der Schweregrad der Erkrankung wird nach dem Schema der „New York Heart Association“ (NYHA I-IV) eingestuft, welches auf dem Schweregrad der Symptome wie Verminderung der Belastungstoleranz, Dyspnoe und periphere Ödemen beruht. Im Verlauf der Erkrankung nimmt die Schwere dieser Symptome zu. Obwohl die Mortalität der Herzinsuffizienz, vor allem durch eine effektivere Pharmakotherapie, deutlich gesunken ist, bleibt die Lebenserwartung verkürzt. Arzneistoffe mit nachgewiesenem Nutzen lassen sich in zwei Gruppen aufteilen: ACE-Hemmer oder alternativ AT1-Blocker, ß-Blocker und AldosteronAntagonisten verzögern die Progression, während Diuretika, Sympathomimetika, Phosphodiesterase III-Hemmer und in schweren Fällen Digoxin die Symptome lindern. Kürzlich hat eine große klinische Studie die Effektivität des NeprilysinHemmers Sacubitril in Kombination mit Valsartan (LCZ696) gegen Enalapril geprüft. Sacubitril hemmt den Abbau vieler Peptide, die bei der Herzinsuffizienz von Bedeutung sind. Hierzu zählen beispielsweise die atrialen natriuretischen Peptide und Bradykinin. Die PARADIGM-HF rekrutierte vorwiegend Patienten mit Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II und III (97,4 %). Die Behandlung mit LCZ696 bewirkte eine signifikante Reduktion des kombinierten primären Endpunktes aus kardiovaskulärem Tod und Hospitalisierung um 20 %. Dieser beeindruckenden Effektivität stand eine symptomatische Hypotonie als häufigste Nebenwirkung gegenüber. Darüber hinaus traten etwa doppelt so häufig Angioödeme auf als bei Enalapril, auch wenn dieser Unterschied nicht signifikant war. Da Sacubitril auch den Abbau des Amyloid-ß42-Proteins hemmt, sollte das potentielle Risiko eine Alzheimer-Demenz zu entwickeln beachtet werden. Einleitung Die Herzinsuffizienz ist eine schwerwiegende Erkrankung mit deutlich verringerter Lebenserwartung. Weltweit leiden ca. 17.000.000 Menschen an einer CHF (1). Betrachtet man die Inzidenz und Mortalität der Herzinsuffizienz innerhalb der „Framingham“-Kohorte während der Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(4):130-145 132 Herzinsuffizienz - Status Quo und der Neprilysin-Inhibitor Sacubitril letzten 50 Jahre, so zeigen sich einige interessante Zusammenhänge (2): • Die Inzidenz bei Frauen ist gefallen. • Die Inzidenz bei Männern ist unverändert. • Die Mortalität ist gesunken (ca. 12 %). • Die 5-Jahresmortalität ist bei Männern höher als bei Frauen. Allerdings betrug die 5-Jahres Überlebensrate nach Erstdiagnose bei Männern nur etwa 40 % und bei Frauen etwa 55 % (2). Auch spätere Erhebungen aus Schottland zeigen, dass es im Verlauf der letzten ca. 20 Jahre zu einem Rückgang der Mortalität gekommen ist. Es ist bislang nicht letztlich geklärt, wie es zu diesen Veränderungen gekommen ist. Vermutlich trägt jedoch die Verbesserung der Therapie mit Medikamenten entscheidend zur Senkung der Mortalität bei. So ergab die schottische Studie eine deutliche Zunahme der Verordnungen von ACE-Hemmern, ß-Blockern und Spironolacton (3). Herzinsuffizienz Ursachen Die Herzinsuffizienz ist durch das Unvermögen des Herzmuskels gekennzeichnet die Pumpfunktion, die zur Versorgung der Peripherie mit Blut notwendig ist, erbringen zu können. Die Ursachen einer Herzinsuffizienz sind vielfältig. Hierzu zählen u.a.: • koronare Herzkrankheit (54-70 %) • begleitende Hypertonie (35-52 %) • isolierte Hypertonie (9-20 %) • Kardiomyopathien (10 %) • Herzklappeninsuffizienzen (10 %) Weitere teilweise recht seltene Ursachen sind Herzrhythmusstörungen, PerikardErkrankungen, Infektionen (Myokarditis z.B. durch Coxsackie-Viren, Röteln, Diphterie) oder toxische Wirkungen, beispielsweise durch Anthrazykline wie Doxorubicin oder den anti-Her-2 Antikörper Trastuzumab (Weblink 1, 2). Man unterscheidet verschiedene Klassifikationen der Herzinsuffizienz, wobei die einfache Einteilung in akute und chroni- sche Herzinsuffizienz wegen der unterschiedlichen Verwendung des Begriffs akute Herzinsuffizienz weitgehend verlassen wurde. Stattdessen wurde von der Leitlinienkommission der Europäischen Kardiologischen Gesellschaft (ESC) folgende Einteilung vorgeschlagen (Weblink 1): • Erstmanifestation („new onset“) Erstvorstellung (akuter oder schleichender Beginn) • transiente Form (rezidivierend oder episodisch) • chronische Form (persistierend stabil, progressiv oder dekompensiert) Dabei wird der akute Beginn der Herzinsuffizienz (z.B. nach Myokardinfarkt oder Lungenembolie) von der sich langsam entwickelnden chronischen Form mit möglicher Dekompensation abgegrenzt. Weiterhin wird zwischen systolischer und diastolischer Herzinsuffizienz, einer Form der Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion, unterschieden. Auf die Therapie dieser Form wird hier nicht weiter eingegangen. Pathophysiologie In den meisten Fällen kommt es bei schleichendem Beginn aus unterschiedlichen Ursachen (s.o.) zunächst zu einer Einschränkung der Kontraktilität der Herzmuskelfasern. In der Folge sinken der Anteil des ausgeworfenen Blutvolumens (Ejektionsfraktion) und dadurch auch das Herzminutenvolumen (siehe auch Weblink 3). In der Frühphase der Entwicklung bleibt die verminderte Kontraktilität oft asymptomatisch, da funktionelle gegenregulatorische Mechanismen eine Kompensation bewirken (Abb. 1). Hierzu zählen hauptsächlich der Barorezeptorreflex, der Frank-Starling-Mechanismus und das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System. Barorezeptorreflex Der Barorezeptorreflex (Abb. 2) reguliert Herzaktivitäten wie Kontraktionskraft (Inotropie), Schlagfrequenz (Chronotropie) und Überleitungsgeschwindigkeit (Dromotropie) sowie den Tonus der glatten Gefäßmuskulatur über eine blutdruckabhängige Steuerung des autonomen Nervensystems. Dieser Mechanismus bewirkt bei einer Herzinsuffizienz zwar eine Aufrechterhaltung des Blutdrucks, wirkt sich jedoch letztlich Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(4):130-145 Herzinsuffizienz - Status Quo und der Neprilysin-Inhibitor Sacubitril 133 Abb. 1: Entwicklung der Herzinsuffizienz sowie die wichtige Mechanismen der Kompensation in vereinfachter schematischer Darstellung. Ebenfalls dargestellt sind klinische Schweregrade der Herzinsuffizienz nach einer funktionellen Klassifizierung der “New York Heart Association” (NYHA I-IV, siehe auch Text) (modifiziert nach Abb. 7.6 aus (4)). ungünstig aus, da die Steigerung von Frequenz und Blutdruck das schon geschädigte Herz belasten (Abb. 1). Darüber hinaus wird die wichtige Fähigkeit der Adaptation an plötzliche Belastungssituationen vermindert, da es durch die fortgesetzte adrenerge Stimulation zu einer Abnahme der Anzahl von kardialen ß-Adrenozeptoren (“down”Regulation) kommt. Frank-Starling-Mechanismus Der FrankStarling-Mechanismus stellt eine nicht neurohumorale Adaptation an eine Veränderung der Ejektionsfraktion dar. Eine Verminderung der Ejektionsfraktion ist mit einer Zunahme des Restvolumens in den Herzkammern verbunden. Dies bewirkt einen Anstieg der Volumenbelastung der Ventrikel und einen Anstieg des linksventrikulären enddiastolischen Füllungsdrucks. Die daraus resultierende stärkere Dehnung der Ventrikelwand mit Zunahme der Wandspannung führt zu einer Verstärkung der Herzmuskelkontraktion und damit zu einer Erhöhung des Schlagvolumens. Allerdings ist die Effektivität dieses Mechanismus begrenzt und nimmt mit zunehmender Einschränkung der Kontraktilität immer mehr ab. Auch das gesunde Herz reagiert auf eine sehr hohe Volumenbelastung entsprechend der Kraft-Dehnungs-Beziehung wegen der Überdehnung wieder mit einer Abnahme der Förderleistung. Insgesamt führt die vermehrte Volumenbelastung letztlich zu einer VentrikelDilatation und wirkt sich somit schädlich auf das insuffiziente Herz aus (Abb. 1). Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems Als dritter Kompensationsmechanismus findet sich bei Herzinsuffizienz eine Aktivierung des Renin-AngiotensinAldosteron-Systems (Abb. 3). Dabei hat sich Angiotensin II, welches durch das ACE aus Angiotensin I gebildet wird, als Katalysator morphologischer Veränderungen des Herzgewebes erwiesen. Darüber hinaus bewirkt Angiotensin II eine Blutdrucksteigerung, die sowohl auf vasokonstriktorischen Effekten als auch auf einer durch Aldosteron bewirkten Flüssigkeitsretention beruht. Symptomatik Die Einschränkung der Pumpfunktion des Herzens kann sowohl mit einer Verminderung der Versorgung von Organen und peripheren Geweben (Vorwärtsversagen) als auch mit Stauungssymptomen (Rückwärtsversagen) im Lungenkreislauf und im großen Kreislauf verbunden sein. Hinzu kommen häufig eine Nykturie (durch nächtliche Ödemausschwemmung), eine Herzvergrößerung (durch Dilatation der Ventrikel) sowie eine Überaktivität des Sympathikus (durch Barorezeptorreflex). Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(4):130-145 134 Herzinsuffizienz - Status Quo und der Neprilysin-Inhibitor Sacubitril Abb. 2: Schematische Darstellung des Barorezeptorreflex. Bei ansteigendem Blutdruck sorgt eine Aktivierung der Barorezeptoren zu einer Abnahme der Aktivität sympathischer und einer Zunahme der Aktivität parasympathischer Efferenzen mit der Folge einer Senkung von Blutgefäßtonus und Herzleistung was zu einer reflektorischen Senkung des Blutdrucks führt. Bei Abnahme des Blutdrucks, beispielsweise durch Aufstehen aus der Ruhelage (akut) oder bei dauerhafter Einschränkung der Herzleistung (Herzinsuffizienz) kehrt sich das Aktivitätsmuster der autonomen Efferenzen um (modifiziert nach Abb. 3.9 aus (4)). Insgesamt sind die Symptome einer Herzinsuffizienz vielfältig und unspezifisch, weshalb ausführliche Untersuchungen zur Diagnosestellung erforderlich sind (1) (Weblink 1): adäquate Erschöpfung, Rhythmusstörungen, keine Luftnot oder Angina pectoris. • Senkung der Belastungstoleranz Dyspnoe Asthma cardiale Lungenödem periphere Ödeme Schwellung der Hautvenen Nykturie Pollakisurie Stauungsleber (u.a. weniger Gerinnungsfaktoren) portale Hypertension Stauungsniere (Oligurie, evtl. Anurie) NYHA Stufe II Herzerkrankung mit leichter Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit. Keine Beschwerden in Ruhe. Alltägliche körperliche Belastung verursacht Erschöpfung, Rhythmusstörungen, Luftnot oder Angina pectoris. • Eines der wichtigsten Symptome ist die Einschränkung der Belastungstoleranz der Patienten, d.h. eine fortschreitende Verminderung der körperlichen Leistungsfähigkeit. Auf diesem Symptom beruht auch die Einstufung des Schweregrades der Erkrankung nach der „New York Heart Association“ (NYHA) (nach Weblink 3): NYHA Stufe III Herzerkrankung mit höher gradiger Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei gewohnter Tätigkeit. Keine Beschwerden in Ruhe. Geringe körperliche Belastung, z.B. gehen, verursacht Erschöpfung, Rhythmusstörungen, Luftnot oder Angina pectoris. (rezidivierend oder episodisch) • NYHA Stufe IV Herzerkrankung mit Beschwerden bei allen körperlichen Aktivitäten und in Ruhe. Bettlägerigkeit. • • • • • • • • • • • • NYHA Stufe I Herzerkrankung ohne körperliche Limitation. Alltägliche körperliche Belastung verursacht keine in- Dieser Punktwert beruht nur auf der Symptomatik und wird nach Angaben der Patienten ermittelt. Er ist nicht nur Grundlage der Strategie für die Pharmakotherapie, sondern korreliert auch mit der Prognose der Patienten. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(4):130-145 Herzinsuffizienz - Status Quo und der Neprilysin-Inhibitor Sacubitril 135 Abb. 3: Schematische Darstellung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems. Nicht dargestellt sind die Kaskade der konsekutiven Proteolyse von Angiotensinogen zu Angiotensin I durch Renin und der Abbau von Angiotensin II. Wichtig ist unter anderem, dass Angiotensin II die Freisetzung von Renin hemmt (negative Rückkopplung). Daher verursachen ACE-Hemmer wie Captopril eine Steigerung der Plasmakonzentration von Renin und Angiotensin I, während AT1-R-Blocker wie Losartan die Plasmakonzentration von Renin, Angiotensin I und Angiotensin II. Beide Arzneistoffgruppen wirken sich auch auf das Kinin-System aus und verursachen dadurch Nebenwirkungen wie Husten (5) und Angioödeme (6). Allerdings fällt die Beeinflussung des Kinin-Systems bei ACE-Hemmern deutlich stärker aus, weshalb ACE-Hemmer etwa 5-Mal häufiger Husten und ca. 2-Mal häufiger Angioödeme auslösen als AT1-R-Blocker (Weblink 4) (ACE=AngiotensinConverting-Enzym, AngII=Angiotensin II, AT1-R=Angiotensin II Typ 1 Rezeptor, AT2R=Angiotensin II Typ 2 Rezeptor, BK1-5=unwirksame Abbauprodukte von Bradykinin). Je höher die NYHA-Stufe, umso geringer die Lebenserwartung. Der NYHAPunktwert dient in klinischen Studien auch zur Evaluation der Effektivität einer Pharmakotherapie und gilt verglichen mit der Mortalität als untergeordnet. Dennoch ist die Verhinderung einer Hospitalisierung von großer Bedeutung für die Patienten (Lebensqualität) und spiegelt daher ebenso wie die Verminderung der Mortalität die therapeutische Effizienz der Pharmakotherapie wieder. Eine Erweiterung dieser NYHAKlassifikation schließt auch objektive Kriterien ein. Hierzu zählt beispielsweise der Stenosegrad in der Koronarzirkulation oder Ejektionsfraktion). Pharmakotherapie Die wichtigsten Ziele der Therapie der Herzinsuffizienz sind die Linderung der Symptomatik zur Verbesserung der Lebensqualität (s.o.), die Verminderung Rate an Hospitalisierungen sowie die Verlängerung der Lebenszeit. Zu den therapeutische Strategien bei der Herzinsuffizienz zählen u.a. auch die Reduktion von körperlicher Belastung und die Verminderung der Aufnahme von Kochsalz (bewirkt Volumenreduktion). Beide Maßnahmen vermindern die Arbeitsanforderungen an das Herz. Auf die Pharmakotherapie zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, beispielsweise Vorhofflimmern (Weblink 6), wird hier nicht weiter eingegangen. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(4):130-145 Herzinsuffizienz - Status Quo und der Neprilysin-Inhibitor Sacubitril Bei akutem Beginn oder Dekompensation (siehe auch Abb. 1) werden meist parenteral Arzneistoffe eingesetzt, die eine rasche Entlastung des Herzens, eine Verminderung der Dyspnoe, eine Ausschwemmung von Ödemen (insbesondere Lungenödem) sowie eine Steigerung der Kontraktilität und eine Stabilisierung des Kreislaufs (insbesondere bei Schock) bewirken können. Hierzu zählen: • Schleifendiuretika wie Furosemid zur Volumenreduktion und ÖdemAusschwemmung (bei Resistenz evtl. kombiniert mit Thiaziden), • Vasodilatatoren wie Glyceroltrinitrat zur Vorlast- und weniger auch Nachlastsenkung, bewirkt Steigerung des Schlagvolumens • Sympathomimetika oder Vasokonstriktoren wie Noradrenalin, Adrenalin, Dobutamin, Dopamin, Inhibitoren der Phosphodiesterase III wie Milrinon oder der Calciumsensitizer Levosimendan bei schwerwiegender Beeinträchtigung der kardialen Pumpfunktion oder schwerwiegender Hypotonie mit Beeinträchtigung der Organversorgung Weitere therapeutische Optionen sind Sauerstoff-Beatmung und Opioide. Eine Prophylaxe venöser Thromboembolien wie tiefe Beinvenenthrombose und Lungenembolie (Weblink 7) sollte ebenfalls erfolgen. Bei schleichendem Beginn oder manifester chronischer Herzinsuffizienz sind ACE-Hemmer Mittel der ersten Wahl und AT-1-R-Blocker wie Valsartan oder Candesartan sind Alternativen bei ACEHemmer Unverträglichkeit. Gleichzeitig kann die Gabe von Saluretika (z.B. Furosemid oder Thiazide) u.a. Symptome wie Ödeme, Dyspnoe oder Asthma cardiale lindern, jedoch haben diese Arzneistoffe keinen Einfluss auf die Hospitalisierungsrate oder die Mortalität. Bei Verschlimmerung des NYHAStadiums trotz ACE-Hemmer oder AT1R-Blocker werden konsekutiv ß-Blocker und Aldosteronrezeptor-Antagonisten eingesetzt. Bei niedriger Ejektionsfraktion (<35%) und einer Herzfrequenz >75 Schlä- 136 gen/Minute oder bei ß-Blocker Unverträglichkeit kann eine spezifische Sinusknoten-Depression mit Ivabradin hilfreich sein, auch wenn der Arzneistoff keinen Effekt auf die Mortalität aufweist und häufig symptomatische Bradykardie oder Phosphene (Lichtwahrnehmung ohne Lichteinfall) auslöst (7). Digoxin kann die Hospitalisierungsrate vermindern hat aber keinen Effekt auf die Mortalität (8). Zu beachten ist die proarrhythmische Wirkung von Digoxin, insbesondere bei Hypokaliämie. Einer Studie zufolge ist das Todesfallrisiko durch Digoxin bei Frauen sogar erhöht (9). ACE-Hemmer/AT1-R-Blocker Schon vor mehr als 20 Jahren haben große klinische Studien wie CONSENSUS oder SOLVD die Effektivität der ACE-Hemmer im Sinne einer Reduktion von Mortalität und Hospitalisierungsrate bei Herzinsuffizienz belegt (10, 11). Darüber hinaus reduzieren ACE-Hemmer sowohl Vor- als auch Nachlast und können daher auch die Symptomatik, die Belastungstoleranz (NYHA-Stadium) und die Lebensqualität verbessern. Voraussetzung für die Anwendung ist allerdings ein normaler Kaliumspiegel (3,5-5,5 mM) sowie eine nicht zu stark eingeschränkte Nierenfunktion (eGFR≥30 mL/min/1.73 m2). Außerdem sollte eine einschleichende Dosierung bis zur der Dosis erfolgen, die sich als prognostisch wirksam erwiesen hat. AT1-R-Blocker gelten als Alternative bei ACE-Hemmer Unverträglichkeit (12). Beide Arzneistoffgruppen wirken sich auch auf das Kinin-System aus (Abb. 3)und verursachen dadurch Nebenwirkungen wie Husten und Angioödeme (siehe auch Weblink 4). Allerdings fällt die Beeinflussung des Kinin-Systems bei ACE-Hemmern deutlich stärker aus, weshalb ACE-Hemmer etwa 5-Mal häufiger Husten und etwa 2-Mal häufiger Angioödeme auslösen als AT1-R-Blocker. Schließlich limitiert auch die Nebenwirkung Hyperkaliämie mit der Gefahr von Herzrhythmusstörungen (Abb. 4) den therapeutischen Einsatz. ß-Blocker Da die Etablierung des Stellenwertes der ß-Blocker mehr als 10 Jahre später als die der ACE-Hemmer stattfand, erfolgte in den entsprechenden Studien die Therapie mit ß-Blockern als „add-on“-Therapie. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(4):130-145 137 Herzinsuffizienz - Status Quo und der Neprilysin-Inhibitor Sacubitril Abb. 4: Schematische Darstellung der Entwicklung einer Hyperkaliämie unter Therapie mit ACE-Hemmern und/oder AT1-R-Blockern. Die gleichzeitige Gabe von Aldosteronrezeptor-Antagonisten kann eine Hyperkaliämie verschlimmern. Das wichtigste Risiko der Hyperkaliämie besteht in der Förderung von tachykarden Herzrhythmusstörungen, die gerade bei Patienten mit Herzinsuffizienz auftreten, oft behandlungsbedürtig sind und eine wichtige Todesfall-Ursache bei dieser Patientengruppe darstellen (ACE=AngiotensinConverting-Enzym, modifiziert nach Abb. 8.2 aus (4)). Dies gilt sowohl für das zuerst untersuchte Carvedilol (13, 14), als auch für Bisoprolol (15) und Metoprolol (16). Diese drei Arzneistoffe reduzieren die Mortalität und die Hospitalisierungsrate und steigern die Lebensqualität bei bestehender Therapie mit ACE-Hemmern und Diuretika. Darüber hinaus wirken ßBlocker antiischämisch (antianginös) und schützen vor tachykarden Herzrhythmusstörungen (z.B. Torsades des Pointes, plötzlicher Herztod), eine häufige Todesursache bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Unter anderem auch deshalb erscheint es sinnvoll die Therapie direkt mit einer Kombination aus ß-Blockern und ACE-Hemmern zu beginnen. Carvedilol wie auch Nebivolol gelten wegen additiver Wirkungen als vasodilatatorische ß-Blocker. Nebivolol wurde an älteren Patienten geprüft und reduzierte den kombinierten primären Endpunkt aus Mortalität und Hospitalisierungsrate um knapp 12 % (17). Nach einer Subgruppenanalyse war dieser Effekt nur bei Frauen nicht aber bei Männern signifikant und ein Effekt auf die Mortalität war nicht nachweisbar. Aldosteronrezeptor-Antagonisten Die Etablierung des Stellenwertes der Aldosteronrezeptor-Antagonisten erfolgte etwa zeitgleich mit der der ß-Blocker. In der ersten Studie wurde berichtet, dass Spironolacton als „add-on“ Therapie bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz und eingeschränkter Ejektionsfraktion sowohl die Mortalität als auch die Hospitalisierungsrate deutlich senkte (18). Allerdings waren zum Zeitpunkt dieser Studie nur wenige Patienten mit ßBlockern behandelt worden. Insofern ist es wichtig, dass eine spätere Untersuchung mit Eplerenon, die Patienten unter ß-Blocker Therapie und mit milder Symptomatik eingeschlossen hatte, eine gute prognostische Wirkung aufwies (19). Besonders zu beachten ist die Gefahr der Hyperkaliämie, insbesondere bei gleichzeitiger Therapie mit ACEHemmern und/oder AT1-R-Blockern sowie bei älteren Menschen. Auch hier ist ein normaler Kaliumspiegel (3,5-5,5 mM) sowie eine nicht zu stark eingeschränkte Nierenfunktion (eGFR≥30 mL/min/1.73 m2) Voraussetzung für die Therapie. Komorbiditäten Die Pharmakotherapie der Herzinsuffizienz wird durch viele Komorbiditäten erschwert (Weblink 1). Hierzu zählen u.a.: • • • Anämie Angina pectoris Asthma Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(4):130-145 Herzinsuffizienz - Status Quo und der Neprilysin-Inhibitor Sacubitril • • • • • • • • • • • • • COPD Kachexie Tumorerkrankungen Depression Diabetes erektile Dysfunktion Gicht Hyperlipidämie Bluthochdruck Eisenmangel Einschränkung der Nierenfunktion Prostatahyperplasie Schlafstörungen Wegen des häufigen Vorkommens solcher Komorbiditäten kann beispielsweise nicht jeder Arzneistoff bei jedem Patienten verwendet werden. Gründe hierfür sind vielfältig. So können ACEHemmer, AT1-R-Blocker oder Aldosteronrezeptor-Antagonisten bei Niereninsuffizienz nicht eingesetzt werden. Andererseits ist möglich, dass die Pharmakotherapie solcher Komorbiditäten eine Herzinsuffizienz verschlechtert. Dies gilt beispielsweise für NSAR (Nierenfunktion) oder Estradiol-haltige Arzneimittel (Flüssigkeitsretention). Daher muss die Pharmakotherapie der Herzinsuffizienz unbedingt in ein Gesamtkonzept eingebunden werden. Neprilysin Neprilysin (NEP), u.a. auch Endopeptidase-24.11 genannt, ist eine 752 Aminosäuren (human) große membranständige Zn++-haltige Metallopeptidase (Protease), die von etwa 50 Jahren erstmals beschrieben wurde (20). Sie wird vor allem in der Niere, aber auch in vielen anderen Geweben stark exprimiert (21). Hierzu zählen beispielsweise Prostata, Hoden, Darm, Lunge und Lymphknoten (22). NEP lasst sich ebenfalls in nahezu allen Geweben des kardiovaskulären Systems nachweisen. Auch in Neuronen, Gliazellen verschiedener Gebieten des zentralen Nervensystems, beispielsweise Nucleus accumbens, Plexus choroideus, Substantia nigra, Tuberculum olfactorium, Putamen oder der Substantia gelatinosa des Rückenmarks, wird NEP stark exprimiert. Der ubiquitären Verteilung der NEP in den Körpergeweben entspricht die SubstratPromiskuität dieser eher unspezifischen Protease. 138 Als wichtigste Substrate im Hinblick auf die kardiovaskuläre Physiologie gelten die natriuretischen Peptide ANP, BNP und Urodilatin. Zu weiteren Substraten der NEP gehören u.a. Angiotensin I, Angiotensin II, Endothelin-1 (ET-1), Gastrin, Adrenomedullin, Neurotensin, Somatostatin, Corticotropin, Endorphine, Enkephaline, Substanz P, Amyloid-βProtein und Kinine einschließlich Bradykinin (21). Dementsprechend ist nicht überraschend, dass eine molekularbiologische oder pharmakologische Manipulation der NEP zu verschiedenen Wirkungen im Organismus führt. So zeigen beispielsweise Untersuchungen an NEP-defizienten Mäusen oder nach pharmakologischer Hemmung der NEP einige Wirkungen, die sich bei der Anwendung am Menschen als risikoreich erweisen könnten. Alkoholkonsum Pharmakologen aus Berlin berichteten, dass eine NEPDefizienz oder die Behandlung mit dem NEP-Hemmer Candoxatril bei Mäusen in Verbindung mit einem Stress-Stimulus zu einer deutlichen Erhöhung des freiwilligen Alkoholkonsums führt (23). Interessanterweise kann Candoxatril die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden, d.h. es handelt sich offensichtlich um einen peripheren Mechanismus. Andere Untersuchungen an NEP-defizienten Mäusen haben erbracht, dass NEP protektive Effekte gegenüber der Entwicklung eines Hypoxie-bedingten Lungenhochdrucks und dem Remodeling von Lungenarterien aufweist. Alzheimer-Demenz Wichtig erscheint ebenfalls, dass NEP auch zur Proteolyse des Amyloid-β-Proteins beiträgt (24). So steigt der Gehalt der Amyloid-β-Proteine Aß40 und Aß42 in Hirnhälften von NEPdefizienten Mäusen deutlich an, ein Effekt der in ACE-defizienten Mäusen nicht beobachtet wurde (25). Da Aß42 in der Pathogenese der Alzheimer-Demenz eine wichtige Rolle spielt (Weblink 8), wäre denkbar, dass eine längerfristige NEP-Hemmung im Rahmen einer therapeutischen Intervention beim Menschen die Entwicklung einer Alzheimer-Demenz fördern könnte. Dieses potentielle Risiko lässt sich wegen der langsamen Progredienz der Erkrankung bis zur eigentlichen Diagnose kaum im Rahmen klinischer Studien untersuchen. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(4):130-145 139 Herzinsuffizienz - Status Quo und der Neprilysin-Inhibitor Sacubitril Nicht-allergisches Angioödem NEP ist ebenfalls am Abbau von Bradykinin beteiligt (21), so dass die nach einer NEP-Hemmung ansteigende Konzentration von Bradykinin zur Bildung von teilweise lebensbedrohlichen nichtallergischen Angioödemen führen könnte. Für diese von AT-1-R-Blockern und vor allem von ACE-Hemmern gut bekannte Nebenwirkung (Abb. 5, Weblink 4) gibt es bislang keine klinisch geprüfte und zugelassene Behandlungsoption (26). Rezeptor nur in Endothelzellen fehlt, weisen auf eine erhöhte endotheliale Permeabilität hin (29).Insgesamt gesehen erscheint die Beeinflussung der NEPAktivität aus pharmakologischer Sicht zwar einerseits vielversprechend, andererseits muss mit einer Reihe von unerwünschten Effekten gerechnet werden, die auf der Veränderung endogener peptidischer Mediatoren beruhen, die sich aus einer Förderung oder Hemmung der NEP-Aktivität ergeben. Der erste NEP-Inhibitor, für den nun die Ergebnisse eine Phase III Studie vorgelegt wurden, ist Sacubitril. Dieser neue Wirkstoff wurde in Kombination mit Valsartan bei Patienten mit Herzinsuffizienz geprüft (30). Die PARADIGM-HF-Studie Abb. 5: Ein 62 Jahre alter männlicher Patient wurde mit Dyspnoe, geschwollener Zunge und starken Schmerzen in der HNO-Klinik des Universitätsklinikums Düsseldorf vorstellig. Die Symptome hatten sich in wenigen Stunden entwickelt. Der Patient hatte keine Allergie in der Anamnese und zeigte keine Zeichen einer allergischen Reaktion. Er hatte einen implantierten Herzschrittmacher und wurde wegen Hypothyreose, Hypertonie und benigner Prostatahyperplasie mit Enalapril (5 mg/Tag, seit 7 Jahren), Phenprocoumon (INR 2,7), L-Thyroxin (150 mg/Tag) und Tamsulosin (4 mg/Tag) behandelt. Die sich aus der laryngealen Obstruktion ergebende Ventilationsbehinderung wurde durch eine fiberoptischen nasotracheale Intubation behandelt (Abb. aus (31)). Einige Fallberichte (27) sowie eine Fallserie haben jedoch erste Hinweise dafür erbracht, dass der Bradykinin Typ 2 Rezeptor-Antagonist Icatibant eine klinisch nützliche Behandlungsmöglichkeit darstellt (28). Dieser Arzneistoff wurde bereits im September 2008 für die Behandlung des hereditären Angioödems zugelassen. Auch die Hemmung des Abbaus von ANP könnte solche Angioödeme fördern, denn Untersuchungen an transgenen Mäusen, denen der ANP- Ratio Die Ratio einen NEP Inhibitor zur Behandlung der Herzinsuffizienz einzusetzen, beruht im Wesentlichen auf den kardiovaskulär protektiven Effekten der atrialen natriuretischen Peptide (ANPs) ANP, BNP und Urodilatin, die durch Neprilysin abgebaut werden (32). Diese aus 28-32 Aminosäuren bestehenden Peptide werden in Herz, Blutgefäßwand und Niere durch erhöhten Druck und Überdehnung der Herzvorhofwand vermehrt ausgeschüttet. Auch der Sympathikus durch ß-Adrenozeptoren, Angiotensin II und Endothelin führen zur Freisetzung der ANPs (33). Die biologischen Wirkungen der ANPs sind vielfältig und umfassen: • • • • • • • • Diurese Natriurese Hemmung der Freisetzung von Aldosteron antihypertrophische Effekte antifibrotische Effekte Hemmung der Proliferation von glatten Muskelzellen, Mesangiumzellen und Fibroblasten Erhöhung der Permeabilität des Endothels gegenüber Makromolekülen Förderung der Angiogenese Sie lassen sich daher als funktionelle Antagonisten der o.g. Stimuli auffassen, die die neurohumorale Überaktivierung bei Herzinsuffizienz, die u.a. zu Vasokonstriktion, Natriumretention und Remode- Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(4):130-145 140 Herzinsuffizienz - Status Quo und der Neprilysin-Inhibitor Sacubitril ling führt (s.o.), reduziert. Daher könnte sich die Hemmung des Abbaus der ANPs durch Neprilysin-Inhibitoren zur Therapie der Herzinsuffizienz eignen (30). Studienprotokoll Es handelt sich um eine randomisierte doppelblinde Studie an 8442 Patienten mit Herzinsuffizienz, die entweder mit Enalapril (10 mg zweimal täglich) oder mit LCZ696 (200 mg zweimal täglich), einer Kombination von Valsartan (160 mg) mit dem NEPInhibitor Sacubitril (40 mg), behandelt wurden. Eingeschlossen wurden Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA II-IV), eingeschränkter linksventrikulärer Funktion (Ejektionsfraktion erst <40 %, später nach Änderung des Studienprotokolls <35 %) und einer Plasmakonzentration von >150 pg/ml BNP (>100pg/ml bei Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz in den letzten 12 Monaten). Vor der eigentlichen Randomisierung erfolgte eine schrittweise Selektion der ursprünglich 10.513 Patienten. Dabei erhielten die Patienten in der ersten Phase im Mittel für 15 Tage (14-21 Tage) Enalapril. Bereits in dieser Phase beendeten 1.102 Patienten die Studie, hauptsächlich wegen nicht akzeptabler Nebenwirkungen (591 Patienten), die allerdings in der Publikation nicht näher spezifiziert wurden. Gleiches galt für die zweite Phase vor der Randomisierung, während welcher die verbleibenden 9419 Patienten im Mittel für 29 Tage (26-35 Tage) LCZ696 erhielten. Auch während dieser Phase beendeten 977 Patienten überwiegend wegen nicht akzeptabler Nebenwirkungen (547 Patienten) die Studie. Der primäre zusammengesetzte Endpunkt der Studie war kardiovaskulärer Tod oder eine Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz. Als sekundäre Endpunkte fungierten ein Fragebogen zur Symptomatik der Herzinsuffizienz, die Zeit bis zum ersten Auftreten einer Verschlechterung der Nierenfunktion und das Neuauftreten von Vorhofflimmern. Die Auswertung erfolgte nach der „intention-totreat“ Methode. Effektivität Die Studie wurde wegen der deutlich besseren Wirkung von LCZ696 gegenüber Enalapril dem Studienprotokoll entsprechend vorzeitig abgebrochen. Die mediane Behandlungsdauer in beiden Gruppen betrug 27 Wochen. Trotz der ausführlichen Selektion der Patienten betrug die Abbruchquote nahezu 20 % (LCZ696: 17,8%, Enalapril: 19,8%, P<0,02). Die Effektivität der neuen Kombination zeigte sich an der signifikant niedrigeren Rate des primären Endpunktes (Abb. 6). So reduzierte LCZ696 nicht nur den kombinierten Endpunkt um 20 %, sondern auch Rate jedes einzelnen der beiden Ereignisse dieses Endpunktes und die Rate von Todesfällen irgendeiner Ursache um ebenfalls etwa 20 %. Die absolute Reduktion kardiovaskulärer Todesfälle betrug 3,2 %. Auch die Auswertung des Symptomfragebogens ergab eine geringere Verschlechterung der Symptome unter Therapie mit LCZ696. Die Ergebnisse der präspezifizierten Subgruppenanalyse zeigten, dass die positiven Effekte von LCZ696 unter folgenden Bedingungen nicht auftraten bzw. nicht signifikant waren: • • • • • • Alter >75 Jahre schwarze und asiatische Patienten sowie geborene Amerikaner Patienten aus Asien/Pazifikraum und Westeuropa (nicht Zentraleuropa) schwere Symptomatik (NYHA IIIIV) Ejektionsfraktion >35 % ACE-Hemmer naive Patienten Auch wenn eine Subgruppenanalyse eine deutlich geringere Evidenzkraft aufweist als die Hauptanalyse, bleiben Zweifel hinsichtlich der Überlegenheit von LCZ696 gegenüber Enalapril bei diesen Patientengruppen. Interessant ist die fehlende Überlegenheit gegenüber Enalapril bei Patienten mit einer Ejektionsfraktion >35%, denn das Einschlusskriterium Ejektionsfraktion wurde während der Studie von <40% auf <35% reduziert. Nebenwirkungen Die Analyse der Nebenwirkungen zeigte sowohl Vorteile als auch Nachteile für LCZ696. Als häufigste Nebenwirkung gegenüber Enalapril trat eine symptomatische Hypotonie auf (P<0.001). Dagegen waren ein Anstieg des Serumspiegels für Kreatinin (Maß für die Verschlechterung der Nierenfunktion) auf >2,5 mg/ml, ein Anstieg der Serumspiegel für Kalium auf Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(4):130-145 Herzinsuffizienz - Status Quo und der Neprilysin-Inhibitor Sacubitril 141 Abb. 6: Effektivität von LCZ696 gegenüber Enalapril bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Dargestellt ist die kumulative Wahrscheinlichkeit den kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz über einen Zeitraum von 27 Monaten (Abb. modifiziert nach (30)). einen Wert von >6 mmmol/l und das Auftreten von Husten signifikant seltener als bei der Behandlung mit Enalapril. Dennoch trat Reizhusten, der bei ACEHemmer-Therapie auf die Hemmung des Bradykinin-Abbaus zurückführt wird (5), immerhin mit einer Häufigkeit von 11,3% auf. Dies ist angesichts der Ergebnisse einer anderen große klinischen Studien mit Valsartan (12) zunächst überraschend, denn in dieser Studie lag die Häufigkeit von Husten etwa 3-fach niedriger als bei Captopril. Daher liegt die Vermutung nahe, das Sacubitril über die Hemmung von Neprilysin zu einer klinisch relevanten Akkumulation von Bradykinin führt. Diese Vermutung wird auch durch die Häufigkeit des Auftretens von Angioödemen gestützt. Zunächst erscheint die geringe Häufigkeit von Angioödemen in der Enalapril-Gruppe von insgesamt 0,24 % überraschend. Andere große klinische Studien mit ACE-Hemmern hatten über eine doppelt so hohe Häufigkeit berichtet (12, 34, 35). Die Gründe dafür sind unklar. Darüber hinaus traten in der LCZ696-Gruppe doppelt so häufig Angioödeme auf wie in der EnalaprilGruppe, obwohl frühere große klinische Studien übereinstimmend berichtet hatten, dass AT-1-R-Blocker seltener Angioödeme verursachen als ACE- Hemmer (12, 35). Es ist also davon auszugehen, dass Sacubitril über die Hemmung des Abbaus von Bradykinin die Rate von Angioödemen bei gleichzeitiger Therapie mit Valsartan mehr erhöht als die Therapie mit einem ACE-Hemmer allein. Darüber hinaus ist bekannt, dass sich insbesondere schwerwiegende Fälle von Angioödemen rasch zu einer potentiell lebensbedrohlichen laryngealen Obstruktion entwickeln können (28). Daher erscheint es wichtig darauf hinzuweisen, dass der von den Autoren zur Verminderung von kardiovaskulärem Tod und Hospitalisierung favorisierte routinemäßige Austausch von ACE-Hemmern gegen die Kombination LCZ696 mit diesem Sicherheitsrisiko verbunden ist. Fazit Insgesamt gesehen stellt die Kombination LCZ696 trotz der o.g. Einschränkungen hinsichtlich Effektivität (Subgruppen) und Sicherheit (Hypotonie, Angioödeme) eine deutliche Verbesserung der Therapie der Herzinsuffizienz und damit einen Fortschritt dar, den es für lange Zeit nicht mehr gegeben hat. Wie bei allen neuen Arzneistoffen liegen keine Langzeiterfahrungen vor. Da jedoch zu erwarten ist, dass die meisten Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(4):130-145 Herzinsuffizienz - Status Quo und der Neprilysin-Inhibitor Sacubitril NYHA II oder NYHA III Patienten (94,7 % der Studienpopulation) für mehr als 6-7 Jahre mit LCZ696 behandelt werden müssten, sollte dem eventuell möglichen 142 Anstieg des Risikos eine AlzheimerDemenz zu entwickeln (Abbau-Hemmung des Amyloid-β42-Proteins) besondere Beachtung geschenkt werden. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2014;8(4):130-145 Herzinsuffizienz - Status Quo und der Neprilysin-Inhibitor Sacubitril 143 Hinweis: Diese Einführung ist Bestandteil des ganztägigen Seminars “Pharmakotherapie von HerzKreislauferkrankungen” des Autors, welches im Rahmen der Weiterbildung zum “Fachapotheker für Arzneimittelinformation” durch die Apothekerkammern Nordrhein und Westfalen-Lippe angeboten wird. 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