CRT-Herzschrittmacher zur Therapie der Herzinsuffizienz
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CRT-Herzschrittmacher zur Therapie der Herzinsuffizienz Bericht vom 23. April 2015 Fachgremium Swiss Medical Board Expertenrat Swiss Medical Board: Nikola Biller-Andorno, Prof. Dr. med. Dr. phil., ordentl. Professorin für Biomedizinische Ethik, Universität Zürich Eva Cignacco, Dr. (PhD, Nursing Sciences), dipl. Hebamme, Institut für Pflegewissenschaft, Universität Basel (bis Ende 2013) Stefan Felder, Prof. Dr. rer. pol., Ordinarius für Health Economics, Universität Basel Peter Meier-Abt, Prof. Dr. med., em. Professor für klinische Pharmakologie & Toxikologie, Präsident Schweiz. Akademie der Medizinischen Wissenschaften (SAMW) Urs Metzger, Prof. Dr. med. Dr. h.c., em. Chefarzt Chirurgie, Zürich Brigitte Tag, Prof. Dr. iur. utr., ordentl. Professorin für Strafrecht, Strafprozessrecht und Medizinrecht, Universität Zürich Geschäftsstelle Swiss Medical Board: Max Baumann, Prof. Dr. iur, RA, Institut Dialog Ethik Ruth Baumann-Hölzle, Dr. theol., Institut Dialog Ethik Hans Bohnenblust, Dipl. Ing. ETH, M.S. MIT, Ernst Basler + Partner Brida von Castelberg, Dr. med., Institut Dialog Ethik (bis Ende 2013) Patrik Hitz, Dipl. Ing. ETH, NDS MiG, Ernst Basler + Partner Danielle Stettbacher, Sozialwissenschaftlerin M.A., Ernst Basler + Partner Christian Weber, Dr. med., MPH, Ernst Basler + Partner Impressum Fachgremium Swiss Medical Board Geschäftsstelle Zollikerstrasse 65 8702 Zollikon [email protected] www.swissmedicalboard.ch I Kurzfassung Eine Herzinsuffizienz ist dadurch gekennzeichnet, dass der Herzmuskel nicht mehr hinreichend in der Lage ist, die vom Körper benötigte Blutmenge mit einem adäquaten Druckniveau in den Körper zu pumpen. Bei den schweren, chronischen Verlaufsformen (sogenanntes Stadium „NYHA III oder IV“) handelt es sich um eine für den Patienten sehr belastende Erkrankung, die letztlich zum Tode führt. Es wird geschätzt, dass in der Schweiz zur Zeit insgesamt ca. 150'000 Personen von einer Herzinsuffizienz (alle Stadien) betroffen sind. Bei einer kleinen Gruppe dieser Patienten kann mittels spezieller Herzschrittmacher (biventrikuläre Elektrostimulation oder „kardiale Resynchronisationstherapie“, im englischen cardiac resynchronisation therapy, CRT) die Pumpfunktion des Herzens verbessert werden. Im Rahmen der vorliegenden Fragestellung wird untersucht, ob eine zusätzliche Therapie mit CRT-Schrittmachern für die betroffenen Patienten mit einem relevanten Vorteil bezüglich Überlebensdauer und Lebensqualität verbunden ist. Hierbei werden auch die potenziell negativen Wirkungen des Therapieverfahrens untersucht und das Kosten-Wirksamkeits-Verhältnis dieser Geräte beurteilt. Auf Basis der bestehenden Literatur kann gefolgert werden, dass sich bei Patienten mit einer höhergradigen Herzinsuffizienz (Stadium NYHA III oder IV) und einer CRT-Therapie die Gesamtmortalität und die Hospitalisationsrate verringern und sich zusätzlich die kardialen Funktionsparameter verbessern. Das Kosten-Wirksamkeits-Verhältnis fällt für diese Patientengruppe in einen eher günstigen Bereich. Die dargestellten Überlegungen führen zu folgenden Empfehlungen: Die Therapie mit CRT-Schrittmachern ist bei geeigneten Patienten der Patientengruppe NYHA III oder IV grundsätzlich sinnvoll. Die meisten Patienten der Patientengruppe III oder IV sind im fortgeschrittenen Alter und weisen weitere schwerwiegende Krankheiten auf, welche die Lebensqualität ebenfalls beeinträchtigen. Entsprechend wichtig sind die sorgfältige Abklärung durch und die Absprache zwischen den behandelnden Ärzten, insbesondere dem Hausarzt und dem Kardiologen, die umfassende Aufklärung des Patienten bzw. seiner Stellvertretung, insbesondere auch bezüglich einer potenziellen Verlängerung von Leiden. Bei Patienten der Patientengruppe NYHA I und II ist die Therapie mit CRT-Schrittmachern in der Regel nicht zu empfehlen. II Abrégé L’insuffisance cardiaque se caractérise par l’incapacité du myocarde à pomper la quantité de sang dont l’organisme a besoin avec une pression suffisante. Dans sa forme chronique (stade appelé « NYHA III ou IV »), il s’agit d’une maladie grave, très pénible pour le patient et aboutissant au décès. On estime qu’à l’heure actuelle, en Suisse, environ 150 000 personnes sont atteintes d’insuffisance cardiaque (tous stades confondus). Chez un petit groupe de ces patients, il est possible d’améliorer la fonction de pompe du cœur à l’aide d’un stimulateur cardiaque spécial (stimulation biventriculaire ou « thérapie de resynchronisation cardiaque » (TRC), cardiac resynchronisation therapy ou CRT en anglais). Dans le cadre de la présente problématique, on examinera si un traitement supplémentaire par stimulateur de resynchronisation cardiaque offre un avantage appréciable aux patients concernés en termes de survie et de qualité de vie. On étudiera également les effets négatifs potentiels du procédé thérapeutique et on évaluera le rapport coût-efficacité de ces appareils. Sur la base de la littérature existante, on peut conclure que, chez les patients souffrant d’une insuffisance cardiaque sévère (stade NYHA III ou IV) et traités par resynchronisation cardiaque, la mortalité globale et le taux d’hospitalisation diminuent et les paramètres fonctionnels cardiaques s’améliorent. Pour ce groupe de patients, le rapport coût-efficacité descend à un niveau plutôt favorable. Les réflexions exposées conduisent aux recommandations suivantes. Le traitement par stimulateur de resynchronisation cardiaque est en principe pertinent pour les patients du groupe NYHA III ou IV qui le nécessitent. La plupart des patients du groupe III ou IV ont un âge avancé et présentent d’autres maladies graves, qui altèrent également la qualité de vie. Il est donc important que : les médecins traitants, en particulier le médecin de famille et le cardiologue, donnent une information détaillée et se concertent entre eux ; le patient ou son représentant soit pleinement informé, en particulier en ce qui concerne une possible prolongation des souffrances. Chez les patients des groupes NYHA I et II, le traitement par stimulateur de resynchronisation cardiaque est en général à déconseiller. III Summary Cardiac insufficiency is characterized by the fact that the heart muscle is no longer in a position to pump the quantity of blood that the body needs at an adequate pressure level into the body. In the severe chronic forms of the disorder (referred to as NYHA class III or IV), this is an illness that is severely debilitating for the patient, and which ultimately leads to death. It is estimated that at present there are some 150,000 people in Switzerland who are affected by cardiac insufficiency (in all stages). With a small group of patients it is possible, by means of special pacemakers (biventricular electro-stimulation or “cardiac resynchronization therapy”, CRT), to improve the pump function of the heart. Within the framework of this survey, the issue is examined as to whether additional treatment with CRT pacemakers provides a relevant advantage for those patients where survival and the quality of life are concerned. In this context, the potentially negative effects of the therapeutic procedure are also reviewed, and the cost-effectiveness ratio of these devices is assessed. On the basis of the existing bibliography it can be deduced that for those patients with highgrade cardiac insufficiency (NYHA class III or IV) and CRT treatment, the overall hospitalization and mortality rate can be reduced, and the cardiac function parameters can be additionally improved. The cost-effectiveness ratio for this group of patients tends to be more favorable. The considerations presented lead to the following recommendations: Treatment with CRT pacemakers is basically sensible for the NYHA class III or IV group of patients. Most patients in the above group are of advanced age and exhibit other serious disorders, which also impair the quality of life. Important factors are therefore: Careful clarification and agreement between the attending physicians, in particular the general practitioner and the cardiologist, Providing the patient or his representative with comprehensive information, in particular with regard to a potential prolongation of the condition. Treatment with CRT pacemakers for patients suffering from NYHA class I and II is not normally recommended. IV Vorwort Das Swiss Medical Board analysiert und beurteilt diagnostische Verfahren und therapeutische Interventionen aus der Sicht der Medizin, der Ökonomie, der Ethik und des Rechts. Dabei geht es im Kern um die Beurteilung des Kosten-Wirksamkeits-Verhältnisses medizinischer Leistungen, die über die obligatorische Krankenpflegeversicherung finanziert werden. Daraus werden Empfehlungen zuhanden der politischen Entscheidungsträger und der Leistungserbringer formuliert. Angestrebt wird der optimale Einsatz der verfügbaren Mittel. Für eine Erläuterung der Prämissen und des methodischen Ansatzes wird auf den Bericht „Beurteilung medizinischer Verfahren - Methodischer Ansatz (Stand vom 31. Oktober 2011)“ verwiesen. Dieser kann auf der Webseite des Swiss Medical Board eingesehen werden (www.swissmedicalboard.ch). Das von Verwaltung, Leistungserbringern und Industrie unabhängige, interdisziplinäre Fachgremium besteht aus dem Expertenrat und dem Team der Geschäftsstelle. Diese erarbeiten die entsprechenden Fachberichte und formulieren Empfehlungen als Entscheidungsgrundlage zuhanden des Trägervereins. Themenspezifisch werden externe Fachspezialisten beigezogen. Der Trägerverein ist für die Themenwahl und die Umsetzung der Empfehlungen verantwortlich. Der vorliegende Bericht "CRT-Herzschrittmacher zur Therapie der Herzinsuffizienz" wurde im Zeitraum von Juli 2013 bis August 2014 erarbeitet. Die inhaltliche Bearbeitung der einzelnen Kapitel sowie die Formulierung des Berichts erfolgten durch das Team der Geschäftsstelle. Die Berichtsentwürfe wurden durch den Expertenrat geprüft und gemeinsam mit dem Team der Geschäftsstelle im Rahmen von drei Workshops des Swiss Medical Board diskutiert. Die Schlussfassung des Berichts mit den Empfehlungen wurde im März 2015 verabschiedet. Für die Bearbeitung des vorliegenden Berichts wurden auf Vorschlag der FMH folgende Fachspezialisten beigezogen: Prof. Dr. med. Ferenc Follath, Universität Zürich PD. Dr. med. Omer Dzemali, Stadtspital Triemli, Zürich Dies umfasste je ein rund zweistündiges Interview zu verschiedenen Aspekten der Fragestellung durch zwei Vertreter des Teams der Geschäftsstelle sowie eine Stellungnahme insbesondere zum medizinischen Teil des vorliegenden Berichts (Kapitel 1 bis 4). Im Weiteren haben die folgenden Personen zu den Kapitel 1 bis 4 Stellung bezogen: CC Dr. Haran Burri, Hôpitaux Universitaires de Genève Dr. Vincent Garnière, Hôpital de St-Loup PD Dr. Beat Schär, Universitätsspital Basel Das Swiss Medical Board dankt allen Beteiligten für ihre wertvollen Beiträge. Sie waren nicht in die Erstellung der Schlussfassung des Berichts eingebunden. Der Bericht und insbesondere die Empfehlungen wurden durch die Geschäftsstelle und den Expertenrat des Swiss Medical Board erarbeitet und verabschiedet. Sie geben nicht notwendigerweise die Meinung der weiteren Beteiligten wieder. Inhaltsverzeichnis Kurzfassung ................................................................................................................................. I Abrégé .......................................................................................................................................... II Summary .................................................................................................................................... III Vorwort ...................................................................................................................................... IV 1 Einleitung ............................................................................................................................. 1 1.1 2 Herzinsuffizienz ....................................................................................................................... 1 1.1.2 Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz ........................................................... 3 Fragestellung................................................................................................................................................ 5 1.3 Literatursuche ............................................................................................................................................. 6 1.3.1 Ergebnisse der Literatursuche ........................................................................................... 9 1.3.2 Qualitätsbeurteilung der identifizierten Literatur ................................................. 10 Medizinische Wirkungen ........................................................................................... 12 2.2 2.3 4 1.1.1 1.2 2.1 3 Ausgangslage................................................................................................................................................ 1 Erwünschte Wirkungen ........................................................................................................................ 12 2.1.1 Ergebnisse der Meta-Analysen ....................................................................................... 12 2.1.2 Ergebnisse von aussagekräftigen Primärstudien.................................................... 15 2.1.3 Diskussion der Ergebnisse zu den erwünschten Wirkungen ............................. 17 Unerwünschte Wirkungen .................................................................................................................. 18 2.2.1 Studienergebnisse ................................................................................................................ 19 2.2.2 Diskussion der Ergebnisse zu den unerwünschten Wirkungen ....................... 19 Bestimmung der Wirkung in QALY .................................................................................................. 20 2.3.1 Lebensqualität ....................................................................................................................... 20 2.3.2 Annahmen und Berechnungen ....................................................................................... 21 2.3.3 Sensitivitätsanalysen .......................................................................................................... 26 Kosten................................................................................................................................. 27 3.1 Kosten bei Herzinsuffizienz NYHA III oder IV ............................................................................. 27 3.2 Kosten bei Herzinsuffizienz NYHA II............................................................................................... 28 Gegenüberstellung von Kosten und Wirkung ................................................... 30 4.1 Kosten-Wirksamkeits-Verhältnis ..................................................................................................... 30 4.2 Sensitivitätsanalyse ................................................................................................................................ 30 4.3 Diskussion .................................................................................................................................................. 31 5 6 Abwägung der ethischen Aspekte .......................................................................... 33 5.1 Erwägungen zu den wissenschaftlichen Grundlagen............................................................... 33 5.2 Sozialethische Abwägung .................................................................................................................... 34 5.3 Individualethische Abwägung ........................................................................................................... 35 Abwägung der rechtlichen Aspekte....................................................................... 37 6.1 7 Rechtsgrundlagen ................................................................................................................................... 37 6.1.1 Krankenpflegeleistungsverordnung ............................................................................. 37 6.1.2 Richlinien und Guidelines ................................................................................................. 38 6.1.3 Zur Problematik statischer Verweise ........................................................................... 40 6.2 WZW-Konformität .................................................................................................................................. 41 6.3 Zusammenfassung .................................................................................................................................. 42 Zusammenfassung, Gesamtwürdigung und Empfehlungen........................ 43 7.1 Zusammenfassung und Gesamtwürdigung .................................................................................. 43 7.2 Empfehlungen........................................................................................................................................... 49 A1 Quellennachweis............................................................................................................... 1 A2 Übersicht über Studien, die in den Meta-Analysen eingeschlossen wurden .................................................................................................................................. 1 A3 Ergebnisdarstellung der CARE-HF und COMPANION- Studie....................... 1 A4 Zusammenstellung der relevanten kardiologischen Guidelines .................. 1 1 1 Einleitung 1.1 Ausgangslage 1.1.1 Herzinsuffizienz Eine Herzinsuffizienz ist dadurch gekennzeichnet, dass der Herzmuskel nicht mehr hinreichend in der Lage ist, die vom Körper benötigte Blutmenge mit einem adäquaten Druckniveau in den Körper zu pumpen. Bei den schweren Verlaufsformen handelt es sich um eine für den Patienten1 sehr belastende Erkrankung, die letztlich zum Tode führt. Grundsätzlich ist zwischen der akuten und der chronischen Herzinsuffizienz zu unterscheiden. Die akute Herzinsuffizienz entwickelt sich in Stunden bis Tagen und hat ihre Ursache in akuten kardialen Ereignissen (z.B. eine Lungenembolie oder ein Einriss einer vorgeschädigten Herzklappe). Diese akute Herzinsuffizienz ist nicht Gegenstand dieses Berichts. Abbildung 1: Schematischer Aufbau des Herzens Die chronische Herzinsuffizienz entwickelt sich im Verlauf von Monaten bis Jahren auf der Basis von vorbestehenden kardialen Erkrankungen wie einer koronaren Herzkrankheit (KHK), eines Bluthochdrucks (Hypertonie) oder Erkrankungen des Herzmuskels selbst (Kardiomyopathien). Pathophysiologisch steht der Rückstau des Blutes in die Lungengefässe (Lungenvene, Lungenarterie, s. Abbildung 1) im Vordergrund. Dieser Rückstau führt zu Husten und Atemnot bis hin zur Wasseransammlung in der Lunge (Lungenödem). Die körperliche Belastbarkeit ist eingeschränkt und der systemische Blutdruck kann erniedrigt sein. Darüber hinaus kann sich das Blut auch zurück in die Körpervenen (obere und untere Hohlvene) zurückstauen. Durch den erhöhten Venendruck entwickelt sich eine Wasseransammlung in den Geweben, vor allem denen der unteren Körperpartien (Beinödeme), aber auch im Bauchraum (Aszites) und Pleura1 Im Bericht wird durchgängig nur die männliche Form verwendet. Selbstverständlich gelten die Aussagen aber auch für Patientinnen. 2 raum (Pleuraerguss). Der durch den Rückstau erhöhte Venendruck kann auch die Funktionsweise von Leber, Magen und Nieren beeinträchtigen. Diese Symptome führen insgesamt zu einem hohen Leidensdruck bei den Patienten. Die chronische Herzinsuffizienz ist (im Vergleich zur akuten Herzinsuffizienz) vor allem dadurch charakterisiert, dass der Organismus wegen des langsamen, progredienten Verlaufs Kompensationsprozesse entwickeln kann (z.B. schnellerer Herzschlag, Erweiterung der Herzkammern, Vermehrung des Blutvolumens, höherer Blutdruck und andere), die die verminderte Pumpleistung des Herzens über eine Zeit lang auszugleichen vermögen. In diesem Stadium spricht man von einer „kompensierten Herzinsuffizienz“ und die obgenannten Symptome zeigen sich kaum oder erst bei stärkerer körperlicher Belastung. Im dekompensierten Stadium („dekompensierte Herzinsuffizienz“) treten diese Symptome bereits unter geringer Belastung oder in Ruhe auf. Je nach Schweregrad wird die Herzinsuffizienz in unterschiedliche „Klassen“ respektive Stadien eingeteilt. Die Einteilung der New York Heart Association (NYHA) zielt vor allem auf die subjektiven Beschwerden2 bei der Herzinsuffizienz ab: NYHA-Stadium Subjektive Beschwerden I Beschwerdefreiheit, normale körperliche Belastbarkeit II Beschwerden bei stärkerer körperlicher Belastung III Beschwerden schon bei leichter körperlicher Belastung IV Beschwerden in Ruhe Tabelle 1: NYHA-Stadien der Herzinsuffizienz Über die genannte Klassifizierung der Herzinsuffizienz hinaus ist für den vorliegenden Bericht die Unterscheidung zwischen der sogenannten „diastolischen Herzinsuffizienz“ und der „systolischen Herzinsuffizienz“ von Bedeutung. Bei der systolischen Herzinsuffizienz ist die sogenannte Ejektionsfraktion (EF) reduziert (Heart failure with reduced ejection fraction: HFrEF). Diese kann mittels Ultraschalluntersuchung gemessen werden. Sie ermittelt sich aus dem enddiastolischen Volumen (EDV) und dem end-systolischen Volumen (ESV) nach der Formel EF = (EDV-ESV)/EDV3. Bei Herzgesunden sollte der Wert für die EF über 55% bis 65% liegen. Der vorliegende Bericht fokussiert auf die Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz, da eine CRT-Therapie nur für diese Patienten in Frage kommt. Es existiert auch eine chronische Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion (Heart failure with preserved ejection fraction = HFpEF), die sogenannte „diastolische Herzinsuffizienz“. Diese zweite Form betrifft etwa 40% der herzinsuffizienten Patienten [Braunwald., 2013]. Für die HFpEF-Patienten steht keine geeignete elektrische Therapie zur Verfügung. 2 3 Es sei angemerkt, dass die NYHA-Klassen aber durchaus mit objektiven Kriterien wie der Belastbarkeit (in Watt/kg), dem Herzminutenvolumen oder der maximal möglichen Sauerstoffaufnahme korrelieren. Die Systole bezeichnet die Austreibungsphase des Herzzyklus, die Diastole die Erschlaffungsphase 3 Die chronische Herzinsuffizienz ist weltweit die am schnellsten zunehmende Herz-KreislaufErkrankung. Es wird geschätzt, dass in der Schweiz zur Zeit insgesamt 150'000 Personen betroffen sind4. Herzinsuffizienz tritt im Wesentlichen bei Personen im fortgeschrittenen Alter auf. In der Schweiz betrug im Jahr 2008 die Hospitalisierungsrate der Männer ab 70 Jahren infolge Herzinsuffizienz 9.97/1'000 Einwohner, jene der Frauen derselben Altersgruppe 7.0/1'000 Einwohner, im Mittel 8.2/1'000 Einwohner (im 2002 betrug die mittlere Rate noch 6.9/1'000 Einwohner [Bundesamt für Statistik., 2010]). Die Herzinsuffizienz hat die höchste ReHospitalisationsrate aller chronischen Erkrankungen: 3 Monate nach Entlassung müssen 29 bis 47% der Patienten bereits erneut hospitalisiert werden [Azevedo et al., 2002]. Eine Herzinsuffizienz hat eine schlechtere Prognose als viele bösartige Krebserkrankungen [Stewart et al., 2001] und 50% der Betroffenen sterben innert 5 Jahren nach der Diagnose [Ho et al., 1993; Roger et al., 2004]. Allerdings scheint sich die Sterblichkeit in der Schweiz auf Grund neuer Therapiemöglichkeiten vermindert zu haben (im Zeitraum 2002 bis 2008 von 11,4% auf 9,6% [Bundesamt für Statistik., 2010]). Die Überlebenschancen der Patienten scheinen sich somit zu verbessern, allerdings steigen die Hospitalisationsraten an. 1.1.2 Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz Die Behandlung der unterschiedlichen Stadien der chronischen Herzinsuffizienz erfolgt bei allen Patienten medikamentös, wobei zunächst die Behandlung der verursachenden Grunderkrankung im Vordergrund steht. Zur Behandlung der spezifischen Symptome der chronischen Herzinsuffizienz stehen eine Reihe von Medikamenten zur Verfügung5 Kardiale Resynchronisationstherapie Die chronische Herzinsuffizienz kann jedoch trotz ausgeschöpfter medikamentöser Therapie mit einer weiteren Verschlimmerung der Symptomatik einhergehen. Insbesondere kann bei Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz die normale Funktion des Reizleitungssystems des Herzens beeinträchtigt sein. Das Reizleitungssystem erzeugt und leitet die elektrischen Signale weiter, die die Pumptätigkeit des Herzens regulieren. 4 5 http://www.swissheart.ch/uploads/media/04_06_01_Herzinsuffizienz_ZahlenFakten_D.pdf, letzter Aufruf: 20.8.2014 z.B. Entwässerungsmittel (Diuretika), sogenannte -Blocker, ACE-Hemmer und andere. 4 Abbildung 2: Aufbau des Reizleitungssystems Wird der Erregungsimpuls zwar noch regelhaft gebildet („erhaltener Sinusrhythmus“), aber die Reizleitung des Systems beeinträchtigt (s. Abbildung 2, z. B. sogenannter „Linksschenkelblock“), kontrahieren sich die linke und die rechte Herzkammer in der Austreibungsphase (Systole) des Herzzyklus oft nicht mehr synchron; dies führt zu einer weiteren Verminderung der Pumpleistung des Herzens. Im Elektrokardiogramm (EKG) drückt sich dies in einer Verlängerung des sogenannten „Q-R-S – Komplexes“ aus. Gemäss den Angaben in der Literatur tritt diese Komplikation aber nicht bei allen, sondern nur bei 10 – 20% der Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz auf [Farwell et al., 2000]. Mittels spezieller Herzschrittmacher (biventrikuläre Elektrostimulation oder „kardiale Resynchronisationstherapie“, im englischen und in der Folge: cardiac resynchronisation therapy, CRT), kann diese Synchronität in der Austreibungsphase wieder hergestellt und die Pumpfunktion des Herzens verbessert werden6. Hierbei wird dem Patienten in der Regel unter örtlicher Betäubung mit einem kleinen Einschnitt ein Therapiegerät unter der Haut eingesetzt (implantiert), das über Elektroden elektrische Impulse an das Herz abgibt. So werden der rechte Vorhof und die rechte und linke Herzkammer (Ventrikel) des Herzens stimuliert und koordiniert (synchronisiert). Das Vorgehen ist vergleichbar mit der Implantation eines „klassischen“ Herzschrittmachers. Ein wesentlicher Unterschied besteht aber darin, dass die Elektroden des Resynchronisationsgerätes nicht nur im rechten Vorhof und Ventrikel platziert werden, sondern auch im linken Ventrikel (sogenannter „3-Kammer-Schrittmacher“). Implantierbare Kardioverter-Defibrillatoren Besteht ein erhöhtes Risiko für andere, maligne Rhythmusstörungen (z.B. ventrikuläre Tachykardien), kann die Implantation eines „Kardioverter-Defibrillators (implantable cardioverterdefibrillator, ICD)“ notwendig werden. Ein ICD ist ein Gerät, das ebenfalls wie ein Herzschrittmacher implantiert wird und über eine „Diagnoseeinheit“ und eine „Therapieeinheit“ verfügt. Es 6 Wie oben erwähnt, ist dies nur bei HRrEF-Patienten, also bei der systolischen Herzinsuffizienz machbar. Für die HFpEF-Patienten, also bei der diastolischen Herzinsuffizienz, steht hingegen keine geeignete elektrische Therapie zur Verfügung 5 wurde entwickelt, um den plötzlichen Herztod infolge Kammerflimmerns (durch das Gerät diagnostiziert) durch eine automatische Schockabgabe mit hoher Energie (30 bis 40 Joule) abzuwenden. Die Indikation für einen ICD unterscheidet sich jedoch klar von der Indikation für eine CRT (da sie keine Therapie der Herzinsuffizienz darstellt), weswegen im vorliegenden Bericht die Wirksamkeit und die Kosten eines ICD im Hintergrund stehen und nicht gesondert betrachtet werden. Einsatz von CRT und ICD in Kombination Es gibt jedoch auch Patienten, die sowohl an malignen Rhythmusstörungen, als auch an systolischer Herzinsuffizienz verschiedenen Schweregrades leiden. Hier stellt sich die Frage, ob der Einsatz von CRT und ICD in Kombination sinnvoll ist. Entsprechend sind auch eine Reihe von Kombinationsgeräten (CRT-ICD, auch als „CRT-D“ bezeichnet, im Gegensatz zu „CRT-P“, die nur die CRT-Schrittmacherfunktion beinhalten) auf dem Markt. Insgesamt sind somit auf Grund der Therapieform vier unterschiedliche Kategorien von Patienten zu unterscheiden: Patienten mit einer ausschliesslichen medikamentösen Therapie („nur OMT7“) Patienten mit einer zusätzlichen CRT-Therapie („OMT+CRT“) Patienten mit einer zusätzlichen ICD-Therapie („OMT+ICD“) Patienten mit einer zusätzlichen CRT-Therapie und einer zusätzlichen ICD-Therapie („OMT+CRT+ICD“). Situation in der Schweiz In der Schweiz betrug im Jahr 2012 die Implantationsrate für CRT-Geräte 34 pro Million Einwohner, die der Kombinationsgeräte 75 pro Million Einwohner. Diese Zahlen liegen im europäischen Mittelfeld (Range für CRT: 68 in Dänemark bis 5 in Griechenland)8. Vor dem Hintergrund des hohen Leidensdrucks („burden of disease“) für die Betroffenen (vgl. Seite 2) und der hohen Kosten für die Behandlung der Herzinsuffizienz allgemein (Schätzung für die Schweiz: 650 Mio. Franken pro Jahr [Szucs., 2003]) kommt bei der Einschätzung der Wirkung der CRT den sozial- und individualethischen Gesichtspunkten, aber auch den rechtlichen und ökonomischen Aspekten eine besondere Bedeutung zu. 1.2 Fragestellung Im Rahmen der vorliegenden Fragestellung wird untersucht, ob eine zusätzliche Therapie mit CRT-Schrittmachern im Vergleich zu alleinigen medikamentösen Therapieverfahren für die betroffenen Patienten mit einem relevanten Vorteil bezüglich Überlebensdauer und Lebens- 7 8 optimal medical treatment Zahlen gemäss des Verbandes EUCOMED, zur Verfügung gestellt vom Verband FASMED 6 qualität verbunden ist. Hierbei werden auch die potenziell negativen Wirkungen des Therapieverfahrens untersucht und das Kosten-Wirksamkeits-Verhältnis dieser Geräte erstellt. Auf Grund der Studienlage wurden auch Studien zum ICD-Verfahren in Kombination mit dem CRT-Verfahren einbezogen, allerdings nur mit Blick auf die vorgenannte Fragestellung. Grundlage der Beurteilung ist das Dokument „Beurteilung medizinischer Verfahren – Methodischer Ansatz, Stand vom 31. Oktober 2011“. Dementsprechend werden in einem ersten, deskriptiven Teil: • Daten und Fakten gesammelt und geprüft, • die medizinischen Wirkungen (erwünschte und unerwünschte) ermittelt, • die Kosten ermittelt und • Kosten-Wirksamkeits-Verhältnisse gebildet. Wir stützen uns dabei primär auf Studien und Erhebungen. Um konkrete Aussagen machen zu können, werden quantitative Grössen für Wirkungen und Kosten ermittelt bzw. abgeschätzt. Dazu sind an verschiedenen Stellen auch Annahmen zu treffen. Diese Ergebnisse werden in einem wertenden Teil diskutiert bezüglich ihrer • ethischen Aspekte und • rechtlichen Aspekte. Auf der Basis dieser Erkenntnisse wird eine Gesamtwürdigung vorgenommen und Empfehlungen formuliert. 1.3 Literatursuche Zur Beurteilung der Wirkung der kardialen Resynchronisationstherapie wurde zunächst nach qualitativ hochwertigen systematischen Reviews und Meta-Analysen als Grundlage für die Beurteilung gesucht. Darüber hinaus wurde auf randomisierte, kontrollierte Studien (RCT) zurückgegriffen, die nicht in den identifizierten Reviews und Meta-Analysen berücksichtigt wurden; RCT und Meta-Analysen von RCTs sind, sofern methodisch adäquat und der jeweiligen Fragestellung angemessen durchgeführt, mit der geringsten Ergebnisunsicherheit behaftet. Eingeschlossen wurden Publikationen in denen Studienteilnehmer randomisiert einer Gruppe zugeteilt wurden, in der eine aktive CRTTherapie zusätzlich zur medikamentösen Therapie durchgeführt wurde, während in der Kontrollgruppe nur eine medikamentöse Therapie durchgeführt wurde. Sekundär wurden auch Studien betrachtet, bei denen in der Kontrollgruppe eine andere elektro-stimulierende Therapie (z.B. ICD) oder eine Schein-Therapie durchgeführt wurde (die Durchführung einer optimalen medikamentösen Therapie ist jedoch bei allen Teilnehmern eine Voraussetzung). die Auswertung Rückschlüsse auf die Mortalität und/oder Hospitalisationsraten in den jeweiligen Gruppen zuliess. Die Ergebnisse von relevanten Beobachtungsstudien werden ergänzend dargestellt. 7 Folgende Datenbanken wurden für die Suche nach Publikationen verwendet: • Cochrane Library • PubMed / Medline • EMBASE unter Verwendung der Suchbegriffe „heart failure“ und „cardiac resynchronization therapy“ (als Kombination, als freier Text, in Titel und Abstract und als MeSHterm)9 Die Auswahl der Publikationen wurde auf englisch-, französisch- und deutschsprachige Literatur beschränkt, die in den letzten fünf Jahren veröffentlicht wurde. Die Suche erfolgte jedoch nur mit den obengenannten englischsprachigen Begriffen. Referenzlisten der im Volltext gesichteten Publikationen wurden auf Hinweise zu weiteren Publikationen geprüft. Der Verlauf der Literatursuche ist in Abbildung 3 dargestellt. 9 Eine Suchkombination für PubMed lautete z.B.: ("cardiac resynchronization therapy"[MeSH Terms] OR ("cardiac"[All Fields] AND "resynchronization"[All Fields] AND "therapy"[All Fields]) OR "cardiac resynchronization therapy"[All Fields]) AND ("review"[Publication Type] OR "review literature as topic"[MeSH Terms] OR "review"[All Fields]) 8 Abbildung 3: Verlauf der Literatursuche (Stichtag 15.04.2014) Eine Liste mit den von uns eingeschlossenen Publikationen wurde den beiden obgenannten Fachspezialisten zur Begutachtung vorgelegt sowie im Vernehmlassungsverfahren den Dekanaten der fünf Schweizerischen Medizinfakultäten sowie dem Dachverband der Schweizerischen Handels- und Industrievereinigung der Medizintechnik (FASMED) zur Kenntnis gebracht. Das Vernehmlassungsverfahren ergab Hinweise auf weiterführende Sekundärliteratur und ergänzende Informationen zu Mengengerüsten der CRT-Therapie in der Schweiz. Hinweise auf weitere Publikationen von Studien, die unsere Einschlusskriterien erfüllen, ergaben sich nicht. 9 1.3.1 Ergebnisse der Literatursuche Insgesamt konnten 9 Meta-Analysen identifiziert werden; diese basieren im Wesentlichen auf einem Pool von 21 Primärstudien (s. Anhang A2) zur Wirksamkeit der CRT-Therapie bei Patienten mit NYHA Stadium III und IV und 6 Primärstudien bei Patienten mit NYHA-Stadium I oder II. Eine Meta-Analyse hat die unerwünschten Wirkungen der CRT-Therapie bei allen NYHA-Stadien zum Gegenstand (van Rees, siehe Kapitel 2.2.1). Die Studien sind sehr heterogen bezüglich Teilnehmeranzahl, Studiendesign und untersuchter Therapieform. Bei den Studien mit Patienten der NYHA-Stadien III oder IV verglichen 4 Studien die „OMT+CRT“-Therapie mit ausschliesslich medikamentöser Therapie „nur OMT“, 4 Studien die „OMT+CRT“-Therapie in einem aktivierten („CRT on“) mit „OMT+CRT“Therapie in einem deaktivierten Zustand („CRT off“), 4 Studien die „OMT+CRT“-Therapie mit einem anderen Schrittmacherverfahren und 9 Studien die „OMT+CRT+ICD“-Therapie mit einer „OMT+ICD“-Therapie. Nur 7 der 21 Studien wiesen mehr als 100 Teilnehmer im jeweiligen Studienarm auf (s. Anhang A2, Nr. 3, 5, 6, 7, 11, 12 und 19). Bei den Studien mit Patienten der NYHA-Stadien I oder II verglichen 1 Studie die „OMT+CRT“-Therapie in einem aktivierten („CRT on“) mit „OMT+CRT“Therapie in einem deaktivierten Zustand („CRT off“), 1 Studie die „OMT+CRT“-Therapie mit einem anderen Schrittmacherverfahren und 4 Studien die „OMT+CRT+ICD“ mit einer „OMT+ICD“-Therapie. Nur 3 der 6 Studien wiesen mehr als 100 Teilnehmer im jeweiligen Studienarm auf (s. Anhang A2, Nr. 10, 16 und 18). Keine Studie verglich die „OMT+CRT“-Therapie bei Patienten der NYHA-Stadien I oder II direkt mit einer ausschliesslich medikamentösen Therapie („nur OMT“). Dies liegt darin begründet, dass bei den Patienten der NYHA-Stadien I und II erst bei zusätzlichem Vorliegen von malignen Rhythmusstörungen eine Kombination von CRT- und ICD-Therapie ins Auge gefasst wird. Im Kapitel 2.1.1 und 2.2.1 werden zunächst die Ergebnisse der 9 Meta-Analysen dargestellt. Die Meta-Analysen stellen teilweise jedoch die Ergebnisse von Studien mit Teilnehmern aller vier NYHA-Klassen dar und schliessen auch viele Studien ein, die keine statistisch signifikanten Ergebnisse ausweisen. Deswegen werden darüber hinaus im Kapitel 2.1.2 die Ergebnisse von 5 aussagekräftigen Primärstudien dargestellt. 10 1.3.2 Qualitätsbeurteilung der identifizierten Literatur Die Qualitätsbewertung der identifizierten und in die Bewertung eingeschlossenen Literatur erfolgte durch zwei voneinander unabhängige Begutachter gemäss des Vorgehens des Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)10 und wurde dann einer der folgenden vier Kategorien zugeordnet: Geringe BiasVermutung A Alle oder der überwiegende Teil der Evaluationskriterien sind erfüllt. Wo die Kriterien nicht erfüllt sind, ist eine Änderung der Aussage der Studie oder des Reviews nicht zu erwarten. Niedrige bis mässige Bias-Vermutung B1 Einige der Evaluationskriterien sind erfüllt. Wo die Kriterien nicht erfüllt oder adäquat beschrieben sind, ist eine Änderung der Aussage der Studie oder des Reviews kaum zu erwarten. Mässige bis hohe BiasVermutung B2 Einige der Evaluationskriterien sind erfüllt. Wo die Kriterien nicht erfüllt oder adäquat beschrieben sind, ist eine Änderung der Aussage der Studie oder des Reviews evtl. zu erwarten. Hohe Bias-Vermutung C Einige der Evaluationskriterien sind erfüllt. Wo die Kriterien nicht erfüllt oder adäquat beschrieben sind, ist eine Änderung der Aussage der Studie oder des Reviews zu erwarten. Tabelle 2: 10 Kategorien für die Qualitätsbeurteilung http://www.sign.ac.uk/methodology/checklists.html. Die Checklisten folgen nun dem Beurteilungsschema von GRADE (http://www.gradeworkinggroup.org/). 11 Für die identifizierten Studien ergeben sich folgende Zuordnungen: Erstautor Typ Kategorie Adabag et al. MA B1 Al-Majed et al. MA A Bertoldi et al. MA A Huang et al. MA A Lubitz et al. MA B1 Santangeli et al. MA B1 Tu et al. MA B1 Van Rees et al. MA B1 Wells et al. MA A Abraham et al. PS A Bristow et al. PS B1 Cleland et al. PS B1 Moss et al. PS B1 Tang et al. PS A MA: Meta-Analyse; PS: Primärstudie Tabelle 3: Qualitätsbeurteilung der Studien 12 2 Medizinische Wirkungen 2.1 Erwünschte Wirkungen Die wichtigsten Masse für die erwünschten Wirkungen bei der Therapie der Herzinsuffizienz mit einer CRT sind die Gesamtmortalität, eine Verbesserung des funktionalen Status (NYHA-Klasse) und die Lebensqualität. Die Hospitalisationsrate wegen Herzinsuffizienz ist schwierig zu interpretieren, da sie auch vom Zuweiser/behandelnden Arzt abhängt. Verbesserungen von kardiologischen Messparametern alleine sind nicht sehr aussagekräftig, da diese zwar mit einer Verbesserung des Funktionsstatus11 und/oder der Lebensqualität einhergehen können, aber nicht müssen. 2.1.1 Ergebnisse der Meta-Analysen Adabag et al. [Adabag et al., 2011a] verglichen in einer Meta-Analyse von 5 RCTs (s. Anhang A2, Nr. 6, Nr. 10, 12, 16 und 18) die Wirkung der CRT mit der Wirkung der ICD bei Patienten mit einer milden Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse I oder II), einer EF ≤ 40% und einer QRS-Dauer ≥ 120 ms. Die Gesamtmortalität in der CRT-Gruppe betrug 8% gegen 11.5% in der ICD-Gruppe (Risikoverhältnis 0.81, 95% Konfidenzintervall 0.65 – 0.99, p=0.04). Auch die Anzahl der Hospitalisationen wegen Herzinsuffizienz war mit 11.6% versus 18.2% in der CRT-Gruppe niedriger (Risikoverhältnis 0.68, 95% Konfidenzintervall 0.59 – 0.79, p<0.001). In der Subgruppe der Patienten mit einer Herzinsuffizienz NYHA I unterschied sich die Mortalität bei den beiden Gruppen nicht signifikant (6.0 vs. 7.1%), jedoch war die Anzahl der Hospitalisationen wiederum in der CRT-Gruppe niedriger (11.9 vs. 20.5%, Risikoverhältnis 0.57, 95% Konfidenzintervall 0.34 – 0.97, p=0.04). Al-Majed et al. [Al-Majed et al., 2011] führten im 2011 ein Update eines früheren systematischen Reviews durch [McAlister et al., 2007]. Sie bezogen 6 RCTs zu Patienten mit einer Herzinsuffizienz NYHA I oder II und 19 RCT zu Patienten mit einer NYHA-Klasse III oder IV in ihre MetaAnalyse mit ein (Anhang A2, Nr. 1 -20, sowie fünf weitere). Alle Patienten wiesen eine EF ≤ 40% auf und erhielten eine OMT. Bei Patienten mit einer milden Herzinsuffizienz (NYHA I oder II) reduzierte die CRT die Gesamtmortalität (RR 0.83, 95% Konfidenzintervall 0.72 – 0.96) und die Hospitalisationsrate wegen Herzinsuffizienz RR 0.71, 95% Konfidenzintervall 0.57 – 0.87) signifikant, hatte jedoch keinen Einfluss auf die kardialen Funktionsparameter oder die Lebensqualität12. Bei Patienten mit einer höhergradigen Herzinsuffizienz verringerten sich ebenfalls Gesamtmortalität (RR 0.78, 95% Konfidenzintervall 0.67 – 0.91) und Hospitalisationsrate (RR 0.65, 95% Konfidenzintervall 0.50 – 0.86) und zusätzlich verbesserten sich die kardialen Funktionsparameter. In 4 Studien bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz NYHA III oder IV 11 12 Die CRT führt oft zu einem günstigem Umbau der Herzstruktur, was einer der zentralen Wirkmechanismen der CRT ist. Gemessen an spezifischen Skalen zur Lebensqualität wie dem „Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ)“ oder “Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire“ 13 wurde eine Verbesserung der Symptomatik um eine NYHA-Klasse beschrieben (RR 1.6, 95% Konfidenzintervall 1.34 – 1.92). Abbildung 4: Gesamt-Mortalität in der CRT-Gruppe vs. Kontrolle (Quelle: Al-Majed et al., 2011) Bertoldi et al. [Bertoldi et al., 2011] analysierten in einer Meta-Analyse die Wirksamkeit der CRT alleine, respektive die Kombination von CRT und ICD mit einer alleinigen Durchführung der ICD, jeweils in Kombination mit einer „OMT“-Therapie. Insgesamt wurden 12 Studien eingeschlossen (Anhang A2, Nr. 3, 5, 6, 9, 10, 12I/II, 13, 14, 16, 18). Die mittlere EF betrug < 30%, die QRS-Zeit lag jeweils über 150 ms. Sowohl in der „nur OMT+CRT“-Gruppe als auch in der „OMT+CRT-ICD “Gruppe ergab sich, verglichen mit der „nur OMT+ICD“-Therapie, eine signifikant erniedrigte Gesamtmortalität, wobei der Effekt bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz NYHA III oder IV ausgeprägter war. 14 Huang et al. [Huang et al., 2010] untersuchten den Einfluss einer „OMT+CRT+ICD“- Therapie auf die Mortalität. Sie schlossen 7 RCTs in Ihre Auswertung ein (Anhang A2, Nr. 5, 6, 12 I/II, 15 und zwei weitere Studien). Die Ejektionsfraktion der Patienten betrug < 25%, die QRS-Zeit betrug über 150 ms. Die gepoolte Analyse ergab eine signifikante Reduktion der Gesamtmortalität für die „CRT+ICD+OMT“-Therapie (Odds-Ratio OR 0.55, 95% Konfidenzintervall 0.40 – 0.76, p=0.0002). Dies galt auch für den Vergleich der „CRT+ICD+OMT“-Therapie mit einer „nur CRT+OMT“-Therapie (Odds-Ratio OR 0.48, 95% Konfidenzintervall 0.31 – 0.75, p= 0.001) oder einer rein medikamentösen Therapie (Odds-Ratio OR 0.64, 95% Konfidenzintervall 0.46 – 0.9, p=0.009). Lubitz et al. [Lubitz et al., 2010] analysierten die Wirkung der CRT bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz NYHA I oder II nach einem Jahr. Sie konnten zwei Studien identifizieren (Anhang A2, Nr. 10 und 18). Die Ejektionsfraktion der Patienten betrug < 40%, die QRS-Zeit > 120 ms. Die CRT reduzierte die Anzahl der Herzinsuffizienz-Ereignisse (Odds-Ratio OR 0.57, 95% Konfidenzintervall 0.46 – 0.70), hatte aber keinen Einfluss auf die Gesamtmortalität (OR 0.96, 95% Konfidenzintervall 0.67 – 1.36). Santangeli et al. [Santangeli et al., 2011] untersuchten die CRT bei Patienten mit milder Herzinsuffizienz (NYHA I oder II). Die Ejektionsfraktion betrug < 40%, die QRS-Zeit über 120 ms. Die gepoolten Ergebnisse aus 5 Studien (Anhang A2, Nr. 6, 10, 12, 16 und 18) zeigen, dass die CRT die Gesamtmortalität senkt (OR 0.78, 95% Konfidenzintervall 0.63 – 0.97, p=0.024) und die Anzahl von Herzinsuffizienzereignissen reduziert (OR 0.63, 95% Konfidenzintervall 0.52 – 0.76, p<0.001). Darüber hinaus verbesserte sich die Ejektionsfraktion und ein Fortschritt der Erkrankung hin zu einer höheren NYHA-Klasse wurde vermieden. Tu et al. [Tu et al., 2011; Tu et al., 2013] untersuchten ebenfalls die Wirkung der CRT in der Gruppe mit milder Herzinsuffizienz (NYHA I oder II), schlossen jedoch insgesamt 8 Studien ein (Anhang A2 Nr. 3, 6, 8, 10, 12/II, 16, 18 und von Geldorp 2010). Die Ejektionsfraktion betrug < 40%, die QRS-Zeit über 120 ms. Auch diese Arbeitsgruppe fand, dass die CRT die Gesamtmortalität senkt (RR 0.79, 95% Konfidenzintervall 0.67 – 0.93) und die Anzahl von Herzinsuffizienzereignissen reduziert (RR 0.69, 95% Konfidenzintervall 0.60 – 0.79). Allerdings fanden sie in der Gruppe der mit CRT Behandelten auch eine höhere Komplikationsrate (RR 1.74, 95% Konfidenzintervall 1.44 – 2.11) als in der Kontrollgruppe. Wells et al. [Wells et al., 2011] analysierten die Wirkung der CRT an Hand von 12 Studien mit insgesamt 7'538 Teilnehmern (Anhang A2, Nr. 3, 5, 10, 11, 12 I/II, 14, 16, 18, 19, 20 und Lozano et al., 2000). Die Ejektionsfraktion betrug < 30%, die QRS-Zeit über 150 ms. Die zusätzliche Durchführung einer CRT verglichen mit alleiniger optimaler medikamentöser Therapie reduzierte die Gesamtmortalität signifikant (RR 0.73, 95% Konfidenzintervall 0.62 – 0.85). Verglichen mit einer alleinigen „OMT+ICD“-Therapie reduzierte die „OMT+CRT+ICD“-Therapie die Gesamtmortalität ebenfalls (RR 0.83, 95% Konfidenzintervall 0.72 – 0.96). Dieser Vorteil der „OMT+CRT+ICD“-Therapie war aber nur bei Patienten mit einer milden Herzinsuffizienz (NYHA I oder II) statistisch signifikant (RR 0.8, 95% Konfidenzintervall 0.67 – 0.96), aber nicht mehr bei 15 Patienten mit einer höhergradigen (NYHA III oder IV) Herzinsuffizienz (RR 0.84, 95% Konfidenzintervall 0.69 – 1.07). 2.1.2 Ergebnisse von aussagekräftigen Primärstudien Im Folgenden werden die Ergebnisse von aussagekräftigen Primärstudien zur Wirkung der CRTTherapie dargestellt13. Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz Stadium III oder IV Cleland et al. [Cleland et al., 2005] untersuchten 813 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz im Stadium NYHA III oder IV, die bereits eine medikamentöse Standardtherapie erhielten (sogenannte „CARE-HF-Studie“, vgl. Anhang A2, Nr.3 und Anhang A3). Die mittlere follow-up-Zeit betrug 29.4 Monate. Bei 404 Patienten wurde diese medikamentöse Therapie lediglich fortgesetzt (Kontrollgruppe), bei 409 wurde zusätzlich eine CRT durchgeführt. Die Untersuchungsgruppen waren bezüglich wesentlicher Kennzahlen vergleichbar: Alter (66/67 Jahre), Geschlecht männlich (73%/74%), Ejektionsfraktion (25%, beide Gruppen), QRS-Zeit (160 ms, beide Gruppen); auch die Medikation war in beiden Gruppen vergleichbar. Bezogen auf die Gesamtmortalität kam es zu 82 tödlichen Ereignissen bei 409 Patienten (82/ 409 = 0.20049) in der CRT Gruppe, aber zu 120 Ereignissen bei 404 Patienten (120/404 = 0.29903) in der Kontrollgruppe (= nur medikamentöse Therapie). Die absolute Risikoreduktion durch die CRT-Therapie betrug also (0.29903 – 0.20049 =) 0.09654. Dies entspricht einer „Number-needed-to treat“ zur Vermeidung eines tödlichen Ereignisses von 10.4 bei einer mittleren follow-up Zeit von 29.4 Monaten. Bezogen auf die Re-Hospitalisationsrate kam es zu 72 Ereignissen bei 409 Patienten (72/409 = 0.17604) in der CRT-Gruppe, aber zu 133 Ereignissen bei 404 Patienten (133/404 = 0.32921) in der Kontrollgruppe. Die absolute Risikoreduktion durch die CRT-Therapie betrug also (0.32921 – 0.17604 =) 0.15317. Dies entspricht einer „Number-needed-to-treat“ zur Vermeidung einer Re-Hospitalisation von 6.5 bei einer mittleren follow-up Zeit von 29.4 Monaten. Abraham et al. [Abraham et al., 2002] untersuchten bei 453 Patienten mit überwiegend (90%) NYHA III – Herzinsuffizienz den Effekt der CRT (sogenannte MIRACLE-Studie, s. Anhang A2, Nr. 11). Alle Patienten wiesen eine Ejektionsfraktion ≤ 35% und ein QRS-Intervall > 130 ms auf. Bei 228 Patienten wurde eine CRT durchgeführt, während 225 Patienten einer Kontrollgruppe zugeteilt wurden. In der Behandlungsgruppe wurden nach 6 Monaten lediglich 18 Patienten, in der Kontrollgruppe jedoch 34 Patienten wegen einer verschlechterten Herzinsuffizienz hospitalisiert (Hazard Ratio HR 0.5, 95% Konfidenzintervall 0.28 – 0.88, p=0.02). Die kurze follow-up Zeit relativiert die Aussagekraft dieser Studie. Bristow et al. untersuchten in der sogenannten COMPANION-Studie (s. Anhang A2, Nr. 5 und Anhang A3, [Bristow et al., 2004]) den Einfluss der Resynchronisationstherapie auf die Mortalität und Hospitalisationsrate bei 1'520 Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III oder IV und 13 Als „aussagekräftig“ werden hier die Studien bewertet, die im Rahmen der Meta-Analysen eine besonders hohe Gewichtung erfahren haben, z.B. Al Majed et. al., 2011, siehe S. 12) 16 einem QRS-Intervall von mindestens 120 ms. Die Patienten erhielten alle eine optimale medikamentöse Therapie (OMT). Sie wurden dann im Verhältnis 1:2:2 in eine „nur-OMT“, „OMT+CRT“ und „OMT+CRT+ICD“-Gruppe randomisiert. Die Follow-up-Zeit betrug 12 Monate. Bezogen auf den kombinierten Endpunkt (Tod oder Hospitalisierung) ergab sich ein Vorteil für die „OMT+CRT“-Therapie (Hazard Ratio 0.81, p=0.014) und die „OMT+CRT+ICD“-Therapie (Hazard Ratio 0.80, p = 0.01) gegenüber der „nur-OMT“-Therapie. Betrachtet man lediglich die Todesfälle, so waren in der „OMT+CRT“-Gruppe 131 Fälle zu beobachten (21.2% bei n= 617) und 77 Fälle (25.0% bei n= 308) in der „nur OMT“-Gruppe. Bezogen auf die Mortalität alleine war also der Vorteil der „OMT+CRT“-Therapie zwar im Trend weiterhin nachweisbar, aber nicht mehr statistisch signifikant (p=0.059). Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz Stadium I oder II Tang et al. [Tang et al., 2010] betrachteten in ihrer Studie die Reduktion der Gesamtmortalität und die Reduktion der Re-Hospitalisationsrate bei Patienten mit Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II und malignen Rhythmusstörungen (sogenannte RAFT-Studie, s. Anhang A2, 16). 1'438 Patienten wurden entweder in eine Gruppe mit ICD-Therapie („ICD+OMT“) oder eine „ICD+CRT+OMT“-Therapie) randomisiert. Die mittlere follow-up-Zeit betrug 40 Monate. Die mittlere Ejektionsfraktion betrug 23%, die mittlere QRS-Zeit 158 ms. Bezogen auf die Gesamtmortalität kam es zu 110 tödlichen Ereignissen bei 708 Patienten (110/708 = 0.155) in der „OMT+CRT+ICD“-Gruppe, aber zu 154 Ereignissen bei 730 Patienten (154/730 = 0.211) in der Kontrollgruppe (= nur „OMT+ICD“). Die absolute Risikoreduktion durch die CRT-Therapie betrug also (0.211 – 0.155 =) 0.06. Dies entspricht einer „Number-needed-to-treat“ zur Vermeidung eines tödlichen Ereignisses von 18 bei einer mittleren follow-up Zeit von 40 Monaten. Bezogen auf die Re-Hospitalisationsrate kam es zu 115 Ereignissen bei 708 Patienten (115/708 = 0.162) in der „OMT+CRT+ICD“-Gruppe, aber zu 159 Ereignissen bei 730 Patienten (159/730 = 0.218) in der Kontrollgruppe. Die absolute Risikoreduktion durch die „OMT+CRT“-Therapie betrug also (0.218 – 0.162 =) 0.06. Dies entspricht einer „Number-needed-to-treat“ zur Vermeidung einer Re-Hospitalisation von 18 bei einer mittleren follow-up Zeit von 40 Monaten. Es ist hervorzuheben, dass in dieser Studie eine Patientengruppe mit einer „CRT+ICD+OMT“Therapie mit einer Gruppe verglichen wurde, bei der eine „OMT+ICD“ durchgeführt wurde. Eine direkte Übertragbarkeit der Ergebnisse auf den Vergleich der Gruppen „OMT+CRT“ und „nur OMT“ (also wie bei den Studien zu Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III oder IV) ist nur bedingt gegeben; die Ergebnisse können aber einen Anhaltspunkt für die Wirksamkeit einer zusätzlichen CRT-Therapie bei dieser Patientengruppe liefern. Die grösste bisher veröffentlichte Studie war die MADIT-CRT–Studie (s. Anhang A2, Nr. 10) [Moss et al., 2009], eine Single-Blind-Studie, die 1'820 Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA I oder II randomisiert einer Gruppe mit „OMT+ICD“ oder einer „ICD+CRT-OMT“-Gruppe zuordnete. Die durchschnittliche follow-up-Zeit betrug 2.4 Jahre. Die MADIT-CRT-Studie konnte zwar eine Reduktion für die „OMT+CRT+ICD“-Therapie hinsichtlich des primären Endpunktes nach- 17 weisen (Tod oder akute Herzinsuffizienzverschlechterung): dieser primäre Endpunkt wurde von 17,2% der Patienten unter „OMT+CRT+ICD“-Therapie erreicht, im Vergleich zu 25,3% der Patienten in der „ICD+OMT-Gruppe“ allein. Die Mortalität war hingegen zwischen den Gruppen vergleichbar, mit 6,8% der Patienten in der „OMT+CRT+ICD“-Gruppe gegenüber 7,3% in der „ICD+OMT-Gruppe“ und war statistisch nicht signifikant. 2.1.3 Diskussion der Ergebnisse zu den erwünschten Wirkungen Meta-Analysen Die Meta-Analysen zu RCTs kommen fast alle zu dem Schluss, dass eine „OMT+CRT“-Therapie mit einem Benefit für Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz verbunden ist. Der überwiegende Teil der Meta-Analysen hat die in Kapitel 2.1.2 beschriebenen Primärstudien mit eingeschlossen. Dennoch müssen diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, da die den Meta-Analysen zu Grunde liegenden RCTs mit verschiedenen Einschränkungen verbunden sind: In allen zu Grunde liegenden Studien ist sowohl die NYHA-Klasse I und Patienten der NYHA Klasse IV, die nicht ambulant behandelt werden können14, stark unterrepräsentiert. Die Evidenz für die Wirksamkeit der „OMT+CRT“-Therapie in diesen Patientengruppen kann nicht hinreichend durch die RCTs belegt werden. Fast alle Studien haben als Einschlusskriterien das kumulative Vorliegen einer Herzinsuffizienz, einer EF ≤ 40% (respektive ≤ 35% in einigen Fällen) und einer Verlängerung des QRS-Komplexes ≥ 120 ms verwendet. In diesem Zusammenhang sei auf die neueste (und wohl grösste) Studie [Ruschitzka et al., 2013] hingewiesen, die nachweist, dass eine „OMT+CRT“-Therapie bei Patienten mit engem QRS-Komplex (< 130 ms) nicht wirksam ist oder sogar einen unerwünschten Effekt hat. Der grösste Effekt der „OMT+CRT“-Therapie ist bei Patienten mit einer QRS-Zeit von > 150 ms zu erwarten [Cleland et al., 2013; Sipahi et al., 2011; Stavrakis et al., 2012]. Diese Indikationseinschränkung hat dann auch ihren Niederschlag in den derzeit gültigen Guidelines gefunden [Brignole et al., 2013; Russo et al., 2013]. Die Alters- und Geschlechtsverteilung in den Studien differiert erheblich von der Versorgungswirklichkeit in der „realen Welt“. Ob ältere Patienten, die sich bereits nahe an der natürlichen Lebenserwartung befinden, im gleichen Masse von der Mortalitätsreduktion profitieren, wie die jüngeren Teilnehmer in den Studienpopulationen, muss zumindest als fraglich gelten. Allerdings ergibt sich aus drei Beobachtungsstudien der Hinweis auf einen hohen Übereinstimmungsgrad bezüglich den kardialen Funktionsparametern zwischen den Studienpopulationen und den „real world“-Kohorten [Bank et al., 2012; Dickstein et al., 2009; Hürlimann et al., 2010]. Einige Meta-Analysen schliessen sehr geringe Patientenzahlen (unter 50) und Follow-upZeiten von lediglich 6 Monaten ein, was die Interpretierbarkeit der berichteten Mortalitätsdaten ebenfalls deutlich einschränkt. Die Ergebnisse dieser eingeschlossenen Einzelstudien erreichen auch keinen statistischen Signifikanzgrad. 14 Dabei handelt es sich um Patienten mit einer weit fortgeschrittenen Herzinsuffizienz, die im Rahmen einer stationären Behandlung einer intravenösen Behandlung mit Diuretika und Ionotropika oder anderer Supportmassnahmen bedürfen. 18 In fast allen Meta-Analysen werden primär relative Risikoreduktionen angegeben, obwohl für die Wirkungsermittlung die absolute Risikoreduktion im Vordergrund stehen muss. Primärstudien Bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III oder IV belegen alle aussagekräftigen Primärstudien, dass eine „OMT+CRT“-Therapie zu einer verminderten Rate von (Re-)Hospitalisierungen führt. Bezüglich der Mortalität ergab sich ein signifikanter Effekt in der CARE-HF-Studie, nicht aber in der COMPANION-Studie, obwohl auch hier ein Trend für den Effekt zu beobachten war. Dies ist vermutlich den unterschiedlichen follow-up-Zeiten (29.4 Monate bei CARE-HF vs. 12 Monate bei COMPANION) und einer hohen Crossover-Rate in der COMPANION-Studie geschuldet. Bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz NYHA I oder II ergab sich eine günstige Wirkung bezüglich der Mortalität nur in der RAFT–Studie, während die etwa gleich grosse MADIT-CRTStudie keinen Unterschied nachweisen konnte. Die Gründe für diese unterschiedlichen Ergebnisse bezogen auf die Mortalität sind nicht ganz klar. Die Patienten in der RAFT-Studie waren wohl schwerer erkrankt (NYHA II und III), als die Patienten in der MADIT-CRT-Studie (NYHA I und II): Die Baseline-Jahresmortalität in der jeweiligen Kontrollgruppe war bei RAFT deutlich höher als bei MADIT-CRT (7,9% pro Jahr gegenüber 3,3% pro Jahr). Es ist also wahrscheinlich, dass die kränkere Patientenpopulation und längere Follow-up-Zeit in RAFT (40 Monate vs. 2.4 Jahre) die Unterschiede bezüglich der Mortalität zu erklären vermögen. Des weiteren ist zu berücksichtigen, dass die MADIT-CRT-Studie eine hohe Ausfall/Crossover-Rate aufwies. 2.2 Unerwünschte Wirkungen Zu den unerwünschten Wirkungen der CRT zählen vor allem Hämatome, die bei oder nach der Implantation des Gerätes auftreten, Infektionen des Implantationsortes, Elektrodendislokationen und eine postoperative Stimulierung des Zwerchfells. Diese Nebenwirkungen können meist mit einfachen Massnahmen behandelt und behoben werden. Zu den schwerwiegenden Komplikationen zählen die Perforation des rechten Ventrikels, eine Schädigung der Herzgefässe (Koranarsinusdissektion) und das Kollabieren eines Lungenflügels (Pneumothorax) bei der Implantation des Gerätes. Eine Behandlung dieser Komplikationen ist aufwendiger und erfordert in manchen Fällen eine kardiochirurgische Intervention; sie können prinzipiell sogar einen tödlichen Verlauf nehmen. 19 2.2.1 Studienergebnisse Van Rees und Mitarbeiter [van Rees et al., 2011] untersuchten in einem systematischen Review die Inzidenz von Komplikationen in 11 „OMT+ICD“- und 7 „OMT+CRT“-Studien. Die Mortalitätsrate innert 30 Tagen nach Implantation des Gerätes betrug 0.7% bei den „OMT+CRT“Patienten und 0.6% in der ICD-Gruppe15 .Verletzungen der Herzgefässe traten bei 2.0% der Patienten in der „OMT+CRT“-Gruppe auf, die Pneumothoraxrate unterschied sich nicht zwischen der „OMT+CRT“- und ICD-Gruppe (jeweils 0.9%). Elektrodendislokalisationen waren in der „OMT+CRT“-Gruppe mit 5.7% mehr als dreimal höher, als in der ICD Gruppe. Diese Beobachtung wurde auch durch eine andere Arbeitsgruppe bestätigt [Schuchert et al., 2013]. Auch die in Kapitel 2.1.1 genannten Meta-Analysen kommen, soweit dies im Einzelnen berichtet wurde [Adabag et al., 2011b; Al-Majed et al., 2011; Bertoldi et al., 2011], zu ähnlichen Ergebnissen wie die Arbeitsgruppe von van Rees et al. 2.2.2 Diskussion der Ergebnisse zu den unerwünschten Wirkungen Die Inzidenz von unerwünschten Wirkungen ist sicherlich nicht zu vernachlässigen, auch wenn schwerwiegende Nebenwirkungen (bis hin zur Todesfolge), gemessen an der allgemeinen Verlaufsprognose der chronischen Herzinsuffizienz, sehr seltene Ereignisse sind. Bei der Beurteilung ist einerseits zu berücksichtigen, dass es sich im überwiegenden Fall um schwerstkranke Patienten handelt, andererseits um Patienten aus einer selektierten Studienpopulation. Im 2009 sind Daten aus einer Beobachtungsstudie mit 2'438 Patienten aus 140 Zentren in 13 europäischen Ländern veröffentlicht worden, die mittels „OMT+CRT“ behandelt wurden. Die Mortalitätsrate während des Spitalaufenthaltes betrug hier 0.5% [Dickstein et al., 2009], also in einem vergleichbaren Bereich wie in der Studie von van Rees et al. Schweiz-spezifische Daten sind einer Publikation aus der Universität Zürich zu entnehmen [Hürlimann et al., 2010]: bei 208 zwischen 2003 und 2010 konsekutiv mit „OMT+CRT“-Therapie oder CRT-ICD behandelten Patienten traten folgende Komplikationsraten auf: Hämatom (ohne Revision) 5%, Hämatom (mit Revision) 3.5%, lokale Infektion 1.9%, Infektion mit Entfernung des Systems 0.5%, Elektrodendislokation 5.3%, Schädigung des Koronarsinus 2.4%, Perforation des rechten Ventrikels 0.5% und Pneumothorax 2.4%. Insgesamt kann also auch auf Grund von „real world“-Daten geschlossen werden, dass es sich bei der Implantation von CRT-Geräten um eine therapeutische Massnahme mit einem Schädigungspotenzial handelt, welches aber im Vergleich zu den Gesamtrisiken der Erkrankung gesehen werden muss. 15 Bei Patienten ohne Thorakotomie, d.h. ohne operative Eröffnung des Brustkorbs 20 2.3 Bestimmung der Wirkung in QALY 2.3.1 Lebensqualität Die Lebensqualität von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz wird durch die Beschreibung der subjektiven Beschwerden in der jeweiligen NYHA-Klasse erfasst (vgl. Tabelle 1). So ist es auch nachvollziehbar, dass in der Literatur für die NYHA-Klassen I oder II keine oder allenfalls eine geringfügige Einschränkung der Lebensqualität beschrieben wird, sehr wohl aber für die NYHA-Klassen III oder IV [Gastelurrutia et al., 2013]. Zwei Publikationen weisen auch nach, dass die Durchführung einer „OMT+CRT“-Therapie in den NYHA-Klassen III oder IV mit einer Verbesserung der Lebensqualität verbunden ist (Verbesserung um bis zu einer NYHA-Klasse), nicht aber in den NYHA-Klassen I oder II [Calvert et al., 2005; Chen et al., 2012]. Gemäss Methodik des Swiss Medical Board wird zur Beurteilung der Lebensqualität der Karnofsky-Index verwendet; dies im Bewusstsein, dass die Verwendung dieses Indexes in der Regel eine starke Vereinfachung darstellt, da es sich um eine rein „funktionale“ Skala handelt, die emotionale Aspekte unberücksichtigt lässt. Andererseits bietet der Karnofsky-Index eine eher „objektivierbare“ Messgrösse für Vergleiche in Hinblick auf die Entscheidungsgrundlagen aus Sicht der obligatorischen Krankenpflegeversicherung (OKP). Wert Beschreibung 1.0 Keine Beschwerden, keine Zeichen der Krankheit. 0.9 Fähig zu normaler Aktivität, kaum oder geringe Symptome. 0.8 Normale Aktivität mit Anstrengung möglich. Deutliche Symptome. 0.7 Selbstversorgung. Normale Aktivität oder Arbeit nicht möglich. 0.6 Einige Hilfestellung nötig, selbständig in den meisten Bereichen. 0.5 Hilfe und medizinische Versorgung wird oft in Anspruch genommen. 0.4 Beträchtlich behindert. Qualifizierte Hilfe praktisch täglich benötigt. 0.3 Schwerbehindert. Hospitalisation erforderlich. 0.2 Schwerkrank. Intensive medizinische Maßnahmen erforderlich. 0.1 Moribund. Unaufhaltsamer körperlicher Verfall. 0.0 Tod. Tabelle 4: Karnofsky-Index [Karnofsky et al., 1949] 21 2.3.2 Annahmen und Berechnungen Für das (vereinfachte) Wirkungsmodell wird zwischen drei Gruppen von Patienten unterschieden: 1. Patienten, die im Beobachtungszeitraum keine Verschlechterung der Herzinsuffizienz aufweisen, respektive eine Verbesserung der Symptomatik durch die „OMT+CRT“-Therapie erfahren 2. Patienten, die im Beobachtungszeitraum mehrfach re-hospitalisiert werden müssen 3. Patienten, die im Beobachtungszeitraum versterben Alle drei Gruppen finden sich in den vier Kategorien von Patienten gemäss Kap. 1.1.2 („nur OMT“, „OMT+CRT“, „OMT+ICD“ und „OMT+CRT+ICD“). Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz Stadium III oder IV Zur Erstellung des Wirkungsmodells bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz werden hier zunächst Ergebnisse bezüglich der Wirkung bezogen auf 100 Patienten im Stadium NYHA III oder IV dargestellt. Es sei daran erinnert, dass sich diese Zahlen auf einen Beobachtungszeitraum von 30 Monaten beziehen (gemäss der Studie von Cleland et al., 2005). OMT+CRT Nur OMT Von 100 Patienten in der jeweiligen Gruppe Gruppe 1: Patienten, die im Beobachtungszeitraum keine Verschlechterung der Herzinsuffizienz aufweisen, respektive eine Verbesserung der Symptomatik erfahren 621 371 Gruppe 2: Patienten, die im Beobachtungszeitraum mehrfach rehospitalisiert werden müssen 18 33 Gruppe 3: Patienten, die im Beobachtungszeitraum versterben 20 30 1 berechnete Werte (Aufaddierung zu 100) Tabelle 5: Wirkungen mit „OMT+CRT“-Therapie gegenüber ausschliesslich medikamentöser Therapie („nur OMT“) Für die Bestimmung der QALY müssen darüber hinaus eine Reihe von Annahmen getroffen werden: Gruppe 1: Patienten dieser Gruppe haben im Durchschnitt eine Lebensqualität von 0.75 auf dem Karnofsky-Index. Die CRT-Therapie führt zu einer Verbesserung der Symptomatik um eine NYHA-Klasse; die Lebensqualität der „OMT+CRT“-Patienten beträgt im Mittel 0.85; bei Patienten mit „nur OMT“ bleibt sie unverändert (0.75). 22 Gruppe 2: Patienten dieser Gruppe werden mehrfach während des Beobachtungszeitraumes hospitalisiert. Deswegen haben sie im Durchschnitt eine niedrigere Lebensqualität von 0.6 auf dem Karnofsky-Index. Gruppe 3: Patienten dieser Gruppe versterben irgendwann im Beobachtungszeitraum. Für die Berechnung wird vereinfacht angenommen, dass die Todesfälle in der Mitte der Beobachtungsperiode auftreten. Die Patienten haben (bei einem Ausgangswert von 0.75) somit während der Hälfte des Beobachtungszeitraumes eine Lebensqualität von 0.75 auf dem KarnofskyIndex bzw. eine solche von 0.375 betrachtet über den gesamten Beobachtungszeitraum. Graphisch lässt sich das Wirkungsmodell wie folgt darstellen (NYHA III oder IV): Abbildung 5: Wirkungsmodell der „OMT+CRT“-Therapie vs „OMT-Therapie“ bei Herzinsuffizienz NYHA III oder IV 23 Unter Berücksichtigung der getroffenen Annahmen berechnet sich bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz NYHA III oder IV die Wirkung W der „OMT+CRT“-Therapie: W[„OMT+CRT“] = W[„OMT+CRT“] Gruppe 1 + W[„OMT+CRT“] Gruppe 2 + W[„OMT+CRT“] Gruppe 3 = (62 Personen x 0.85 x 2.5 Jahre) + (18 Personen x 0.6 x 2.5 Jahre) + (20 Personen x 0.75 x 1.25 Jahre) = 131.75 + 27 + 18.75 = 177.5 / 100 Personen = 1.78 QALY (gerundet) Wirkung W der „nur OMT“: W[OMT] = W[OMT] Gruppe 1 + W[OMT] Gruppe 2 + W[OMT] Gruppe 3= (37 Personen x 0.75 x 2.5 Jahre) + (33 Personen x 0.6 x 2.5 Jahre) + (30 Personen x 0.75 x 1.25 Jahre) = 69.375 + 49.5 + 28.125 = 147 / 100 Personen = 1.47 QALY Auf der Basis der oben getroffenen Annahmen führt die Durchführung der „OMT+CRT“-Therapie bei Patienten mit NYHA-Stadium III oder IV zu einer Wirkung von W = 1.78 QALY – 1.47 QALY = 0.31 QALY pro Patient. Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz Stadium I oder II Für Patienten mit einer Herzinsuffizienz in den Stadien NYHA I oder II liegen keine aussagekräftigen Studien vor, welche die „CRT+OMT“-Therapie direkt mit einer „nur OMT“-Therapie verglichen haben. Dies liegt primär daran, dass bei diesen Patienten ohne zusätzliche maligne Rhythmusstörungen, eine kardiale Resynchronisationstherapie mittels CRT in der Regel nicht indiziert ist. Liegt jedoch eine solche vor, stellt sich die Frage, ob eine ICD-Therapie allein oder eine Kombination CRT- und ICD-Therapie angewandt wird. Dieser Frage wurde schon in verschiedenen Studien nachgegangen. Aufgrund der Grösse und der Dauer wird hier auf die Studie von Tang et al. zurückgegriffen, in welcher bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz NYHA II eine Gruppe mit einer „CRT+ICD+OMT“-Therapie mit einer Gruppe mit „ICD+OMT“-Therapie verglichen wird. Gemäss dieser Studie ergibt sich ein Vorteil für die kombinierte Therapie von CRT und ICD mit folgenden Zahlen bezogen auf 100 Patienten (Tabelle 6). 24 OMT+CRT+ICD Nur OMT+ICD Von 100 Patienten in der jeweiligen Gruppe Gruppe 1: Patienten, die im Beobachtungszeitraum weder eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz noch eine Verbesserung der Symptomatik erfahren. 681 571 Gruppe 2: Patienten, die im Beobachtungszeitraum mehrfach re-hospitalisiert werden müssen 16 22 Gruppe 3: Patienten, die im Beobachtungszeitraum versterben 16 21 1berechnete Werte (Aufaddierung zu 100) Tabelle 6: Wirkungen der „OMT+CRT+ICD“-Therapie gegenüber „nur OMT+ICD“ unter der Annahme, dass sich die Ergebnisse der Studie Tang et.al. übertragen lassen Für die Bestimmung der QALY müssen darüber hinaus eine Reihe von weiteren Annahmen getroffen werden: Gruppe 1: Patienten dieser Gruppe haben im Durchschnitt eine Lebensqualität von 0.9 auf dem Karnofsky-Index. Die Therapien führen nicht zu einer veränderten Lebensqualität. Gruppe 2: Patienten dieser Gruppe werden mehrfach während des Beobachtungszeitraumes hospitalisiert. Deswegen haben sie insgesamt eine etwas niedrigere Lebensqualität von 0.7 auf dem Karnofsky-Index. Gruppe 3: Patienten dieser Gruppe versterben irgendwann im Beobachtungszeitraum. Für die Berechnung wird vereinfacht angenommen, dass die Todesfälle unter den Patienten mit Hospitalisierung und in der Mitte der Beobachtungsperiode auftreten. Die Patienten haben (bei einem Ausgangswert von 0.7) somit während der Hälfte des Beobachtungszeitraumes eine Lebensqualität von 0.7 auf dem Karnofsky-Index bzw. eine solche von 0.35 betrachtet über den gesamten Beobachtungszeitraum. Graphisch lässt sich das Wirkungsmodell wie folgt darstellen (NYHA II): 25 Abbildung 6: Wirkungsmodell der „OMT+CRT+ICD“-Therapie vs „OMT+ICD“-Therapie bei Herzinsuffizienz NYHA II Bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II berechnet sich die Wirkung W der „OMT+CRT+ICD“-Therapie: W[„OMT+CRT+ICD“] = W[„OMT+CRT+ICD“] Gruppe 1 + W[„OMT+CRT+ICD“] Gruppe 2 + W[„OMT+CRT+ICD“] Gruppe 3 = (68 Personen x 0.9 x 2.5 Jahre) + (16 Personen x 0.7 x 2.5 Jahre) + (16 Personen x 0.7 x 1.25) = 153 + 28 + 14 = 195 / 100 Personen = 1.95 QALY (gerundet) Wirkung W der „OMT+ICD“: W[„OMT+ICD“] = W[„OMT+ICD“] Gruppe 1 + W[„OMT+ICD“] Gruppe 2 + W[„OMT+ICD“] Gruppe 3 = (57 x 0.9 x 2.5 Jahre) + (22 x 0.7 x 2.5 Jahre) + (21 x 0.7 x 1.25 Jahre) = 128.25 + 38.5 + 18.375 = 185.12 / 100 Personen = 1.85 QALY (gerundet) 26 Auf der Basis der oben getroffenen Annahmen führt die Durchführung der „OMT+CRT+ICD“Therapie bei Patienten mit NYHA-Stadium II gegenüber einer „OMT+ICD“-Therapie zu einer Wirkung von W = 1.95 QALY – 1.85 QALY = 0.10 QALY pro Patient. 2.3.3 Sensitivitätsanalysen Längere Wirkungsdauer Die in Kapitel 2.3.2 ausgeführten Berechnungen beziehen sich auf eine Beobachtungsdauer von 30 Monaten (in Anlehnung an die „mittlere follow-up-Zeit“) in dem RCT von Cleland et al. Diese Beobachtungsdauer dürfte auch die Behandlungsdauer in der Versorgungswirklichkeit in der Schweiz reflektieren, wo die Patientenpopulation in der Regel deutlich älter ist als in den meisten Studien zur CRT. Nach Angaben der konsultierten Fachspezialisten und gemäss Angaben in der Literatur (z.B. [Linde et al., 2013; Bossard et al., 2014; Finegold et al., 2013; Gasparini et al., 2014; Gold et al., 2013; Goldenberg et al., 2014]) ist aber davon auszugehen, dass die positive Wirkung einer „OMT+CRT“-Therapie länger andauert, als der Beobachtungszeitraum in den obgenannten Studien16. Im Rahmen einer Sensitivitätsanalyse wird hier die Wirkung W berechnet, wenn die Wirkung über eine Dauer von 5 Jahren zu beobachten wäre. Dies würde auch die Situation einer CRT-Therapie bei Patienten in jüngeren Jahren reflektieren. Gemäss der in Kapitel 2.3.2 beschriebenen Berechnung würde sich für Patienten mit einer Herzinsuffizienz NYHA III oder IV bei Durchführung einer „OMT+CRT“-Therapie eine Wirkung von 0.62 QALY (statt 0.31) pro Patient ergeben. Bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz NYHA II würde sich bei Durchführung einer zusätzlichen CRT eine Wirkung von 0.20 (statt 0.10) QALY pro Patient ergeben. Geringere erwünschte Wirkung Im Vergleich zu den Ergebnissen der CARE-HF-Studie [Cleland et al., 2005] findet sich in der COMPANION-Studie [Bristow et al., 2004] bezüglich des Endpunktes „Todesfälle“ eine verringerte Wirksamkeit der CRT-Therapie. Für die Sensitivitätsanalyse wird postuliert, dass die Minderung des erwünschten Effektes, der in der CARE-HF Studie beschrieben wird, 30% beträgt. Mit dieser Annahme ergibt sich bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz NYHA III oder NYHA IV für die CRT+OMT-Therapie eine Wirkung von 0.22 (statt 0.31) QALY pro Patient. 16 Siehe auch Fussnote 12 27 3 Kosten Bei den vorliegenden Berechnungen werden die direkten Kosten berücksichtigt, d.h. sämtliche Kosten17, welche bei der Diagnose und einer allfälligen Behandlung einer Person anfallen. Dazu gehören sämtliche Kosten für Spitalaufenthalte, ärztliche Konsultationen, Diagnostik und Therapie. Damit umfassen die direkten Kosten sämtliche Aufwendungen, die bei den Kostenträgern im Gesundheitswesen (d.h. bei Versicherungen, Kantonen, Patienten (Selbstbehalt, Franchise)) anfallen. Die indirekten Kosten (z.B. infolge Arbeitsausfalls) sind in dieser Untersuchung nicht analysiert worden. Das Auftreten und die Behandlung einer chronischen Herzinsuffizienz fallen ganz überwiegend in einen Lebensabschnitt, in dem die betroffenen Patienten nicht mehr im Erwerbsleben stehen. Die intangiblen Kosten werden teilweise durch die Berücksichtigung der Lebensqualität abgedeckt. Sie werden hier nicht gesondert berücksichtigt, sondern im Kapitel zu den ethischen Erwägungen behandelt. Darüber hinaus sind bei dieser Fragestellung die durch die Resynchronisationstherapie vermiedenen Behandlungskosten (vermiedene Re-Hospitalisationen) zu berücksichtigen. 3.1 Kosten bei Herzinsuffizienz NYHA III oder IV 1. Kosten der „OMT+CRT“-Therapie Die Implantation von CRT-, ICD- und CRT-ICD-Geräten findet immer im Rahmen eines stationären Aufenthaltes statt. Die Implantation eines reinen CRT-Gerätes wird normalerweise nach der DRG-Position F12A mit einem Kostengewicht von 3.263 (DRG 4.0, 2015) abgerechnet, wobei die Kosten für die Geräte und Verbrauchsmaterialien in der Position eingeschlossen sind.18 Legt man einen Basisfallwert von CHF 10'600 zu Grunde, führt die CRT in dieser Patientengruppe zu Kosten von CHF 10'600 (Basisfallwert) x 3.263(Kostengewicht) = CHF 34'600 (gerundet). Die Kosten der optimalen medikamentösen Therapie unterscheiden sich nicht von den Kosten in der Gruppe mit „nur OMT“-Therapie. Unerwünschte Wirkungen der CRT-Therapie treten meistens in direktem zeitlichen Zusammenhang mit der Intervention auf und sind somit ebenfalls durch die DRG-Position abgedeckt. 17 18 Gemäss der ökonomischen Theorie müsste korrekterweise zwischen "Kosten" und "Preis" differenziert werden. Kosten sind durch einen Produktionsprozess bestimmt (zum Beispiel der bei einem Leistungserbringer entstehende Aufwand an Sachmitteln und Personalkosten), während Preise tarifarisch festgelegt sind (zum Beispiel die Vergütung einer Leistung durch die Kostenträger). Aus Gründen der Vereinfachung wird hier durchgängig der Begriff Kosten verwendet, obwohl in den meisten Fällen "Preis" der zutreffendere Begriff wäre. Nach Aussage der konsultierten Fachspezialisten kommt bei der Implantation eines Kombinationsgerätes („CRT-ICD“) normalerweise die Abrechnungsnummer F01C mit einem Kostengewicht von 7.387 zur Anwendung. Wie in Kapitel 1.1.1 ausgeführt, werden in der Schweiz z.Zt. mehr Kombinations- als Monogeräte implantiert. In diesem Falle würden die Kosten mit CHF 78‘300 wesentlich höher liegen. Aussagen zum Kosten-Wirksamkeits-Verhältnis bei Implantation eines Kombinationsgerätes werden hier nicht getroffen, da dann ein zusätzlich erwünschter Effekt der ICD-Komponente berücksichtigt werden müsste. 28 2. Kosten von (vermiedenen) Re-Hospitalisationen Gemäss der Studie von Cleland et al. führt eine „OMT+CRT“-Therapie bei Patienten mit Herzinsuffizienz im Stadium NYHA III oder IV zu 15% weniger Re-Hospitalisationen. Nach Aussage der konsultierten Fachspezialisten beträgt die Re-Hospitalisationsrate mindestens zwei Aufenthalte pro Jahr; dies entspricht fünf Aufenthalten in 2.5 Jahren. Hospitalisationen wegen chronischer Herzinsuffizienz werden typischerweise nach der DRG-Position F62C mit einem Kostengewicht von 0.914 abgerechnet. Legt man einen Basisfallwertvon CHF 10'600 zu Grunde, führt die „OMT+CRT“-Therapie in dieser Patientengruppe zu Einsparungen von CHF 10'600 (Basisfallwert) x 0.914 (Kostengewicht) x 5 (Anzahl Aufenthalte) x 0.15= CHF 7'270 (gerundet). Legt man die Annahmen der Sensitivitätsanalyse („längere Wirkungsdauer, d.h. 5 statt 2.5 Jahre“, siehe Kapitel 2.3.3) zu Grunde, würden sich Einsparungen von rund CHF 14'500 ergeben. 3. Gesamtkosten Zur Erzielung der erwünschten Wirkung W (vgl. Kapitel 2.3.1) müssen also die Kosten der „OMT+CRT“-Therapie von CHF 34'600 abzüglich der Kosten für vermiedene Re-Hospitalisationen von CHF 7'270 aufgewendet werden. Die Gesamtkosten über einen Beobachtungzeitraum von 2.5 Jahren betragen somit CHF 27'300 (gerundet). Legt man die Annahmen der Sensitivitätsanalyse („längere Wirkungsdauer, d.h. 5 statt 2.5 Jahre“, siehe Kapitel 2.3.3) zu Grunde, betragen die Gesamtkosten CHF 20'100. 3.2 Kosten bei Herzinsuffizienz NYHA II 1. Kosten der zusätzlichen „CRT“-Therapie Gemäss den in Kapitel 3.1 getroffenen Annahmen führt die zusätzliche „CRT“-Therapie in dieser Patientengruppe zu Kosten von19 CHF 10'600 (Basisfallwert) x 3.263 (Kostengewicht) = CHF 34'600 (gerundet). Die Kosten der optimalen medikamentösen Therapie unterscheiden sich nicht von den Kosten in der Gruppe mit „nur OMT“-Therapie. 19 Fussnote 17 gilt entsprechend. 29 2. Kosten von (vermiedenen) Re-Hospitalisationen: Gemäss den Annahmen in Kapitel 2.3.2 führt eine „OMT+CRT“-Therapie bei Patienten mit Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II zu 6% weniger Re-Hospitalisationen. Gemäss den getroffenen Annahmen führt die „OMT+CRT“-Therapie in dieser Patientengruppe zu Einsparungen von CHF 10'600 (Basisfallwert) x 0.914 (Kostengewicht) x 5 (Anzahl Aufenthalte) x 0.06 = CHF 2'900 (gerundet). Legt man die Annahmen der Sensitivitätsanalyse („längere Wirkungsdauer, d.h. 5 statt 2.5 Jahre“, siehe Kapitel 2.3.3) zu Grunde, betragen die Einsparungen CHF 5'800. 3. Gesamtkosten Zur Erzielung der erwünschten Wirkung W (vgl. Kapitel 2.3.1) müssen also die Kosten der „OMT+CRT“-Therapie von CHF 34'600 abzüglich der Kosten für vermiedene Re-Hospitalisationen von CHF 2'900 aufgewendet werden. Die Gesamtkosten über einen Beobachtungzeitraum von 2.5 Jahren betragen somit CHF 31'700. Legt man die Annahmen der Sensitivitätsanalyse („längere Wirkungsdauer, d.h. 5 statt 2.5 Jahre“, siehe Kapitel 2.3.3) zu Grunde, betragen die Gesamtkosten CHF 28'800. 30 4 Gegenüberstellung von Kosten und Wirkung 4.1 Kosten-Wirksamkeits-Verhältnis Mit einer „OMT+CRT“-Therapie bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz NYHA III oder IV lässt sich über einen Beobachtungzeitraum von 2.5 Jahren eine Wirkung W von 0.31 QALY erzielen. Zum Erzielen dieser Wirkung müssen über den Beobachtungzeitraum von 2.5 Jahren CHF 27'300 aufgewendet werden. Das Kosten-Wirksamkeits-Verhältnis beträgt somit CHF 27'300 / 0.31 QALY = CHF 88‘100.- pro QALY (gerundet). Das Kosten-Wirksamkeits-Verhältnis fällt in einen günstigen Bereich. Mit einer zusätzlichen „CRT“-Therapie bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz NYHA II lässt sich über einen Beobachtungzeitraum von 2.5 Jahren eine Wirkung W von 0.10 QALY erzielen. Zum Erzielen dieser Wirkung müssen über den Beobachtungzeitraum von 2.5 Jahren CHF 31'700 aufgewendet werden. Das Kosten-Wirksamkeits-Verhältnis beträgt somit CHF 31'700 / 0.10 QALY = CHF 317'000.- pro QALY. Das Kosten-Wirksamkeits-Verhältnis fällt in einen ungünstigen Bereich. 4.2 Sensitivitätsanalyse Mit einer „OMT+CRT“-Therapie bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz NYHA III oder IV lässt sich über einen Zeitraum von 5 Jahren eine Wirkung W von 0.62 QALY erzielen. Zum Erzielen dieser Wirkung müssen CHF 20'100 aufgewendet werden. Das Kosten-Wirksamkeits-Verhältnis beträgt somit CHF 20'100 / 0.62 QALY = CHF 32'400.- pro QALY (gerundet). Postuliert man eine geringere Wirksamkeit der CRT+OMT-Therapie bei einer Herzinsuffizienz NYHA III oder IV (gemäss [Bristow et al., 2004], vgl. Kapitel 2.3.3), beträgt das Kosten-Wirksamkeits-Verhältnis bei einem Beobachtungszeitraum von 2.5 Jahren CHF 27‘300 / 0.22 QALY = CHF 124‘100 pro QALY (gerundet). Mit einer zusätzlichen „CRT“-Therapie bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz NYHA II lässt sich über einen Zeitraum von 5 Jahren eine Wirkung W von 0.20 QALY erzielen. 31 Zum Erzielen dieser Wirkung müssen CHF 28'800 aufgewendet werden. Das Kosten-Wirksamkeits-Verhältnis beträgt somit CHF 28'800 / 0.20 QALY = CHF 144'000.- pro QALY (gerundet). In der folgenden Abbildung 7 wird der Zusammenhang zwischen der Wirkung der „CRT+OMTTherapie“ bei den einzelnen Stadien der Herzinsuffizienz und den damit verbundenen Zusatzkosten noch einmal graphisch zusammengefasst. Abbildung 7: Wirkungen und Zusatzkosten der CRT-Therapie bei Herzinsuffizienz im Vergleich zur ausschliesslich medikamentösen Therapie („nur OMT“) 4.3 Diskussion In der Literatur sind in den letzten Jahren zahlreiche Kosten-Effektivitätsanalysen zur CRT publiziert worden. Colquitt et al. führen insgesamt 19 Publikationen an [Colquitt et al., 2013]. Die Ergebnisse weisen ein weites Spektrum auf (CHF 5'900 / QALY für Finnland bis CHF 97'000/ QALY für Canada). Die Unterschiede sind im Wesentlichen durch die unterschiedlichen methodischen Ansätze erklärbar (z.B. studienbasierte Analyse vs. Markov-Simulierung) sowie durch die untersuchten Patientenpopulationen (NYHA-Klasse). Für die Schweiz wurde bisher keine Analyse publiziert. Eine Studie zur Kosteneffektivität in einem deutschen Setting [Banz., 2005] errechnet ein Kosten-Wirksamkeits-Verhältnis € 36'600 (CHF 45'100) / QALY). Eine neuere Studie aus Deutschland [Aidelsburger et al., 2008] schliesst, dass die Kosteneffektivität der „OMT+CRT“-Therapie wesentlich von der Nutzungsdauer des Gerätes abhängt. Gemäss den Autoren beträgt das Kosten-Wirksamkeits-Verhältnis der „OMT+CRT“-Therapie bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III oder IV nach 2 Jahren € 88'100 (CHF 109'000) / QALY, sinkt aber 32 nach 7 Jahren auf € 24'600 (CHF 30'300) / QALY. Die Analyse bestätigt somit in der Tendenz die Sensitivitätsanalyse zur „längeren Wirkungsdauer (siehe Kapitel 2.3.3). Mit Vorsicht müssen die Ergebnisse des Kosten-Wirksamkeits-Verhältnisses der „OMT+CRT“Therapie bei einer Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II interpretiert werden. Der Bestimmung der Wirkung liegen die Daten eines RCT zu Grunde (Tang et al., 2010), bei der eine Kombination („CRT-ICD + OMT“) mit einer alleinigen ICD+OMT-Therapie untersucht wurde. Die Studie betrifft somit eine ausgesuchte Patientenpopulation. Aus dem errechneten Kosten-WirksamkeitsVerhältnis lässt sich schliessen, dass bei Patienten mit malignen Rhythmusstörungen und einer chronischen Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II eine zusätzliche „CRT“-Therapie eher nicht als kosteneffektiv angesehen werden muss. Eine Beurteilung der Kosten-Wirksamkeit der „OMT+CRT“-Therapie bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz NYHA II – aber ohne maligne Rhythmusstörungen – im Vergleich zu einer ausschliesslich optimalen medikamentösen Therapie, lässt sich auf Basis der verfügbaren Daten nicht vornehmen. 33 5 Abwägung der ethischen Aspekte Erkrankung und Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz sind angesichts der Häufigkeit ihres Auftretens in der Bevölkerung, ihres grossen Leidensdruckes in den fortgeschrittenen NYHA-Stadien III und IV und den damit oft einhergehenden psychosozialen Problemen sozialund individualethisch hoch relevant [Buser P., 2003]. Die in diesem Bericht gestellte Frage, inwiefern eine zusätzliche Therapie mit CRT-Geräten im Vergleich zu alleinigen medikamentösen Therapieverfahren für die betroffenen Patienten mit einem relevanten Vorteil bezüglich Überlebensdauer und Lebensqualität verbunden ist, ist daher ethisch sehr bedeutsam. Hinzu kommen spezifisch ethische Frage des Umgangs mit CRT-Geräten im Rahmen von Palliative Care Behandlungen und End-of-Life-Decisions [Carlsson et al., 2012; Mottu F., 2003]. 5.1 Erwägungen zu den wissenschaftlichen Grundlagen Die Meta-Analysen weisen darauf hin, dass die zusätzliche Therapie mit einem CRT-Gerät bei der „systolische Herzinsuffizienz“20 besser wirkt als die ausschliesslich medikamentöse Therapie. In den NYHA–Stadien III oder IV wird damit sowohl die Lebensqualität verbessert als auch die Lebensdauer verlängert. Zudem können Re-Hospitalisationen vermieden werden. Leider ist die Datenlage zur Beantwortung der gestellten Fragestellung in vielerlei Hinsicht unbefriedigend. Insbesondere bei Patienten der NYHA-Stadien I oder II gibt es gar keine Studie für die spezifische Fragestellung der Wirkung der „OMT+CRT“-Therapie im Vergleich zu „nur OMT“. Die Wirkung der NYHA- Stadien II ist im vorliegenden Bericht denn auch aus der Studie Tang et al. abgeleitet. Des Weiteren ist zu berücksichtigen, dass in vielen Studien die Wirkung der CRT zusätzlich zu einer ICD und OMT geprüft wurde. Dies trifft insbesondere auch für die oben erwähnte Studie Tang et. al. zu. Die ICD-Therapie verhindert Todesfälle (im Sinne der Verhinderung eines spontanen Herzstillstandes auf Grund von malignen Herzrhythmusstörungen). Ihre Schrittmacherfunktion führt auch zu einer gewissen Symptomerleichterung, insbesondere bei Vorliegen von bradykarden Rhythmusstörungen21. Die zusätzliche Wirkung des CRT ist bei diesen Patienten nicht einfach abschätzbar. Erschwerend kommt hinzu, dass in den Studien sowohl Therapien mit „OMT+CRT+ICD“, „OMT+ CRT“ und „nur OMT“ als auch solche mit unterschiedlichen Follow-up-Zeiten evaluiert wurden. Es fehlen auch Studien, welche therapeutische Massnahmen mittels Verhaltensänderungen mit medikamentösen und mechanischen Therapien vergleichen. Ein weiteres Problem der Wirksamkeitsprüfung ist die gewählte Studienpopulation: Obwohl die chronische Herzinsuffizienz vor allem im fortgeschrittenen Alter auftritt, wurden die Therapieoptionen an jüngeren Bevölkerungsgruppen getestet. Der Einfluss der Aspekte der Multimorbidität, welche im 20 21 Heart failure with reduced ejection fraction = HFrEF Bradykarde Rhythmusstörungen sind solche, die durch eine niedrige Herzfrequenz gekennzeichnet sind. 34 fortgeschrittenen Alter für die Beurteilung der Wirksamkeit von therapeutischen Massnahmen wichtig sind, ist nicht untersucht. Während bei den Stufen NYHA III oder IV von einer grösseren Wirksamkeit der „OMT+CRT“– Therapie gegenüber einer „nur OMT“–Therapie ausgegangen werden kann, ist dies bei den Stufen NYHA I und II nicht belegt. Die Aussagen bezüglich der Wirkung der Zusatztherapie mit einem CRT-Gerät im Vergleich zur ausschliesslich medikamentösen Therapie auf die Mortalität sind für alle NYHA-Stufen I bis IV divergierend. Es wäre auch interessant, das Potenzial der Verhaltensänderungen als alleinige Massnahme bei der Gruppe NYHA I und bei der Gruppe NYHA II im Vergleich oder begleitend zu OMT und CRT allein oder „OMT+CRT“ kombiniert auf den Verlauf der chronischen Herzinsuffizienz zu untersuchen [Milani et al., 2011]. 5.2 Sozialethische Abwägung Aufgrund ihrer hohen Prävalenz und zunehmenden Inzidenz aufgrund der grossen Zunahme der Zahl an alten Menschen hat die chronische Herzinsuffizienz mit ihren zahlreichen psychosozialen Begleiterscheinungen vor allem in den Stadien NYHA III oder IV eine grosse sozialethische Bedeutung: Es leiden viele Menschen unter dieser Krankheit, zudem verursacht sie grosse direkte und indirekte Kosten. Zum Einen, weil viele Menschen behandelt werden und zum Anderen, weil sehr viele Angehörige davon mitbetroffen sind. Patientengruppe NYHA III oder IV Bei dieser Patientengruppe liegt das Kosten-Wirksamkeits-Verhältnis in einem günstigen Bereich. Das günstige Kosten-Wirksamkeits-Verhältnis gilt zumindest für Personengruppen ohne Komorbiditäten, welche die Lebensqualität nicht bereits gravierend einschränken. Auf das Kosten-Wirksamkeits-Verhältnis wirken sich weder die leichten unerwünschten Wirkungen des CRT noch die möglichen, jedoch selten auftretenden schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen wie Perforation des rechten Ventrikels, Schädigung der Herzgefässe (Koronarsinusdissektion) und Kollabieren eines Lungenflügels, gravierend aus. Es ist anzunehmen, dass auch in dieser Gruppe von NYHA III und IV diverse Massnahmen (z.B. Änderung in der Ernährung, Verbesserung der Compliance mit der medikamentösen Therapie) die Lebensqualität verbessern und die Mortalität senken können. Der Schweregrad der Erkrankung in dieser Gruppe ist aber derart, dass solche alternative Behandlungsoptionen die positiven Wirkungen der „OMT+CRT“-Therapie im Vergleich zu „nur OMT“ nicht aufzuwiegen vermögen. Patientengruppe NYHA I - II In der Gruppe NYHA I oder II präsentiert sich die Situation anders als in den Stufen NYHA III oder IV: Die Lebensqualität dieser Gruppe ist durch die beginnende chronische Herzinsuffizienz kaum bis wenig beeinflusst. Die Frage einer zusätzlichen „CRT-Therapie“ stellt sich bei diesen Patienten nur bei Vorliegen einer malignen Rhyhtmusstörung, welche eine ICD-Therapie indiziert Das Kosten-Wirksamkeits-Verhältnis bei der untersuchen Patientengruppe NYHA II ist jedoch ungünstig. Die möglichen schwerwiegenden unerwünschen Wirkungen der CRT- 35 Zusatztherapie lassen sich angesichts der guten Lebensqualität dieser Patientengruppen kaum vertreten. Erste Studienergebnisse zeigen auch, dass Verhaltensänderungen wie Rauchstopp, vermehrte Bewegung, Ernährungsumstellung, etc. den Verlauf der chronischen Herzinsuffizienz günstig beeinflussen können [Milani et al., 2011; Wisloff et al., 2007]. Bei der sozialethischen Abwägung zwischen einer Behandlung von „OMT+CRT“ und „nur OMT“ fällt auch die spärliche medizinische Evidenz bezüglich einer Senkung der Mortalität durch die Zusatztherapie des Herzschrittmachers CRT ins Gewicht. Eine Behandlung der Patientengruppe NYHA I oder II mit der „OMT+CRT“–Therapie bedeutet eine weitreichende Medikalisierung dieser Gruppe NYHA I oder II. Vor dem Hintergrund der möglichen Nebenwirkungen, der stets beschränkten Ressourcen im Gesundheitswesen und alternativer Verhaltensmöglichkeiten ist der Einsatz des Herzschrittmachers aus Gründen der Solidar- und Verteilungsgerechtigkeit in den NYHA-Stadien I oder II sozialethisch nicht vertretbar. Der Einwand, dass Bevölkerungsschichten mit niedriger Bildung und/oder Einkommen weniger Möglichkeiten zur Verhaltensänderung haben und bei ihnen gesundheitsschädigendes Verhalten häufiger auftritt, legitimiert die Anwendung von medizinischen Massnahmen mit Schadenspotenzial nicht. Stattdessen sind die Bemühungen für gesundheitsförderndes Verhalten aus Gründen der Zugangsgerechtigkeit besonders auf diese Bevölkerungsschichten auszurichten. Sozialethisches Fazit Die Anwendung einer zusätzlichen „OMT+CRT“ Therapie gegüber einer alleinigen OMT Therapie lässt sich nur in der Gruppe NYHA III oder IV sozialethisch rechtfertigen. Aber auch in diesen beiden Patientengruppen ist die Anwendung im Einzelfall sorgfältig zu prüfen. 5.3 Individualethische Abwägung Inwiefern bei Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz NYHA III oder IV zusätzlich zur medikamentösen Therapie die Implantation eines CRT-Gerätes angemessen ist, ist im Rahmen ihrer individuellen Arzt-Patienten-Beziehung zu klären. Dabei werden der Gesundheitszustand des Patienten mit eventuell vorhandenen Komorbiditäten und die in etwa absehbare Lebenserwartung auf der einen Seite mit den spezifischen Belastungen einer zusätzlichen CRT–Implantation auf der anderen Seite in ein Verhältnis gesetzt. Der Patient trifft daraufhin gemeinsam mit dem behandelnden Arzt gemäss den persönlichen Wertvorstellungen des Patienen einen informierten Entscheid. Die Angehörigen sind – sofern der Patient damit einverstanden ist - in die Entscheidung und Behandlung einzubeziehen. Eine NYHA III oder IV ohne weitere Komorbiditäten ist jedoch selten und kommt nur bei jüngeren Patienten vor, bei denen die Herzinsuffizienz auf einer Kardiomyopathie beruht. Die meisten Patienten der Gruppe III oder IV mit chronischer Herzinsuffizienz sind bereits in fortgeschrittenem Alter und haben zahlreiche andere Krankheiten. Diese werden mehrheitlich vom Hausarzt behandelt, während die chronische Herzinsuffizienz im fortgeschrittenen Stadium vom Kardiologen betreut wird. Für die Entscheidungsfindung ist daher die Absprache zwischen dem Kardiologen und dem Hausarzt sehr wichtig. 36 Der Patient mit einer NYHA III oder IV ist schwer leidend und auch sein Lebensumfeld ist stark davon betroffen. Dadurch entstehen zahlreiche psychosoziale Probleme, die die Entscheidung für oder gegen die Implantation eines CRT-Gerätes beeinflussen. Bei Patienten mit Komorbiditäten stellt die chronische Herzinsuffizienz eine Krankheit neben anderen dar. Hinzu kommt meist das fortgeschrittene Alter, welches an und für sich bereits zu einer Verlangsamung und weiteren Einschränkungen bei den Aktivitäten des täglichen Lebens führt. Die Symptome der chronischen Herzinsuffizienz beeinträchtigen die Lebensgestaltung nicht mehr in gleicher Art und Weise wie bei Patienten ohne Komorbiditäten und haben auch nicht mehr die gleiche Bedeutung wie bei jüngeren ohne Begleiterkrankungen. In dieser Situation bekommen aber die unerwünschten und unter Umständen gravierenden Wirkungen der „OMT+CRT“ Behandlung grösseres Gewicht. Denn sie können die ohnenin schon eingeschränkte Lebensqualität zusätzlich verschlechtern, sodass eine leichtere Symptombehandlung durch “nur OMT“ angemessener sein kann. Entscheiden aber kann dies nur der Patient. Er weiss, was für ihn stimmig ist und was nicht. Gerade bei älteren Patienten mit einer statistisch kürzeren Lebenserwartung ist dem Thema des Sterbens breiten Raum zu geben. Dabei ist die Frage der Reanimation sowie der negative Einfluss des CRT auf den Sterbeprozess zwingend anzusprechen. Denn das CRT-Gerät könnte den Sterbeprozess und das Leiden für den Patienten unzumutbar verlängern. Gerade vor diesem Hintergrund sind der Krankheitsverlauf der chronischen Herzinsuffizienz mit dem Patienten schon in den frühen NYHA-Stadien I oder II anzusprechen und die Behandlungsmöglichkeiten sowie deren Begrenzungen möglichst früh zu thematisieren. 37 6 Abwägung der rechtlichen Aspekte 6.1 Rechtsgrundlagen 6.1.1 Krankenpflegeleistungsverordnung Die "Kardiale Resynchronisationstherapie auf Basis eines Dreikammer-Schrittmachers, Implantation und Aggregatswechsel bei schwerer therapierefraktärer chronischer Herzinsuffizienz mit ventrikulärer Asynchronie" ist gemäss Ziffer 2.2 des Anhanges 1 zur KrankenpflegeleistungsVerordnung (KLV, SR 832.112.31, Stand 1.12.2014) seit 2003/2004 eine kassenpflichtige Leistung, wenn folgende Voraussetzungen erfüllt sind: – Schwere chronische Herzinsuffizienz (NYHA III oder IV) mit einer linksventrikulären Auswurffraktion ≤ 35 % trotz adäquater medikamentöser Therapie – Linksschenkelblock mit QRS-Verbreiterung auf ≥ 130 Millisekunden – Abklärung und Implantation nur an qualifizierten Kardiologie-Zentren, die über ein interdisziplinäres Team mit der erforderlichen elektrophysiologischen Kompetenz und der notwendigen Infrastruktur (Echokardiographie, Programmierkonsole, Herzkatheterlabor) verfügen. Die Indikationsumschreibung „auf Basis eines Dreikammerschrittmachers“ erwähnt kombinierte CRT-ICD-Geräte nicht explizit, kann aber „als Basis“ auch für die OKP-Deckung für diese erweiterte Leistung gesehen werden. Jedenfalls wird diese „erweiterte“ Leistung unter den entsprechenden DRG-Positionen (vgl. Kapitel 3) auch über die OKP (Obligatorische Krankenpflegeversicherung) abgerechnet. Die KLV enthält an dieser Stelle auch keine Regelung darüber, wer (und wie) sich als „qualifiziertes Kardiologiezentrum“ i.S. der in 6.1 erwähnten Regelung bezeichnen darf. Immerhin wird an anderer Stelle in der gleichen Ziffer 2.2 des Anhanges 1 zur KLV (bezüglich implantierbarer Ereignisrekordersysteme zur Erstellung eines subkutanen Elektrokardiogrammes) auf die „Richtlinien zur Therapie von Herzrhythmusstörungen mit Herzschrittmachern, implantierbaren Defibrillatoren und perkutaner Katheterablation“ der Arbeitsgruppe „Herzschrittmacher und Elektrophysiologie“ der Schweizerischen Gesellschaft für Kardiologie (SGK) vom 26. Mai 2000 verwiesen. Diese Richtlinien sind von der eben erwähnten Arbeitsgruppe zuletzt (nach 2005) im Jahr 2011 erneut überarbeitet worden (im Folgenden: CH-Richtlinien 2011). In dieser Fassung enthalten sie nun auch Regelungen für „die Resynchronisierungstherapie (CRT), die spezifische Kenntnisse und Weiterbildungen erfordert“22. 22 In der Einleitung zu den CH-Richtlinien 2011 (publiziert in: Cardiovasular Medicine 2011; 14(3):86-91) heisst es: „Die ständige Weiterentwicklung und Verfeinerung der diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten in der Behandlung von Patienten mit Herzrhythmusstörungen bildet die Grundlage, die von der Arbeitsgruppe 'Herzschrittmacher und Elektrophysiologie' in den Jahren 2000 und 2005 publizierten Richtlinien zu überarbeiten. Die vorliegenden Richtlinien wurden vom Vorstand der Arbeitsgruppe 'Herzschrittmacher und Elektrophysiologie' der Schweizerischen Gesellschaft für Kardiologie (SGK) in Zusammenarbeit mit dem Vorstand und der Qualitätssicherungskommission der SGK erarbeitet. In den Richtlinien, die sich an den kürzlich 38 Die europäischen Richtlinien von 2007, auf welche in den CH-Richtlinien 2011 Bezug genommen wird (vgl. Fn. 22), sind ihrerseits im Jahr 2013 überarbeitet worden (im Folgenden ESC-Guidelines 2013)23, und zwar unter Einbezug und Mitwirkung von Vertretern der Schweizerischen Gesellschaft für Kardiologie. Nach Aussagen der beigezogenen Fachspezialisten erfolgen die Behandlung der Herzinsuffizienz, respektive die Indikationsstellung zur Schrittmachertherapie in der Schweiz nach den ESC-Guidelines 2013 und den CH-Richtlinien 2011. 6.1.2 Richlinien und Guidelines Die CH-Richtlinien 2011 und die ESC-Guidelines 2013 fassen somit den heutigen Stand des Wissens zusammen, der für die praktische Arbeit der Kardiologen wegleitend24, wenn auch nicht rechtlich direkt verbindlich ist. Die Empfehlungen schlagen den Behandelnden eine Bandbreite von möglichen Handlungsvarianten vor. Bei Interventionen, die über diese Bandbreite hinausgehen, dürfte die wichtigste Rechtsfolge die einer „Umkehrung der Beweislast“ sein. D.h. auch Interventionen ausserhalb der Bandbreite der Empfehlungen von Guidelines können sachlich begründet und zweckmässig sein, müssten im Streitfalle aber besonders gerechtfertigt werden, während ein Handeln innerhalb des empfohlenen Rahmens die Vermutung des Handelns „lege artis“ für sich hat. Die neueren ESC-Guidelines 2013 gelten in der Schweiz als „technische“ Handlungsanweisungen während bezüglich der „organisatorischen“ Fragen – z.B. der „Anforderungen an die Operateure, wie beispielsweise die minimalen Interventionszahlen“ (vgl. Fn. 22) oder Infrastruktur der Zentren – dagegen auf die CH-Richtlinien 2011 abzustellen ist. In den CH-Richtlinien 2011 werden die Anforderungen betr. Aktivitätsvolumen/Mindestfallzahlen an die qualifizierten Kardiologiezentren (i.S. der KLV) wie folgt konkretisiert: a) Zunächst wird unterschieden zwischen – Herzschrittmacherimplantationszentren – Weiterbildungszentren und – Nachkontrollzentren wobei auf allen 3 Stufen zwischen „gewöhnlichen“ Implantationszentren und ICD-Zentren unterschieden wird. 23 24 publizierten Richtlinien der europäischen und nordamerikanischen Gesellschaft orientieren, werden die Anforderungen an die Operateure, wie beispielsweise die minimalen Interventionszahlen, festgelegt. “ „2013 ESC-Guidelines on Cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy“ sowie 2013 ESC-Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy: Addenda“ „Guidelines summarize and evaluate all available evidence, at the time of the writing process, on a particular issue, with the aim of assisting physicians in selecting the best management strategies for an individual patient with a given condition, taking into account the impact on outcome, as well as the risk-benefit ratio of particular diagnostic or therapeutic means“ . ESC-Guidelines 2013, Preamble. 39 b) Mindestfallzahlen für CRT, ICD und ICD/CRT-Implantationen pro Zentrum CRT-Implantation ICD-/ICD-CRT-Implantation Implantationszentrum 1525 1526 Kontrollzentrum 2027 30 Weiterbildungszentrum A-Kliniken28 50 Die ärztliche Qualifikation wird mengenmässig in den CH-Richtlinien 2011 (bei den Voraussetzungen zur Kontrolle von Herzschrittmachern und Defibrillatoren) wie folgt umschrieben: Nachweis von mindestens 250 Herzschrittmacherkontrollen in 3 aufeinanderfolgenden Jahren. Bei Patienten mit CRT-P-Nachweis von mindestens 50 Kontrollen im gleichen Zeitraum. Zur Betreuung von Patienten mit Defibrillatoren müssen mindestens 100 Kontrollen in 3 aufeinander folgenden Jahren nachgewiesen werden29. Zur Aufrechterhaltung der ärztlichen Qualifikation gelten folgende Mindestzahlen – – Resynchronisationssysteme: mindestens 20 Patienten pro Jahr (CRT-P oder CRT-D) Defibrillatoren: mindestens 30 Patienten pro Jahr. Zu diesen Fallzahlen ist zu bemerken, dass sie eher tief angesetzt sind. Nach Aussage eines beigezogenen Fachspezialisten ist im Hinblick auf die „Versagerquote“ bei der Implantation „eine deutliche 'Lernkurve' zu beobachten; die Quote sinkt deutlich nach 50 durchgeführten Fällen und dürfte dann bei ca. 1 % liegen“30. Die CH-Richtlinien 2011 enthalten keine Sanktionen für den Fall, dass die darin vorgegebenen Anforderungen an die ärztliche Aus- und Weiterbildung sowie bezüglich der Aktivitätsvolumen (Mindestfallzahlen) und Infrastruktur nicht erfüllt werden. Das gilt auch für die Obliegenheit, 25 26 27 28 29 30 CH-Richtlinien 2011: „Die Implantation von Resynchronisationssystemen setzt besondere Kenntnisse und Fähigkeiten voraus, welche die Anwesenheit eines verantwortlichen Operateurs erfordern, der pro Jahr mindestens 15 solche Systeme implantiert.“ CH-Richtlinien 2011: „Die Implantation eines Defibrillators gehört exklusiv zum Fachbereich des Kardiogen FMH (insbesondere Elektrophysiologen), des kardiovaskulären Chirurgen oder eines Allgemeinchirurgen in enger Zusammenarbeit mit einem Kardiologen FMH, welcher über die entsprechende spezifische Ausbildung verfügt. Die Implantation eines kombinierten ICD-Resynchronisationssystems erfolgt ausschliesslich durch einen Kardiologen FMH mit spezifischer Ausbildung. Angesichts der Polymorbidität von Kandidaten für die ICD-Therapie ist in bestimmten Fällen der Beizug eines Anästhesisten FMH angezeigt.“ CH-Richtlinien 2011: Für ein Nachkontrollzentrum ist eine minimale Patientenzahl von 50 erforderlich (alle Systeme). Bei nicht selber implantierenden Zentren ist die aktive Zusammenarbeit mit einem implantierenden Zentrum erwünscht. D.h. die Universitätskliniken von Genf, Lausanne (CHUV), Basel, Zürich, Bern (Insel) sowie das Stadtspital Triemli in Zürich. Weiter heisst es an dieser Stelle: „Ein Logbuch sollte geführt werden“, und dass diese Bedingungen „für Ärzte, die vor der Veröffentlichung der Richtlinien 2011 die geforderten Bedingungen der Richtlinien 2005 erfüllten, die Punkte b) und c) nicht gelten“. Punkt c) enthält die hier dargestellten Mindestfallzahlen, während in Punkt b) (zusätzlich) eine „erfolgreich bestandene theoretische EHRA-Akkreditierung“ verlangt wird (EHRA=European Heart Rhythm Association). Vgl. dazu auch NICE technology appraisal guidance 120/Cardiac resynchronization therapy for the treatment of heart failure, Ziffer 4.3.7: „The Committee heard from the clinical specialists that implantation of a CRT-P device is more technically challenging than for standard pacemaker devices and that implantation of a CRT-D device is even more so. In addition, the success of implantation increases with operator experience“. 40 „die Interventionen und Komplikationen in einer Datenbank zu erfassen“ bzw. ein Logbuch zu führen31. Weiter kann in den Leistungsverträgen mit den Spitälern die Einhaltung der Richtlinien (ESCGuidelines 2013 und CH-Richtlinien 2011) ausdrücklich vorgesehen werden. Ist dies erfolgt und werden die Richtlinien verletzt, würde gleichzeitig auch eine Verletzung des Leistungsvertrages vorliegen. 6.1.3 Zur Problematik statischer Verweise32 Dass bezüglich der anspruchsvollen CRT-Therapie (anders als bei den Ereignisrekorder-Systemen, vgl. oben 6.1.2) nicht auf die (aktuellen) CH-Richtlinien und/oder ESC-Guidelines verwiesen wird, ist möglicherweise erklärbar mit dem generellen Problem, welches (allein zulässige) statische Verweisungen auf „private Normenwerke“ aufwerfen33. Gleichwohl wäre hier eine Verweisung auf die spezifischen Richtlinien der zuständigen Fachgesellschaft (SGK) und/oder die entsprechenden internationalen Guidelines angebracht. Eine bloss (ziemlich) „grobe“ Umschreibung von institutionellen Anforderungen in der KLV erlaubt zu grosse Abweichungen bezüglich der von den Fachleuten geforderten individuellen Kompetenz der verantwortlichen Operateure und könnte zu grossen Qualitätsunterschieden führen. Die Kehrseite eines solchen „sach-adäquateren“ Vorgehens ist allerdings die, dass die Entwicklung des in den Richtlinien und Guidelines umschriebenen Standes des Wissens zu verfolgen ist: bei jeder Änderung derartiger privater Normenwerke ist erneut zu prüfen, ob sie kraft Verweisung in die KLV übernommen werden können34. Im Falle der CRT-Therapie, welche in den CH-Richtlinien 2011 ausdrücklich geregelt wurde (auch bezüglich Nachkontrolle derartiger Systeme35), hätte spätestens mit dem Vorliegen dieser Richtlinien (2011) eine Überprüfung der KLV-Regelung in Betracht gezogen werden sollen. Mit der expliziten Übernahme der CH-Richtlinien 2011 in die KLV würde auch die Datenerfassung von einer blossen „Obliegenheit“ (vgl. Kapitel 6.1.2) zur „sanktionsbewehrten Registerpflicht“, indem nämlich die Kostenübernahme bei Nichterfüllung der Anforderungen verweigert werden könnte. 31 32 33 34 35 Unter dem Titel Statistik (S. 3 der CH-Richtlinien 2011) heisst es: „Jedes Zentrum ist gehalten, die Interventionen und Komplikationen in einer Datenbank zu erfassen. Diese Daten werden der Arbeitsgruppe 'Herzschrittmacher und Elektrophysiologie SGK' jährlich zugestellt und sind Bestandteil der nationalen Statistik (Pacemaker-Register)“. Diese Formulierung ist zu schwach, um daraus eine rechtsverbindliche Pflicht der Zentren ableiten zu können, zumal eben auch keine diesbezüglichen Sanktionen vorgesehen sind. Vgl. auch die „milde“ Aufforderung an die Ärzte, ein Logbuch zu führen (Fn. 29). „Statische Verweise“ sind Verweise auf ein Gesetz in einer bestimmten, datumsmäßig festgelegten Fassung. Im Gegensatz dazu sind „Dynamische Verweise“ Verweise auf ein Gesetz in seiner jeweiligen Fassung oder auf ein künftiges Gesetz. Bezüglich der Ereignisrekorder-Systeme enthält die KLV eine Verweisung auf schweizerische Richtlinien aus dem Jahre 2000, die schon zweimal (2005 und 2011) überarbeitet und weiter entwickelt wurden und auch von neueren internationalen Guidelines „überholt“ worden sind. Neue Richtlinien – vor allem solche internationaler Gremien – können mit geltenden nationalen Regelungen (z.B. betr. Zulassungen oder auch betr. technische oder bauliche Anforderungen) kollidieren. Richtlinien 2011 zur Nachkontrolle von Patienten mit implantierten Herzschrittmachern und Defibrillatoren, publiziert in: Cardiovascular Medicine 2011; 14(1):16-19. 41 6.2 WZW-Konformität Vorab ist festzuhalten, dass nach der derzeit gültigen Fassung der KLV nur CRT-Therapien bei Patienten im Krankheits-Stadium NYHA III oder NYHA IV über die OKP abgerechnet werden können. Die Umschreibung der Voraussetzungen für eine OKP-Pflicht der CRT-Therapie in der KLV (vgl. Kapitel 6.1.1) ist ergänzungsbedürftig; mit der jetzigen Formulierung ist die Erfüllung der WZW-Kriterien (Wirksamkeit, Zweckmässigkeit, Wirtschaftlichkeit) nur bedingt sichergestellt. Wirksamkeit: Gemäss den CH-Richtlinien 2011 und den ESC-Guidelines 2013 setzt die Resynchronisationstherapie besondere Kenntnisse und Fähigkeiten des verantwortlichen Operateurs voraus. Die in der KLV umschriebenen institutionellen Anforderungen reichen nicht aus, um die offensichtlich nötige subjektive Kompetenz der verantwortlichen Operateure zu gewährleisten (vgl. oben 6.1.6). Die Wirksamkeit der CRT-Therapie ist somit nur gewährleistet, wenn über die in der KLV vorgesehenen institutionellen Anforderungen (vgl. oben 6.1.5) hinaus auch die in den CH-Richtlinien 2011 vorgegebenen individuellen MindestAnforderungen erfüllt werden. Zweckmässigkeit: Unter diesem Kriterium sind Fragen der Relevanz, des Nutzen-SchadenProfils und allenfalls notwendiger flankierender Massnahmen zur Sicherstellung eines angemessenen Einsatzes der Leistung zu prüfen. Die Relevanz der CRT-Behandlung ist angesichts der hohen Zahl von Betroffenen (vgl. Kapitel 1.1.1) sicher gegeben. Für Patienten mit einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III und IV konnte auch ein günstiges Nutzen-SchadenProfil ermittelt werden (vgl. Kapitel 2.1 und 2.2). Fragen ergeben sich hingegen bezüglich der Notwendigkeit flankierender Massnahmen im Hinblick auf das im europäischen Vergleich atypische Anwendungsverhältnis zwischen der OMT+CRT-Therapie gegenüber der kombinierten OMT+CRT+ICD-Therapie: Während die Implantationsrate bei den CRT-Geräten im (unteren) Mittelfeld liegt, weist die Schweiz eine der höchsten Zuwachsraten für kombinierte CRT-ICD-Geräte auf (vgl. Kapitel 1.1). Daraus ergibt sich zumindest ein Hinweis auf eine mögliche individuelle „Überversorgung“, indem in einzelnen Fällen ein (teureres) Kombi-Gerät implantiert wird, obwohl für die zusätzliche ICD-Versorgung (noch) keine Indikation gegeben ist. Derartige Anwendungen wären als nicht zweckmässig i.S. des KVG zu betrachten und demzufolge nicht OKP-pflichtig. Wirtschaftlichkeit: Die Umschreibung der „medizinischen Parameter“ für die Erbringung dieser Dienstleistung in der KLV (für Patienten mit einer Herzinsuffizienz NYHA III oder IV) deckt sich weitgehend mit den Feststellungen in den Studien, auf die im vorliegenden Bericht abgestellt wird (vgl. Kapitel 2.1.2). Für diese Patienten ermittelt der vorliegende Bericht ein günstiges Kosten-Wirksamkeits-Verhältnis. D.h., dass das Wirtschaftlichkeitskriterium hier erfüllt ist. Gemäss KLV werden CRT-Behandlungen für Patienten der NYHA-Klassen I oder II nicht über die OKP vergütet. Das deckt sich mit den Feststellungen im vorliegenden Bericht, wonach das Kosten-Wirksamkeits-Verhältnis für Patienten der NYHA-Klasse II in einen ungünstigen Bereich fällt, bzw. das Wirtschaftlichkeitskriterium nicht erfüllt wäre. Dementsprechend 42 kann auch, ohne dass diesbezügliche Studien vorliegen, davon ausgegangen werden, dass eine CRT-Behandlung für Patienten der NYHA-Klasse I ein noch ungünstigeres KostenWirksamkeits-Verhältnis aufweisen dürfte. 6.3 Zusammenfassung Aufgrund der in diesem Bericht dargestellten Ergebnisse kann gesagt werden, dass die Beschränkung der OKP-Pflicht der CRT-Therapie für Patienten der NYHA-Klassen III oder IV aufgrund des heutigen Wissensstandes sachgerecht erscheint. „Unterreguliert“ sind dagegen die Anwendungsbedingungen, wie sie in der KLV umschrieben werden. Da gemäss Fachrichtlinien und Aussagen der Fachexperten die subjektive Kompetenz der anwendenden Operateure eine grosse Rolle spielt, wäre ein Verweis auf eben diese Richtlinien hier angebracht gewesen. Dies umso mehr, als an anderer Stelle (vgl. Kapitel 6.1.1) des Anhanges 1 zur KLV schon auf eben diese Richtlinien verwiesen wird (wenn auch nicht auf die aktuelle Fassung). Das – im europäischen Vergleich – „atypische“ Verhältnis zwischen einer eher unterdurchschnittlichen Anwendung der OMT+CRT-Therapie gegenüber der überdurchschnittlich starken Zuwachsrate bei den kombinierten OMT+CRT+ICD-Therapien sollte weiter abgeklärt werden. 43 7 Zusammenfassung, Gesamtwürdigung und Empfehlungen 7.1 Zusammenfassung und Gesamtwürdigung Ausgangslage Eine chronische Herzinsuffizienz entwickelt sich im Verlauf von Monaten bis Jahren auf der Basis von vorbestehenden kardialen Erkrankungen wie einer koronaren Herzkrankheit (KHK), eines Bluthochdrucks (Hypertonie) oder Erkrankungen des Herzmuskels selbst (Kardiomyopathien). Eine Herzinsuffizienz ist dadurch gekennzeichnet, dass der Herzmuskel nicht mehr hinreichend in der Lage ist, mit einem adäquaten Druckniveau die vom Körper benötigte Blutmenge in den Körper zu pumpen. Bei den schweren Verlaufsformen handelt es sich um eine für den Patienten sehr belastende Erkrankung, die letztlich zum Tode führt. Es wird geschätzt, dass in der Schweiz zur Zeit ca. 150'000 Personen betroffen sind. Herzinsuffizienz tritt im Wesentlichen bei Personen im fortgeschrittenen Alter auf. Die Herzinsuffizienz hat die höchste Re-Hospitalisationsrate aller chronischen Erkrankungen: 3 Monate nach Entlassung müssen 29 bis 47% der Patienten bereits erneut hospitalisiert werden. Eine Herzinsuffizienz hat eine schlechtere Prognose als viele bösartige Krebserkrankungen und 50% der Betroffenen sterben innert 5 Jahren nach der Diagnose. Allerdings scheint sich die Sterblichkeit in der Schweiz auf Grund neuer Therapiemöglichkeiten vermindert zu haben. Die Überlebenschancen der Patienten scheinen sich somit zu verbessern, allerdings steigen die Hospitalisationsraten an. Je nach Schweregrad wird die Herzinsuffizienz in unterschiedliche „Klassen“ respektive Stadien eingeteilt. Die Einteilung der New York Heart Association (NYHA) zielt vor allem auf die subjektiven Beschwerden bei der Herzinsuffizienz ab: NYHA-Stadium Subjektive Beschwerden I Beschwerdefreiheit, normale körperliche Belastbarkeit II Beschwerden bei stärkerer körperlicher Belastung III Beschwerden schon bei leichter körperlicher Belastung IV Beschwerden in Ruhe Die Behandlung der unterschiedlichen Stadien der chronischen Herzinsuffizienz erfolgt bei allen Patienten grundsätzlich medikamentös, wobei zunächst die Behandlung der verursachenden Grunderkrankung im Vordergrund steht („optimale medikamentöse Therapie“, in der Folge: „nur OMT“). Die chronische Herzinsuffizienz kann jedoch trotz ausgeschöpfter medikamentöser Therapie mit einer weiteren Verschlimmerung der Symptomatik einhergehen. Insbesondere kann bei Patien- 44 ten mit einer chronischen Herzinsuffizienz die normale Funktion des Reizleitungssystems des Herzens beeinträchtigt sein. Bei Vorliegen einer bestimmten Konstellation von kardialen Funktionsparametern kann in diesen Fällen mittels spezieller Herzschrittmacher (biventrikuläre Elektrostimulation oder „kardiale Resynchronisationstherapie“, im englischen und in der Folge 'cardiac resynchronisation therapy', CRT) eine zusätzliche Verbesserung der klinischen Situation der Patienten versucht werden (in der Folge: „OMT+CRT“). Gemäss den Angaben in der Literatur tritt diese Konstellation aber nicht bei allen, sondern nur bei 10 – 20% der Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz auf. Das Vorgehen bei dieser CRT ist vergleichbar mit der Implantation eines „klassischen“ Herzschrittmachers. Ein wesentlicher Unterschied besteht aber darin, dass die Elektroden des CRT-Gerätes nicht nur im rechten Vorhof und Ventrikel platziert werden, sondern auch im linken Ventrikel (sogenannter „3-Kammer-Schrittmacher“). Besteht ein erhöhtes Risiko für andere, maligne Rhythmusstörungen (z.B. ventrikuläre Tachykardien), kann die Implantation eines „Kardioverter-Defibrillators (implantable cardioverter-defibrillator, ICD)“ notwendig werden. Es gibt auch Patienten, die sowohl an malignen Rhythmusstörungen, als auch an systolischer Herzinsuffizienz verschiedenen Schweregrades leiden. Hier stellt sich die Frage, ob der Einsatz von CRT und ICD in Kombination sinnvoll ist. Im Rahmen der vorliegenden Fragestellung wird untersucht, ob eine zusätzliche Therapie mit CRT-Geräten im Vergleich zu alleinigen medikamentösen Therapieverfahren für die geeigneten Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz mit einem relevanten Vorteil bezüglich Überlebensdauer und Lebensqualität verbunden ist. Hierbei werden auch die potenziell negativen Wirkungen des Therapieverfahrens untersucht und das Kosten-Wirksamkeits-Verhältnis dieser teuren Geräte erstellt. Das ICD-Verfahren und das CRT-ICD-Verfahren werden nur mit Blick auf die vorgenannte Fragestellung in den Bericht einbezogen. Zur Beurteilung der Wirkung der kardialen Resynchronisationstherapie wurde zunächst nach qualitativ hochwertigen systematischen Reviews und Meta-Analysen als Grundlage für die Beurteilung gesucht. Darüber hinaus wurde auf randomisierte, kontrollierte Studien (RCTs) zurückgegriffen, die nicht in den identifizierten Reviews und Meta-Analysen berücksichtigt wurden. Eingeschlossen wurden Publikationen, in denen Studienteilnehmer randomisiert einer Gruppe zugeteilt wurden, in der eine aktive CRT-Therapie zusätzlich zur medikamentösen Therapie durchgeführt wurde, während in der Kontrollgruppe nur eine medikamentöse Therapie durchgeführt wurde. Sekundär wurden auch Studien betrachtet, bei denen in der Kontrollgruppe eine andere elektro-stimulierende Therapie (z.B. ICD) oder eine Schein-Therapie durchgeführt wurde (die Durchführung einer optimalen medikamentösen Therapie war jedoch bei allen Teilnehmern eine Voraussetzung). 45 Erwünschte Wirkungen Aus der identifizierten und in die Beurteilung eingeschlossenen Literatur lassen sich folgende Haupterkenntnisse gewinnen: Bei Patienten mit einer höhergradigen Herzinsuffizienz (Stadium NYHA III oder IV) verringerten sich die Gesamtmortalität und die Hospitalisationsrate und zusätzlich verbesserten sich die kardialen Funktionsparameter. Bei Patienten mit einer milden Herzinsuffizienz (primär NYHA II) reduzierte die zusätzliche CRT-Therapie die Gesamtmortalität und die Hospitalisationsrate wegen Herzinsuffizienz. Die Meta-Analysen zu RCTs kommen fast alle zu dem Schluss, dass eine „OMT+CRT“-Therapie mit einem Benefit für Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz verbunden ist. Dennoch müssen diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, da die den Meta-Analysen zu Grunde liegenden RCTs mit verschiedenen Einschränkungen verbunden sind: In allen zu Grunde liegenden Studien ist sowohl die NYHA-Klasse I und Patienten der NYHA-Klasse IV, die nicht ambulant behandelt werden können, stark unterrepräsentiert. Die Evidenz für die Wirksamkeit der „OMT+CRT“-Therapie in diesen Patientengruppen kann nicht hinreichend durch die RCTs belegt werden. Fast alle Studien haben als Einschlusskriterium das kumulative Vorliegen einer Herzinsuffizienz bei einer bestimmten Konstellation kardialer Funktionsparameter verwendet. Zur Wirksamkeit der „OMT+CRT“-Therapie bei Nicht-Vorliegen dieser Konstellation liegen nur wenige und widersprüchliche Publikationen vor. Die Alters- und Geschlechtsverteilung in den Studien differiert erheblich von der Versorgungswirklichkeit in der „realen Welt“. Ob ältere Patienten, die sich bereits nahe an der natürlichen Lebenserwartung befinden, im gleichen Masse von der Mortalitätsreduktion profitieren, wie die jüngeren Teilnehmer in den Studienpopulationen, muss zumindest kritisch geprüft werden. Unerwünschte Wirkungen Zu den unerwünschten Wirkungen der CRT zählen vor allem Hämatome, die bei oder nach der Implantation des Gerätes auftreten, Infektionen des Implantationsortes, Elektrodendislokationen und eine postoperative Stimulierung des Zwerchfells. Diese Nebenwirkungen können meist mit einfachen Massnahmen behandelt und behoben werden. Zu den schwerwiegenden Komplikationen zählen die Perforation des rechten Ventrikels, eine Schädigung der Herzgefässe (Koronarsinusdissektion) und das Kollabieren eines Lungenflügels (Pneumothorax) bei der Implantation des Gerätes. Eine Behandlung dieser Komplikationen ist 46 aufwendiger und erfordert in manchen Fällen eine kardiochirurgische Intervention; sie können prinzipiell sogar einen tödlichen Verlauf nehmen. Das Auftreten von unerwünschten Wirkungen ist sicherlich auch von der Erfahrung des Operateurs abhängig. Aus Schweizer Daten kann gefolgert werden, dass mit folgenden Komplikationsraten zu rechnen ist: Hämatom (ohne Revision) 5%, Hämatom (mit Revision) 3.5%, lokale Infektion 1.9%, Infektion mit Entfernung des Systems 0.5%, Elektrodendislokation 5.3%, Schädigung des Koronarsinus 2.4%, Perforation des rechten Ventrikels 0.5%, und Pneumothorax 2.4%. Insgesamt kann aus den Daten geschlossen werden, dass es sich bei der Implantation von CRTGeräten um eine therapeutische Massnahme mit einem gegebenen Schädigungspotenzial handelt, welches aber im Vergleich zu den Gesamtrisiken der Erkrankung gewertet werden muss. Bestimmung der Wirkung in QALY Bezüglich der Bestimmung der Wirkung in QALY kann vereinfachend zwischen drei Gruppen von Patienten unterschieden werden: 1. Patienten, die im Beobachtungszeitraum keine Verschlechterung der Herzinsuffizienz aufweisen, respektive eine Verbesserung der Symptomatik durch die „OMT+CRT“-Therapie erfahren 2. Patienten, die im Beobachtungszeitraum mehrfach re-hospitalisiert werden müssen 3. Patienten, die im Beobachtungszeitraum versterben Legt man für jede der Gruppen realistische Annahmen für die Lebensqualität gemäss dem Karnofsky-Index zu Grunde, ergibt sich rechnerisch eine positive Wirkung der zusätzlichen CRTTherapie. Diese positive Wirkung ist für Patienten mit einer Herzinsuffizienz NYHA III oder IV ausgeprägter als bei Patienten mit einer Herzinsuffzienz NYHA II. Darüber hinaus kann festgestellt werden, dass die positive Wirkung der zusätzlichen CRT-Therapie mit der Behandlungsdauer (und damit Lebensdauer) ansteigt. Kosten und Kosten-Wirksamkeits-Verhältnis Bei den Kosten sind einerseits die Kosten der Implantation eines CRT-Gerätes zu berücksichtigen, andererseits Einsparungen, die sich durch vermiedene Re-Hospitalisierungen auf Grund der Implantation ergeben. Die Kosten der optimalen medikamentösen Therapie unterscheiden sich hingegen nicht, da diese auch bei Patienten mit einem CRT-Gerät fortgeführt wird. Die Implantation von CRT-Geräten findet fast ausschliesslich im Rahmen eines stationären Aufenthaltes statt. Die Implantation eines reinen CRT-Gerätes wird typischerweise nach einer DRG-Position abgerechnet, wobei die Kosten für die Geräte und Verbrauchsmaterialien in der Position eingeschlossen sind. Legt man hier einen Basisfallwert von CHF 10'600 zu Grunde, führt die CRT zu Kosten von CHF 34‘600 (gerundet). 47 Postuliert man einen Behandlungszeitraum von 2.5 Jahren (analog zur Follow-up-Zeit in den Studien) ergeben sich auf Grund der vermiedenen Hospitalisationen für Patienten mit einer Herzinsuffizienz NYHA III oder IV Gesamtkosten von CHF 27‘300. Das resultierende KostenWirksamkeits-Verhältnis beträgt CHF 88‘100 pro QALY und fällt in einen eher günstigen Bereich. Bei einer analogen Berechnung für Patienten mit einer Herzinsuffizienz NYHA II beträgt das Kosten-Wirksamkeits-Verhältnis CHF 317‘000 pro QALY und fällt in einen ungünstigen Bereich. Postuliert man einen längeren Behandlungszeitraum von 5 Jahren betragen die KostenWirksamkeits-Verhältnisse CHF 32‘400 pro QALY (NYHA III oder IV) und CHF 144‘000 pro QALY (NYHA II). Letzteres Verhältnis fällt also immer noch in einen eher ungünstigen Bereich. Ethische und rechtliche Aspekte Hinsichtlich der wissenschaftlichen Grundlagen ist festzuhalten, dass die Meta-Analysen unabhängig von der Klassifizierung darauf hinweisen, dass die zusätzliche Therapie mit einem CRT-Gerät im Vergleich zu alleinigen Therapieverfahren für die Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz von „OMT+CRT“ besser wirkt, als die alleinige medikamentöse Therapie. In den NYHA–Stadien III oder IV wird sowohl die Lebensqualität verbessert, als auch das Leben verlängert. Zudem können dadurch Re-Hospitalisationen vermieden werden. Leider ist aber die Datenlage zur Beantwortung der gestellten Fragestellung in vielerlei Hinsicht sehr unbefriedigend: Bei Patienten der NYHA-Stadien I oder II gibt es keine Studien für die spezifische Fragestellung des Nutzens der „OMT+CRT“-Therapie im Vergleich zu „nur OMT“. Die Wirkung bei den NYHA- Stadien I oder II muss somit „abgeleitet“ werden. Erschwerend kommt hinzu, dass in den Studien unterschiedliche Follow-up-Zeiten evaluiert wurden. Ein weiteres Problem der Wirksamkeitsprüfung ist die gewählte Studienpopulation: obwohl die chronische Herzinsuffizienz vor allem im fortgeschrittenen Alter auftritt, wurden die Therapieoptionen an jüngeren Bevölkerungsgruppen getestet. Dies ist insofern problematisch, als dadurch der Aspekt der Multimorbidität, welcher im fortgeschrittenen Alter für die Beurteilung der Wirksamkeit von therapeutischen Massnahmen wichtig ist, daher nicht mitberücksichtigt wurde. Im Bericht wurde versucht, diesem Aspekt mit einer Sensitivitätsanalyse Rechnung zu tragen. Aus sozialethischer Sicht ist von Bedeutung, dass die chronische Herzinsuffizienz aufgrund ihrer hohen Prävalenz und zunehmenden Inzidenz wegen der grossen Zunahme der Zahl an alten Menschen an Bedeutung gewinnt. Die Behandlung von Patienten mit einer Herzinsuffizienz NYHA III oder IV mittels einer zusätzlichen CRT ist angesichts des hohen Leidensdrucks und den psychosozialen Problemen der Patienten und ihrer Angehörigen sozialethisch vertretbar, zumal das Kosten-Wirksamkeits-Verhältnis in einem günstigen Bereich liegt. Anders präsentiert sich die Situation in der Gruppe der Patienten mit einer Herzinsuffizienz im Stadium NYHA I oder II: Die Lebensqualität dieser Gruppe ist durch die beginnende chronische Herzinsuffizienz kaum bis wenig beeinflusst. Das Kosten-Wirksamkeitsverhältnis ist ungünstig. Die möglichen un- 48 erwünschten und vor allem schwerwiegend unerwünschen Wirkungen der Zusatztherapie „OMT+CRT“ gegenüber „nur OMT“ lassen sich angesichts der guten Lebensqualität dieser Patientengruppen eher nicht vertreten. Individualethisch ist hervorzuheben, dass die Frage, ob bei Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz NYHA III oder IV zusätzlich zur medikamentösen Therapie die Implantation eines CRT-Gerätes angemessen ist, im Rahmen ihrer individuellen Arzt-Patienten-Beziehung geklärt werden muss. Dabei muss insbesondere der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten mit eventuell vorhandenen Komorbiditäten und die in etwa absehbare Lebenserwartung abgeschätzt weren. Dabei sind die Frage der Reanimation sowie der negative Einfluss des CRT auf den Sterbeprozess zwingend anzusprechen. Denn das CRT-Gerät könnte den Sterbeprozess und das Leiden für den Patienten in unerwünschter Weise verlängern. Aus rechtlicher Sicht ist festzustellen, dass die „Kardiale Resynchronisationstherapie auf Basis eines Dreikammer-Schrittmachers“ gemäss Krankenpflegeleistungs-Verordnung (KLV, SR 832. 112.31) eine kassenpflichtige Leistung darstellt, wenn gewisse medizinische und organisatorische Voraussetzungen erfüllt sind. Gemäss der in diesem Bericht ermittelten Sachlage ist die CRT bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und gegebenen Indikationsvoraussetzungen wirksam. Die Relevanz der CRT-Behandlung ist angesichts der hohen Zahl von Betroffenen (vgl. Kapitel 1.1.1 am Ende) sicher gegeben. Aus rechtlicher Sicht kann insgesamt festgehalten werden, dass die Beschränkung der OKP-Pflicht der CRT-Therapie für Patienten der NYHAKlassen III oder IV aufgrund des heutigen Wissensstandes sachgerecht erscheint. 49 7.2 Empfehlungen Die dargestellten Überlegungen führen zu folgenden Empfehlungen: Die Therapie mit CRT-Schrittmachern ist bei geeigneten Patienten der Patientengruppe NYHA III oder IV grundsätzlich sinnvoll. Die meisten Patienten der Patientengruppe III oder IV sind im fortgeschrittenen Alter und weisen weitere schwerwiegende Krankheiten auf, welche die Lebensqualität ebenfalls beeinträchtigen. Entsprechend wichtig sind die sorgfältige Abklärung durch und die Absprache zwischen den behandelnden Ärzten, insbesondere dem Hausarzt und dem Kardiologen, die umfassende Aufklärung des Patienten bzw. seiner Stellvertretung, insbesondere auch bezüglich einer potenziellen Verlängerung von Leiden. Bei Patienten der Patientengruppe NYHA I und II ist die Therapie mit CRT-Schrittmachern in der Regel nicht zu empfehlen. A1 - 1 A1 Quellennachweis [1] Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, et al. Cardiac resynchronization in chronic heart failure. N Engl J Med 2002, 346 (24): 1845-53. [2] Adabag S, Roukoz H, Anand IS, Moss AJ. Cardiac resynchronization therapy in patients with minimal heart failure: a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2011a, 58 (9): 935-41. [3] Adabag S, Roukoz H, Anand IS, Moss AJ. Cardiac resynchronization therapy in patients with minimal heart failure: a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2011b, 58 (9): 935-41. [4] Aidelsburger P, Grabein K, Klauss V, Wasem J. Cost-effectiveness of cardiac resynchronization therapy in combination with an implantable cardioverter defibrillator (CRT-D) for the treatment of chronic heart failure from a German health care system perspective. Clin Res Cardiol 2008, 97 (2): 89-97. 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A3 - 1 A3 Ergebnisdarstellung der CARE-HF und COMPANION- Studie 1. CARE-HF-Studie (Cleland et al. 2005) A3 - 2 2. COMPANION-Studie (Bristow et al. 2004) 3. COMPANION-Studie (Bristow et al. 2004) A4 - 1 A4 Zusammenstellung der relevanten kardiologischen Guidelines Schweiz Schläpfer J, Babotai I, Bauersfeld U, et al. Richtlinien 2011 zur Herzschrittmacher- und Defibrillatortherapie und perkutanen Katheterablation. Cardivasc Med 14 (3), 86-91. 2011. Burri H, Fuhrer J., Zwicky P, et al. Richtlinien 2011 zur Nachkontrolle von Patienten mit implantierten Herzschrittmachern und Defibrillatoren. Cardiovascular Medicine 14 (1), 16-19. 2011. Europa Brignole M, Auricchio A, Baron-Esquivias G, et al. 2013 ESC guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy: the task force on cardiac pacing and resynchronization therapy of the European Society of Cardiology (ESC). Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association (EHRA). Europace 2013, 15 (8): 1070-118. 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