Moderne und klassische Antidepressiva und ihre
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Aus dem Bezirkskrankenhaus Augsburg Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik Akademisches Lehrkrankenhaus der Ludwig-Maximilians-Universität München Leitender Direktor Prof. Dr. med. Max Schmauß Moderne und klassische Antidepressiva und ihre Auswirkung auf den Krankheitsverlauf depressiver Patienten Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin an der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm Vorgelegt von Rosemarie Rech aus Gräfelfing 2013 Amtierender Dekan: Prof. Dr. Thomas Wirth 1. Berichterstatter: PD Dr. Thomas Messer 2. Berichterstatter: Prof. Dr. Oliver Zolk Tag der Promotion: 22.05.2015 ii Deine Kinder sind nicht Deine Kinder, sie sind die Söhne und Töchter der Sehnsucht des Lebens nach sich selbst. Du kannst ihnen Deine Liebe geben, aber nicht Deine Gedanken, denn sie haben ihre eigenen Gedanken. Du kannst versuchen, Ihnen gleich zu sein, aber suche nicht, sie Dir gleich zu machen, denn das Leben geht nie rückwärts und verweilt nicht beim Gestern... Aus „Der Prophet“, Khalil Gibran Meinen Kindern in Liebe und Dankbarkeit gewidmet iii Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis .............................................................................................. vi 1. Einleitung.................................................................................................................1 1.1. Bedeutung depressiver Störungen .......................................................................1 1.2. Ätiopathogenese ..................................................................................................6 1.3. Antidepressiva......................................................................................................8 1.3.1. Einteilung / Historisches ....................................................................................8 1.3.2. Wirkmechanismus der Antidepressiva...............................................................9 1.3.3. Metabolismus und Interaktionen von Antidepressiva ......................................10 1.3.4. Nebenwirkungsprofil........................................................................................10 1.3.5. Auswahlkriterien entsprechender Präparate....................................................14 1.4. Probleme der Behandlung..................................................................................15 1.4.1. Therapieresistenz ............................................................................................15 1.4.2. Wechsel der Medikation ..................................................................................15 1.4.3. Kombinationstherapie......................................................................................16 1.4.4. Augmentationstherapie....................................................................................17 1.4.5. Die Rolle der Polypharmazie in der Behandlung der Depression....................19 1.5. Einfluss moderner Antidepressiva auf die Behandlung heute ..........................19 1.6. Dauer der stationären Behandlung und Rehospitalisierung depressiver Patienten ...................................................................................................................22 1.7. Zielsetzung und Fragestellung der vorliegenden Arbeit ....................................24 2. Material und Methoden..........................................................................................27 2.1. Auswahl und Zusammensetzung der Stichprobe ...............................................27 2.2. Statistische Methodik und Instrumente...............................................................30 2.2.1. BADO ..............................................................................................................30 2.2.2. GAF und CGI...................................................................................................31 2.2.3. Sonstige Daten................................................................................................34 3. Ergebnisse ............................................................................................................36 3.1. Medikamentöse Behandlung mit Antidepressiva und der Verlauf der Erkrankung ................................................................................................................36 3.1.1. Antidepressive Medikation im stationären Verlauf...........................................36 3.1.2. Verweildauer und Rehospitalisierungsrate unabhängig von der verordneten antidepressiven Medikation .......................................................................................39 iv 3.1.3. Verweildauer in Abhängigkeit von der stationär verordneten antidepressiven Medikation .................................................................................................................42 3.1.4. Rehospitalisierungsrate in Abhängigkeit von der verordneten antidepressiven Medikation bei Entlassung ..............................................................43 3.1.5. Fortführung der bei Entlassung empfohlenen Behandlung ambulant..............46 3.1.6. Veränderungen der CGI - / GAF - Skalenwerte unabhängig von der antidepressiven Medikation .......................................................................................47 3.1.7. Veränderungen der CGI - / GAF - Skalenwerte abhängig von der antidepressiven Medikation. ......................................................................................49 4. Diskussion .............................................................................................................59 4.1. Diskussion zu Auswahl und Zusammensetzung der Stichprobe ........................59 4.2. Diskussion zur antidepressiven Behandlung im stationären und ambulanten Setting .......................................................................................................................61 4.3. Diskussion zur Verweildauer und Rehospitalisierungsrate unabhängig von der verordneten AD-Medikation.......................................................................................67 4.4. Diskussion zur Verweildauer und Rehospitalisierungsrate in Abhängigkeit von der verordneten antidepressiven Medikation.............................................................70 4.5. Diskussion zur Wirksamkeit betrachtet am Verlauf der CGI- / GAF Skalenwerte unabhängig von der antidepressiven Medikation..................................72 4.6. Diskussion zur Wirksamkeit betrachtet am Verlauf von CGI- / GAF Skalenwerten in Abhängigkeit von der antidepressiven Medikation ..........................73 4.7. Weitere Aspekte im Behandlungskontext ...........................................................76 5. Zusammenfassung................................................................................................82 6. Literaturverzeichnis ...............................................................................................84 Anhang....................................................................................................................100 Danksagung ............................................................................................................108 Lebenslauf...............................................................................................................109 v Abkürzungsverzeichnis AD Antidepressiva AGNP Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie AMSP Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie Asolo-Schema Multidimensionales Klassifizierungssystem für Antidepressiva AU Arbeitsunfähigkeit BADO Basisdokumentation BEK Barmer Ersatzkrankenkasse BDNF Brain derived neurotrophic factor BKH Bezirkskrankenhaus CGI Scale A Clinical Global Impression Scale / Aufnahme CGI Scale E-Teil ClinicalGlobal Impression Scale / Entlassung- 1+2 Teil 1+2 CRH Corticotropin releasing hormone CYP-450 Cytochrom-P-450 d Tage DA Dopamin DAK Deutsche Angestelltenkrankenkasse DALYs Disability Adjusted Life Years DGPPN Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde DLPFC Dorso-lateraler präfrontaler Cortex DSA Dual-Serotonerge Antidepressiva DSM IV Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders DUAG Danish University Antidepressant Group FINDER Studie Factors Influencing Depression Endpoints Research study GAF Scale Global Assessment of Functioning Scale GBD Global Burden of Disease vi GF Growth factor GLQ Gesundheitsbezogene Lebensqualität GxE Interaktion zwischen Genen und Umwelt H Histamin HAM-D Hamilton-Depression-Scale HPA-Achse Hypothalamus-HypophysenNebennierenrinden-Achse HPT-Achse Hypothalamus-Hypophysen-SchilddrüsenAchse 5-HT Serotonin IASP International Prevention ICD-10 Association (in International for collaboration Statistical with Suicide WHO) Classification of Diseases and related Health Problems ICD-10 Kapitel V (F) Internationale Klassifikation psychischer Störungen LD-50 mittlere letale Dosis MADRS Montgomery-Asperg-Depression-Rating-Scale MAO Monoaminoxidase MAO-I Monoaminoxidase-Inhibitor MDD Major Depressive Disorder MDK Medizinischer Dienst der Krankenkassen mhGAP Mental health Gap Action Programme MPFC Medialer präfrontaler Cortex MT-Agonist Melatonin-Agonist NARI Selektive Noradrenalin–Wiederaufnahme - Inihibitoren NaSSA Noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva NDRI Noradrenalin-Dopamin-WiederaufnahmeInhibitoren NSAR Nicht steroidale Antiphlogistika RCT Randomized Controlled Trial vii SAD Seasonal Depressive Disorder SNRI Selektive-Serotonin-Noradrenalin– Wiederaufnahme - Inhibitoren SPA Stationär-psychiatrischer Aufenthalt SSRI Selektive-Serotonin-WiederaufnahmeInhibitoren STAR*D (Study) Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (Study) T3 Trijodthyronin TDM Therapeutisches Drug Monitoring TRD Therapieresistente Depression TZA Trizyklische Antidepressiva UAW Unerwünschte Arzneimittelwirkung UGT Uridinphosphat-Glucuronyltransferase VWD Verweildauer WA Stationäre Wiederaufnahme WFMH World Federation für Mental Health WHO World Health Organization WHO-EML WHO List for Essential Medicines WHO-SUPRE WHO Preventing Suicide Resource Series XR Extended Release ZNS Zentrales Nervensystem viii 1. Einleitung 1.1. Bedeutung depressiver Störungen „DEPRESSION: A Global Crisis“ lautete das aktuelle Thema des World Mental Health Day vom 10. Oktober 2012. Der World Mental Health Day, 1992 von der World Federation for Mental Health (WFMH) ins Leben gerufen, konzentrierte sich zu seinem 20. Jahrestag auf eine Erkrankung, die in ausgeprägter Weise zur globalen Krankheitslast (Global Burden of Disease - GBD) beiträgt. In ihrem Vorwort bezeichnete die amtierende WFMH-Präsidentin Deborah Wan die Depression als eine weit verbreitete, jedoch gut therapierbare Erkrankung, bewertete ihre Position innerhalb des Rankings der wichtigsten Ursachen der GBD und setzte sie in Beziehung zu einer anderen Krise, die den Globus erschüttert der ökonomischen (WFMH 2012). Die aktuelle globale Situation hinsichtlich psychischer Erkrankungen stellt sich folgendermaßen dar: in etwa 450 Millionen Menschen weltweit (i.e. einer von vier) leiden unter einer psychischen Erkrankung, ca. 10 % der Erwachsenen weisen eine psychische Störung auf, die Lebenszeitprävalenz beträgt etwa 25%. Psychische Erkrankungen zeichnen verantwortlich für ca. 12 - 13% der GBD, Schätzungen zufolge wird diese Zahl bis 2030 auf 15% angestiegen sein (WHO 2009 [a]). Geschätzte 30% der Patienten einer Hausarztpraxis leiden an einer depressiven Störung, ca. 60% derer, die ärztliche Hilfe suchen, wenden sich damit zuerst an einen Arzt für Allgemeinmedizin (WHO-SUPRE 2000-2011). Mit den psychischen Erkrankungen assoziiert werden 90% der 1 Million Suizide/anno weltweit (i.e. ein Todesfall durch Suizid alle 40 Sekunden auf unserem Globus). Studien sowohl in industrialisierten Staaten als auch in Entwicklungsländern zeigten, dass bei mindestens 80% der Menschen, die sich suizidierten, eine psychische Störung vorlag. Das geschätzte Lebenszeitrisiko für Suizid beträgt bei Patienten mit einer affektiven Störung (hauptsächlich depressive Störung) 6-15%. Ca. 40 bis 60% der Suizidenten suchen innerhalb eines Monats vor dem Ereignis einen Arzt auf, und wiederum handelt es sich dabei in vielen Fällen nicht um einen Spezialisten (WHO- SUPRE 2000-2011; IASP 2012). Menschen mit psychischen Erkrankungen weisen ein erhöhtes Risiko physischer Komorbidität auf. Die Gründe hierfür liegen u.a. in eingeschränkter Funktion des Immunsystems, ungesunder Lebensführung, reduzierter Therapieadhärenz und 1 sozialen Barrieren, überhaupt Therapie zu erhalten. Die ökonomischen und sozialen Kosten psychischer Erkrankungen sind beträchtlich. In den USA werden die direkten Behandlungskosten dafür auf ca. 2% des Bruttosozialprodukts geschätzt, die indirekten Kosten um den Faktor zwei bis sechs höher (WHO 2009 [a]). Demgegenüber steht der durchschnittliche Betrag, der global für psychische Gesundheit ausgegeben wird; er beträgt weniger als drei US$ pro Kopf pro Jahr. Laut Angaben des Mental Health Atlas 2011 der WHO neigen viele Länderregierungen noch immer dazu, ihr geringes Budget für die Behandlung psychischer Erkrankungen in stationäre Langzeittherapien zu investieren, statt den ambulanten Sektor (primary care level) zu stärken (WHO Mental Health Atlas 2011). Bezogen auf Europa, stellt sich die aktuelle Lage ähnlich alarmierend dar: eine Studie aus 2011, die vom European College of Neuropsychopharmacology und dem European Brain Council vorgestellt wurde (Wittchen et al. 2011), befasst sich mit Ausmaß und Bürde psychischer und neurologischer Erkrankungen in Europa in 2010. (Es handelt sich um ein update einer bereits 2005 durchgeführten Untersuchung, wobei mehr Länder und Diagnosen eingeschlossen und einige von den Autoren festgestellte methodische Einschränkungen behoben wurden). Für eine Gesamt-Einwohnerzahl von 514 Millionen Menschen der 27 EU-Staaten sowie dreier Nicht-EU-Mitglied-Staaten wurden mehr als 100 unterschiedliche psychische und neurologische Störungen erfasst, womit es sich um die weltweit erste Studie handelt, die ein umfassendes Spektrum der erwähnten Störungen beinhaltet. Damit liefert sie ein realistisches Bild zu Ausprägung und Belastung psychischer Störungen für Europa, welche sich folgendermaßen darstellt: Ca. 38% aller EU-Einwohner (164,8 Millionen) aller Altersstufen leiden unter einer klinisch relevanten psychischen Erkrankung, wobei auf die depressive Störung 6,9% (30,3 Millionen) entfallen. Ein seit 2005 in einigen EU-Ländern angeblich wahrgenommener Anstieg konnte nicht bestätigt werden und sei auf ein verändertes Hilfesuchverhalten zurückzuführen. Die Behandlung startet oft erst Jahre nach Erkrankungsbeginn, und die sehr niedrigen Behandlungsraten haben im Vergleich zu 2005 keinen Anstieg erfahren. Ein massives Problem stellt die weiterhin bestehende gesellschaftliche und politische Tendenz dar, psychische Störungen zu bagatellisieren und stigmatisieren. Die Belastung durch psychische Störungen, gemessen durch DALYs (Disability Adjusted Life Years = WHO2 Indikator für verlorene Lebensjahre durch schwerwiegende Behinderung oder Tod) ist größer als die durch jedwede andere Krankheit. Psychische Störungen sind die Ursache für 26,2% der Krankheitsbürde der EU und stellen somit die größte gesundheitspolitische Herausforderung des 21. Jahrhunderts dar (Wittchen et al. 2011). In Deutschland sind psychische Erkrankungen 2012 um vier Prozent gestiegen und befanden sich damit auf Platz zwei bei den AU-Bescheinigungen nach Muskel- und Skeletterkrankungen (Bericht der DAK in aerzteblatt.de Januar 2013). Nach noch nicht veröffentlichten Statistiken der Deutschen Rentenversicherung scheiden vier von zehn Erwerbstätigen vorzeitig aufgrund psychischer Erkrankungen aus dem Arbeitsleben aus (aerzteblatt.de Januar 2013). Innerhalb des Spektrums der affektiven Störungen kommt der unipolaren Depression die größte Bedeutung zu. Laut WHO nahm im Jahr 1990 die Depression weltweit Rang vier der 15 Hauptursachen auf der DALY-Skala ein (Murray & Lopez 1997 [a]). 2004 zeigte sie sich weltweit bereits auf Platz drei, entsprechend 4,3% der GBD, (für mittlere und höhere Einkommensschichten auf Platz eins), für Europa auf Platz drei (Üstün et al. 2004; Günther et al. 2007; WHO 2008, WHO/Wonca 2008). Bis 2020 wird von einer weiteren Verschiebung in der Rangfolge ausgegangen, die Depression wird dann voraussichtlich Rang zwei nach der ischämischen Herzerkrankung einnehmen (Murray & Lopez 1997 [b], Üstün et al. 2004; Wittchen et al. 2010). Für 2030 wird eine Positionierung auf Platz eins weltweit erwartet, was 6,2% der GBD entspräche (WHO-Report 2008; WHO 2009 [b]). Heute leiden geschätzte 350 Millionen Menschen weltweit an einer depressiven Störung. Der in 17 Ländern durchgeführte Mental Health Survey fand, dass im Schnitt eine von 20 Personen im vergangenen Jahr eine depressive Episode hatte. (WHO 2009 [b]; WHO 2012; WFMH 2012). Während die Depression die führende Ursache für Behinderung für beide Geschlechter ist, ist ihre Bürde für Frauen um 50% höher als für Männer (WHO 2008). Die für psychische Erkrankungen in der o. g. EU-Studie sehr niedrigen Therapieraten finden ihr alarmierendes Pendant weltweit auch für die depressive Störung. Wo Daten vorliegen, sprechen wir global von weniger als 50% der Erkrankten, die eine Behandlung erhalten, für die meisten Regionen weniger als 30% und für manche Länder sogar weniger als 10% (WFMH 2012). Zur Unterstützung der letztgenannten Länder rief die WHO 2008 ihr mental health Gap 3 Action Programme (mhGAP) ins Leben, das im primary care level grundlegende psychopathologische Kenntnisse, assessment guides und Therapieoptionen vermittelt (WHO 2010). Eine internationale Studie mit Fokus auf sechs Staaten (Spanien, Israel, Australien, Brasilien, Russland und USA) ergab, dass die Wahrscheinlichkeit, im Fall einer manifesten depressiven Symptomatik die notwendige Behandlung zu erhalten, weniger von der typischen Klinik einer depressiven Störung und den Fähigkeiten der Behandler als von den vorhandenen Strukturen des Gesundheitssystems und den finanziellen Gegebenheiten abhängt, d.h., dass eine erkrankte Person auch nach der richtigen Diagnosestellung weit davon entfernt ist, die adäquate Therapie zu erhalten (Simon et al. 2004). Diese Studie steht exemplarisch für einen vergleichbaren Diagnose- und Therapiestatus (i.e. „treatment gaps“) in etlichen anderen Nationen - z.B. Belgien, Lateinamerika, Äthiopien (Bruffaerts et al. 2008; Guerra et al. 2009; Shibre et al. 2008). Aufgrund des Verlustes an gesundheitsbezogener Lebensqualität (GLQ) stellt die depressive Erkrankung eine enorme Belastung für Betroffene und deren Angehörige dar (Günther et al. 2007). Bei alten Menschen wird in vielen Fällen zudem „Depression als Lebensnormalität missgedeutet“ (Blaeser-Kiel 2006) und daher nicht adäquat behandelt (Rajji et al. 2008). Im Rahmen der work-life-balance erhält die Arbeits (-platz)-bezogene Depression (work-related depression) seit den 1990er Jahren zunehmende Aufmerksamkeit in der Bedeutung depressiver Störungen für unsere Gesellschaft. Schwierigkeiten in der Einschätzung des subjektiven Krankheitswertes und für die interventionellen Strategien zur Behandlung ergeben sich hierbei durch die Überschneidungen zwischen den Konzepten des Burn-out und der Erschöpfungsdepression (Unger 2007). Die aktuelle andauernde Weltwirtschaftskrise, die wir seit 2008 beobachten, führt dazu, dass unsichere Beschäftigungsverhältnisse, Einkommenseinbrüche und Einsparungen psychosozialen im Gesundheitswesen Stresses der zu einer betroffenen massiven Bevölkerung Zunahme des führen. Der Zusammenhang zwischen depressiver Psychopathologie und wirtschaftlichen Krisen ist nicht neu (Butterworth et al. 2009), bekommt jedoch vor dem Hintergrund des steigenden öffentlichen Problembewusstseins für die depressive Erkrankung zunehmend Bedeutung und erhält mehr Beachtung. Die Assoziation zwischen wirtschaftlicher Not und depressiver Erkrankung weist zwei gegenläufige 4 Aspekte auf: Krisen können zu Depression führen, und die Erkrankung selbst bedeutet eine enorme ökonomische Belastung. (Butterworth et al. 2009; Anderson et al. 2011; Giotakos et al. 2012). Die Lebenszeitprävalenz depressiver Erkrankungen wird weltweit mit 16% und die 12-Monats-Prävalenz mit 6% beziffert, Frauen erkranken ca. doppelt so oft wie Männer (Kessler et al. 2007). Eine internationale WHO-Studie Mitte der 90er Jahre zur Häufigkeit psychischer Erkrankungen in der Primärversorgung ergab eine Circa-Prävalenz von 10% und ein erschreckendes diagnostisches Defizit - nur 54% der Depressionen wurden von den Primärärzten erkannt (Goldberg & Lecrubier 1995). Die 12-Monats-Prävalenz von Depressionen bei somatisch Kranken reicht von ca. 8% bei Myokardinfarkt über ca. 10% bei koronarer Herzerkrankung und Diabetes mellitus bis zu ca. 12% bei cerebralem Insult (Egede 2007). Insbesondere bei der Klientel der älteren depressiven Patienten wurde in einer amerikanischen Untersuchung ein um 65% höheres Erkrankungsrisiko für Diabetes mellitus gefunden. Diese Zusammenhänge betonen die dringende Notwendigkeit einer antidepressiven Behandlung bei somatisch Kranken (Kupfer et al. 2012). Die o. g. EU-Studie konstatiert eine 12-Monats-Prävalenz von 6,9% für die unipolare Depression in den genannten europäischen Staaten. In Deutschland wird für die Depression von einer Lebenszeitprävalenz von ca. 20% und einer 12Monats-Prävalenz von ca. 11% ausgegangen (Jacobi et al. 2004; Wittchen et al. 2010). In der Gerontopsychiatrie ist die Depression mit einer Prävalenz von etwa 15% bis 20% die häufigste Erkrankung und wird dennoch gar nicht oder sehr spät diagnostiziert (Blaeser-Kiel 2006). Auch im primär-ärztlichen Setting bleiben depressive Störungen im Alter etwa zur Hälfte unerkannt (Metaanalyse in USA und Großbritannien), obwohl sie zu den häufigsten psychischen Störungen im höheren Lebensalter gehören und den Verlauf somatischer Erkrankungen deutlich negativ beeinflussen (Riedel-Heller et al. 2012). Bei alten Menschen, die in Heimen leben, geht man von einer Prävalenz depressiver Symptome von bis zu 50% aus (Wittchen et al. 2010). Bei den über 75-Jährigen beträgt die Prävalenz einer MDD 7,2% (Metaanalyse von 24 Studien von 1999 an; 13 Studien mit ausreichender methodischer Qualität: Luppa et al. 2012). 5 1.2. Ätiopathogenese Im Bemühen, dem Verständnis der Ätiopathogenese der Depression möglichst nahe zu kommen, wurden in den letzten fünf bis zehn Jahren komplexe, integrative Modelle entwickelt, deren Komponenten in Erkenntnissen auf neurobiologischem, psychologischem und sozialem Gebiet basieren (neurobiopsycho-sozial). Mittels genetischer und molekularer Studien sowie technischer Verfahren im Rahmen des neuroimaging konnte insbesondere die neurobiologische Grundlage der depressiven Störung eingehender untersucht werden, um sowohl die Pathophysiologie der Störung zu verstehen als auch die Erkenntnisse in Behandlungsalgorithmen einfließen zu lassen. So befassten sich molekulargenetische Studien mit der Identifizierung möglicher Dispositionsgene, und durch genomweite Assoziationsstudien wurde versucht, Prädiktoren für die Wirksamkeit von Antidepressiva mittels Biomarker zu finden. (Kupfer et al. 2012). Prägnant stellt sich auch die Wichtigkeit verschiedener neurobiochemischer und endokrinologischer Befunde dar - z.B. die Rolle des neurotrophic factors, BDNF und insulin-like GF als vermutetes Ergebnis gestörter neuronaler Plastizität, der Einfluss erhöhter proinflammatorischer Cytokine als Korrelat gestörter Psychoneuroimmunologie und eine beeinträchtigte Funktion der HPT-Achse (Kupfer et al. 2012). Die pathogene Rolle des Hyperkortisolismus als Ausdruck der gestörten HPA-Achse steht seit etlichen Jahren bereits außer Frage, die Datenlage unterstützte schon vor zehn Jahren das Konzept, dass defekten Signaleigenschaften des Kortikosteroidrezeptors eine Schlüsselfunktion in der Pathogenese der Depression zukommt (Holsboer 2000, 2001; Binder et al. 2004; Mann 2005). Depression und Angststörungen werden heute als Beispiele für stress-assoziierte Erkrankungen gesehen, bei denen der defekten Regulation der Stresshormone eine pathogene Rolle zugeschrieben wird. Entsprechende therapeutische Substanzen, die in die Stresshormonachse eingreifen, werden als wichtiger Schritt in Richtung künftiger personalisierter Medizin gesehen (Holsboer & Ising 2010). Nach aktuellem Kenntnisstand des Psychiatric Genomics Consortium scheint es, dass phänotypisch deutlich abgrenzbare psychische Krankheitsentitäten verschiedene Risikogene gemeinsam haben (Psychiatric Genomic Consortium 2013). Die vor Jahrzehnten formulierte Hypothese des Monoamin-Defizits behält ihre Gültigkeit, konnte jedoch um etliche neuere Transmitter-Störungen ergänzt 6 werden (Belmaker & Agam 2008). Chronobiologische Faktoren, z. B. Alterationen der Melatoninsekretion, Hirnvolumina und und neuropathologische Neuronendichte) runden das Befunde Bild im (veränderte Bereich der neuobiologischen Ursachen ab. Neuroimaging-Studien zielen besonders auf Hirnbereiche ab, die das anatomische Korrelat für Emotionsverarbeitung, Belohnungsverhalten und Emotionsregulation darstellen (Nutt et al. 2007). Diese Bereiche erweisen sich bei Depressiven als dysfunktional. Eine Meta-Analyse einiger neuroimaging-Studien konnte zwei neuronale Systeme von Bedeutung bei der depressiven Störung identifizieren: ein Netzwerk mit Zentrum im DLPFC und dorsalen Regionen im anterioren Cingulum und ein zweites im MPFC und in subkortikalen Regionen. Ersteres wies im Ruhezustand eine reduzierte Aktivität auf, die sich unter antidepressiver Behandlung normalisierte. Zweiteres reagierte hyperaktiv auf emotionale Stimuli bei Depressiven und normalisierte sich ebenfalls unter krankheitsspezifischer Therapie (Kupfer et al. 2012). Bei Depressiven konnten weitere Nachweise einer erhöhten Aktivität in neuronalen Systemen, die die Emotionsverarbeitung unterstützen (Amygdala und MPFC), sowie einer herabgesetzten Aktivität in Systemen, die bei der Regulation von Emotionen mitwirken (DLPFC), gefunden werden (Kupfer et al. 2012). Heute kann davon ausgegangen werden, dass beim Erscheinungsbild einer komplexen Störung wie der Depression stets die Wechselwirkung zwischen genetischer Disposition und Umgebungseinflüssen eine relevante Rolle spielt (Holsboer 2010). Epigenetischen Faktoren in der Krankheitsentstehung wird zunehmend mehr Bedeutung eingeräumt. Auf der Basis bestimmter Genvarianten (z. B. betreffend die HPA-Achse oder serotonerge Transportsysteme) steigt mit der Existenz harter life events (z. B. (Kindheits-)traumata) das Risiko, im weiteren Lebensverlauf an einer psychischen Störung wie Depression oder posttraumatischer Belastungsstörung zu erkranken (Caspi et al. 2003; Klengel et al. 2012). Die Modifikation von Stress-Antworten auf die Umwelt durch Variationen des Serotonin-Transporter-Gens im Speziellen haben zur Übertragung dieses Mechanismus auf die Interaktion zwischen Genen und Umwelt im Allgemeinen geführt (GxE interactions) (Caspi et al. 2010). 7 1.3. Antidepressiva Im Zentrum der biologischen Behandlungsverfahren steht die medikamentöse antidepressive Therapie. Da sich die vorliegende Arbeit mit der retrospektiven Betrachtung stationärer Verordnungspraxis von Antidepressiva befasst, wird eingangs sowohl auf die verwendeten Begrifflichkeiten als auch auf relevante Grundlagen der Behandlung mit Antidepressiva eingegangen, auf die in der Diskussion Bezug genommen wird. Dabei finden der Vollständigkeit halber auch Substanzen Erwähnung, die zum Zeitpunkt der Datenerhebung noch nicht als Antidepressiva zugelassen waren. Es wird auf die wirkungs- bzw. nebenwirkungsgeleitete Mono- und Kombinationstherapie, Polypharmazie, stationäre Behandlungsdauer und daraus folgende sozioökonomische Auswirkungen eingegangen. 1.3.1. Einteilung / Historisches Antidepressiva werden definiert als Klasse chemisch unterschiedlicher Substanzen mit unterschiedlichen Wirkprofilen. Dem Prototyp Imipramin folgten weitere tri- und tetrazyklische sowie chemisch andersartige Antidepressiva vor der Einführung der modernen Substanzen (Thuillier 2000). Diese neueren Substanzen sind den Trizyklika hinsichtlich Verträglichkeit, Nebenwirkungen und Sicherheit überlegen (Schmauß & Messer 2007). Die Einteilung antidepressiver Substanzen wird in der Literatur nicht einheitlich vorgenommen, sie kann nach chemischer Struktur, pharmakologischer Wirkung und klinisch-praktischen Aspekten erfolgen. Wenn der Wirkmechanismus als Orientierung dient, können (nach Montgomery) die meisten Antidepressiva (AD) in vier grundsätzliche „Klassen“ eingeteilt werden (Montgomery et al. 2005): - Monoaminoxidasehemmer (irreversibel/nicht selektiv sowie reversibel/selektiv (MAO-I) - trizyklische AD (TZA): hierunter werden von manchen Autoren zusätzlich zu den „klassischen“ TZA wie Doxepin, Amitriptylin, Imipramin, Clomipramin, Nortriptylin, Trimipramin, Desipramin noch die modifizierten TZA (tricyclic related) wie Mianserin, Maprotilin (eigentlich tetrazyklisch), Trazodon, Viloxazin subsumiert (Wilson & Mottram 2004). - serotoninselektive Rückaufnahme-Inhibitoren (SSRI) (in dieser Gruppe Escitalopram: zugelassen 2003) 8 - „Third-Generation Antidepressiva“: hierzu können serotonin-noradrenalin- spezifische serotonerge Inhibitoren Wiederaufnahmehemmer Substanzen (NARI), (NaSSa), (SNRI), noradrenerg noradrenalinselektive und spezifisch Rückaufnahme- Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer (NDRI) zählen (Montgomery et al. 2005). Letztgenannte Gruppe kann auch unter neueren, selektiven AD subsumiert werden. Obwohl im anglo-amerikanischen Sprachgebrauch in Anlehnung an die Antipsychotika auch bei den Antidepressiva von First-, Second- und Third-Generation Antidepressants gesprochen wird, soll in dieser Arbeit darauf verzichtet werden, da im Sprachgebrauch der deutschen psychiatrischen Forschung und Wissenschaft diese Bezeichnungen überwiegend den Antipsychotika vorbehalten sind. - einen innovativen Wirkmechanismus serotonerg-antagonistischer Eigenschaft mit melatonerg-agonistischer weist die Substanz und Agomelatin (zugelassen 2009) auf. (Reinbold & Assion 2007 [a]). 1.3.2. Wirkmechanismus der Antidepressiva Der pharmakologische Angriffspunkt für „neue“ und „alte“ Antidepressiva sind die Synapsen im ZNS, deren Transmitter Serotonin oder Noradrenalin sind. Bei fast jedem Antidepressivum basiert der initiale Wirkmechanismus auf der Hemmung der Wiederaufnahme des jeweiligen betreffenden Transmitters durch Blockade der Transportproteine. (Ausnahmen: Mirtazapin [Freisetzung von Noradrenalin über Hemmung der α-2 Autorezeptoren noradrenerger Neuronen], Serotonin [Freisetzung von Noradrenalin über Blockade der α-2-Heterozeptoren] und Trimipramin [Freisetzung von Dopamin über D2-Rezeptoren-Inhibition]). Das serotonerge als auch das noradrenerge Nervensystem wirken modulierend und regulierend auf viele zentralnervöse Funktionen. Da eine erhebliche Überlappung beider Bereiche besteht, erhalten viele betroffene Areale sowohl serotonergen als auch noradrenergen Input. Dies erklärt deutliche Parallelen auch bei pharmakologisch stark divergierenden Substanzen (Müller 2002). Die Unterschiede innerhalb der Gruppe der neueren Antidepressiva definieren sich weniger über ihre Wirksamkeitsprofile als über ihre UAW-Profile (Rüther 2002). Die intensive Forschung im Bemühen, die Behandlung der depressiven Störung zu optimieren, ließ zunächst die größte therapeutische Erwartung auf die hochselektiven Substanzen setzen. Die Beforschung cerebraler Netzwerke und 9 deren Dysfunktionen im Rahmen der Depression lenkte die Aufmerksamkeit auf Substanzen, die zwei und mehr Transmittersysteme erfassen oder auf intrazellulärer Ebene wirken können (Millan 2009). Die agonistische Wirksamkeit von Agomelatin am Melatoninrezeptor bedeutet ein neues antidepressives Wirkprinzip. Weitere Ansätze für Neuentwicklungen sind Therapiestrategien mit Beeinflussung der HPA-Achse, Antagonisten am CRH- und GlucocorticoidRezeptor (vgl. 1.2.), Inhibition der Steroidsynthese, neuroaktive Steroide sowie nikotinerge und NMDA-Antagonisten (Born et al. 2009). Das bisherige Verständnis der Wirkmechanismen scheint dennoch begrenzt, da jedes Antidepressivum viele weitere pharmakologische Eigenschaften besitzt, abgesehen von den bekannten Effekten auf die Amine. Die Frage ist daher, ob die bekannten Mechanismen der AD auch verantwortlich sind für die klinische Wirkung (Holsboer 2010). 1.3.3. Metabolismus und Interaktionen von Antidepressiva Antidepressiva werden als lipophile Substanzen vom menschlichen Organismus zum Zweck der Elimination umgebaut (Cytochrom-P-450-, UGT-1A4 - Enzymsysteme). Für eine hinreichende Beurteilung, ob eine Kombination eines modernen Antidepressivums mit einem anderen Medikament problematisch ist, sind Einschätzungen hinsichtlich CYP-Induktion oder -Hemmung und zu erwartender Spiegel-Beeinflussung oder Toxizität sowie des Metabolisiererstatus des Patienten notwendig (Kirchheiner et al. 2004). Das Interaktionspotential einiger moderner Antidepressiva kann ein Risiko sein und muss bei Kombinationsbehandlungen beachtet werden (Hiemke 2002; Hiemke et al. 2011). 1.3.4. Nebenwirkungsprofil Dem Nebenwirkungsprofil kommt in der Behandlung neben Sicherheitsaspekten eine erhebliche Bedeutung hinsichtlich der Patientencompliance zu (Roose 2003). Über die erwünschte Erhöhung der Serotonin- und / oder Noradrenalinkonzentration wirken - je nach Substanz in unterschiedlichem Maße - alle Antidepressiva auch an anderen Neurorezeptoren, was verantwortlich gemacht wird für ihre unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Bezeichnung „dirty drugs“ für TZA). Bei den TZA im Vordergrund stehen die vegetativ-anticholinergen und kardiovaskulären Wirkungen. Insbesondere bei den älteren multimorbiden 10 Risikopatienten müssen diese möglichen Nebenwirkungen bei der Auswahl der geeigneten Substanz berücksichtigt werden. Beim deutlich größeren Sicherheitsrisiko dieser Substanzen im Vergleich zu den moderneren besteht die Notwendigkeit zur Indikationsabwägung vor allem bei Glaukom, Myokardinfarkt, schwerer koronarer Herzerkrankung und Intoxikationen. Fast alle TZA weisen prokonvulsive, sedierende, orthostatische und anticholinerge UAW auf, die als potentiell mäßig bis schwergradig eingeschätzt werden müssen. Darüber hinaus besteht ein mäßiges Risiko für eine Gewichtszunahme. Die orthostatische Dysregulation basiert auf der α1-Rezeptor-Affinität, während der sedierende Effekt auf der zentralen antihistaminergen Wirkung beruht, welche im Ausnahmefall verantwortlich sein kann für delirogene Zustände. Der delirogene Effekt geht primär auf die anticholinerge Eigenschaft der TZA zurück. Der potente Antagonismus am Muskarin-Rezeptor ist verantwortlich für den atropinähnlichen Effekt mit der Folge von Schwindelgefühlen, Akkommodationsstörungen, Tachykardien, kardialen Palpitationen, Mundtrockenheit, gastralen Sensationen, Obstipation oder Harnverhalt (WHO 2009 [b]; Bauer et al. 2007). Neben den α1-vermittelten und anticholinergen kardiovaskulären Effekten besitzen die TZA auch eine direkte, hemmende Wirkung an den Herzmuskelzellen und im His-Purkinje-System. Durch Hemmung der Aktivität der schnellen NaKanäle können sie zur Verlängerung der De- und Repolarisation führen (verbreiterter QRS-Komplex und verlängerte QTc-Zeit) und dosisabhängig die Herzfrequenz beeinflussen. Durch Inhibition des AV-Übergangs kann es zu Kammertachykardien und Kammerflimmern kommen, bei bradykarden Rhythmusstörungen, AV-Block und Herzinsuffizienz sollte die Verordnung kritisch gesehen werden. Durch diese komplexe Wirkung am Transmittersystem als auch auf den Ionenfluss können TZA letztlich im cerebralen System zur Dysbalance führen und Bewusstseinsstörungen oder cerebrale Anfälle auslösen (Frey et al. 2008). Die tetrazyklischen und chemisch andersartigen Antidepressiva werden unterschiedlich bewertet: während Maprotilin TZA-ähnliche Nebenwirkungen zugeschrieben werden, ist bei Mianserin das Fehlen der anticholinergen Nebenwirkungen sowie bei Viloxazin die Nichtbeeinflussung der Krampfschwelle ein Vorteil. 11 Bei den neueren Antidepressiva überwiegen agonistische Effekte aus einer verstärkten Noradrenalin-/ Serotoninverfügbarkeit, deren Folge auch spezifische Nebenwirkungen sein können. Die erhöhte Noradrenalin-Verfügbarkeit kann resultieren in Tachykardie, Beeinflussung des Blutdrucks, Unruhe und Tremor, sexuellen Funktionsstörungen, Mundtrockenheit und Miktionsstörungen. Die vermehrte Serotoninverfügbarkeit kann zu gastrointestinalen Störungen, Unruhe und Schlafstörungen, extrapyramidalmotorischen Störungen, Kopfschmerzen und sexuellen Dysfunktionen führen (Müller 2002, WHO 2009 [b]; Bauer et al. 2007). SSRI: Sie stellen trotz deutlicher Unterschiede in ihren chemischen Strukturen die homogenste Gruppe der neuen Antidepressiva dar. Ihre Nebenwirkungen sind auf ihre verstärkte Serotonin-Verfügbarkeit zurückzuführen (Müller 2002). Auch SSRI können den Ionenfluss an der Herzmuskelzelle beeinflussen, allerdings wesentlich weniger ausgeprägt als die TZA (Frey et al. 2008). Als Klasseneffekt bezeichnet wird das erhöhte Blutungsrisiko unter Behandlung mit SSRI, welches durch Interaktionen mit z. B. NSAR noch verstärkt werden kann. Im Zusammenhang mit SSRI wird auf eine mögliche Hyponatriämie hingewiesen, die allerdings grundlegend bei AD anderer Klassen ebenfalls auftreten kann (Bleakley 2009). NARI: Von den neuen Antidepressiva zählt hierzu Reboxetin, von den klassischen Viloxazin. Die Nebenwirkungen erklären sich aus der verstärkten Noradrenalin Verfügbarkeit (Müller 2002). SNRI: Venlafaxin mit dualem Wirkmechanismus wirkt in einer Dosierung bis ca. 175 mg/d auf das serotonerge System, ab ca. 200 mg/d wird auch der noradrenerge Schenkel erreicht. Die dosisabhängigen Nebenwirkungen (Nausea, Insomnie, Schwindel, Unruhe, Obstipation, Hypertonie) erklären sich aus diesem dualen Mechanismus. Duloxetin (zugelassen 2004) gehört ebenfalls in diese Gruppe, zeichnet sich allerdings durch eine stärkere Selektivität und eine stärkere CYP-2D6-inhibitorische Potenz aus (Müller 2002). NaSSA: Neben der selektiven α-2-Blockade hemmt Mirtazapin inhibitorische, präsynaptische α2-Rezeptoren und führt zum Anstieg der Konzentrationen von Noradrenalin und Serotonin. Durch spezifische Blockade von 5-HT2- und 5-HT3Rezeptoren werden serotonerge Nebenwirkungen vermieden. Damit beschränken sich mögliche Nebenwirkungen der Substanz auf eine mögliche leichte Gewichtszunahme (5-HT2-Blockade) und eine Sedierung (H1-Hemmung), wobei die auf diese Weise verursachte Müdigkeit nicht selten bei der Auswahl des 12 Antidepressivums als erwünschter Effekt – z. B. bei Agitation und Schlafstörungen im Rahmen der Klinik – gesehen wird (Müller 2002). DSA: Nefazodon hemmt die Serotonin-Wiederaufnahme und führt zusätzlich durch einen starken 5-HT2-Antagonismus zu einer vermehrten serotonergen Transmission. Außerdem erweist sich die Substanz als starker Noradrenalin Wiederaufnahmehemmer. Letzteres fehlt der Vorläufersubstanz Trazodon, welche damit erheblich sedierender wirkt. Neben der geringeren Sedierung weist Nefazodon zudem keine Beeinflussung der sexuellen Funktion auf und hat damit einen Auswahl-Vorteil gegenüber allen SSRI. Diese Substanz wurde im Jahr 2003 wegen Lebertoxizität vom Markt genommen und steht nicht mehr zur Verfügung (Müller 2002; Zetin et al. 2006). NDRI: Das Katecholamin-Mangelsyndrom gelangt mit Bupropion in den Fokus. Die Substanz soll über eine selektive Wiederaufnahmehemmung von Noradrenalin und Dopamin in das präsynaptische Neuron eine Verbesserung von Anhedonie, Antriebsarmut und psychomotorischer Gehemmtheit bewirken. Durch sehr geringe Affinität zu cholinergen und histaminergen Rezeptoren und eine wesentlich geringere serotonerge Wirkung als bei den SSRI ergibt sich ein entsprechend verbessertes UAW-Profil (Weihs et al. 2002; Clayton et al. 2002). MT1-/MT2-Agonist/5-HT2c-Antagonist: Agomelatin (zugelassen 2009) bindet als selektiver melatonerger Agonist an die betreffenden Rezeptoren im Ncl. Suprachiasmaticus („innere Uhr“) und vereint Synchronisationsvermögen des circadianen Systems mit verstärkter neuronaler Transmission von Dopamin und Noradrenalin (kompetitiver Antagonismus am 5-HT2c- und 5-HT2b-Rezeptor) im frontalen Cortex. Sein UAW-Profil ist im Vergleich zu SSRI sehr günstig (Laux 2009; San & Aranz 2008). MAO-I: Die Verordnung von Tranylcypromin (irreversibel, nicht selektiv) erfordert die Einhaltung spezifischer Vorgaben (tyraminarme Diät aufgrund Gefahr hypertensiver Krisen, Beurteilung des Interaktionsrisikos von Begleitmedikation, Karenz bei Umstellung auf andere AD). Moclobemid gilt aufgrund von Selektivität und Reversibilität als verträglicher im Vergleich zu Tranylcypromin, wird allerdings für die Behandlung schwerer Depressionen als weniger wirksam gesehen (Reinbold & Assion 2007 [b]). Im ambulanten Bereich wird der Einsatz generell nicht empfohlen aufgrund der signifikanten UAW und des Fehlens eines 13 therapeutischen Vorteils als first-line Medikament (WHO 2009 [b]; Bauer et al. 2007). In der Gegenüberstellung klassischer versus moderner Antidepressiva bieten letztere eine bessere Verträglichkeit und erheblich geringere Toxizität. Reduzierte Nebenwirkungen sind für die Compliance des Patienten, besonders in der Langzeittherapie, relevant. Bei der Verordnung Kenntnis der der neuen Substanzen ist die unterschiedlichen Rezeptorprofile, die zu unterschiedlichen Nebenwirkungsprofilen führen, auch wichtig für eine nebenwirkungsgeleitete Therapie (Anderson & Tomenson 1995; Heiden & Kasper 2002, Edwards 2005; WHO 2009 [b]). Nach Auswertungen des überregionalen Arzneimittelsicherheitssystems AMSP, in dem Nebenwirkungen verordneter Psychopharmaka unter naturalistischen Bedingungen erfasst werden, liegt die UAW-Rate im Hinblick auf einen „wahrscheinlichen“ Zusammenhang der Antidepressiva bei 0,9%, angeführt von den TZA mit 1,0% (Rüther 2002). 1.3.5. Auswahlkriterien entsprechender Präparate Für die antidepressive medikamentöse Therapie kann der Behandler heute aus über 30 AD verschiedener Wirkstoffklassen mit einer Response zwischen 50 und 75% auswählen (Pilhatsch & Bauer 2007). In der Akuttherapie sind die AD ähnlich wirksam (WHO 2009 [b]). Ungeachtet der Ätiologie kann syndromorientiert behandelt werden. Neben der Akzeptanz/Compliance, früherer individueller Response, Familienanamnese und dem bekannten UAW-Profil der Patienten („patient factors“) stehen aktuelles klinisches Bild, psychischer Querschnittsbefund und Schweregrad der Erkrankung bei der Auswahl im Fokus (Schmauß & Messer 2007, Pilhatsch & Bauer 2007; Zetin et al. 2006). Besonders die Präparatekosten spielen heute - vor allem im ambulanten Setting eine wichtige Rolle. Unter diesem Aspekt nennt die WHO in ihrer List of Essential Medicines (WHO-EML) Amitriptylin und Fluoxetin als wirksame, sichere und kosteneffektive Substanzen zur Behandlung der major depression. Die EML erhält seit 1977 alle zwei Jahre ein update und stellt ein relevantes Manual an Behandlungsempfehlungen im primary health care-Sektor dar (WHO-EML 2011). Als Prädiktoren für den Behandlungserfolg werden neben (Non-)Response, Episodenzahl, Chronifizierung, wahnhafter Symptomatik, Neurotizismen in der 14 Anamnese (Schmauß & Erfurth 1993) auch genetische Faktoren (z.B. Polymorphismen im Serotonintransportergen), veränderte Basalwerte für Prolaktin /Tryptophan und ethnische Faktoren gewertet (Ising et al. 2009). Im Bemühen, für die individuelle depressive Symptomatik des Patienten eine differenzierte Pharmakotherapie zu selektieren, wurde bereits in der ersten Hälfte der 90er Jahre das Asolo-Schema als pragmatisches und praktikables Anwendungsschema zur Verfügung gestellt für die Auswahl des optimalen Antidepressivums unter Berücksichtigung der individuellen depressiven Symptomatik, vorhandener somatischer Risikofaktoren sowie des bekannten Profils unerwünschter Arzneimittelnebenwirkungen (Dieterle & Rüther 2001). 1.4. Probleme der Behandlung 1.4.1. Therapieresistenz Bis zu 30% der Patienten sprechen nicht auf eine Behandlung an, persistierende Symptomatik über längere Zeit trotz verschiedener Behandlungsversuche bieten ca. 15% der Patienten. Vor dem Hintergrund eines offensichtlich nicht zu erreichenden Konsens’ in der Literatur (Fagiolini & Kupfer 2003; Fava 2003) über eine einheitliche Definition der therapieresistenten Depression (TRD) findet sich eine pragmatische Definition: die Gabe von mindestens 2 Antidepressiva unterschiedlicher Wirkungsschwerpunkte in ausreichender Dosierung und Dauer. Nach Ausschluss einer Pseudotherapieresistenz (z. B. zu niedrige Plasmaspiegel durch evtl. mangelnde Compliance, pharmakogene Depression durch Komedikation, Ausschluss organischer Ursachen) muss die therapeutische Entscheidung für eine Umstellung, Kombination oder Augmentation der Medikation gefällt werden (Schmauß & Messer 2009 [a]; 2009 [b]). Das Staging der Therapieresistenz (Thase & Rush 1997) bietet anhand eines Stufenschemas Hilfestellung in der weiteren Behandlungsabfolge. 1.4.2. Wechsel der Medikation Falls die Optimierung der Behandlung keinen (ausreichenden) Erfolg bringt, wird allgemein in der sequenziellen Behandlung (Umstellung, „switch“) der nächste sinnvolle Schritt gesehen, bevorzugt zunächst der Wechsel auf ein AD einer anderen Klasse. Die Response-Raten unterscheiden sich jedoch nicht wesentlich von denen, die durch einen Wechsel innerhalb der gleichen Klasse (SSRI) erreicht wurden (Bauer et al. 2007). In einer Metaanalyse aus drei Studien zu diesem 15 therapeutischen Vorgehen zeigte sich der Wechsel auf ein anderes Antidepressivum nicht überlegen im Vergleich zur Fortsetzung der initialen Therapie hinsichtlich Response- und Remissionsraten (Bschor & Baethge 2010). 1.4.3. Kombinationstherapie Diese besteht in der Fortführung des sequenziellen Vorgehens bei TRD durch Kombination zweier AD verschiedener Klassen. Die Vorteile bestehen im synergistischen Nutzen, der durch komplementäre Wirkmechanismen entsteht, und die partielle Response durch die Monotherapie bleibt erhalten. Nachteile sind das erhöhte Risiko von Substanzinteraktionen, Addition der UAW und die vermehrten Kosten (Bauer et al. 2007; Schmauß & Messer 2009 [a]). Die Kombination von TZA mit MAO-Hemmern kann heute (wieder) unter Einhaltung der für MAO-I üblichen Behandlungsempfehlungen sicher durchgeführt werden. Die Kombination von SSRI mit noradrenergen Substanzen wird als sinnvoll erachtet, die neuen dualen AD als Monotherapeutikum stellen per se eine solche Kombination dar. Der positive Therapieeffekt kann bei bestimmten SSRI (Fluvoxamin, Fluoxetin) auf einer durch diese induzierten Spiegelerhöhung der TZA beruhen, welche im Rahmen eines pharmaco-enhancing erwünscht sein kann (Schmauß & Messer 2009 [b]). Kombinationen eines Wiederaufnahmehemmers (TZA, SSRI) mit einem Rezeptorantagonisten (Mirtazapin, Tetrazyklikum) zeigen sich effektiv (Schmauß & Messer 2009 [a]). Die Kombination von SSRI und NDRI könnte die durch die SSRI induzierten sexuellen Funktionsstörungen reduzieren, ein wesentlicher Nachteil ist der dabei häufig induzierte Tremor (Schmauß & Messer 2009 [b]). Nach den AMSP-Daten aus 2000 erhielten 14% der mit einem Antidepressivum behandelten Patienten mehr als ein Antidepressivum (Rüther 2002), im Rahmen der Durchführung eines externen Qualitätssicherungsprogramms zu Diagnostik und Therapie depressiver Erkrankungen in Baden-Württemberg erhielten 21% der Patienten mindestens zwei Antidepressiva (Härter et al. 2004). Trotz gängiger Handhabung der Kombinationsbehandlung in der klinischen Praxis verfügen wir nur über wenige kontrollierte Studien zum Nachweis von deren Nutzen und Wirksamkeit (Evidenzgrad C gilt für alle Kombinationen). Daher sind empirische Grundlagen für die Wahl der adäquaten Behandlungsstrategie begrenzt (Bauer et al. 2002). 16 1.4.4. Augmentationstherapie Diese involviert die zusätzliche Applikation einer Wirksubstanz, die per se kein Antidepressivum ist, und dem Zweck dient, dessen Wirksamkeit zu steigern. Ein Vorteil der Augmentation ist, dass sie die Wirklatenz, wie sie bei Umsetzung auf ein anderes AD auftreten würde, eliminiert und auf einer bereits erreichten Response aufbaut. Aus diesem Grund führen Augmentationen, wenn sie wirken, zu einer raschen Verbesserung. Von den zahlreichen Augmentationssubstanzen ist Lithium die am besten untersuchte, welche einem breiten Spektrum an Antidepressiva als therapeutische Verstärkung zur Seite gestellt werden kann (Evidenzgrad A). Vielfältig sind auch die Belege für die Augmentationswirkung von Schilddrüsenhormonen, vorrangig T3 (Level B) (Bauer et al. 2007). Ein anderer Ansatz ist die Augmentation mit atypischen Antipsychotika - nicht nur bei Vorliegen wahnhafter Symptomatik (Bauer et al. 2007, Born et al. 2009, Schmauß & Messer 2007). Weitere mögliche Augmentationssubstanzen sind Buspiron, Bupropion, Modafinil, Stimulantien vom Amphetamin-/MethylphenidatTyp, Reserpin, Yohimbin, Pindolol, Folat, Östrogene, Fenfluramin und einige dopaminerge Substanzen (Schmauß & Messer 2009 [b]; Rush et al. 2006 [b]). In den AMSP-Daten aus 2000 wurde jedem 2. Antidepressiva-Patient zusätzlich ein Antipsychotikum verordnet. Bei 47,2% der Patienten wurden zusätzlich NichtPsychopharmaka gegeben (Rüther 2002), in der o. g. Studie aus Bad Württemberg aus 2004 erhielten 53% ein Antipsychotikum (Härter et al. 2004). In einer Metaanalyse aus 16 Studien zur Wirksam- und Verträglichkeit von in Augmentation verwendeten atypischen Antipsychotika konnte deren Wirksamkeit im Rahmen der antidepressiven Behandlung bestätigt werden, fand sich jedoch assoziiert mit einem höheren Risiko des Behandlungsabbruchs aufgrund von Nebenwirkungen (Nelson & Papakostas 2009). Mit dem Behandlungserfolg im Rahmen sequenzieller Therapieschritte bei ungenügender Remission befasste sich die STAR*D Studie, durchgeführt durch das National Institute of Mental Health, vorgestellt 2006 im American Journal of Psychiatry: in vier Schritten wurden verschiedene antidepressive Monosubstanzen, Substanzkombinationen und Augmentationen in ihrer Wirksamkeit mit Zielsetzung der Remission untersucht. Sollten Patienten im ersten Schritt nicht remittieren, konnten sie in die nächste Behandlungsstufe eingeschlossen werden. Nach antidepressiver Monotherapie (Escitalopram) bestand in Stufe zwei die 17 Möglichkeit der Umstellung (randomisiert auf drei verschiedene Substanzen: Sertralin, Bupropion, Venalafaxin-XR) oder der Kombinationstherapie (randomisiert mit jeweils einer weiteren von zwei Substanzen: Bupropion, Buspiron). Bei Aufnahme in Stufe drei bei Nicht-Remission bestand die Möglichkeit der Kombination (zwei AD: Mirtazapin, Nortriptylin) oder der Augmentation (Lithium oder T3). Bei Erreichen der Stufe vier (hoch- therapieresistent) erfolgte Absetzen der bisherigen Medikation und Monotherapie mit einem MAO-I oder Kombination von zwei AD (Venlafaxin-XR und Mirtazapin). Die Remissionsraten betrugen in Stufe eins 36,8%, in Stufe zwei 30,6% Die weiteren Schritte ergaben niedrigere Remissionsraten von 13,7% resp. 13,0%. Daraus wurde eine theoretische kumulative Remissionsrate von 67% nach vier Behandlungsschritten (wenn benötigt) abgeleitet. Mit der Zahl weiterer Therapieschritte sank die Chance auf Remission erheblich, und die Zahl der Drop outs stieg an. Mehr Behandlungsschritte wurden von Patienten mit einer chronifizierten Depression oder somatischer Komorbidität benötigt. Die Follow-up Ergebnisse zeigten, dass Remission bei Beginn des follow-up mit einer besseren Prognose assoziiert war als nur Response, Rückfallraten höher waren, wenn mehr Behandlungsschritte benötigt wurden und die Zeit bis zum Rückfall bei mehr benötigten Therapieschritten kürzer war (Rush et al. 2006 [a]). Bis zur Response und Remission war die zeitliche Dauer erheblich länger als erwartet (mindestens sechs Wochen), woraus die Empfehlung abgeleitet wurde, bei begrenztem Therapieerfolg nicht zu rasch eine Behandlungsmodifikation zu erwägen, sondern bis zu 12 Wochen bei der initialen Therapie zu bleiben. Die Studie fand überzeugende Sicherheit und Verträglichkeit für verschiedene Kombinationen / Augmentationen, verglich jedoch keine Monotherapien in den verschiedenen Schritten (außer Schritt vier), so dass die Frage, ob Mono- oder Kombinationstherapien effektiver sind, nicht beantwortet wurde. Eine weitere Schlussfolgerung ist, dass der Behandler sich immer nur mit Remission (statt Response) zufrieden geben sollte, da die langfristige Prognose bei Erreichen von „weniger depressiv“ negativ ausfällt (Rush 2007). Eine kritische retrospektive Betrachtung der Studie ergibt, dass die Ergebnisse aus methodischen Gründen nicht auf die „real-world“ Patientenklientel zu übertragen sind. Zudem zeigt die sinkende Wahrscheinlichkeit der Remission mit späteren Behandlungsschritten, dass die letzten beiden Therapieschritte Spezialisten (im Gegensatz zu primary 18 care) vorbehalten sein sollten (Rush 2007). Schließlich wirft die Studie neue Fragen auf, insbesondere die nach der beteiligten Biologie der Response versus der Remission (Rush 2011). 1.4.5. Die Rolle der Polypharmazie in der Behandlung der Depression Unter Polypharmazie verstehen manche Autoren die Kombination von Substanzen der gleichen Wirkklasse, andere von solchen verschiedener Wirkklassen. Eine weiter gehende Definition beinhaltet die Kombination mit verschiedensten Pharmaka, z.B. Internistika. Relevante Gründe für die Polypharmazie sind die Therapieresistenz oder (dosisbedingte) UAW bei Monotherapie. Angesichts der beschriebenen Therapieresistenz empfiehlt sich der Versuch einer Kombinations/Augmentationsstrategie. Sinnvolle Kombinationen aus Antidepressiva sollten die geschilderte Synergie im Sinne komplementärer Wirkmechanismen verfolgen. Keine Empfehlung gibt es für medikamentöse Mehrfachtherapie als Erstbehandlung (Kupfer et al. 2012). Zu berücksichtigen sind Interaktionen, vermehrte Nebenwirkungen sowie höhere Behandlungkosten. Auf die Wechselwirkung zwischen SSRI und TZA hinsichtlich Serumspiegel und (manchmal erwünschter) verzögerter Metabolisierung des TZA wurde bereits hingewiesen. Kombinationen aus irreversiblem MAO-Hemmer und serotonerg wirksamen Substanzen sollten wegen des drohenden Serotoninsyndroms vermieden werden (Schmauß & Messer 2009 [b]). 1.5. Einfluss moderner Antidepressiva auf die Behandlung heute Die Einführung der modernen Antidepressiva hat die Möglichkeiten der medikamentösen Behandlung im stationären und ambulanten Setting erheblich bereichert. Zahlreiche Untersuchungen der letzten Jahre befassten sich mit Vergleichen der Wirksamkeit, Verträglichkeit, Sicherheit und Anwenderprofilen der modernen Antidepressiva untereinander als auch im Vergleich mit ihren klassischen Vorläufern (Born et al. 2009). Bereits die beiden Kurzzeitstudien der DUAG-Gruppe (DUAG-1 Dauer: 1980-84, publiziert 1986 resp. DUAG-2 Dauer: 1985-87, publiziert 1990) hatten vergleichende Betrachtungen zweier SSRI gegenüber einem TZA hinsichtlich antidepressiver Wirksamkeit zum Inhalt. Beide SSRI (Citalopram in DUAG-1, Paroxetin in DUAG-2) zeigten geringere antidepressive Wirksamkeit als die trizyklische Substanz (jeweils Clomipramin), allerdings Paroxetin die bessere 19 Verträglichkeit im Vergleich zum TZA (DUAG-1, 1986, DUAG-2, 1990). Zehn Jahre später charakterisierten Montgomery und Judge in einer Übersichtsarbeit die SSRI als mindestens so wirksam wie die TZA. Hinsichtlich der AngstSymptomatik in Rahmen einer depressiven Episode gaben sie den SSRI den Stellenwert einer first line treatment (Montgomery & Judge 2000). Volz fand nur geringe Unterschiede bezüglich des Wirkeintritts zwischen den neuen Antidepressiva, jedoch mehr hinsichtlich der Responderrate (Volz 2002). Laux beurteilte in einer Übersicht wichtiger Langzeitstudien neue Antidepressiva auch in der Langzeitbehandlung wirksam und anwendungssicher und fand hierbei TZA deutlich Placebo überlegen – erwartungsgemäß mit mehr Nebenwirkungen (Laux 2002). Heiden und Kasper stellten hinsichtlich der Wirksamkeit bei schwerer Depression moderne und traditionelle Antidepressiva einander gegenüber. Sie konnten dabei die Frage nach der Überlegenheit der Wirksamkeit der neuen Substanzen aufgrund der noch nicht konsistenten Datenlage damals nicht abschließend beantworten, fanden jedoch bezüglich der Nebenwirkungen und Toxizität alle neueren den älteren Antidepressiva überlegen (Heiden & Kasper 2002). Die Beeinflussung des noradrenergen und serotonergen Systems gilt für TZA und auch für die modernen Substanzen mit dualem Wirkprinzip. Da Depressionen schwerer Ausprägung eine Langzeitbehandlung erfordern, müssen neben der Wirksamkeit der Substanz auch ihre möglichen UAW berücksichtigt werden. Diesbezüglich ist den modernen Substanzen der Vorzug zu geben (Montgomery 1996; Heiden & Kasper 2002). Auch Anderson fand in einer Meta-Analyse über 102 Studien (RCTs - insges. > 10 000 Patienten) in Gegenüberstellung von SSRI versus TZA, dass sich beide Substanzklassen hinsichtlich der Wirksamkeit kaum unterscheiden, dennoch SSRI ihre Überlegenheit bezüglich der Effektivität bei stationären Patienten nicht beweisen konnten. Erwartungsgemäß haben sie jedoch einen bescheidenen Vorteil hinsichtlich ihrer Verträglichkeit (Anderson 2000). Speziell mit Blick auf gerontopsychiatrische Patienten konstatierte Wilson in seiner Meta-Analyse über 37 RCTs bessere Verträglichkeit der TZA gegenüber SSRI bei vergleichbarer Wirksamkeit (Wilson & Mottram 2004). Die gleiche Patientenklientel stand auch im Fokus einer vier Jahre älteren Arbeit von Gareri et al., in der Wirksamkeit und unerwünschte Wirkung konventioneller und moderner Antidepressiva für die einzelnen Substanzen dargestellt wurden. Hier wurden die 20 modernen Substanzen, v.a. SSRI noch als besser verträglich für ältere Patienten gegenüber den TZA eingestuft (Gareri et al. 2000). Unerwünschte Nebenwirkungen standen auch im Fokus einer Meta-Analyse über 131 RCTs von Brambilla et al. mit Blick auf das Nebenwirkungsprofil von Fluoxetin verglichen mit anderen SSRI, anderen neuen Antidepressiva und TZA. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen durch die Notwendigkeit anderer zusätzlicher Pharmaka zu deren Linderung führten zu Therapieabbrüchen, schlechterer Compliance und höheren Behandlungskosten (Brambilla et al. 2005). Ähnlich wie Anderson kamen auch Barbui et al. in einer Übersichtsarbeit über 181 RCT (47% stationäre und 53% ambulante Patienten) zum Schluss, dass Amitriptylin für Patienten im stationären Setting und den modernen Antidepressiva in der ambulanten Versorgung der Vorzug zu geben ist (Barbui et al. 2004). Unterschiede in Wirksamkeit und Verträglichkeit von zwölf neueren AD untereinander waren Inhalt zweier voneinander unabhängiger Metaanalysen durchgeführt von Cipriani et al. (2009, 117 Studien) und Gartlehner et al. (2008, 203 Studien). Cipriani kam zum Ergebnis, dass bezüglich der Wirksamkeit signifikante und klinisch relevante Unterschiede zwischen den Substanzen bestehen und arbeitete die Überlegenheit einiger Wirkstoffe heraus (bezüglich der Wirksamkeit fand er Vorteile für Escitalopram, Mirtazapin, Sertralin und Venlafaxin, während sich Reboxetin in der Wirksamkeit allen anderen aufgeführten Substanzen unterlegen zeigte; hinsichtlich der Verträglichkeit fand er Vorteile für Bupropion, Citalopram, Escitalopram und Sertralin). Gartlehner fand die statistisch signifikanten Unterschiede in der Effektivität klinisch nicht relevant. Unterschiede fand er jedoch in der Zeit bis zur bemerkten Wirkung der AD. Beide Autoren fanden Unterschiede in der Verträglichkeit (Cipriani et al. 2009; Gartlehner et al. 2008). In einer europaweiten Untersuchung befand sich das Verordnungsmuster für Antidepressiva in zwölf europäischen Ländern im Fokus (FINDER-Studie über sechs Monate). Es stellten sich erhebliche Unterschiede zwischen den Ländern heraus, begründet u.a. durch patienten- und arztbezogene Faktoren, nationale Leitlinien, Verfügbarkeit der Wirkstoffe, Kosten und Pharmakohistorie im jeweiligen Land. Insgesamt sind SSRI in Europa die am häufigsten, SNRI die am zweithäufigsten verordneten AD. Kombinationen wurden häufiger im stationären Setting benutzt, prinzipiell häufiger in Österreich als in jedem anderen Land, wobei 21 dort nur Spezialisten behandelten. Auffällig für Deutschland war die zurückhaltende Verschreibung von SSRI und der exzessive Einsatz von TZA, womit deutsche Verordnungsmodalitäten am deutlichsten vom europäischen Durchschnitt abwichen. Als Ursache vermutet wurde eine traditionelle Vorliebe für die älteren AD, da die frühen antidepressiven Substanzen in Deutschland entwickelt wurden (Bauer et al. 2008). Spezifisch für den stationären Bereich in Deutschland ergab direktorenkonferenz 2008 zu den eine detaillierte Befragung Verordnungsgewohnheiten an der Bundes- psychiatrischen Kliniken generell eine Präferenz der modernen vs. konventionellen Antidepressiva. 83% der Behandler bevorzugten zu 75 bis 100% neuere Substanzen, bei Präferenz der konventionellen Wirkstoffe stellte die Dauer der Berufstätigkeit (≥ 10 Jahre) eine beeinflussende Variable dar. Die Rangfolge der am meisten verordneten modernen Substanzen zeigte Mirtazapin an der Spitze, gefolgt von Citalopram und Venlafaxin, unter den konventionellen Wirkstoffen rangierte Amitriptylin vor Doxepin und Trimipramin. 97% orientierten sich bei der Auswahl der Substanzen an Wirkpotenz und -profil sowie dem UAW-Profil. Für 75% zeigte sich der Patientenwunsch wichtig (Laux et al. 2008). 1.6. Dauer der stationären Behandlung und Rehospitalisierung depressiver Patienten In der stationären psychiatrischen Versorgung ist die Behandlungsdauer ein zentrales Thema, welches in den letzten Jahren vor allem unter ökonomischen Aspekten kontinuierlich an Bedeutung gewann. Untersuchungen zeigen, dass die Behandlungsdauer als Kriterium für die Effizienz eines Versorgungssystems fragwürdig scheint, wenn sie - ökonomisch motiviert – zwar erfolgreich verkürzt werden kann, dies sich jedoch in negativen Auswirkungen für die Gesundheit des Patienten niederschlägt. Längerfristige Reduktionen der stationären Verweildauer lassen auf einen Anstieg der Wiederaufnahmerate schließen (Richter 2001). Während kürzerer Behandlungsdauer konzentriert sich die Therapie auf die Besserung des psychischen Befunds mit vorübergehender Symptomreduktion, ohne eine nachhaltige Veränderung des außer-/nachstationären Settings während der verkürzten stationären Phase erreichen zu können mit der möglichen Folge rascherer Wiederaufnahmenotwendigkeit (Huttner 2006). 22 Das statistische Bundesamt hat ermittelt, dass sich in den Jahren 2000 bis 2006 in Deutschland die Zahl der stationär behandlungsbedürftigen Fälle von Patienten, die an einer depressiven Episode erkrankt waren, von insgesamt 71.667 auf 101.305 erhöht hat, wobei in 2000 die Anzahl der männlichen Patienten 24.719 betrug mit einem Anstieg auf 38.299 in 2006, während der Anteil der weiblichen Patienten von 46.947 auf 63.005 anstieg. Demgegenüber verkürzte sich die stationäre Verweildauer von 33,4 Tagen in 2000 auf 30,2 Tage in 2006. Auch für die Diagnose der rezidivierenden depressiven Störung ergab sich für den gleichen Zeitraum ein Anstieg von insgesamt 38.294 stationär behandelten Patienten in 2000 auf 76.808 in 2006. Der Anteil der männlichen Patienten betrug hierbei in 2000 10.906 und 25.026 in 2006, die Zahl der weiblichen Patienten stieg im selben Zeitraum von 27.388 auf 51.780. Die auch für diese Diagnose festgestellte reduzierte Verweildauer sank von 42,1 Tagen in 2000 auf 37,2 Tagen in 2006. (Statistisches Bundesamt 2008; online-Tabellen-Ausdruck im Anhang). Bezüglich der Altersverteilung ergab sich für die männlichen Patienten ein Gipfel bei 40 bis 45 Jahren für die depressive Störung, von 45 bis 50 Jahren für die rezidivierende depressive Störung. Bei den weiblichen Patienten lag der Altersgipfel für die depressive Störung bei 40 bis 45 Jahren, für die rezidivierende depressive Störung bei 45 bis 50 Jahren. (Gesamt-Altersgipfel für Diagnosegruppe ICD-10:F32.xx 40-45 Jahre, für ICD-10:F33.xx 45-50 Jahre) (Statistisches Bundesamt 2008). In einer anderen Untersuchung wurden zur Analyse der Zusammenhänge zwischen Verweildauer, Wiederaufnahmerate und Behandlungserfolg die Daten der psychiatrischen Basisdokumentation (DGPPN/BADO) von Patienten an einer bayerischen Universitätsklinik über den Zeitraum von 1995 bis 2003 ausgewertet. Davon entfielen 15,6% auf die Diagnose der affektiven Störung. Es zeigte sich, dass insgesamt zum einen mit einer über die Jahre kürzer werdenden Verweildauer gleichzeitig die Wiederaufnahmerate anstieg, zum anderen bei längerer Behandlungsdauer mehr Verbesserung im CGI erzielt werden konnte. Differenziert nach Diagnosen ergab sich eine Zunahme der Wiederaufnahmerate bei affektiven Störungen und - bei zunehmend kürzerer Verweildauer pro Aufenthalt - ein Anstieg der kumulierten Verweildauer. Der „Drehtüreffekt“ nahm auf Kosten der Patienten zu, die Grenzen der Therapieeffekte wurden durch die Verkürzung der Behandlungsdauer erreicht (Spießl et al. 2006). Auch im 23 Krankenhausreport 2011 der BEK wird retrospektiv diese Entwicklung geschildert. Danach setzte sich der seit den 90er Jahren anhaltende Trend zu einer Verkürzung der Krankenhausaufenthalte fort, während jedoch die Zahl der Behandlungstage infolge einer psychischen Störung angestiegen war. Nach diesem Report, der 2011 im Dt. Ärzteblatt online erschien, liege zwei Jahre nach Entlassung die Rehospitalisierungsrate bei 30%, wobei auffällig sei der verhältnismäßig hohe Anteil an kurzfristig erfolgten Wiedereinweisungen. „So seien 15% der Erkrankten innerhalb von 91 Tagen und 10% innerhalb von 30 Tagen erneut wegen derselben Diagnose ins Krankenhaus eingewiesen worden“ (aerzteblatt.de 2011). Eine Durchsicht der BADO-Daten hinsichtlich stationär behandelter Patienten unserer Versorgungsklinik (BKH Augsburg) ergab im Zeitraum 2000 bis 2006 einen stetigen Anstieg der Gesamtzahl der stationären Aufnahmen von 2955 im Jahr 2000 auf 4300 in 2006 (Gipfel von 4460 in 2005). Der Anteil depressiver Patienten lag in 2000 bei 47% mit ebenfalls einem kontinuierlichen Anstieg auf 70% in 2006. Im Zeitraum 2000 bis 2006 betrug die durchschnittliche Verweildauer dieser Diagnosegruppe (ICD-10:F 3xx) 52 Tage (Gipfel in 2001 mit 56 Tagen). Eine Betrachtung der Altersverteilung bei den depressiven Patienten zeigte für den Zeitraum von 2000 bis 2006 ein Durchschnittsalter bei Aufnahme von 55 Jahren (Gipfel bei 60 Jahren in 2000). (Nicht publizierte Daten aus dem Datenpool der Basisdokumentation des Bezirkskrankenhauses Augsburg). 1.7. Zielsetzung und Fragestellung der vorliegenden Arbeit Die Betrachtung der in 1.5. zitierten Untersuchungen zum Vergleich konventioneller und moderner Antidepressiva ergibt verschiedene Ergebnisse hinsichtlich erwünschter Wirkung, Verträglichkeit und UAW. Die Erwartungen, die an die modernen Antidepressiva bei ihrer Einführung gestellt wurden, bestanden z. B. in weniger belastenden UAW, Sicherheit, einfacher Dosisanpassung, geringerer Notwendigkeit ambulanter Versorgung und sinkenden Kosten. Vor diesem Hintergrund war von Interesse, den Einfluss der antidepressiven Medikation auf Krankheitsverlauf, Verweildauer und Rehospitalisierung depressiver Patienten durch eine Untersuchung anhand eines naturalistischen Settings an einer bayerischen Versorgungsklinik zu analysieren. 24 In der vorliegenden Untersuchung sollte der Frage nachgegangen werden, ob die unterschiedliche medikamentöse Behandlung – bezogen auf die Gruppen klassische versus moderne Antidepressiva – sich hinsichtlich verlaufsrelevanter Parameter abbildet. Von Interesse war hierbei der Einfluss der stationär verordneten Medikation auf die - stationäre Verweildauer und auf - Veränderungen von CGI und GAF im stationären Setting sowie der Einfluss der bei Entlassung empfohlenen Medikation auf die - stationäre Wiederaufnahmerate und das - freie Intervall bis zum Zeitpunkt der notwendigen ersten Rehospitalisierung. Dabei wurden verschiedene Gruppen (klassische versus moderne Antidepressiva, in Mono- und Kombinationstherapie) verglichen. Die ambulante Therapie im Zwischenzeitraum wurde bei den Wiederaufnahmen berücksichtigt. Ein weiterer Aspekt richtete sich auf die Erfassung der unerwünschten Nebenwirkungen der verordneten Medikation sowie auf die unzureichende antidepressive Wirkung. Diese Zielsetzung schien sinnvoll, da der Behandlungsalltag stationärer und ambulanter Bereiche zeigt, dass sowohl die UAW als auch eine unzureichende Wirkung Einfluss auf die Akzeptanz der Behandlungsnotwendigkeit und folglich die Compliance des Patienten nehmen. Da in der vorliegenden Arbeit im Fokus unserer Aufmerksamkeit die beiden Gruppen der modernen versus klassischen antidepressiven Substanzen zu finden sind, folgt die Definition der Gruppen-Zugehörigkeit der einzelnen Substanzen. Dies schien vor dem Hintergrund der geschilderten inhomogenen Einteilung in Substanzklassen und der unterschiedlichen Zuordnung durch verschiedene Autoren (vgl. 1.3.1) sinnvoll: in der vorliegenden Arbeit werden zur Gruppe der neuen (modernen) Substanzen die SSRI, SNRI, NaSSA und NARI gerechnet. In die Klasse der alten (klassischen, konventionellen, traditionellen) Wirkstoffe werden die TZA und TZA-modifizierten (tetrazyklischen) eingruppiert. Die folgende Tabelle listet der Vollständigkeit halber auch Substanzen auf, die zum Zeitpunkt unserer Datenerhebung noch nicht zugelassen waren. Die unterstrichenen Präparate wurden unseren Patienten verordnet. Siehe Tab. 1 25 Tab. 1: Einteilung der Antidepressiva SSRI = Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren SNRI = Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Inhibitoren NaSSA = Noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva NARI = Selektive Noradrenalin-Wiederaufnahme-Inhibitoren NDRI = Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahme-Inhibitoren DSA = Dual-Serotonerge Antidepressiva MT-Agonist = Melatonin-Agonist TZA = Trizyklische Antidepressiva MODERN Synonym: neu SSRI • • • • • • Citalopram Escitalopram Fluoxetin Fluvoxamin Paroxetin Sertralin SNRI • Duloxetin • Venlafaxin KLASSISCH Synonym: konventionell, alt, traditionell TZA • • • • • • • • Amitriptylin Amitriptylinoxid Clomipramin Desipramin Doxepin Imipramin Nortriptylin Trimipramin NaSSA • Mirtazapin NARI • Reboxetin NDRI • Bupropion DSA • • TZA - modifiziert • • Maprotilin Mianserin Nefazodon Trazodon MT1-MT2 Agonist/5HT2c-Antagonist • Agomelatin 26 2. Material und Methoden 2.1. Auswahl und Zusammensetzung der Stichprobe Die vorliegende retrospektive, naturalistische Studie untersuchte eine Stichprobe aller Patienten, die innerhalb eines Jahres zwischen dem 01.07.2001 und 30.06.2002 im Bezirkskrankenhaus Augsburg, einem psychiatrischen Versorgungskrankenhaus des Bezirks Schwaben aufgenommen wurden und dabei die diagnostischen Kriterien einer depressiven Episode - unipolar oder im Rahmen einer rezidivierenden depressiven Störung – gemäß der Internationalen Klassifikation psychischer Störungen der Weltgesundheitsorganisation (ICD-10 F32/33.xx) erfüllten. Sowohl Geschlechter- als auch Altersverteilung wurden erfasst. Maßgeblich für die Auswahl des zeitlichen Rahmens für die Datenerhebung und Betrachtung unserer Stichprobe ab 01.07.2001 hinsichtlich der stationären Aufnahme war eine zum gleichen Zeitpunkt in Kraft getretene Erweiterung der BADO-Daten-Items in o. g. Klinik. Unter anderem war für die vorliegende Arbeit dabei die Einführung eines Items zur Erfassung unerwünschter Arzneimittelwirkungen wichtig, die vor dem 01.07.2001 nicht erfragt worden waren. Die umfangreiche BADO-Datenerfassung wird allerdings seit Jahren nicht mehr durchgeführt. Im Rekrutierungszeitraum über ein Jahr zwischen dem 01.07.2001 und dem 30.06.2002 wurden insgesamt 312 PatientInnen im Bezirkskrankenhaus Augsburg aufgenommen, die die diagnostischen Kriterien einer depressiven Störung gemäß ICD-10 (F32/33.xx) erfüllten. Nicht einbezogen wurden depressive Episoden auf dem Boden einer bipolaren Störung (F31.xx) oder im Rahmen anhaltender oder sonstiger affektiver Störungen (F34.0 bis F38.8). Dem Rekrutierungszeitraum schloss sich ein einjähriger Beobachtungszeitraum vom 01.07.2002 bis 30.06.2003 an, für den ebenfalls die Wiederaufnahmerate erfasst wurde. Die Alters- und Geschlechterverteilung für die Gesamtgruppe der Patienten (n= 312) stellte sich wie folgt dar: Das Durchschnittsalter bei Aufnahme betrug 56,5 Jahre (min 18, max. 96 Jahre), wobei die männlichen Patienten einen Schnitt von 52,9 Jahren (min. 18, max. 96 Jahre) aufwiesen, während der Altersdurchschnitt der Frauen bei 58,5 Jahren (min. 19, max. 91 Jahre) lag. 113 Patienten ( = 36%) waren männlich, 199 ( = 64%) weiblich. Siehe Abb.1 27 ± Standardabweichung 80,00 70,00 Alter b.Aufn. 60,00 50,00 40,00 30,00 20,00 10,00 0,00 m w Geschlecht Abb. 1: Alters- und Geschlechterverteilung Hinsichtlich eines Altersgipfel ergab sich in unserer Stichprobe für die depressive Episode ein Altersgipfel für die männlichen Patienten von 70 bis unter 75 Jahren, für die weiblichen Patienten von 50 bis unter 55 Jahren. Im Rahmen einer rezidivierenden depressiven Störung wurde für die männlichen Patienten ein Altersgipfel von 55 bis unter 60 Jahren, für die Patientinnen von 70 bis unter 75 Jahren ausgewiesen. In der folgenden Tabelle wird diese Verteilung verglichen mit den in 1.6. genannten bundesweiten Daten im Vergleichszeitraum. Siehe Tab. 2 Tab. 2: Gegenüberstellung hinsichtlich Altersverteilung (Altersgipfel) ICD-10:F32: Depressive Episode ICD-10:F33: Rezidivierende depressive Störung Untersuchte Stichprobe Bundesweit (2000 - 2006) F 32. F 33. F 32. F33. Männer 70 - 75 Jahre 55 - 60 Jahre 40 - 45 Jahre 45 - 50 Jahre Frauen 50 - 55 Jahre 70 - 75 Jahre 40 - 45 Jahre 45 - 50 Jahre 28 Die detaillierte Verteilung hinsichtlich der Subgruppierungen der Diagnosen innerhalb der beiden großen Gruppen F32 und F33 kann der Abbildung 2 entnommen werden. Hier zeigte sich eine ähnlich starke Gewichtung für die Ausprägung der mittelgradigen und schweren depressiven Symptomatik sowie ein begleitendes psychotisches Syndrom sowohl bei einer einzelnen depressiven Episode als auch im Rahmen der rezidivierenden depressiven Störung. Wie der Abbildung zu entnehmen, sind mittelgradige und schwere depressive Episoden im Rahmen unipolarer und rezidivierender depressiver Störungen mit insgesamt 96% die häufigsten diagnostischen Subgruppierungen der F 32. und F33. - Gruppe. Siehe Abb. 2 F33.3 4% F33.4 1% F32.0 1% F32.1 21% F33.2 25% F32.2 24% F33.1 19% F32.0 F32.1 F32.2 F33.0 1% F32.3 F32.8 F32.8 1% F33.0 F32.3 3% F33.1 F33.2 F33.3 F33.4 Abb. 2: Verteilung der Sub-Diagnosegruppen F32.xx und F33.xx (n=312) F32.0: leichte depressive Episode. F32.1: mittelgradige Episode. F32.2: schwere Episode. F32.8: sonstige Episoden. F33.0: rezidivierende depressive Störung, gegenwärtig leichte Episode. F33.1: rezidivierende depressive Störung, ggw. mittelgradige Episode. F 33.2: rezidivierende depressive Störung, ggw. schwere Episode. F33.3 rezidivierende depressive Störung, ggw. schwere Episode mit psychotischen Symptomen. F33.4 rezidivierende depressive Störung, ggw. remittiert. 29 2.2. Statistische Methodik und Instrumente 2.2.1. BADO Für die Stichprobe wurden die Daten der Basisdokumentation (BADO) verwendet und ausgewertet. Hierbei handelt es sich um eine standardisierte Datenerhebung in Form eines modular aufgebauten Merkmalskatalogs, die gemäß den Richtlinien der DGPPN ein Instrument der Qualitätssicherung darstellt. Durch die Erfassung von mehr als 70 soziodemographischen und erkrankungsbezogenen Variablen bietet die BADO die Möglichkeit, Aussagen über das Therapiekonzept und dessen Ergebnisse zu machen (Cording et al. 1995; Frick et al. 2003). Die individuell erhobenen Basisdaten betreffen den gesamten stationärpsychiatrischen Aufenthalt des Patienten und werden sowohl bei Aufnahme als auch Entlassung durch den behandelnden Arzt erfasst und den zuständigen Oberarzt überprüft. Die Aufnahme-Items der BADO geben Auskunft über die Umstände der stationärpsychiatrischen Aufnahme und die Rechtsgrundlage sowie Hinweise bezüglich der einweisenden oder die Aufnahme empfehlenden ärztlichen oder nichtärztlichen Personen oder Institutionen. Grundlegende soziodemographische Daten wie Wohn- und Lebenssituation zum Zeitpunkt der Aufnahme, Familie, familiäre Belastung, Muttersprache, Schul- oder Berufsabschluss werden ebenso erfasst wie Zeitpunkt oder Dauer der letzten (teil) stationären Behandlung, Behandlung während Langzeitbehandlung vor Ersterkrankungs-/behandlungsalter, der der Zeitraum aktuellen Krankheitsmanifestation aktuellen Aufnahme. und und die (medikamentös/psycho- therapeutisch). Darüber hinaus wird vor allem Suizidalität zu früheren Zeitpunkten oder im Vorfeld der aktuellen Aufnahme sowie aggressives Verhalten aktuell und körperliche Beeinträchtigung festgehalten. Zusätzlich bestehende somatische und neurologische Diagnosen werden ermittelt, 24 Stunden nach Aufnahme wird noch einmal die eventuell veränderte Rechtsgrundlage und Betreuungssituation erfasst. Die Items der Entlass-BADO enthalten Informationen über die Verordnung aller (auch veränderter) Psychopharmaka während des Aufenthalts einschließlich 30 möglicherweise aufgetretener Probleme (z.B. UAW, nicht ausreichende Wirkung, pathologische Veränderung laborchemischer Parameter), andere somatische Therapieformen oder Psychotherapie und spezieller durchgeführter Diagnostik. Dokumentiert werden Suizidversuche oder Tätlichkeiten, Entweichungen oder Fixierungen während des Aufenthalts, die Art der Entlassung sowie ggf. die weitere (teil-)stationäre Behandlung in einer anderen Klinik, die stationäre / ambulante Nachbetreuung oder die komplementäre Weiterversorgung. Mögliche Veränderungen hinsichtlich der bei Aufnahme erhobenen grundlegenden soziodemographischen Gegebenheiten (Wohn- und berufliche / familiäre Situation) werden noch einmal überprüft. Angegeben werden die für die Zeit nach Entlassung empfohlenen Psychopharmaka bzw. die Art der vorgesehenen Psychotherapie. (Sowohl BADO-Aufnahme- als auch Entlassungsbogen sind im Anhang abgebildet). 2.2.2. GAF und CGI Sowohl bei Aufnahme als auch Entlassung wird zur Einschätzung des Schweregrades des Erkrankung und des psychosozialen Funktionsniveaus des Patienten die GAF-Skala (Global Assessment of Functioning Scale) und die CGISkala (Clinical Global Impression Scale) herangezogen. Zum Aufnahmezeitpunkt wird zusätzlich ein maximaler GAF-Wert des vergangenen Jahres basierend auf anamnestischen Angaben geschätzt. Der GAF-Wert rangiert zwischen Skalenwerten von 1 bis 100, (0 als Angabe ist möglich und bedeutet unzureichende Information) und gibt Hinweise auf die Ausprägung der Krankheitssymptome und deren Auswirkung auf die soziale und berufliche Leistungsfähigkeit, Realitätswahrnehmung und Kommunikations- fähigkeit des Kranken. Die psychischen, sozialen und beruflichen Funktionen sind hierbei auf einem hypothetischen Kontinuum von psychischer Gesundheit bis Krankheit gedacht. So bedeutet beispielsweise ein Skalenwert zwischen 100 und 91 eine hervorragende Leistungsfähigkeit in einem breiten Spektrum, während ein Wert zwischen 40 und 31 bereits als einige Beeinträchtigungen in der Realitätswahrnehmung / Kommunikation oder als starke Beeinträchtigung in mehreren Bereichen (wie Arbeit, familiäre Beziehungen, Urteilsvermögen, Denken oder Stimmung) und ein Wert zwischen 10 und 1 als ständige Gefahr, sich oder andere 31 schwer zu schädigen oder anhaltende Unfähigkeit, minimale Hygiene aufrechtzuerhalten oder ernsthafter Suizidversuch mit eindeutiger Todesabsicht definiert wird. Siehe Tab. 3 Tab. 3: GAF-Skala: Global Assessment of Functioning Scale (Skala zur Erfassung des globalen Funktionsniveaus) (Saß et al. 1998) 100-91 Hervorragende Leistungsfähigkeit in einem breiten Spektrum von Aktivitäten; Schwierigkeiten im Leben scheinen nie außer Kontrolle zu geraten; keine Symptome. 90-81 Keine oder nur minimale Symptome (z.B. leichte Angst vor einer Prüfung), gute Leistungsfähigkeit in allen Gebieten, interessiert und eingebunden in ein breites Spektrum von Aktivitäten, sozial effektiv im Verhalten, im allgemeinen zufrieden mit dem Leben, übliche Alltagsprobleme oder -sorgen (z.B. nur gelegentlicher Streit mit einem Familienmitglied). 80-71 Wenn Symptome vorliegen, sind dies vorübergehende oder zu erwartende Reaktionen auf psychosoziale Belastungsfaktoren (z.B. Konzentrationsschwierigkeiten nach einem Familienstreit); höchstens leichte Beeinträchtigung der sozialen beruflichen und schulischen Leistungsfähigkeit (z. B. zeitweises Zurückbleiben in der Schule). 70-61 Einige leichte Symptome (z.B. depressive Stimmung oder leichte Schlaflosigkeit ODER einige leichte Schwierigkeiten hinsichtlich der sozialen, beruflichen oder schulischen Leistungsfähigkeit (z. B. gelegentliches Schuleschwänzen oder Diebstahl im Haushalt), aber im allgemeinen relativ gute Leistungsfähigkeit, hat einige wichtige zwischenmenschliche Beziehungen. 60-51 Mäßig ausgeprägte Symptome (z.B. Affektverflachung, weitschweifige Sprache, gelegentliche Panikattacken) ODER mäßig ausgeprägte Schwierigkeiten bezüglich der sozialen, beruflichen oder schulischen Leistungsfähigkeit (z. B wenige Freunde, Konflikte mit Arbeitskollegen, Schulkameraden oder Bezugspersonen). 50-41 Ernste Symptome (z. B Suizidgedanken, schwere Zwangsrituale, häufige Ladendiebstähle) ODER eine Beeinträchtigung der sozialen, beruflichen und schulischen Leistungsfähigkeit (z. B. keine Freunde, Unfähigkeit, eine Arbeitsstelle zu behalten). 40-31 Einige Beeinträchtigungen in der Realitätskontrolle oder der Kommunikation (z. B. Sprache zeitweise unlogisch, unverständlich oder belanglos) ODER starke Beeinträchtigung in mehreren Bereichen, z B. Arbeit oder Schule, familiäre Beziehungen, Urteilsvermögen, Denken oder Stimmung (z. B. ein Mann mit einer Depression vermeidet Freunde, vernachlässigt seine Familie und ist unfähig zu arbeiten; ein Kind schlägt häufig jüngere Kinder, ist zu Hause trotzig und versagt in der Schule). 30-21 Das Verhalten ist ernsthaft durch Wahnphänomene oder Halluzinationen beeinflusst ODER ernsthafte Beeinträchtigung der Kommunikation und des Urteilsvermögens (z.B. manchmal inkohärent, handelt grob inadäquat, starkes Eingenommensein von Selbstmordgedanken) ODER Leistungsunfähigkeit in fast allen Bereichen (z. B. bleibt den ganzen Tag im Bett, hat keine Arbeit, kein Zuhause und keine Freunde). 20-11 Selbst- und Fremdgefährdung (z. B. Selbstmordversuche ohne eindeutige Todesabsicht, häufig gewalttätig, manische Erregung) ODER ist gelegentlich nicht in der 32 Lage, die geringste Hygiene aufrechtzuerhalten (z. B. schmiert mit Kot) ODER grobe Beeinträchtigung der Kommunikation (größtenteils inkohärent oder stumm). 10-1 Ständige Gefahr, sich oder andere schwer zu verletzen (z. B. wiederholte Gewaltanwendung) ODER anhaltende Unfähigkeit, die minimale persönliche Hygiene aufrechtzuerhalten ODER ernsthafter Selbstmordversuch mit eindeutiger Todesabsicht. 0 Unzureichende Informationen Eine zusätzliche Einschätzung des Schweregrades der Erkrankung wird ermöglicht durch die CGI-Skala (Clinical Global Impression scale), die zwischen Werten von 2 (1 als Angabe ist möglich und entspricht einem nicht beurteilbaren Status) bis 8 rangiert. Die CGI-A ermittelt den Schweregrad der Erkrankung zum Zeitpunkt der Aufnahme und die CGI-E Teil 1 bei Entlassung. Beispiel: ein Wert von 2 bedeutet eine Einschätzung als „nicht krank“, während ein Wert von 8 eine extrem schwere Ausprägung der Erkrankung dokumentiert. Die CGI-E Teil 2, ebenfalls erhoben bei Entlassung, ermittelt mit gleichem Schema von 2 (1 entspricht dem nicht beurteilbaren Status) bis 8 die Veränderung der Schwere der Erkrankung im Verlauf des stationären Aufenthalts. Beispiel: Wert 2 kennzeichnet den Zustand als sehr viel besser im Vergleich zum Aufnahme-Status, während ein Wert von 8 einen sehr viel schlechteren Zustand als bei Aufnahme dokumentiert. Siehe Tab.4 Tab. 4: CGI-E-Skala Teil 1 und 2; Auszug aus dem BADO-Entlassungsbogen des Bezirkskrankenhauses Augsburg CGI = Global Clinical Impression Teil 1 Teil 2 CGI-Schweregrad bei Entlassung Nicht beurteilbar Überhaupt nicht krank, sondern normal Grenzfall psychiatrischer Erkrankung Nur leicht krank Mäßig krank Deutlich krank Schwer krank Extrem schwer krank CGI-Veränderung im Verlauf 1 2 3 4 5 6 7 8 Nicht beurteilbar Zustand ist sehr viel besser Zustand ist viel besser Zustand ist nur wenig besser Zustand ist unverändert Zustand ist etwas schlechter Zustand ist viel schlechter Zustand ist sehr viel schlechter 33 2.2.3. Sonstige Daten Aus den vorliegenden Daten der Stichprobe wurden als die grundlegenden soziodemographischen Charakteristika aller im genannten Beobachtungszeitraum stationär aufgenommenen und an einer depressiven Störung erkrankten Patienten die Alters- und Geschlechterverteilung ermittelt. Anamnestische Daten zum Krankheitsverlauf vor Aufnahme bzw. zwischenanamnestische Angaben über die Zeit seit der letzten Entlassung wurden berücksichtigt. Die Aufteilung nach Diagnose-Subgruppen im depressiven Krankheitsspektrum wurde erfasst. Zur Einschätzung des Schweregrades der Erkrankung bei Aufnahme und der diesbezüglichen Veränderung im stationären Verlauf wurden die ermittelten Skalenwerte der GAF und CGI bei Aufnahme und Entlassung miteinander verglichen – zunächst unabhängig von der verordneten Medikation. In einem weiteren Schritt wurden diese Werte in Abhängigkeit gesetzt zur verabreichten antidepressiven Substanz, wobei noch einmal unterschieden wurde zwischen Mono- und Kombinationstherapie. Zudem wurde untersucht, welchen Einfluss die stationär verordnete und bei Entlassung empfohlene antidepressive Medikation auf den Zeitpunkt der stationären Wiederaufnahme hatte. Es wurde die stationäre Verweildauer für jeden Patienten und die Anzahl der stationären Wiederaufnahmen im Rekrutierungs- und Beobachtungszeitraum ermittelt sowie die freie Zeit bis zur notwendigen Wiederaufnahme, wobei auch diese Items in Beziehung gesetzt wurden zur verordneten und bei Entlassung empfohlenen Medikation. Notwendige Wechsel zwischen voll- und teilstationärer Behandlung (in direktem Anschluss aneinander ohne Entlassung ins ambulante Setting) in unserer Klinik wurden als durchgängiger Aufenthalt gewertet. Erfasst wurde die medikamentöse Behandlung mit Antidepressiva sowohl während des stationären Aufenthaltes unter Berücksichtigung vorgenommener Umstellungen als auch die bei Entlassung für die weitere Behandlung empfohlene Medikation. Zudem wurde die antidepressive Mono- und Kombinationstherapie aus konventionellen und modernen Substanzen sowie die Kombination mit Antipsychotika, Tranquilizern und MAO-Hemmern erfasst. Außerdem wurde bei den rehospitalisierten Patienten die im Zwischenzeitraum verordnete ambulante Medikation mit der von uns bei Entlassung empfohlenen 34 verglichen und etwaige ambulant vorgenommene Umstellungen berücksichtigt. Da für diesen Aspekt die BADO-Daten zum Teil nicht genügend aussagefähige Informationen enthielten, wurden zur verlässlichen Datengewinnung die einzelnen archivierten Krankengeschichten (Papierform) aller rehospitalisierten Patienten individuell herangezogen und die dort festgehaltenen Informationen zum ambulanten Verlauf ausgewertet. Die beiden Datengrundlagen zusammen (BADO-Items plus individuelle Krankengeschichte) ergaben für alle betroffenen Patienten aussagefähige Informationen. Ein weiterer Fokus lag auf der Erfassung und Bewertung der unerwünschten Nebenwirkungen sowie der unzureichenden Wirkung des Antidepressivums im stationären Setting. Die soziodemographischen Daten wurden mithilfe einer deskriptiven Statistik beschrieben. Als statistische Elemente diente die Häufigkeitsverteilung der einzelnen Variablen (Range, Mittelwert und Standardabweichung für metrische Variablen, Prozentrang für ordinale Variablen). Bei Analyse der Stichprobe präsentierten sich die Patientengruppen gleichmäßig verteilt hinsichtlich Altersstruktur und Geschlechtszugehörigkeit. Es zeigten sich keine Auffälligkeiten resp. Abhängigkeiten hinsichtlich bestimmter Medikamentengruppen oder unerwünschter Arzneimittelwirkungen. Hinsichtlich der Veränderung von CGI und GAF während des Aufenthalts wurden fünf verschiedene Gruppen gebildet: Patienten mit - Monotherapie aus je einem alten und neuen Antidepressivum, - Kombinationstherapie aus zwei modernen oder einer modernen und konventionellen Substanz, und - nicht antidepressiv medikamentös behandelte Patienten wurden einander gegenübergestellt und diese Medikation in Bezug gesetzt zur Veränderung der Skalenwerte im stationären Verlauf. 35 3. Ergebnisse 3.1. Medikamentöse Behandlung mit Antidepressiva und der Verlauf der Erkrankung 3.1.1. Antidepressive Medikation im stationären Verlauf In der untersuchten Versorgungsklinik wurden moderne antidepressive Substanzen gegenüber den konventionellen Antidepressiva vorrangig verordnet. Im Mittelpunkt unserer Analyse stand die Gegenüberstellung der Gruppe der klassischen versus der modernen Antidepressiva mit der Frage, ob sich die unterschiedliche Behandlung auf den Krankheitsverlauf hinsichtlich der Veränderungen (CGI-A, CGI-E Teil 1 und 2 und GAF) im stationären Verlauf und auf die Rehospitalisierungsrate sowie das freie Intervall bis zur ersten Wiederaufnahme abbildet. 21 Patienten (bei n=312) erhielten während des Aufenthaltes keine antidepressive Medikation. Fünf dieser Patienten erhielten nur Tranquilizer, zwei Patienten Antipsychotika, drei Patienten Tranquilizer plus Antipsychotika und zwei Patienten Tranquilizer plus andere Substanzen im Verlauf des stationären Aufenthalts. Die exakte zeitliche Abfolge dieser Medikation ist aus den BADO-Daten nicht ersichtlich. Die restlichen neun Patienten erhielten im gesamten Verlauf keine medikamentöse Behandlung. Siehe Tab. 5 und 6 Tab. 5: 21 Patienten ohne Antidepressiva Tranquilizer (TR) Antipsychotika (AP) TR plus AP TR plus andere Substanzen Keine Medikation n=5 (23,8%) n=2 (9,5%) n=3 (14,3%) n = 2 (9,5%) n=9 (42,9%) 36 Während des stationären Aufenthalts erhielten 153 Patienten unserer Stichprobe (n=312) im definierten Zeitraum eine Monotherapie mit einem modernen Antidepressivum, was einem Anteil von 49% entspricht. 18 Patienten (entspricht 6%) wurden mit einer konventionellen Substanz monotherapiert (siehe Abb. 3). Damit erhielten insgesamt 171 Patienten (55%) eine Monotherapie mit einem Antidepressivum. Bei den modernen als Monotherapeutikum verabreichten Substanzen lag Mirtazapin an erster Stelle der Verordnungsrangliste, gefolgt von Citalopram und Sertralin. Bei der vorrangig verordneten konventionellen Substanz in Monotherapie handelte es sich um Trimipramin. Siehe Tab. 6 Tab. 6: Verteilung der verordneten modernen und konventionellen Substanzen in Monotherapie Substanz Mirtazapin Citalopram Sertralin Reboxetin Venlafaxin Paroxetin Fluoxetin Trimipramin Amitriptylin Doxepin Clomipramin Maprotilin Andere (Phytotherapeutika, MAO-Inhibitoren) Anzahl der Patienten (n=171) 93 34 16 4 3 2 1 5 3 3 2 1 4 49% 6% 37 78 Pat. (bei n= 312) wurden mit einer Kombination aus zwei neuen Antidepressiva behandelt, was 25% der Patienten entspricht. 42 Patienten (bei n= 312) wurden mittels einer Zusammenstellung aus einer alten und einer neuen antidepressiven Substanz behandelt, was 13% der Patienten entspricht. Damit erhielten insgesamt 120 Patienten (38%) eine Kombinationstherapie. Siehe Abb. 3 Medikamentöse antidepressive Therapie 42; 13% 78; 25% 21; 7% 18; 6% 153; 49% M onothe r apie ne ue AD M onothe rapie alte AD Kom bination ne u-ne u Ohne AD-M e dik ation Kom bination alt-ne u Abb. 3: Einteilung verordneter Substanzklassen AD = Antidepressivum. Kombination = Kombinationstherapie alt-neu = konventionelles und modernes Antidepressivum. neu-neu = 2 moderne Antidepressiva Von den mit antidepressiver Medikation versorgten Patienten (n =291; 93% der Gesamtstichprobe) erhielten 130 (45% dieser Untergruppe) während des stationären Aufenthaltes eine Zusatzmedikation mit Antipsychotika, 85 wurde ein Atypikum verordnet, 45 eine sedierende, antipsychotische konventionelle Substanz (Melperon, Promethazin, Dipiperon). Der Großteil der Atypika setzte sich hierbei aus zahlenmäßig fast zwei gleichen Blöcken zusammen: Risperidon mit n =39 und Olanzapin mit n = 41. Siehe Tab. 7 38 Tab. 7 : Antipsychotische Zusatzmedikation Substanz Anzahl der Patienten (n=130) Risperidon Olanzapin Clozapin Quetiapin 39 41 2 3 Sedierende konventionelle Substanzen 45 → 34,6% Medikamentöse Umstellungen im stationären 65,4% Setting erfolgten aufgrund unzureichender Wirkung der verordneten Substanz oder nicht akzeptabler unerwünschter Nebenwirkungen: Bei 12,8% der Patienten wurde die zuerst gegebene antidepressive Medikation aufgrund unzureichender Wirkung bei Persistieren subjektiv quälender depressiver Symptomatik umgestellt. In 13,5% der Fälle erfolgte eine Veränderung der verordneten antidepressiven Substanz bedingt durch andere unerwünschte Nebenwirkungen, wobei eine Spezifizierung hinsichtlich Art der UAW in den BADO-Daten nicht erfolgte. Siehe Tab. 8 Tab. 8: Medikamentöse Umstellung stationär Unzureichende Wirkung Persistierende Symptomatik 12,8% Nicht akzeptable unerwünschte Arzneimittelwirkungen 13,5% 3.1.2. Verweildauer und Rehospitalisierungsrate unabhängig von der verordneten antidepressiven Medikation Die durchschnittliche stationäre Verweildauer der Indexaufnahme betrug unabhängig von der verabreichten antidepressiven Medikation 54 Tage (Minimum 1 Tag, Maximum 286 Tage), die Zeit bis zur 1. Wiederaufnahme durchschnittlich 112 Tage (Minimum 1 Tag, Maximum 496 Tage), wobei sie bei Männern bei 39 durchschnittlich 131 Tagen und bei Frauen bei durchschnittlich 97 Tagen lag. Siehe Abb. 4 ± Standardabw eic hung 300,00 250,00 Mittelwert 200,00 150,00 100,00 50,00 0,00 V WD Tage (Indexauf enthalt) d bis 1. WA Abb. 4: Verweildauer stationär und Intervall bis zur 1. Wiederaufnahme unabhängig von der verordneten antidepressiven Medikation in Tagen WA = Wiederaufnahme. VWD = Verweildauer in Tagen (=d) Unabhängig von der verordneten antidepressiven Medikation wurden 43 Patienten (16männl., 27weibl.) innerhalb des 1. Jahres wieder aufgenommen, 38 Patienten (17m., 21w.) innerhalb des 2. Jahres. Insgesamt gelangten 67 Patienten (28m., 39w.) aus der Stichprobe im Zwei-Jahres-Zeitraum zur stationären Wiederaufnahme (WA). Siehe Tab. 9 Tab. 9 : Wiederaufnahmen unabhängig von Medikation WA = Wiederaufnahme Rekrutierung n = 312 1.7.01 30.6.02 WA: n = 43 30.6.03 WA: n = 38 WA gesamt n = 67 40 11% der Patienten (n = 34, 21w,13 m) wurden innerhalb des ersten Jahres einmal, 2% (n = 6, 4w,2m) zweimal und 1% (n = 3, 2w,1m) dreimal wieder aufgenommen. Siehe Abb. 5 6; 2% 3; 1% 34; 11% 268; 86% 3 WA innerh. d. ersten Jahres 2 WA innerh. d. ersten Jahres 1 WA innerh. d. erstenJahres keine WA innerh. d. ersten Jahres Abb. 5: Anzahl der Wiederaufnahmen (WA) innerhalb des ersten Jahres Innerhalb des zweiten Jahres wurden 10% (n = 30, 18w,12m) einmal sowie 1% (n = 4, 2w, 2m) zweimal und 1 % (n = 3, 2w,1m) dreimal wieder aufgenommen. Siehe Abb. 6 1; 0% 3; 1% 4; 1% 30; 10% 274; 88% 3 WA innerh. zweiten Jahres 2 WA innerh. zweiten Jahres 1 WA innerh. zweiten Jahres keine WA innerh. zweiten Jahres 4 WA innerh. zweiten Jahres Abb. 6: Anzahl der Wiederaufnahmen (WA) innerhalb des zweiten Jahres 41 3.1.3. Verweildauer in Abhängigkeit von der stationär verordneten antidepressiven Medikation Die stationäre Behandlungsdauer der 18 Patienten unter konventioneller Monotherapie erstreckte sich durchschnittlich über 61 Tage. Die mit einem einzelnen modernen Antidepressivum behandelten 153 Patienten verblieben im Schnitt 37 Tage im stationären Setting. Unter Kombinationstherapie mit einem modernen und einem konventionellen Antidepressivum bei 42 Patienten betrug die durchschnittliche stationäre Behandlungsdauer 111 Tage. Hierbei muss erwähnt werden, dass sich in dieser Gruppe eine Patientin mit überdurchschnittlich langer stationärer Verweildauer befand (606 Tage). Die Gruppe der 78 Patienten mit einer antidepressiven Kombinationstherapie aus zwei modernen Substanzen verblieb im Schnitt 69 Tage stationär. Die Verweildauer der nicht antidepressiv behandelten 21 Patienten betrug durchschnittlich 31 Tage. Siehe Tab. 10 Tab. 10: Verweildauer in Abhängigkeit von Medikation stationär AD = Antidepressivum Mono alt = Monotherapie mit konventionellem Antidepressivum Mono neu = Monotherapie mit modernem Antidepressivum Kombi alt-neu = Kombinationstherapie aus konventionellem und modernem AD Kombi neu-neu = Kombinationstherapie aus zwei modernen AD VWD = Verweildauer in Tagen (=d) VWD (d) Mono alt (n= 18) Mono neu (n=153) 61 37 Kombi alt neu (n=42) 111 Kombi neu-neu (n=78) 69 Keine ADMedikation (n=21) 31 42 3.1.4. Rehospitalisierungsrate in Abhängigkeit von der verordneten antidepressiven Medikation bei Entlassung Um die Rehospitalisierungsrate möglichst aussagefähig zu halten, wurde nun nicht mehr die während des Aufenthalts verordnete Medikation, sondern die jeweilige Entlass-Medikation zugrunde gelegt. Dabei resultierte eine etwas veränderte Zusammensetzung der jeweiligen Patientengruppen, die sich jedoch im Allgemeinen in etwa gleicher Größenordnung bewegt. Aus Gründen der Repräsentativität wurde auf eine separate Untersuchung der teilweise sehr wenigen Fälle, in denen es zu einer Veränderung der Medikation zwischen Aufenthalt und Entlassung kam, verzichtet, stattdessen wurden wie bisher fünf Gruppen untersucht - nun eingeteilt anhand der verordneten Medikation bei Entlassung. Die folgende Tabelle soll der Veranschaulichung dieser Veränderung der medikamentösen Behandlung im stationären Verlauf bis zur Entlassung dienen. Siehe Tab. 11 Tab. 11: Neuzusammensetzung der Patientengruppen in Abhängigkeit von der Medikation des stationären Zeitraums versus der zum Entlasszeitpunkt Medikation bei Aufenthalt Mono alt = Monotherapie mit konventionellem Antidepressivum Mono neu = Monotherapie mit modernem Antidepressivum Kombi alt-neu = Kombinationstherapie aus konventionellem und modernem Antidepressivum Kombi neu-neu = Kombinationstherapie aus zwei modernen Antidepressivum Medikation bei Entlassung Kombi Kombi Ohne Mono Mono altneuMedikat. alt neu neu neu Ohne Medikation Mono alt Mono neu Kombi altneu Kombi neuneu Summe Summe (Aufenthalt) 18 0 3 0 0 21 (7%) 2 15 1 0 0 18 (6%) 10 0 143 0 0 153 (49%) 6 10 7 15 4 42 (13%) 3 39 0 25 16 170 0 15 59 63 78 (25%) 312 (12,5%) (8%) (54,5%) (4,8%) (20,2%) 43 Tabellen-Lesart (Prozentangaben stets bezogen auf die Gesamtpatientenanzahl von n = 312): von den 21 Patienten (7%), die im stationären Verlauf zunächst keine antidepressive Medikation erhielten, traf dies auch bei 18 von ihnen bei ihrer Entlassung zu, während drei Patienten bei Entlassung auf eine moderne Einzelsubstanz eingestellt waren (hinsichtlich anderer, nicht antidepressiver Medikation in dieser Gruppe vgl. 3.1.1., Tab. 5). Der größte Teil der 18 (6%) während des Aufenthalts mit einer konventionellen Substanz monotherapierten Patienten war auch bei Entlassung noch auf diese Substanz eingestellt (n=15). Wenig Veränderung sahen wir auch für die Gruppe der stationär unter modernem Regime monotherapierten 153 Patienten (49%) - zehn von ihnen wurde bei Entlassung keine Medikation mehr verordnet, die verbleibenden behielten ihre stationäre Medikation. Die auffälligste Diversifizierung im stationären Verlauf bis zur Entlassung zeigten die zu Beginn des stationären Aufenthalts mit Kombinationstherapie Behandelten: von den 42 Patienten (13%) unter konventionell-moderner Behandlung hatten sechs bei Entlassung keine AD-Medikation mehr, 15 behielten ihre stationäre Medikation, zehn wurden bis zu ihrer Entlassung auf ein konventionelles AD in Monotherapie, sieben auf ein modernes Monotherapeutikum umgestellt, und vier erhielten bei Entlassung eine moderne Kombinationsbehandlung. Auch bei den stationär mit moderner Kombination 78 Behandelten (25%) bot sich bei Entlassung ein anderes Bild: der größte Teil allerdings zeigte mit 59 Patienten eine unveränderte Medikation, 16 hatten zum Entlasszeitpunkt auf eine moderne Monosubstanz gewechselt, und drei benötigten keine Medikation mehr. Im Gesamtbild wuchs durch die geschilderten Veränderungen die Gruppe der nicht medikamentös Behandelten auf 39 Patienten (12,5%) bei Entlassung und der auf ein konventionelles AD Eingestellten auf 25 (8%) an. Die Menge der mit einem modernen AD Behandelten stieg auf 170 (54,4%) an, während sich die Anzahl der mit einer alt-neu-Kombination therapierten 42 Patienten auf 15 (4,8%) und der mit einer Kombination aus zwei modernen Substanzen 78 Behandelten auf 63 (20,2%) reduzierte. Die Patientenanzahl mit Monotherapie insgesamt stieg bei Entlassung damit auf 195 (62,5%) an, die mit Kombinationstherapie sank auf 78 (25%). 44 Zur Rehospitalisierung (maßgeblich nun die Entlass-Medikation): Aus der Gruppe der 25 mit einem konventionellen AD Behandelten wurden sieben Betroffene nach im Schnitt 159 Tagen, von den 170 mit einer modernen Substanz Therapierten 35 Personen nach 105 Tagen wieder aufgenommen. Drei Patienten aus der Gruppe der mit einer alt-neu-Kombination Behandelten (n=15) wurden nach 65 Tagen und 16 aus der Reihe der mit einer Kombination aus zwei modernen AD Behandelten (n=63) nach 102 Tagen wieder stationär aufgenommen. Von den 39 bei Entlassung nicht medikamentös behandelten Patienten mussten sechs nach 147 Tagen rehospitalisert werden. Siehe Tab. 12 Tab. 12: Rehospitalisierung in Abhängigkeit von Medikation bei Entlassung Mono alt = Monotherapie mit konventionellem Antidepressivum (=AD) Mono neu = Monotherapie mit modernem AD Kombi alt-neu = Kombinationstherapie aus konventionellem und modernem AD Kombi neu-neu = Kombinationstherapie aus zwei modernen AD; WA = Wiederaufnahme; VWD = Verweildauer in Tagen (=d) Mono alt Mono neu (n= 25) (n=170) Kombi alt neu (n=15) Kombi neu-neu (n=63) Keine Medikation (n=39) Durchschn. 159 Dauer Bis WA (d) (n=7) 105 65 102 147 (n=35) (n= 3) (n=16) (n=6) WA in % von n 20,6 20 25,4 15,4 28 45 3.1.5. Fortführung der bei Entlassung empfohlenen Behandlung ambulant Von den im Zwei-Jahres-Zeitraum wiederaufgenommenen Patienten (n=68) (siehe Kapitel 3.1.2.) hatten 84% (n = 56) ihre bei Entlassung empfohlene Medikation unverändert fortgeführt. 9% (n = 6) hatten ihre Medikation abgesetzt wegen guten Befindens. Bei 3% (n = 2) erfolgte das selbständige Absetzen wegen unzureichender Wirkung oder unerwünschter Nebenwirkungen, deren Art in den BADO-Daten nicht spezifiziert wurde. Eine medikamentöse Umstellung von ärztlicher Seite im ambulanten Rahmen erfolgte bei 4% (n = 3) der wiederaufgenommenen Patienten. Siehe Abb. 7 2; 3% 6; 9% 3; 4% 56; 84% Med. unverändert eingenommen Med. abgesetzt wegen subjektiv gutem Befinden Med. abgesetzt wegen unzureichender Wirkung oder UAW medikamentös umgestellt Abb. 7: Fortführung der Behandlung ambulant UAW = unerwünschte Arzneimittelwirkung 46 3.1.6. Veränderungen der CGI - / GAF - Skalenwerte unabhängig von der antidepressiven Medikation Der zur Einschätzung des Schweregrades der Erkrankung ermittelte durchschnittliche CGI-Skalen-Wert bei Aufnahme (CGI-A) entsprach mit 6,1 der Einschätzung „deutlich krank“, bei Entlassung (CGI-E Teil 1) - zunächst unabhängig von der Art der antidepressiven Medikation - mit 4,6 “mäßig krank” bis „nur leicht krank“ (Differenz = 1,5), der durchschnittliche CGI-E-Skalen-Wert Teil 2 ergab mit dem Wert 3,3 („Zustand ist viel besser“) eine deutliche Verbesserung für den stationären Verlauf. Siehe Abb. 8 und Tab. 4 ± Standardabw eichung 8,00 7,00 Mittelwert 6,00 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 0,00 CGI A CGI E1 CGI E2 Abb. 8: CGI-Score-Veränderung von stat. Aufnahme zu Entlassung unabhängig von Medikation CGI A = Clobal Clinical Impression bei Aufnahme CGI E1 = Clobal Clinical Impression bei Entlassung Teil 1 CGI E1 = Clobal Clinical Impression bei Entlassung Teil 2 47 Dem entsprach die Veränderung des GAF-Skalen-Wertes vom Status bei Aufnahme zum erreichten Wert bei Entlassung: ein Durchschnitt von 39,4 bei Aufnahme dokumentierte hier einige Beeinträchtigungen in der Realitätswahrnehmung oder der Kommunikation oder starke Beeinträchtigungen in mehreren Bereichen, während ein durchschnittlicher Wert von 59,9 (Differenz = 20,5) bei Entlassung mäßig ausgeprägte Symptome oder mäßig ausgeprägte Schwierigkeiten bezüglich der sozialen Leistungsfähigkeit belegte. Siehe Abb. 9 und Tab. 3 ± Standardabw eichung 80,00 70,00 Mittelwert 60,00 50,00 40,00 30,00 20,00 10,00 0,00 GA F A GA F E Abb. 9: GAF-Score-Veränderung von stat. Aufnahme zu Entlassung unabhängig von Medikation GAF A = Globales Funktionsniveau / Global Assessment of Functioning bei Aufnahme GAF E = Globales Funktionsniveau / Global Assessment of Functioning bei Entlassung 48 3.1.7. Veränderungen der CGI - / GAF - Skalenwerte abhängig von der antidepressiven Medikation. 3.1.7.1. Monotherapie mit einem klassischen Antidepressivum (n = 18) Patienten, die mit einem klassischen Antidepressivum monotherapiert wurden, wiesen bei Aufnahme einen CGI von 6,17 („deutlich krank“) auf, während sich dieser bei Entlassung auf einen Wert von 5,11 („mäßig krank“) verbessert hatte (Differenz 1,06). Der CGI-E Teil 2 erreichte hier den Wert von 3,61 („nur wenig besser“ bis „viel besser“). Siehe Abb. 10, Tab. 4 und 13 Entsprechend verhielt sich die GAF bei Aufnahme mit 37,83 (einige Beeinträchtigungen in der Realitätswahrnehmung oder der Kommunikation oder starke Beeinträchtigung in mehreren Bereichen, z.B. Arbeit oder Schule, familiäre Beziehungen, Urteilsvermögen, Denken oder Stimmung) zum Wert bei Entlassung mit 54,76 (mäßig ausgeprägte Symptome oder mäßig ausgeprägte Schwierigkeiten bzgl. der sozialen, beruflichen oder schulischen Leistungsfähigkeit) (Differenz 16,93). Siehe Abb. 11, Tab. 3 und 13 3.1.7.2. Monotherapie mit einem modernen Antidepressivum (n = 153) Die mit einem modernen Antidepressivum monotherapierten Patienten zeigten einen Aufnahme-CGI von 6,04 („deutlich krank“), während sie sich bei Entlassung mit 4,40 fast exakt zwischen den Bereichen „nur leicht krank“ und „mäßig krank“ befanden (Differenz 1,64) und einen CGI-E Teil 2 von 3,10 („viel besser“) erreichten. Siehe Abb. 10, Tab. 4 und 13 Im GAF-Vergleich von Aufnahme und Entlassung spiegelt sich diese Verbesserung wider (38,42 bei Aufnahme [einige Beeinträchtigungen in der Realitätswahrnehmung oder der Kommunikation oder starke Beeinträchtigung in mehreren Bereichen, z.B. Arbeit oder Schule, familiäre Beziehungen, Urteilsvermögen, Denken oder Stimmung ] versus 62,01 bei Entlassung [einige leichte Symptome oder Schwierigkeiten hinsichtlich sozialer, beruflicher und schulischer Leistungsfähigkeit, aber im allgemeinen relativ gute Leistungsfähigkeit bei Bestehen einiger wichtiger zwischenmenschlicher Beziehungen]; Differenz 23,59). Siehe Abb. 11, Tab. 3 und 13 49 Abb. 10: Veränderung des CGI-Score von Aufnahme zu Entlassung in Abhängigkeit von Medikation Teil I (bei Monotherapie) CGI A = Clobal Clinical Impression bei Aufnahme CGI E1 = Clobal Clinical Impression bei Entlassung Teil 1 CGI E1 = Clobal Clinical Impression bei Entlassung Teil 2 Mono alte AD = Monotherapie mit konventionellem Antidepressivum Mono neue AD = Monotherapie mit modernem Antidepressivum Abb. 11: Veränderung des GAF-Score von Aufnahme zu Entlassung in Abhängigkeit von Medikation Teil I (bei Monotherapie) GAF A = Globales Funktionsniveau / Global Assessment of Functioning bei Aufnahme GAF E = Globales Funktionsniveau / Global Assessment of Functioning bei Entlassung Mono alte AD = Monotherapie mit konventionellem Antidepressivum Mono neue AD = Monotherapie mit modernem Antidepressivum 50 3.1.7.3. Kombinationstherapie mit einem klassischen und einem modernen Antidepressivum (n = 42) Patienten mit einer Kombinationstherapie aus einer alten und neuen Substanz wiesen bei Aufnahme einen CGI von 6,29 („deutlich krank) auf, bei Entlassung von 4,81 („mäßig krank“) (Differenz 1,48) und damit eine Einschätzung des CGI-E Teil 2 von 3,33 („viel besser). Siehe Abb. 12, Tab. 4 und 13 Dem entsprach ein Anstieg der GAF von 41,36 bei Aufnahme (ernste Symptome oder Beeinträchtigung der sozialen, beruflichen und schulischen Leistungsfähigkeit) auf 59,46 bei Entlassung (mäßig ausgeprägte Symptome oder mäßig ausgeprägte Schwierigkeiten bezüglich der sozialen, beruflichen oder schulischen Leistungsfähigkeit) (Differenz 18,10). Siehe Abb. 13, Tab. 3 und 13 3.1.7.4. Kombinationstherapie mit zwei modernen Antidepressiva (n = 78) Für die Behandlung mit einer Kombination aus zwei neuen Antidepressiva ergaben sich folgende Werte: der CGI bei Aufnahme betrug 6,05 („deutlich krank“), bei Entlassung 5,00 („mäßig krank“) (Differenz 1,05), der CGI-E Teil 2 erreichte einen Wert von 3,38 („viel besser“). Siehe Abb. 12 und Tab. 4 und 13 Die GAF bei Aufnahme von 39,86 (einige Beeinträchtigungen in der Realitätskontrolle oder der Kommunikation oder starke Beeinträchtigung in mehreren Bereichen, z.B. Arbeit, Schule, familiären Beziehungen, Urteilsvermögen, Denken oder Stimmung) konnte auf einen Wert von 56,43 (mäßig ausgeprägte Symptome oder mäßig ausgeprägte Schwierigkeiten bzgl. der sozialen, beruflichen oder schulischen Leistungsfähigkeit) angehoben werden (Differenz 16,57). Siehe Abb. 13 und Tab. 3 und 13 51 Abb. 12: Veränderung des CGI-Score von Aufnahme zu Entlassung in Abhängigkeit von Medikation Teil II (bei Kombinationstherapie ) CGI A = Clobal Clinical Impression bei Aufnahme CGI E1 = Clobal Clinical Impression bei Entlassung Teil 1 CGI E1 = Clobal Clinical Impression bei Entlassung Teil 2 Kombi alt-neu = Kombinationstherapie aus konventionellem und modernem AD Kombi neu-neu = Kombinationstherapie aus zwei modernen AD Abb. 13: Veränderung des GAF-Score von Aufnahme zu Entlassung in Abhängigkeit von Medikation Teil II (bei Kombinationstherapie) GAF A = Globales Funktionsniveau / Global Assessment of Functioning bei Aufnahme GAF E = Globales Funktionsniveau / Global Assessment of Functioning bei Entlassung Kombi alt-neu = Kombinationstherapie aus konventionellem und modernem AD Kombi neu-neu = Kombinationstherapie aus zwei modernen AD 52 3.1.7.5. Keine antidepressive Medikation Patienten ohne AD wiesen bei Aufnahme einen CGI von 6,07 („deutlich krank“) auf, bei Entlassung von 4,60 („nur leicht bis mäßig krank“) (Differenz 1,47), der CGI-E Teil 2 wies einen Wert von 3,26 („viel besser“) auf. Die GAF bei Aufnahme betrug in dieser Gruppe 39,50 (noch einige Beeinträchtigungen in der Realitätswahrnehmung oder der Kommunikation oder starke Beeinträchtigung in mehreren Bereichen, z.B. Arbeit, Schule, familiären Beziehungen, Urteilsvermögen, Denken oder Stimmung) und konnte dennoch auf einen Wert von 59,95 (fast nur noch mäßig ausgeprägte Symptome wie z.B. mäßig ausgeprägte Schwierigkeiten bezüglich der sozialen, beruflichen und schulischen Leistungsfähigkeit, Affektverflachung) angehoben werden (Differenz 20,45). Siehe Tab. 3, 4 und 13 Tab. 13: Veränderung des CGI- und GAF-Score von Aufnahme zu Entlassung in Abhängigkeit von unterschiedlicher AD-Medikation und Differenzwerte AD = Antidepressivum, CGI A = Clobal Clinical Impression bei Aufnahme, CGI E1 = Clobal Clinical Impression bei Entlassung Teil 1, CGI E2 = Clobal Clinical Impression bei Entlassung Teil 2 GAF A = Global Assessment of Functioning bei Aufnahme, GAF E = Global Assessment of Functioning bei Entlassung Monotherapie AD klassisch Monotherapie AD modern Kombi-Therapie AD klass.+modern Kombi-Therapie AD 2 x modern Ohne Medikation n = 18 n = 153 n = 42 n = 78 n = 21 CGI A 6,17 6,04 6,29 6,05 6,07 CGI E Teil 1 5,11 4,40 4,81 5,00 4,60 Differenz CGI A CGI E 1,06 1,64 1,48 1,05 1,47 CGI E Teil 2 3,61 3,10 3,33 3,38 3,26 GAF A 37,83 38,42 41,36 39,86 39,50 GAF E 54,76 62,01 59,46 56,43 59,95 Differenz GAF EGAF A 16,93 23,59 18,10 16,57 20,45 53 Wesentliche Ergebnisse im Überblick Gesamt-Stichprobe: 312 Patienten (199 Frauen, 113 Männer). Gesamt-Altersdurchschnitt: 56,5 Jahre. Zeitraum: 01.07.2001 bis 30.06.2003. Aufnahme im Bezirkskrankenhaus Augsburg unter Erfüllung der Diagnosekriterien ICD-10: F32/33.xx. Ähnliche quantitative Gewichtung für die Subgruppierung der mittelschweren sowie schweren depressiven Episode sowohl für die majore Depression als auch für die Episode im Rahmen der rezidivierenden depressiven Störung. Verweildauer unabhängig von der Medikation: durchschnittlich 54 Tage (siehe Abb. 4). Freies Intervall bis 1. Wiederaufnahme unabhängig von der Medikation: durchschnittlich 112 Tage (siehe Abb. 4). Wiederaufnahme im 2-Jahres-Zeitraum unabhängig von Medikation: 67 Patienten, davon innerhalb des 1. Jahres 43 Patienten, innerhalb des 2. Jahres 38 Patienten (siehe Tab. 9). Verordnete AD-Medikation (siehe Abb. 3): Monotherapie klassisch: n = 18 (6%) modern: n = 153 (49%) Kombinationstherapie klassisch-modern: n = 42 (13%) modern-modern: n = 78 (25%) Keine AD-Medikation: n = 21 (7%) 54 Verteilung der verordneten modernen und konventionellen Substanzen in Monotherapie: vorrangige Verabreichung eines modernen AD mit Mirtazapin, eines konventionellen AD mit Trimipramin (siehe Tab. 6). Antipsychotische Zusatzmedikation der antidepressiv Behandelten (n = 291) für n = 130, davon für n = 85 ein Atypikum, für n = 45 sedierende konventionelle Substanzen (siehe Tab. 7). Medikamentöse Umstellung stationär: aufgrund unzureichender Wirkung bzw. persistierender Symptomatik: 12,8% der Patienten aufgrund nicht akzeptabler UAW: 13,5% der Patienten (siehe Tab. 8). Verweildauer in Tagen (d) in Abhängigkeit von der Medikation (siehe Tab 10): Monotherapie klassisch: 61 d modern: 37 d Kombinationstherapie klassisch-modern: 111 d modern-modern: 69 d Keine AD-Medikation: 31 d (kürzeste VWD) Ambulante Weiterbehandlung (siehe Abb. 7): unverändert: 84% (n = 56) abgesetzt (wegen UAW): 3% (n = 2) abgesetzt (aufgrund remissio): 9% (n = 6) ärztlich veranlasste Umstellung: 4% (n = 3) 55 Freies Intervall bis Rehospitalisierung in Abhängigkeit von Medikation (siehe Tab. 12): Monotherapie klassisch: 159 d (längstes freies Intervall) modern: 105 d Kombinationstherapie klassisch-modern: 65 d modern-modern: 102 d Keine AD-Medikation: 147 d Veränderung der Medikation im Verlauf von Aufnahme zu Entlassung: (siehe Tab. 11) Wenig Veränderung in der Gruppe der monotherapierten Patienten, gleichgültig ob modern oder konventionell, jedoch bemerkenswerte Veränderungen bei den mit Kombinationstherapie behandelten Patienten. Beispiel einer auffälligen Veränderung: 42 Patienten unter zunächst klassisch-moderner Therapie: Beibehaltung der stationären Medikation bis zur Entlassung: 15 Patienten konventionelle Monotherapie bei Entlassung: zehn Patienten moderne Monotherapie bei Entlassung: sieben Patienten moderne Kombinationsbehandlung: vier Patienten keine AD-Medikation bei Entlassung: sechs Patienten. Veränderung = Grad der Verbesserung von CGI und GAF (siehe Tab. 13): CGI- und GAF-Score von Aufnahme zu Entlassung unabhängig von Medikation: CGI-A 6,1 (deutlich krank)►CGI-E Teil1 4,6 (mäßig krank)►CGI-E Teil2 3,3 (viel besser). GAF-A 39,4►GAF-E 59,9 56 Ohne AD-Medikation: CGI-A 6,07 (deutlich krank)►CGI-E Teil1 4,60 (nur leicht krank)►CGI-E Teil2: 3,26 (viel besser). GAF-A 39,50►GAF-E 59,95 CGI- und GAF-Score von Aufnahme zu Entlassung in Abhängigkeit von Medikation: Monotherapie klassisch: CGI-A 6,17 (deutlich krank)►CGI-E Teil1 5,11 (mäßig krank)►CGI-E Teil2 3,61 (nur wenig besser bis viel besser). GAF-A 37,83►GAF-E 54,76 Monotherapie modern: CGI-A 6,04 (deutlich krank)►CGI-E Teil1 4,40 (mäßig bis leicht krank)►CGI-E Teil2 3,10 (viel besser). GAF-A 38,42►GAF-E 62,01 Kombinationstherapie klassisch - modern: CGI-A 6,29 (deutlich krank)►CGI-E Teil1 4,81 (nur leicht krank)►CGI-E Teil2 3,33 (viel besser). GAF-A 41,36►GAF-E 59,46. Kombinationstherapie modern: CGI-A 6,05 (deutlich krank)►CGI-E Teil1 5,00 (mäßig krank)►CGI-E Teil2 3,38 (viel besser). GAF-A 39,86►GAF-E 56,43 57 GAF–Verbesserung - identisch mit CGI-Verbesserung - auf Grundlage der Differenzwertes von CGI-A und CGI-E Teil1: Maximale Verbesserung unter moderner Monotherapie, minimal unter zweifach moderner Kombination: ergibt die Abfolge (> = besser als): Monotherapie modern > Kombination klassisch-modern > Monotherapie klassisch > Kombination modern-modern. Die Verbesserung von CGI und GAF betrachtet unabhängig von der Medikation und bei Patienten ohne antidepressive Behandlung erhält in dieser Abfolge ihre Position an zweiter Stelle ═► Monotherapie modern > ohne AD / unabhängig von Medikation > Kombination klassisch-modern > Monotherapie klassisch > Kombination modern-modern. 58 4. Diskussion 4.1. Diskussion zu Auswahl und Zusammensetzung der Stichprobe Fragestellung dieser Arbeit war die Einflussnahme unterschiedlicher antidepressiver Pharmakotherapie - bezogen auf die Gruppen klassische versus moderne Antidepressiva - auf verlaufsrelevante Parameter, im Speziellen die stationäre Verweildauer, Veränderungen von CGI und GAF im stationären Setting, Rehospitalisierungsrate und freies Intervall bis zur ersten Wiederaufnahme. Zunächst soll noch einmal auf die soziodemographische und diagnostische Charakteristik der Stichprobe eingegangen werden (vgl. dazu auch 2.1.): Die Geschlechterverteilung in der vorliegenden Patientenstichprobe aus 113 männlichen Patienten (36,22%) und 199 weiblichen Patientinnen (63,78%) weicht von der Geschlechterverteilung der in Kapitel 1.6. genannten Daten des statistischen Bundesamtes nur geringfügig ab: diese zeigten für den Zeitraum von 2000 bis 2006 bezogen auf die diagnostische Gesamtgruppe aus depressiven Episoden und rezidivierenden depressiven Störungen einen Anteil von 33,15% an Männern und 66,66% an Frauen in der stationären Behandlung. Die Verteilung des Alters weicht mit einem jeweils höheren Alter bei stationärer Aufnahme (52,9 Jahre bei den männlichen, 58,5 Jahre bei den weiblichen PatientInnen, insgesamt 56,5 Jahre im Schnitt) ebenfalls geringfügig vom beschriebenen Durchschnitt der stationär behandelten depressiven Patienten in Deutschland ab, der sich aus den zitierten Eckdaten des statistischen Bundesamtes ergibt: diese zeigten einen Altersdurchschnitt von 50,3 Jahren für Männer, 54,5 Jahren für Frauen, insgesamt 53 Jahren im Schnitt. Allerdings betrifft dieser Altersdurchschnitt nur Patienten im Alter ab 20 Jahren (im Gegensatz zu den Patienten in der Stichprobe, welche ein Alter ab 18 Jahren aufweisen). Die vergleichende Betrachtung der Altersgipfel zwischen den Bundesdaten und unserer Stichprobe (Tab. 2) belegt, dass die Behandelten unserer Stichprobe ein bemerkenswert höheres Alter als der in Zeitraum und Diagnose vergleichbare Bundesdurchschnitt aufweisen (vgl. 2.1. und 1.6.). Die Gründe für diese regionale Abweichung können vielfältig sein, z. B. vermehrt Zuweisung aus komplementären Einrichtungen der Betreuung / Pflege älterer Menschen. Bemerkenswert ist diese Tatsache deshalb, weil sich bereits hier – unabhängig von Merkmalen der 59 Prozessqualität der Behandlung (wie Medikation) – als patientenbezogenes Charakteristikum ein Einfluss auf die Verweildauer und Rehospitalisierung ergibt. Auch Huttner stellte fest, dass jüngeres Alter zu steigender Rehospitalisierungsquote und vice versa führt (Huttner 2006), während das Geschlecht auf stationäre Behandlungsdauer und Wiederaufnahmeraten keinen Einfluss zu nehmen scheint. Innerhalb der beiden großen Diagnose-Gruppen F32 und F33 zeigte sich bei Stellung der Aufnahme-Diagnose hinsichtlich der Ausprägung der Störung sowohl für die leichte als auch die mittelgradige und schwere depressive Störung eine ähnlich starke Gewichtung: ein leichter Schweregrad lag bei jeweils einem Prozent der Patienten sowohl im Rahmen der einzelnen Episode als auch der rezidivierenden Störung vor. Hinsichtlich der mittelgradigen Ausprägung entfielen auf die einzelne Episode 21%, hinsichtlich der schweren 24% der Patienten, während die Episode im Rahmen einer rezidivierenden Erkrankung in mittelgradiger Ausprägung auf 19%, in der schweren auf 25% der Patienten zutraf (vgl. 2.1., Abb. 2). Diese Beobachtung führt zum Schluss, dass für die Patienten unserer Stichprobe die Notwendigkeit der stationären Aufnahme offensichtlich weniger als erwartet von der Schwere der Störung beeinflusst wurde. Es wäre zu erwarten, dass die Differenzen der Aufnahmezahlen zwischen mittelgradiger und schwerer Ausprägung höher ausfallen bzw. eine höhere Rate an schweren Störungen zur stationären Aufnahme gelangt als an mittelgradigen. Die Ausprägung der Störung - als dimensionaler Charakter im Gegensatz zur diagnosebedingenden Kategorie - sollte im Idealfall in Bezug zu setzen sein zu anderen Parametern, die den Schweregrad der Erkrankung beschreiben (z.b. HAMD, MADRS), jedoch im Beobachtungszeitraum in unseren BADO-Daten noch nicht routinemäßig erfasst wurden. Jedoch zeigen die CGI-Werte unserer Patienten bei Aufnahme tatsächlich, ohne Differenzierung in mittelgradige oder schwer depressive Ausprägung, durchwegs einen Wert > 6, während die GAFWerte zwischen 37,83 und 41,36 rangieren. Beide können gleichgesetzt werden mit deutlicher Krankheitsausprägung mit ernsthaften Symptomen und ernsthaften Beeinträchtigungen verschiedener Lebensbereiche, die eine stationäre Behandlung rechtfertigen. 60 4.2. Diskussion zur antidepressiven Behandlung im stationären und ambulanten Setting 55% unserer Patienten erhielten im stationären Rahmen antidepressive Medikation in Form eines Monotherapeutikums verordnet. Knapp die Hälfte (49%) und damit zahlenmäßig die stärkste Gruppe der gesamten Stichprobe wurde mit einem modernen Antidepressivum in Monotherapie behandelt. Hierbei zeigte sich Mirtazapin führend, gefolgt von Citalopram, was sich mit den Ergebnissen der bundesweiten stationären Verordnungsgewohnheiten von 2008 deckt (Laux et al. 2008). Eine klassische antidepressive Substanz in Monotherapie wurde 6% der Patienten verordnet, vorrangig Trimipramin, welches in der o. g. Befragung hinter Amitriptylin und Doxepin auf dem 3. Platz rangierte. Dagegen bestand bei etwas mehr als einem Drittel (38%) der Patienten die Behandlung aus einer Antidepressiva-Kombination: 25% erhielten eine Kombination aus zwei modernen Substanzen und 13% eine Zusammenstellung aus einem konventionellen und einem neuen Antidepressivum. In der vorliegenden Arbeit ist der Anteil an mit AD-Kombination Behandelten zu Beginn des stationären Aufenthalts etwas mehr als doppelt so hoch, als die AMSP-Daten aus etwa dem gleichen Zeitraum belegen (vgl. 1.4.3., Untersuchungen von Rüther 2002, Härter et al. 2004). Als naheliegender Grund für die Kombinationsbehandlung könnte eine unzureichende Wirksamkeit des primär monotherapeutisch eingesetzten einzelnen Antidepressivums diskutiert werden, da davon ausgegangen werden kann, dass mit der zusätzlich verordneten antidepressiven Substanz - gleichgültig ob klassisch oder modern - ein anderer pharmakologischer Wirkansatz beabsichtigt wurde, um die Therapie zu optimieren. Eher weniger wahrscheinlich ist, dass auftretende inakzeptable Nebenwirkungen der Substanz zur Kombinationstherapie veranlasst haben, da in diesem Fall die verursachende Substanz abgesetzt worden wäre. Bei der Betrachtung der Gründe für eine Veränderung der medikamentösen Therapie - im vorliegenden Fall die Umstellung von Mono- auf Kombinationstherapie – sollten weitere gewonnene Daten aus unseren Ergebnissen mit einfließen, die allerdings unabhängig von der jeweiligen Medikation erfasst wurden (vgl. 3.1.1.): laut BADO-Dokumentation erfolgten medikamentöse Umstellungen aufgrund unzureichender Wirkung bei 61 12,8 % und auf dem Boden unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei 13,5 % der Patienten. Gemessen wurde die Wirksamkeit bzw. die unzureichende Wirkung im Verlauf an der Veränderung des psychopathologischen Befunds (z.B. RatingSkalen wie HAMD-Score - aus BADO nicht ersichtlich), des Schweregrades der Erkrankung und des psychosozialen Funktionsniveaus (CGI, GAF) im Verlauf. Zahlreiche Untersuchungen der Literatur zur Wirksamkeit von (medikamentöser) Therapie im klinischen Rahmen (Efficacy) bedienen sich dieser Instrumente. Auch in der vorliegenden Arbeit wurden Daten verwendet, durch die die bekanntesten und am häufigsten berichteten UAW in der Verlaufsexploration erfasst und in der Entlass-BADO dokumentiert wurden. Eine Reihe von Studien, die sich mit der Gegenüberstellung der konventionellen zu den modernen Antidepressiva befassen, haben ebenfalls den Vergleich von Wirksamkeit (Efficacy) und Verträglichkeit in Form der erfassten UAW (Tolerability) bis hin zur Toxizität der Substanzen zum Inhalt. Auf einige dieser Untersuchungen wird unten bei der Betrachtung der Wirksamkeit in Abhängigkeit von der verabreichten antidepressiven Medikation eingegangen. Die Rate der Therapieabbrüche (drop outs) wird zum großen Teil durch die UAW bestimmt. Drop out-Raten bilden letztlich die Akzeptanz (Acceptability) einer Substanz ab, die sich ihrerseits aus dem Zusammenwirken von Wirksamkeit (Efficacy) und Verträglichkeit (Tolerability) ergibt. Indem diese Fakten in Bezug gesetzt werden zu den Bedingungen der außerklinischen Verordnungs- und Behandlungspraxis, entsteht die Effektivität (Effectiveness) (Gallo 1999). In diesem Zusammenhang sei auch auf unsere Ergebnisse des beobachteten Zeitraums der ambulanten Behandlung hingewiesen (vgl. 3.1.5): Bei drei Prozent der Patienten, bei denen im beschriebenen Zwei-Jahres-Zeitraum eine stationäre Wiederaufnahme notwendig wurde, war ein selbständiges Absetzen der bei Entlassung empfohlenen Medikation aufgrund unzureichender Wirkung oder UAW erfolgt. Dieser erfreulicherweise geringe Anteil erhöht sich vermutlich etwas durch einen Teil der vier Prozent an Patienten, bei denen von ärztlicher Seite im ambulanten Rahmen eine Umstellung der bei Entlassung empfohlenen Medikation vorgenommen wurde. Denn die dezidierten Gründe für die Veränderung durch die niedergelassenen Behandler wurden nicht erfasst. Hier ist jedoch anzunehmen, dass ein gewisser Anteil der Medikamenten-Umstellungen vor dem Hintergrund der vom Patienten geklagten UAW vorgenommen wurde. 62 Dennoch zeigen die erhobenen Daten, dass mit 84% der Patienten ein erfreulicherweise hoher Anteil ihre Entlass-Medikation unverändert fortgeführt hatten. Bei diesem Anteil ist davon auszugehen, dass keine subjektiv so belastenden Nebenwirkungen erlebt wurden, dass diese zur Veränderung oder zum Abbruch der Therapie geführt hätten. Eine Aussage zur (anhaltenden) Wirksamkeit kann daraus nicht abgeleitet werden – denn letztlich kam es auch bei diesen Patienten zur erneuten stationären Aufnahme trotz der kontinuierlichen Applikation der Medikation. Im Zeitraum vor der Wiedereinweisung kann es sich dabei möglicherweise nur um eine Teilremission bereits bei Entlassung oder um nur mangelhafte Response schon im stationären Setting oder um einen – durch einen definierten Auslöser bedingten oder auch ohne erkennbare Ursache auftretenden – Rückfall gehandelt haben, der im ambulanten Rahmen manifest wurde. Diese Möglichkeiten können nur vermutet werden, da bei Entlassung im BADO-Datenpool keine Befundskalenwerte wie beispielsweise HAMD-Werte erfasst wurden. Hier rücken schließlich die erfassten neun Prozent der Patienten in den Fokus, die ihre empfohlene Entlass-Medikation wegen subjektiv guten Befindens abgesetzt hatten. Aufgrund eines Rezidivs begründet durch Absetzen der Medikation bei gutem Befinden kann es bei danach erfolgter klinischer Verschlechterung zur erneuten Notwendigkeit einer stationären Aufnahme kommen. Unsere klinische Erfahrung zeigt wiederholt, dass (teil-) remittierte Patienten ihr gutes Befinden gleichsetzen mit der Unnötigkeit weiterer Einnahme der Medikation. Erst eine erneute Verschlechterung ist in vielen Fällen dann die Basis für die verbesserte Compliance hinsichtlich einer notwendigen Erhaltungstherapie. Im stationären Setting (vgl. 3.1.1.) stellt sich die Frage, welche Fakten die im Vergleich zur o.g. Literatur (Rüther 2002; Härter et al. 2004) höhere Anzahl an Kombinationsbehandlung im Gegensatz zur Monotherapie bedingen. Auch hier zeigt unsere klinische Behandlungserfahrung, dass neben Erfolgsfaktoren wie ausreichende oder unzureichende Wirksamkeit der „Erfolgsdruck“ und die diesbezügliche Erwartung von unterschiedlichen Seiten maßgeblich sein können. Diese bestehen aus Patienten, Angehörigen, Behandlern und Kostenträgern, die im zur Verfügung stehenden zeitlichen Rahmen einer stationären Behandlung einen Behandlungserfolg erwarten oder sich dieser Erwartungshaltung ausgesetzt sehen. Viele Patienten möchten aus eigenen Leistungsansprüchen heraus oder, 63 um die Erwartungshaltung anderer, wie Angehöriger oder Arbeitgeber, zu erfüllen, rasch wieder „funktionieren“ – obwohl oder gerade weil arbeitsbezogener Stress und resultierende depressive Störungen nicht selten zur stationären Aufnahme geführt haben (Überschneidungen zwischen den Konzepten von Burn-out, Exhaustion Disorder, Stressdepression) (Unger 2007). Der zeitliche Behandlungsrahmen bedingt die stationäre Verweildauer, welche nicht nur durch den Behandlungsverlauf und organisatorische Charakteristika der betreffenden Einrichtung (Richter 2001) definiert wird, sondern in zunehmendem Maß durch den ökonomischen Druck, dem sich die Klinikpsychiatrie in kontinuierlich steigender Intensität ausgesetzt sieht (Spießl et al. 2006). Rush’s Empfehlung (Rush 2007, vgl. 1.4.4.), bei begrenztem Therapieerfolg nicht sofort Therapiemodifikationen in Erwägung zu ziehen, steht in Kontrast mit dem zeitlichen Druck im klinischen Setting. Noch einmal sei hingewiesen auf die Wichtigkeit des Patientenwunschs, von dem sich drei Viertel der Behandler bei der Auswahl des Antidepressivums leiten lassen (Laux et al. 2008; vgl. 1.5). Eine Kombination aus zwei modernen Antidepressiva wurde mit 25% doppelt so häufig verordnet wie eine Kombination aus einer konventionellen und modernen Substanz (13%). Um einen weitaus höheren Faktor unterscheidet sich die Verabreichung in Monotherapie zwischen klassischer und moderner Substanz 6% versus 49%. Die Verordnung eines modernen Wirkstoffs sowohl bei Mono- als auch Kombinationstherapie dürfte - in Analogie zur Fachliteratur - auch in unseren Daten ihre stichhaltigste Begründung in den Unterschieden zwischen beiden Substanzklassen hinsichtlich Verträglichkeit / Toxizität finden (vgl.1.3.3. und 1.3.4.). Denn die zurückhaltende Gabe von TZA (als Hauptvertreter der konventionellen Antidepressiva) könnte insbesondere auf ihrer Toxizität beruhen, die kritisch zu sehen ist im Zusammenhang mit Überdosierung und Suizidalität (vgl. 1.3.4.). Suizidgedanken und -handlungen gehören zu den wesentlichen Symptomen der depressiven Erkrankung. Aus diesem Grund muss die Toxizität eines Antidepressivums in der Auswahl der geeigneten Substanz durch den Behandler in der Nutzen-Risiko-Abwägung berücksichtigt werden (Frey et al. 2008). Im Vergleich zu den SSRI liegt dabei für die TZA die therapeutische Dosis näher an der LD-50, womit die SSRI als sicherer einzustufen sind. Das Toxidrom durch TZA kann im ZNS klinisch exzitatorisch oder inhibierend imponieren (zu den 64 Auswirkungen auf das kardiovaskuläre System vgl. 1.3.4.). Im Vergleich zu den modernen Substanzen - vor allem den SSRI - gestaltet sich der klinische Verlauf nach einer TZA-Intoxikation signifikant problematischer. Mehrere post-mortemStudien ergaben unter Berücksichtigung der Verordnungsgepflogenheiten, dass die Gabe von TZA häufiger zu fatalen Intoxikationen führt als die moderner Substanzen (Frey et al. 2008). Eine Folge der bekannten Toxizität der TZA scheint in der (ambulanten) Verordnungspraxis zu sein, die Substanzen eher in subtherapeutischen Dosen zu verordnen, was ihre Wirksamkeit reduzieren kann. Gerade für Patienten, die krankheitsimmanent ein Risiko der Selbstschädigung aufweisen, ist folglich in Studien der schlussendliche Hinweis zu finden, diesen aufgrund der höheren Toxizität - vorrangig moderne Substanzen mit einem akzeptableren Sicherheitsprofil wie SSRI zu verordnen (Barbui & Hotopf 2001; Bauer et al. 2007; Peretti et al. 2000). Neben dem Risiko der Toxizität ist ein wesentlicher Entscheidungsfaktor bei der Verordnung auch die Differenzierung der klassischen von den neueren Antidepressiva hinsichtlich des selektiveren Rezeptorprofils der letzteren und damit der besseren Verträglichkeit (Müller 2002). Eine nebenwirkungsgeleitete Therapie ist auch im stationären Bereich - besonders vor dem Hintergrund des zeitlich engen stationären Behandlungsrahmens - relevant für den Therapieerfolg. Hinsichtlich der Verträglichkeit zeichnete sich in verschiedenen Untersuchungen ein Vorteil von Amitriptylin gegenüber anderen TZA ab („first-line-TZA“), jedoch nicht gegenüber den modernen Antidepressiva. Innerhalb der Gruppe der modernen Substanzen wiederum wird in einigen Studien den dualen Substanzen über die SSRI eine bessere Verträglichkeit attestiert (Einarson et al. 1998; 1999; Gartlehner et al. 2008; Cipriani et el. 2009). 7% der Patienten erhielten keine antidepressive Medikation im Rahmen der stationären Behandlung. Fast die Hälfte dieser Patienten nahm gar kein Medikament. Die Erfahrung unseres stationären Behandlungsalltags zeigt, dass sich eine Reihe von Patienten - auch bei schwerer Krankheitsausprägung - bereits durch die stationäre Aufnahme (Herausnahme aus belastendem Umfeld, Distanz zu fordernden Arbeitsbedingungen, Abstand zu „life events“) entlastet fühlt. In etlichen Fällen kann eine Stabilisierung mit weiterer Klärung der zur Aufnahme führenden Umstände auch ohne antidepressive Medikation erreicht werden. Allerdings ist eine derartige Stabilisierung nicht mit einer Remission 65 gleichzusetzen, welche für eine gute Langzeitprognose angestrebt werden sollte (vgl. Rush 2007; 1.4.4). Die Behandlung durch andere Therapieansätze wie Psycho-, Bewegungs-, Ergotherapie fand selbstverständlich in unserer Klinik ebenfalls Anwendung Befindens/Befundes und bei. trug Häufig zu einem können Teil sich zur Verbesserung Patienten nicht für des eine antidepressive Medikation entschließen, akzeptieren oder wünschen jedoch zunächst sedierende Substanzen - in unserer Stichprobe eine sehr geringe Anzahl innerhalb der Gruppe der nicht AD-behandelten Personen (vgl. 3.1.1.,Tab. 5). Bei knapp der Hälfte der antidepressiv Behandelten wurde ein Antipsychotikum hinzu verordnet, dabei zu zwei Drittel ein Atypikum und nur zu einem Drittel eine sedierende konventionelle Substanz (Tab. 6). Unsere stationäre Behandlungserfahrung zeigt, dass in vielen Fällen hierfür die Indikation in der Linderung eines psychotischen Syndroms oder einer Unruhesymptomatik im Rahmen der depressiven Störung liegt. Einen positiven Beleg für den erfolgreichen Einsatz von atypischen Antipsychotika zum Zweck der Augmentation in der Behandlung einer MDD fanden auch Nelson und Papakostas in einer entsprechenden Meta-Analyse, wiesen jedoch auf den nachteiligen Effekt erhöhter UAW durch diese Substanzen hin (Nelson & Papakostas 2009). Die Veränderung der Medikation im stationären Verlauf zur Entlassung hin (3.1.4., Tab. 11) zeigt einen zahlenmäßigen Trend zur Monotherapie bei Entlassung, dabei in höherem Ausmaß zur modernen Monotherapie, sowie gleichläufig ein Absinken der Verordnung von Kombinationstherapie. Die bereits oben (3.1.4.) geschilderte Diversifizierung im Verlauf der stationären medikamentösen Verordnungsmodifikation (im Sinne von mehreren Behandlungsversuchen) ist am auffälligsten in den beiden Gruppen der Kombinationsbehandelten. Naheliegende Erklärung hierfür könnte eine unzureichende Wirkung und / oder nicht tolerierbare Nebenwirkungen sein, denen mit entsprechend mehrfach veränderten Behandlungsoptionen zu begegnen versucht wurde. Im weiteren könnte sich auch der Wunsch des Patienten und die Intention des Behandlers relevant gezeigt haben, die medikamentöse Therapie im stationären Rahmen zur EntlassVorbereitung zu vereinfachen (möglichst wenige Medikamente bei Entlassung) mit dem Ziel, eine erfolgreiche ambulante Versorgung und die zur Erhaltungstherapie nötige Compliance schon im stationären Setting zu begünstigen. 66 Der Anteil der bereits stationär nicht antidepressiv behandelten Patienten stieg bei Entlassung um 5,5%, wobei den zahlenmäßig größten Zuwachs hier die Personen bildeten, die während des Aufenthaltes mit moderner Monotherapie behandelt wurden (n=10) und bei Entlassung keine Medikation mehr erhielten, möglicherweise durch die aufgrund dieser Medikation erzielte Stabilisierung. 4.3. Diskussion zur Verweildauer und Rehospitalisierungsrate unabhängig von der verordneten AD-Medikation Die durchschnittliche Verweildauer unabhängig von der verordneten Medikation war mit 54 Tagen sowohl im Vergleich zu anderen psychiatrischen Diagnosegruppen in unserer Klinik vergleichsweise hoch als auch im zitierten Bundesvergleich höher (vgl. 1.6.). Die Gesamtzahl der wieder aufgenommenen Patienten betrug 67 für den gesamten Zwei-Jahres-Zeitraum. Die stationären Wiederaufnahmen innerhalb sowohl des ersten als auch des zweiten Jahres unseres Gesamtzeitraums zeigten sich quantitativ ähnlich (43 versus 38 Patienten). Eine sehr ähnliche Verteilung sahen wir auch für notwendige Mehrfachaufnahmen in den beiden Jahren (innerhalb des ersten Jahres bei zwei Prozent der Patienten zweimalige und bei einem Prozent dreimalige Wiederaufnahmen; innerhalb des zweiten Jahres bei je einem Prozent zwei- und dreimalige Wiederaufnahmen; vgl. 3.1.2.). Aus diesem Ergebnis lassen sich keine Gründe schlussfolgern, weshalb eine Rehospitalisierung erfolgte. Die erhobenen Daten bezüglich des ambulanten Zwischenzeitraums zeigten, dass 84% der Patienten ihre empfohlene Entlassmedikation unverändert fortgeführt hatten (vgl. 3.1.5.). Das bedeutet, dass die Notwendigkeit der Rehospitalisierung nicht zwingend im Wirkverlust der Pharmakotherapie im ambulanten Setting zu suchen ist. Die so gleichmäßig erscheinende Verteilung der Neu-Aufnahmen innerhalb des Zwei-JahresZeitraums lässt vermuten, dass andere Faktoren als die medikamentöse Versorgung Grund für eine klinische Verschlechterung waren, die zur erneuten Aufnahme führte. Vor diesem Hintergrund kann ein Blick auf andere Untersuchungen hilfreich sein, die sich ebenfalls mit dieser Thematik befasst haben. Bekanntermaßen werden Wiederaufnahmerate und Verweildauer nicht nur durch klinische Merkmale und verabreichte Medikation, sondern durch das Funktionsniveau im alltäglichen 67 Leben bedingt (Huttner 2006). Huttner zeigt in ihrer Arbeit eindrücklich, dass das In-Anspruch-Nehmen professioneller Hilfe im stationären Setting neben dem Maß der psychosozialen Anpassung und dem Vorhandensein anderer Versorgungsstrukturen besonders von der Art primärer Bedürfnisse wie dem nach Versorgung und Unterkunft mit bedingt sein kann. Hierzu gehört, dass die Vorstellung, ein Leben außerhalb der Klinik sei immer vorzuziehen, bedeutet, dass eine stationäre (Wieder-)aufnahme mit einem ungünstigen Krankheitsverlauf gleichgesetzt wird. Obwohl es sich in ihrer Arbeit überwiegend um Patienten mit Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis handelt, dürften die geschilderten Einflüsse, die in der psychiatrischen Versorgung eine ungleich größere Rolle spielen als in der somatischen, auch bei unserer Patientenklientel in die Überlegungen mit einbezogen werden. Hinsichtlich der vergleichsweise höheren stationären Behandlungszeit unserer Stichprobe zeigt sich in zahlreichen Untersuchungen der letzten Jahre zur Dauer der stationären Therapie, dass diese im Verlauf der Jahre stetig kürzer wurde, während gleichzeitig die Wiederaufnahmerate anstieg (Huttner 2006; Spießl et al. 2006). Differenziert nach Diagnosen zeigt sich seit ca. zehn Jahren allerdings eine Zunahme der kumulierten Verweildauer und eine Zunahme der Wiederaufnahmerate u.a. bei affektiven Störungen. Dies bedeutet auch, dass damit Grenzen der Therapieeffekte erreicht werden (Spießl et al. 2006). Daher sollte die Reduktion der stationär-psychiatrischen Behandlungsdauer im Sinne des Gesundheitsstatus des Patienten sorgfältig abgewogen werden (Richter 2001). Neben den bereits genannten Faktoren gibt es weitere, die die Verweildauer im Sinne einer Verlängerung beeinflussen, z.B. Alter, weibliches Geschlecht, psychiatrische sowie somatische Komorbiditäten, Belastung der Angehörigen bei depressiv Erkrankten, ein komplizierter Behandlungsverlauf sowie weitere klinische und prozessuale Merkmale. Bedingungen des nachbetreuenden Versorgungssystems wie z.B. Einbindung in das Case Management, Vermittlung in nachbetreuende Institutionen, Arbeitsintegration, soziale Hilfestellung bedingen ebenfalls eine Verlängerung des stationären Aufenthalts (Richter 2001). Zu einer reduzierten Behandlungsdauer führen häufig ungeplante notfallmäßige Aufnahmen, auch im Sinne von Kriseninterventionen, deren krisenhafte Bedingungen sich nach Aufnahme rasch entaktualisieren (vgl. 1.6. und 4.2.). Non- 68 Compliance und Entlassung gegen ärztlichen Rat bedingen ebenfalls kürzere Verweildauern. In der gesamten westlichen Welt ist als Folge der Deinstitutionalisierung in der Psychiatrie eine Verkürzung der stationären Behandlungsdauer zu sehen. Während noch in Untersuchungen der 1970er Jahre kein signifikanter Einfluss der Behandlungsdauer auf das Outcome bzw. keine negativen Effekte kürzerer stationärer Behandlungszeiten gesehen wurde, machten jüngere Studien eher auf positive Effekte längerer Behandlungszeiten aufmerksam (Richter 2001; Spießl et al. 2006). In Untersuchungen zur klinischen Auswirkung reduzierter Behandlungszeiten bei Patienten mit affektiven Störungen zeigte sich bei den Erkrankten mit kürzerer Behandlungsdauer ein schlechteres Behandlungsergebnis (Richter 2001). Der ökonomische Aspekt zur Verweildauer und Rehospitalisierungsrate sollte erwähnt werden. Vorgaben des Kostenträgers an die behandelnde Institution bedingen die stationäre Behandlungszeit in nicht unerheblichem Ausmaß mit. Damit können bereits im stationären Rahmen sowohl Behandlungsfaktoren für das künftige ambulante Setting als auch das Risiko für eine eventuelle Wiederaufnahme eine Prägung erfahren. Programme wie die des DiseaseManagements, die zum Zweck der Kostensenkung eine Verkürzung der Aufenthaltsdauer zum Ziel haben, zeigten in der Vergangenheit, dass auf diese Weise reduzierte Verweildauern letztlich eine Steigerung der Wiederaufnahmerate zur Folge haben (Wickizer & Lessler 1998). Insgesamt scheinen prozessbezogene Parameter neben soziodemographischen und krankheitsbezogenen die Unterschiede in der Verweildauer am ehesten zu erklären (Huttner 2006). Hierzu gehört auch die psychotherapeutische Behandlung im stationären Setting sowie weitere Faktoren, die sich aus der pharmakologischen Behandlung, die nicht auf der Gabe von Antidepressiva beruht, ergeben, z.B. die notwendige Gabe von Antipsychotika und/oder Tranquilizer und deren Entzug. Nicht zu unterschätzen ist die Wartezeit auf den Wirkungseintritt - laut Befragung der mehrfach zitierten Bundesdirektorenkonferenz warten 63% der Behandler in der Regel drei bis vier Wochen (Laux et al. 2008). 69 4.4. Diskussion zur Verweildauer und Rehospitalisierungsrate in Abhängigkeit von der verordneten antidepressiven Medikation Die in Abschnitt 4.3. zur Verweildauer und Rehospitalisierungsrate unabhängig von der verordneten Medikation diskutierten grundlegenden Einflussfaktoren wie das Maß der psychosozialen Anpassung, die zur Verfügung stehenden Versorgungsstrukturen, Versorgungsbedürfnisse, das umgekehrt reziproke Verhältnis von jeweiliger Verweildauer und Rehospitalisierungsrate sowie das Warten auf den Wirkungseintritt gelten zunächst ebenfalls grundlegend auch für Aufenthaltsdauer und Rate der erneuten Aufnahmen, wenn wir diese in Abhängigkeit von der angewandten Pharmakotherapie zu verstehen versuchen. Zur Monotherapie fanden wir, dass bei Gabe eines modernen Antidepressivums die Verweildauer 37 Tage betrug, bei Verabreichung einer konventionellen Substanz 61 Tage (Tab.10). Eine Wiederaufnahme zeigte sich vor dem Hintergrund der Entlassmedikation mit einem modernen AD für 35 Patienten nach 105 Tagen notwendig, während bei der Entlass-Empfehlung mit einem konventionellen Wirkstoff die erneute Aufnahme für sieben Patienten nach 159 Tagen erfolgte (Tab.12). Der Grund für die längere Verweildauer bei Monotherapie mit einer konventionellen im Vergleich zur modernen Substanz könnte sowohl in einer weniger (raschen) zufriedenstellenden Wirkung bestehen, als auch in der schwierigen und zeitraubenden stationären Einstellungsphase mit zusätzlicher, notwendig gewordener Behandlung aufgrund auftretender unerwünschter Arzneimittelwirkungen. Hierbei umfasst „Behandlung“ nicht nur zusätzliche medikamentöse Therapie, sondern auch unter Intensivierung der therapeutischen Bindung Überzeugungsarbeit für die Beibehaltung der Medikation zu leisten. Erfahrungsgemäß erfordert es Zeit, in Zusammenarbeit mit dem Patienten die Nebenwirkungen als solche zu identifizieren und ihm die Einsicht zu vermitteln, der Substanzwirkung eine Chance zu geben. In diesem Zusammenhang ist es häufig notwendig, mit dem standardisierten Tempo einer Aufdosierung etwas zurückhaltender zu sein, um dem Patienten Gelegenheit zu geben, mit den UAW zurechtzukommen. Auch das Bemühen, aus den UAW resultierende Behandlungsabbrüche „rückgängig“ zu machen, dabei evtl. auch einige Tage ohne Medikation „stehen zu bleiben“, strapaziert oft den Rahmen des stationären Zeitfensters. 70 Die raschere Notwendigkeit einer stationären Wiederaufnahme in der Patientengruppe, die moderne Monotherapie erhielt, mag zunächst erstaunen. Mögliche Ursachen könnten Schwierigkeiten hinsichtlich belastender Nebenwirkungen mit dieser Medikation sein, die besonders für den Zeitraum nach der stationären Entlassung ein Problem für den Patienten darstellen können. Das therapeutische Bündnis, in dessen Rahmen sich der stationäre Patient bewegen lässt, das Medikament trotz Nebenwirkung einzunehmen, fehlt und kann durch die Bindung zum ambulanten Behandler evtl. nicht im gleichen Maß ersetzt werden. Zudem kommt es nicht selten durch den Wegfall des schützenden stationären Rahmens und die Exposition gegenüber belastenden Alltagskonditionen rasch zu Compliance-Problemen. Letztlich ist auch der - in unserer Untersuchung allerdings erfreulich geringe Anteil (16%) an Umstellung oder Absetzen der Medikation im ambulanten Rahmen (vgl. 3.1.5.) - hinsichtlich der Notwendigkeit einer erneuten Aufnahme in Betracht zu ziehen. Im Hinblick auf die Kombinationstherapie fanden wir für die Kombination aus zwei modernen Substanzen im Vergleich zur gemischten Kombination eine kürzere Verweildauer von 69 Tagen, für die Gabe einer modernen und konventionellen Medikation eine stationäre Behandlungsdauer von 111 Tagen (Tab.10). Eine Wiederaufnahme vor dem Hintergrund einer modernen Kombination als EntlassEmpfehlung erfolgte für 16 Patienten nach 102 Tagen, nach 65 Tagen für drei Patienten mit einer gemischten Kombination bei Entlassung (Tab.12). Eine komplett moderne Kombination scheint also im Vergleich zur gemischten einen Vorteil hinsichtlich einer kürzeren Verweildauer zu bedeuten, nicht jedoch gegenüber der Monotherapie. Ein wenig überraschender Aspekt ergibt sich bei der Gegenüberstellung der modernen Mono- versus modernen Kombinationstherapie: die Verweildauer der Patienten, die nur ein modernes Antidepressivum erhielten, betrug 37 Tage, während sie für Patienten mit einer modernen Kombination von Antidepressiva 69 Tage dauerte (Tab.10). Wie in 4.2. diskutiert, erfolgt meist die Zugabe einer zweiten modernen Substanz mit der Intention, einen anderen pharmakologischen Wirkansatz zu verfolgen, um eine nicht ausreichende Wirkung des Monotherapeutikums zu potenzieren. Diese Einstellung auf eine anhaltend erfolgreiche Therapie ist zeitaufwändig. 71 Die längste stationäre Behandlungsdauer (111 Tage) benötigten die Patienten mit einer Kombinationstherapie aus alter und neuer Substanz, hier war die Gruppe der mit moderner Kombination Behandelten mit 69 Tagen Aufenthalt im Vorteil (Tab.10). Dieser Vorteil galt auch für die Rehospitalisierung: die mit moderner Kombination Behandelten mussten erst nach 102 Tagen wieder aufgenommen werden, bei der gemischten Kombination war dies bereits nach 65 Tagen erforderlich (Tab.12). Eine mögliche Schlussfolgerung wäre eine rascher erreichte Stabilisierung / Remission unter moderner Medikation, die im ambulanten Bereich auch länger anhielt. Bemerkenswert ist die kürzeste Verweildauer von 31 Tagen bei den Patienten, die keine antidepressive Medikation erhielten (n=21, bei Entlassung 39) (Tab.10, 11). Sie könnte bedingt sein durch das Fehlen eben der geschilderten zeitaufwändigen medikamentösen Einstellungen, nachdem - wie oben diskutiert - die bereits durch die stationäre Aufnahme erfolgte Entlastung in etlichen Fällen rasch stabilisierende Wirkung zeigt (vgl. 4.2.). Ebenfalls bemerkenswert ist, dass nur eine sehr geringe Zahl aus dieser Gruppe (n=6) nach einem relativ langen freien Intervall (147 Tage) wieder aufgenommen werden musste (Tab.12). Hier scheint die stationär erreichte Stabilisierung auch im ambulanten Rahmen angehalten zu haben. Durch die geringe Anzahl ist die Aussagekraft für diese Gruppe jedoch eingeschränkt. 4.5. Diskussion zur Wirksamkeit betrachtet am Verlauf der CGI- / GAF Skalenwerte unabhängig von der antidepressiven Medikation Unsere Ergebnisse zeigten eine Veränderung des CGI-A (vgl. 2.2.2.) von „deutlich krank“ (6,1) zu „mäßig bis nur leicht krank“ (4,6), was einer Verbesserung entspricht, die mit dem CGI-E Teil 2 „viel besser“ (3,3) belegt wird. Diese klinische Verbesserung bildet sich in der Steigerung des Aufnahme-GAF-Wertes „einige Beeinträchtigungen in der Realitätswahrnehmung oder der Kommunikation“ (39,4) bis „mäßig ausgeprägte Symptome oder Schwierigkeiten bezüglich der sozialen Leistungsfähigkeit“ (59,9) bei Entlassung ab. Es entspricht unseren Erwartungen, dass eine - bereits unabhängig von der verabreichten Medikation - mittels CGI-Wert gezeigte deutliche Verminderung des Schweregrades der Erkrankung bei Entlassung im Vergleich zum dem des Aufnahmestatus zu beobachten war. Die Entwicklung vom Status „deutlich krank“ 72 zu “mäßig krank“ bis „leicht krank“ spricht für eine deutliche Verbesserung des Krankheitsbildes während des stationären Verlaufs. Selbstverständlich ist die medikamentöse Behandlung nur eine Therapiesäule im stationären (und ambulanten) Konzept. Die Gesamtheit aus Medikation, anderen Therapieformen des stationären Settings oder erfolgter (stationärer) Psychotherapie sind ebenso relevante Bestandteile im Wirkungsgefüge wie die Herausnahme aus dem Alltag und damit Entlastung durch die stationäre Aufnahme, Wegfall möglicherweise belastender Interaktionen im ambulanten Setting oder Aufbau (oder Wiederaufnahme) therapeutischer Bindung im stationären Bereich. Die Aufzählung ist bei weitem nicht vollständig. Huttner weist darauf hin, dass es in der psychiatrischen Versorgung Einflussfaktoren auf das Hilfesuchverhalten gibt, die über das Vorhandensein einer Störung hinausreichen und im kranken Individuum liegen, wie es seine Störung beurteilt und ob es glaubt, ob ihm mit den vorhandenen Hilfemöglichkeiten geholfen werden kann. Teilweise liegen die Einflussfaktoren auch außerhalb des Individuums, z.B. in den sozialen und ökologischen Lebensbedingungen (Huttner 2006). Verfolgt man diesen Gedanken weiter, wird rasch deutlich, dass allein durch die Herausnahme aus diesem Bedingungsgefüge mittels eines Klinikaufenthalts und damit weniger Anforderung an das soziale Funktionsniveau eine Besserung in Befinden und Befund eintreten kann - noch unabhängig von (medikamentöser) Therapie. 4.6. Diskussion zur Wirksamkeit betrachtet am Verlauf von CGI- / GAF Skalenwerten in Abhängigkeit von der antidepressiven Medikation (Übersicht Tab. 13) Bei Monotherapie mit einem klassischen AD verbesserte sich der CGI-A vom „deutlichen kranken“ Status (6,17) auf „mäßig krank“ (5,11) und die GAF von „Symptomen / Beeinträchtigung ernsthafter Ausprägung“ auf solche „mäßiger Ausprägung“ (37,83 resp. 54,76). Dies entspricht einer Verbesserung, positioniert zwischen „viel“ und „nur wenig besser“ (CGI-E Teil 2 von 3,61). Bei Monotherapie mit einem neueren Antidepressivum fand sich ein von „deutlich krank“ bei Aufnahme auf „nur leicht krank“ bis „mäßig krank“ bei Entlassung verbesserter CGI (6,04 auf 4,40) und eine GAF von „starken Beeinträchtigungen in 73 mehreren Bereichen“ hin zu „leichten Symptomen / Schwierigkeiten“ (38,42 resp. 62,01). Damit wird ein „viel besserer“ Status im CGI-E Teil 2 abgebildet (3,10). Bei Kombinationstherapie alt - neu zeigte der Aufnahme-CGI „deutlich krank“ (6,29), der Entlass-CGI Teil 1 „mäßig krank“ (4,81), was einem CGI-E Teil 2 von „viel besser“ (3,33) entspricht. Entsprechend beschrieb die Aufnahme-GAF „ernsthafte Symptome / Beeinträchtigung sozialer, beruflicher, schulischer Leistungsfähigkeit“ (41,36) im Vergleich zum Entlass-Wert „mäßiger“ Ausprägung dieser Items (59,46). Bei Kombinationstherapie aus zwei modernen AD verbesserte sich der EingangsCGI von „deutlich krank“ (6,05) auf „mäßig krank“ (5,00), was einen CGI-E Teil 2 von „viel besser“ (3,38) beschreibt. Damit wird ein GAF-Anstieg von „einigen Beeinträchtigungen“ zu noch „mäßigen Symptomen / Beeinträchtigungen“ (39,86 vs. 56,43) definiert. Patienten ohne antidepressive Medikation wiesen bei Aufnahme einen CGI von 6,07 („deutlich krank“) auf, bei Entlassung von 4,60 („nur leicht bis mäßig krank“), was einem CGI-E Teil 2 von 3,26 („viel besser“) entspricht. Entsprechend wurde ein GAF-Anstieg von „starken Beeinträchtigungen“ zu „noch mäßig ausgeprägten Symptomen“ verzeichnet (39,50 vs. 59,95). Dies bedeutet, dass hinsichtlich CGI-E Teil 1 ein Vergleich der Kombinationstherapien einen diskreten Vorteil für die Kombination aus einem modernen und konventionellen Wirkstoff ergibt. Dieses Ergebnis bildet sich auch im CGI-E Teil 2 ab. Bestätigt wird diese Relation mit Blick auf die GAF, wo sich ebenfalls für die gemischte Kombination der höhere Anstieg ergibt. Beim Vergleich der Monotherapien konnte ein deutlicher Vorteil bei der Gabe eines modernen Antidepressivums hinsichtlich einer relevanten Verbesserung im CGI-E Teil1 und Teil2 gesehen werden. Das gleiche gilt für die GAF. Moderne Monotherapie erzielte von allen Gruppen die höchste Verbesserung in CGI und GAF. Bei den Patienten ohne antidepressive Medikation fand sich die CGI- und GAFVerbesserung auf Position zwei hinter der modernen Monotherapie. Damit erzielte die Gruppe der nicht antidepressiv pharmakologisch behandelten Patienten gleichwertig positionierte Ergebnisse hinsichtlich CGI-/GAF-ScaleVeränderungen wie die Gesamtstichprobe vor der Aufteilung in unsere 74 Untergruppen nach Medikamenten, d.h. in der Betrachtung unabhängig von der verordneten Medikation (vgl. 3.1.6. sowie Abb. 8 und 9). Dieses Ergebnis überrascht nicht und verleiht eindrücklich den unter 4.5. diskutierten Aspekten Gewicht, die sich mit der Bedeutung der gesamten Wirkkaskade befassen, die mit Beginn des stationären Aufenthaltes ihren Anfang nimmt und auch ohne medikamentöse Behandlung ihre Eigendynamik entfaltet. Es ergibt sich folglich in der vorliegenden Untersuchung für die moderne Monotherapie hinsichtlich des globalen Funktionsniveaus und der klinischen Krankheitsausprägung ein deutlicher Vorteil. In Relation hierzu sind die Schlussfolgerungen anderer Untersuchungen zur Wirksamkeit (vgl. 4.2.) sehr heterogen. Steffens et al. fanden signifikante Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit (Efficacy) beim Vergleich konventioneller und moderner Antidepressiva, die für die TZA sprachen, auf dem Boden verminderter Drop out-Raten (Steffens et al. 1997). Hierbei ist anzumerken, dass Abbruchraten per se keinen eindeutigen Hinweis auf deren Motive liefern. Denn sie können bedingt sein durch mangelnde Wirkung oder nicht tolerierbare UAW sowie vielfältige andere Gründe, die in der Person oder im Umfeld des Patienten zu finden sind. Streng compliante Patienten z.B. werden ihre Medikation trotz unzureichender Wirkung oder auch bei Auftreten von UAW weiterhin einnehmen oder lediglich die Dosis reduzieren, was noch keinen Abbruch der Therapie produziert. MacGillivray et al. sahen in einer Metaanalyse betreffend Wirksamkeit und Toleranz im Vergleich von TZA und SSRI eine geringere Abbruchrate bei den SSRI aufgrund von UAW, jedoch keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit (MacGillivray et al. 2003). Hierbei muss allerdings einschränkend hinsichtlich der Vergleichbarkeit - nicht hinsichtlich der Bedeutsamkeit für unsere Untersuchung und deren Schlussfolgerungen - auf das primary care-setting hingewiesen werden, aus dem die Daten für die Übersicht rekrutiert wurden. Im gleichen Setting bewegt sich die bereits zitierte Übersichtsarbeit von Gallo (vgl. 4.2.), die Trizyklika gleich wirksam einstuft wie SSRI. Abbrüche bei Einnahme von TZA waren zwar häufiger als bei SSRI zu beobachten, nicht jedoch wegen mangelnder Wirksamkeit, sondern aufgrund von nicht tolerierbaren Nebenwirkungen. Gallo zieht damit die Verbindung vom stationären Setting mit einer hoch selektiven Auswahl an Patienten mit spezialisierten Behandlern - mit 75 zum ambulanten Setting kaum vergleichbarem besseren finanziellen Behandlungshintergrund - zu einer Klientel an Patienten im ambulanten Bereich, deren Behandler mit ihrer verordneten Therapie eine möglichst dauerhafte Wirkung für ihre Patienten erreichen wollen. Dafür sprechen längere beobachtete follow-up-Zeiten (zwei bis vier Jahre), in denen Patienten, deren Therapie mit SSRI begonnen worden war, wahrscheinlicher bei dieser Medikation blieben als solche, die mit einem TZA begonnen hatten - allerdings wegen der geringeren Nebenwirkungen, nicht wegen der Wirksamkeit (Gallo 1999). 4.7. Weitere Aspekte im Behandlungskontext Im Folgenden sollen kurz weitere Faktoren im Kontext einer antidepressiven medikamentösen Behandlung betrachtet werden, die für die Verordnungsentscheidung „klassisch versus modern“ bedeutsam sein können. Die in 4.2. bereits erläuterten Unterschiede hinsichtlich Efficacy und Effectiveness (denen die deutsche Sprache mit nicht exakt entsprechenden Begrifflichkeiten (nämlich Wirksamkeit ad hoc in einem spezialisierten Behandlungsrahmen (=Efficacy) vs. Wirksamkeit im Langzeitverlauf unter „real-world“- Bedingungen (=Effectiveness) wenig gerecht wird), scheinen zunächst kaum relevanten Bezug zur vorliegenden Arbeit aus dem stationären Bereich zu besitzen. Tatsächlich scheint es jedoch sinnvoll, bereits bei der stationären Verordnung der antidepressiven Medikation einer möglichen Einflussnahme auf die spätere ambulante Weiterbehandlung Rechnung zu tragen und schon hier die Entscheidung hinsichtlich einer „TZA-first-strategy“ vs. „SSRI-first-strategy“ oder (weiter gefasst und modifiziert, weil bezogen auf unsere Untersuchung) „klassischzuerst“ versus „modern-zuerst“ - Behandlungsstrategie zu bahnen. Eine solche Betrachtungsweise wäre charakteristisch für die erfolgreiche Verzahnung des stationären und ambulanten Versorgungsbereichs. Sie würde den Patienten mehr in den Mittelpunkt stellen als die jeweilige isolierte Versorgung und darüber hinaus der Optimierung seines Krankheitsverlaufs dienen. Da die ambulanten Verordnungs- und Einnahmegepflogenheiten über Kontinuität oder Veränderung des psychischen Befindens oder Befundes auch auf die Rehospitalisierungsrate einwirken, könnte bereits beim stationären Aufenthalt zu 76 einem definierten Zeitpunkt die „Drehtür“ zum nächsten Aufenthalt beeinflusst werden. Wirksamkeit, Nebenwirkungsspektrum, Verweildauer und Rehospitalisierungsraten stellen also neben anderen diskutierten Wirkfaktoren, wie z.B. Versorgungsstrukturen, psychosozialen Gegebenheiten und prozessbezogenen Parametern, einzelne Komponenten im Behandlungsgefüge mit erheblichem Einfluss auf den Krankheitsverlauf dar. Auch ein allgemeiner ökonomischer Aspekt wurde erörtert. In der Diskussion zu unserer Untersuchung sollte dabei in abschließender Betrachtung der spezielle pharmakoökonomische Aspekt in der Behandlung der depressiven Erkrankung nicht unerwähnt bleiben. Während unter einem gesundheitsökonomischen Aspekt die Beurteilung der Netto-Kosten und des Ergebnisses einer medizinischen Behandlung verstanden wird, kann die pharmakoökonomische Betrachtungsweise als die Einschätzung der Netto-Kosten und des Ergebnisses definiert werden, die in direkten Zusammenhang gebracht wird mit der Auswahl des Arzneimittels im Rahmen dieser medizinischen Intervention (Casciano 2003). Nach der Evidenz zur Wirksam- oder Verträglichkeit von Medikamenten kann der Kostenfaktor die Verordnung einer Substanz beeinflussen und damit relevanten Einfluss ausüben auf die Verweildauer. Nach der stationären Entlassung ist der erreichte Erfolg den Bedingungen des ambulanten Behandlungsgefüges ausgesetzt. Und dieses wird neben den anderen ebenfalls bereits geschilderten Faktoren erneut vom Kostenfaktor beeinflusst. Eine im ambulanten Rahmen aus Kostengründen und aufgrund eng gefasster Grenzen des „Labellings“ erfolgende Umstellung der Medikation zeigt Wirkung auf den Krankheitsverlauf und eine mögliche notwendige Wiederaufnahme. Das bedeutet, dass durchaus bereits im stationären Rahmen, wenn die Mittel- und Langfristigkeit von Therapieentscheidungen außer Acht gelassen wird, in nachteiliger Weise auf die (kumulierte) Verweildauer Einfluss genommen werden kann (vgl. 4.3.). Folglich scheint es im Sinne einer effizienten Patientenversorgung zweckmäßig, sich als Behandler auch im stationären Rahmen bereits mit dem Kosten-Nutzen-Aspekt der Medikation zu befassen. Bereits in der Literatur der späten 90er Jahre wurden die anfänglich höheren Gesamtkosten der TZA durch Auftitrierung, Laborverlaufskosten und zusätzliche Kosten durch Behandlung der UAW kritisch diskutiert, was zunächst die „SSRI77 first“-Strategie bevorzugen ließ. Im weiteren Verlauf relativiere sich jedoch dieser Vorteil durch den progressiven Anstieg der Kosten der SSRI (Woods & Bake 1997). Laux befasste sich in einer Arbeit zur Kosten-Nutzen-Analyse neuerer vs. älterer Antidepressiva mit einer Übersicht pharmakoökonomischer Studien, die zum damaligen Zeitpunkt - hauptsächlich SSRI den TZA gegenüberstellten (Laux 1999). Eine differenzierte Betrachtung befasste sich auch mit dem indirekten Nutzen einer medizinischen Behandlung, Laut Laux kommen differenziertere Berechnungen zum Schluss, dass höhere Medikationskosten der SSRI ausgeglichen würden durch anhaltenderen Therapieerfolg bedingt durch adäquate Dosierung und Behandlungsdauer, weniger durch Arbeitsausfall und Intoxikationsrisiko (Laux 1999). Ein weiteres Argument für die neueren Substanzen könne außerdem sein, dass TZA wegen der UAW häufig unterdosiert werden und dadurch eine höhere Zahl an Non-Respondern produzieren können (Laux 1999). Diese Argumentation hinsichtlich der Toxizität deckt sich mit den bereits vorgestellten späteren Ergebnissen von Barbui & Hotopf (2001), Peretti et al. (2000) und Rush (2007, 2011; vgl. 4.2.). In einer späteren Arbeit zum gleichen Thema fasste Laux die Untersuchungen zur differentiellen Nützlichkeit von Antidepressiva dahingehend zusammen, dass neuere Substanzen durch z. B. höhere Compliance, niedrigere Abbruchraten, weniger Nebenwirkungen und reduzierte Therapiefolgekosten in der Zusammenschau in begrenztem Ausmaß kostengünstiger sein können als ihre konventionellen Vorgänger (Laux 2004). Von zahlreichen anderen Untersuchungen zur Kosteneffektivität von Antidepressiva und zum gesundheitsökonomischen Aspekt des depressiven Erkrankungsspektrums befassten sich in den letzten Jahren viele mit Vergleichen der neueren Substanzen untereinander und mit Auswirkungen von Compliance, Response und UAW auf die Kosteneffektivität (zitierte Autoren in 1.3, 1.4, 1.5). Hinsichtlich der Nebenwirkungen der modernen Substanzen wurde dabei auf die Bedeutung der durch die zusätzliche Behandlung der UAW entstehenden Kosten abgehoben und betont, dass die von Kostenträgern als homogene und damit innerhalb der Substanzgruppe austauschbar eingeschätzten SSRI nicht austauschbar sind. Im Gegenteil erfordern verschiedene UAW noch mehr und differentielle medikamentöse Interventionen (Sullivan et al. 2004). Diese indirekten Kosten der modernen Substanzen müssten also zusammen mit den im Vergleich 78 zu den konventionellen Substanzen teureren direkten Kosten auch ins ökonomische Kalkül einbezogen werden. So betrachtet hätte das im letzten Absatz erwähnte, von Laux postulierte nur „begrenzte Ausmaß“ der Kostengünstigkeit der modernen Substanzen noch immer Gültigkeit. Sollte der Behandler - wenn er auch ökonomische Direktiven in sein Behandlungsregime mit einbezieht, was im primary-care Setting der Fall sein und zunehmend auch im stationären Bereich berücksichtigt wird - also auf die konventionellen Substanzen setzen oder die modernen? Pharmakoökonomische Fakten können nicht isoliert von gesundheits- ökonomischen Gegebenheiten betrachtet werden und gehören somit zum wirtschaftlichen und gesundheitspolitischen Aspekt der depressiven Erkrankung. Diese erzeugt immense Kosten in der Gesellschaft (vgl. 1.1.), insbesondere durch die indirekten Kosten (z. B. Folgen der Arbeitsunfähigkeit für das globale Funktionsniveau des Erkrankten und sein soziales Umfeld) (von Knorring et al. 2006; König & Friemel 2006). Umso prekärer erscheint diese Tatsache, als gerade Bedingungen des Berufslebens und Arbeitsumfeldes nicht selten eine Rolle in der Entstehung der Erkrankung spielen (Goldberg & Steury 2001; Unger 2007). Wenn wir als „Endpunkt“ unserer Bemühung in der Behandlung des depressiv Erkrankten also seine rasche erfolgreiche Teilhabe am Berufsleben und die Reintegration in sein vorbestehendes soziales Gefüge definieren, bedeutet dies im stationären Setting nach den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit die Verordnung eines AD aus einer modernen Substanzklasse in Monotherapie. Denn hierunter ergab sich die größte Verbesserung von CGI und GAF bei Entlassung im Vergleich zur Aufnahme. Die Bevorzugung einer Monotherapie, die hinsichtlich der Verzahnung des stationären und ambulanten Bereichs viel Gewicht hat, wäre nach unseren Ergebnissen hinsichtlich der Aufenthaltsdauer (Monotherapie modern) und Wiederaufnahmerate (Monotherapie klassisch) gerechtfertigt. Im Hinblick auf die direkten und indirekten Behandlungskosten, die, wie erläutert, den neueren Substanzen einen geringen Vorzug geben, rundet sich insgesamt das Bild ab für den Vorzug einer Pharmakotherapie mit modernen Antidepressiva. Ein abschließender kritischer Blick auf die Einschränkungen der vorliegenden Arbeit ergibt folgendes (vgl. Frick et al. 2003): 79 Es handelt sich um eine deskriptive Arbeit. Die Daten beruhen auf den mittels BADO-Bögen erhobenen Informationen. Dies bedeutet Abhängigkeit von möglichem „underreporting“, welches bei jeder BADO-Dokumentation ein zu akzeptierendes Risiko darstellt. Insbesondere im Hinblick auf Erfassen von UAW oder unzureichende Wirkung bzw. Gründen für erfolgte medikamentöse Veränderungen ist dies eine erhebliche Einschränkung. Wie bereits erwähnt, wurde daher bei der Erhebung der Daten zur ambulanten Versorgung unserer Stichprobe versucht, mehr Informationsgewinn aus dem zusätzlichen Studium der individuellen Krankenakten zu ziehen. Die BADO gibt keine Auskunft über den Grund der Entlassung, wenn er z.B. auf der Beendigung des Aufenthalts durch die Entlass-Forderung des Kostenträgers beruht, was bedeutet, dass der Patient evtl. weder nach Befund noch Befinden entlassfähig war. Auch notwendige Entlassungen aufgrund einer Verlegung in ein somatisches Krankenhaus zur dortigen stationären Behandlung werden zwar als Verlegung dokumentiert. Häufig bedeutet dies einen Abbruch der ansonsten weiter geführten stationär-psychiatrischen Behandlung, da die Patienten nicht zwangsläufig, auch nicht bei schlechtem psychischen Befund und Befinden, in das BKH zurückverlegt werden. Auch hier ist der erfasste CGI- oder GAF- Wert bei Entlassung nicht zwangsläufig gleichzusetzen mit einem Behandlungserfolg bei regulärer Entlassung. Die Aussagekraft sehr kleiner Untergruppen (z.B. unsere 18 Patienten mit konventioneller Monotherapie) ist selbstverständlich sehr beschränkt. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass eine Vielzahl von Faktoren das Behandlungsgefüge um den depressiven Patienten bestimmen abseits von den diskutierten Parametern wie Wirksamkeit, Nebenwirkungsspektrum, Verweildauer, Rehospitalisierung und Kosten-Nutzen-Relation. Dass zu einer gelungenen Behandlung eine vertretbare und für den Erkrankten erträgliche Länge des stationären Aufenthalts, idealerweise eine Verzahnung mit dem anschließenden ambulanten Setting und ein empathisches Einbeziehen in den Behandlungsprozess unter Beachtung krankheitsinduzierender Faktoren gehört, liegt nahe. Wichtig scheint darüber hinaus der suchende Blick auf mögliche Ursachen im Hilfesuchverhalten des Patienten zu sein, um auch Aufnahmeraten und Therapieabbrüche zu beeinflussen. 80 Neben medikamentöser Therapie sollte von zentraler Bedeutung das von Vertrauen geprägte therapeutische Bündnis sein im Bemühen, den „real-world“Patienten in den Mittelpunkt zu stellen und ihn möglichst rasch zu befähigen, sein Leben wieder eigenverantwortlich und leistungsfähig zu führen. Die gut untersuchten älteren, sehr wirksamen antidepressiven Substanzen und die neueren, selektiveren Wirkstoffe bieten dem Behandler im Bereich der pharmakologischen Therapie die Chance, auf die individuellen Besonderheiten des Patienten einzugehen. 81 5. Zusammenfassung Fragestellung: Kann unterschiedliche antidepressive Pharmakotherapie im stationären Setting - bezogen auf die Gruppen klassische versus moderne Antidepressiva (AD) - auf verlaufsrelevante Parameter in der Behandlung von depressiv Erkrankten Einfluss nehmen? Solche Parameter sind stationäre Verweildauer, Veränderungen von Clinical Global Impression (CGI) und Global Assessment of Functioning (GAF) im stationären Verlauf, Rehospitalisierungsrate und freies Intervall bis zur ersten Wiederaufnahme. Die unipolar depressiv erkrankte Patientenpopulation (ICD-10 F32/33.xx) dieser retrospektiven, naturalistischen Studie wurde innerhalb eines Jahres zwischen dem 01.07.2001 und 30.06.2002 im Bezirkskrankenhaus Augsburg, einer psychiatrischen Versorgungsklinik des Bezirks Schwaben aufgenommen. Der Rekrutierungszeitraum erstreckte sich vom 1.7.2001 bis 30.6.2002, Beobachtungszeitraum vom 01.07.2002 - 30.06.2003. Die untersuchte Stichprobe bestand aus 312 PatientInnen, 113 ♂, 199 ♀, im Durchschnittsalter von 56,5 J. (52,9♂, 58,8♀). Die Verweildauer (VWD) unabhängig von der Medikation ergab durchschnittlich 54 Tage. Das freie Intervall bis zur 1. Wiederaufnahme unabhängig von der Medikation betrug im Schnitt 112 Tage. Die Wiederaufnahme im 2-Jahres-Zeitraum erfolgte für insgesamt 67 Patienten, 43 davon im 1. Jahr, 38 im 2. Jahr. Die Medikationsverteilung stationär zeigte sich folgendermaßen: Monotherapie klassisch erhielten 6% der Patienten, Monotherapie modern 49%, Kombinationstherapie klassisch-modern 13% und Kombinationstherapie 2fach modern 25% unserer Patienten. 7% der Patienten wurden nicht antidepressiv Tranquilizer, pharmakologisch 9,5% behandelt. Antipsychotika, 14,3% Von diesen erhielten eine Kombination aus 23,8% beiden letztgenannten Wirkstoffen und 9,5% zusätzlich zu diesen andere Substanzen, 52,9% keine Medikation. 82 Von den mit AD versorgten Patienten (93%) erhielten 45% während des stationären Aufenthaltes eine Zusatzmedikation mit Antipsychotika, davon 65% ein Atypikum, 35% eine sedierende, antipsychotische konventionelle Substanz verordnet. Eine Verlaufsbetrachtung der Medikation von Aufnahme zu Entlassung zeigte einen geringen Zuwachs (um 5,5%) der nicht medikamentös behandelten Patienten. Auf ein konventionelles AD Eingestellte stiegen um nur 2% an. Die Zahl der mit einem modernen Mono-AD Behandelten stieg um 5,5%. Die Menge derer mit Kombinationstherapie aus zwei modernen Substanzen sank um 4,8%, derer mit einer gemischten Kombination um 8,2%. Die Patientenanzahl mit Monotherapie insgesamt stieg bei Entlassung damit um 7,5%, die mit Kombinationstherapie insgesamt sank um 13%. In Abhängigkeit von der Medikation fand sich die kürzeste VWD unter moderner Monotherapie, die längste unter klassisch-moderner Medikamentenkombination. Das längste freie Intervall bis zur Rehospitalisierung ergab sich unter klassischer Monotherapie, das kürzeste unter gemischter Kombinationstherapie. 84% der im Zweijahreszeitraum wiederaufgenommenen Patienten führten ihre Entlass-Medikation im ambulanten Rahmen unverändert fort. Unabhängig von der Medikation konnte der Teil 2 des CGI-Score bei Entlassung (CGI-E Teil 2) eine Bewertung der Zustandes von „viel besser“ erreichen und die GAF sich um einen Wert von 20,5 Punkten im stationären Verlauf verbessern. In Abhängigkeit von der Pharmakotherapie ergab sich die maximale Verbesserung von CGI und GAF unter Behandlung mit einer modernen antidepressiven Monosubstanz, die geringste Verbesserung wurde unter moderner antidepressiver Kombinationstherapie erreicht. 83 6. Literaturverzeichnis 1. 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Wiederaufnahme unabhängig von der verordneten antidepressiven Medikation in Tagen .............. 40 Abb. 5: Anzahl der Wiederaufnahmen (WA) innerhalb des ersten Jahres ........... 41 Abb. 6: Anzahl der Wiederaufnahmen (WA) innerhalb des zweiten Jahres ......... 41 Abb. 7: Fortführung der Behandlung ambulant..................................................... 46 Abb. 8: CGI-Score-Veränderung von stat. Aufnahme zu Entlassung unabhängig von Medikation ..................................................................................................... 47 Abb. 9: GAF-Score-Veränderung von stat. Aufnahme zu Entlassung unabhängig von Medikation .................................................................................................... 48 Abb. 10: Veränderung des CGI-Score von Aufnahme zu Entlassung in Abhängigkeit von Medikation Teil I (bei Monotherapie)....................................... 50 Abb. 11: Veränderung des GAF-Score von Aufnahme zu Entlassung in Abhängigkeit von Medikation Teil I (bei Monotherapie)........................................ 50 Abb. 12: Veränderung des CGI-Score von Aufnahme zu Entlassung in Abhängigkeit von Medikation Teil II (bei Kombinationstherapie ) ......................... 52 Abb. 13: Veränderung des GAF-Score von Aufnahme zu Entlassung in Abhängigkeit von Medikation Teil II (bei Kombinationstherapie) .......................... 52 100 Tabellenverzeichnis Tab. 1: Einteilung der Antidepressiva................................................................... 26 Tab. 2: Gegenüberstellung hinsichtlich Altersverteilung (Altersgipfel).................. 28 Tab. 3: GAF-Skala: Global Assessment of Functioning Scale.............................. 32 Tab. 4: CGI-E-Skala Teil 1 und 2; Auszug aus dem BADO-Entlassungsbogen des Bezirkskrankenhauses Augsburg ......................................................................... 33 Tab. 5: 21 Patienten ohne Antidepressiva............................................................ 36 Tab. 6: Verteilung der verordneten modernen und konventionellen Substanzen in Monotherapie ....................................................................................................... 37 Tab. 7 : Antipsychotische Zusatzmedikation ........................................................ 39 Tab. 8: Medikamentöse Umstellung stationär ..................................................... 39 Tab. 9 : Wiederaufnahmen unabhängig von Medikation ...................................... 40 Tab. 10: Verweildauer in Abhängigkeit von Medikation stationär ........................ 42 Tab. 11: Neuzusammensetzung der Patientengruppen in Abhängigkeit von der Medikation des stationären Zeitraums versus der zum Entlasszeitpunkt ............. 43 Tab. 12: Rehospitalisierung in Abhängigkeit von Medikation bei Entlassung....... 45 Tab. 13: Veränderung des CGI- und GAF-Score von Aufnahme zu Entlassung in Abhängigkeit von unterschiedlicher AD-Medikation und Differenzwerte .............. 53 101 Diagnosedaten der Krankenhäuser ab 2000 (Eckdaten der vollstationären Patienten und Patientinnen). Gliederungsmerkmale: Jahre, Behandlungs-/Wohnort, ICD10 Die Tabelle bezieht sich auf: Region: Deutschland, ICD10: F32 Depressive Episode Sachverhalt Jahr (aufsteigend) 2006 2005 Absolute Fallzahl (Behandlungsort der Patienten/-innen) 2004 2003 2002 2001 2000 Info insgesamt 101.305 97.693 95.190 90.376 88.742 81.328 71.667 männlich 38.299 36.929 35.559 32.700 30.940 28.538 24.719 weiblich 63.005 60.764 59.631 57.675 57.801 52.790 46.947 Kurzlieger (1 bis 3 Tage) 9.981 9.363 9.193 9.003 8.962 8.265 6.750 Stundenfälle 1.896 1.650 1.924 1.678 1.672 1.605 1.405 Sterbefälle 227 204 206 201 235 215 181 Durchschnittliche Verweildauer (in Tagen) 30,2 30,1 30,3 31,8 31,8 32,1 33,4 Die folgenden Fallzahlen wurden ohne Patienten/-innen mit ausländischem/unbekanntem Wohnsitz, Alter, Geschlecht ermittelt. Absolute Fallzahl (Wohnsitz der Patienten/-innen) Info 101.062 97.369 94.832 90.100 88.490 80.990 71.400 insgesamt männlich 38.191 36.796 35.403 32.576 30.829 28.396 24.618 weiblich 62.871 60.573 59.429 57.524 57.661 52.594 46.782 Altersspezifische Fallzahl je 100.000 Einwohner Info 9 unter 15 Jahren 6 7 6 5 4 3 15 bis unter 45 Jahre 116 111 109 104 98 87 72 45 bis unter 65 Jahre 159 154 151 142 142 132 119 65 Jahre und älter 170 167 164 161 169 163 153 Altersstandardisierte Fallzahl je 100.000 Einwohner Info insgesamt 117 113 110 105 104 95 84 männlich 90 86 84 77 73 68 59 weiblich 144 139 137 133 134 123 109 Primärquelle u. Datenhalter: Statistisches Bundesamt in www.gbe-bund.de (Thematische Recherche: Krankenhausstatistik, Diagnosedaten Krankenhäuser, Dokumentart Tabellen, interakiv gestaltbare Tabelle laut Systembedienung: Eingabe gewünschter Variablen auf Seite „Werteauswahl“). 102 Diagnosedaten der Krankenhäuser ab 2000 (Eckdaten der vollstationären Patienten und Patientinnen). Gliederungsmerkmale: Jahre, Behandlungs-/Wohnort, ICD10 Die Tabelle bezieht sich auf: Region: Deutschland, ICD10: F33 Rezidivierende depressive Störung Sachverhalt Jahr (aufsteigend) 2006 2005 Absolute Fallzahl (Behandlungsort der Patienten/-innen) 2004 2003 2002 2001 2000 Info insgesamt 76.808 71.503 64.656 57.398 50.929 45.119 38.294 männlich 25.026 23.297 20.672 17.446 14.963 12.989 10.906 Weiblich 51.780 48.206 43.984 39.951 35.966 32.129 27.388 Kurzlieger (1 bis 3 Tage) 5.088 4.398 3.908 3.385 2.999 2.885 2.382 Stundenfälle 767 760 681 465 404 384 364 Sterbefälle 107 93 100 143 119 99 110 Durchschnittliche Verweildauer (in Tagen) 37,2 37,4 38,2 40,7 41,0 40,9 42,1 Die folgenden Fallzahlen wurden ohne Patienten/-innen mit ausländischem/unbekanntem Wohnsitz, Alter, Geschlecht ermittelt. Absolute Fallzahl (Wohnsitz der Patienten/-innen) Info 76.621 71.330 64.458 57.212 50.755 44.931 38.136 Insgesamt Männlich 24.946 23.227 20.591 17.367 14.896 12.922 10.853 Weiblich 51.675 48.103 43.867 39.845 35.859 32.009 27.283 Altersspezifische Fallzahl je 100.000 Einwohner Info 1 unter 15 Jahren 1 1 0 0 0 0 15 bis unter 45 Jahre 74 68 61 53 44 37 29 45 bis unter 65 Jahre 146 136 119 104 94 83 71 65 Jahre und älter 126 123 120 114 108 104 95 Altersstandardisierte Fallzahl je 100.000 Einwohner Info Insgesamt 86 81 73 65 58 52 44 Männlich 57 53 47 40 34 30 25 Weiblich 117 109 99 91 82 74 63 Primärquelle u. Datenhalter: Statistisches Bundesamt in www.gbe-bund.de (Thematische Recherche: Krankenhausstatistik, Diagnosedaten Krankenhäuser, Dokumentart Tabellen, interakiv gestaltbare Tabelle laut Systembedienung: Eingabe gewünschter Variablen auf Seite „Werteauswahl“). 103 Scan eines BADO Aufnahmebogens S.1, wie im BKH Augsburg verwendet. Aus urheberrechtlichen Gründen kann diese Abbildung nicht publiziert werden. Die dem BADO Aufnahme- und Entlassungsbogen zugrunde liegenden BADOBasismodule nach den Empfehlungen der DGPPN sind in Cording et al. (Literaturverzeichnis Nr. 24) aufgeführt. 104 Scan eines BADO Aufnahmebogens S. 2, wie im BKH Augsburg verwendet. Aus urheberrechtlichen Gründen kann diese Abbildung nicht publiziert werden. 105 Scan eines BADO Entlassungsbogens S. 1, wie im BKH Augsburg verwendet. Aus urheberrechtlichen Gründen kann diese Abbildung nicht publiziert werden. 106 Scan eines BADO Entlassungsbogens S. 2, wie im BKH Augsburg verwendet. Aus urheberrechtlichen Gründen kann diese Abbildung nicht publiziert werden. 107 Danksagung Am Ende meiner Dissertation bedanke ich mich bei denjenigen, die durch fachliche Unterstützung und ideelle Rückenstärkung zum Gelingen der Arbeit beigetragen haben. Die Danksagung ist in der online version aus Datenschutzgründen nicht enthalten. 108 Lebenslauf Der Lebenslauf ist in der online version aus Datenschutzgründen nicht enthalten. 109
