Innere Medizin - Schilddrüsenfunktionsstörungen
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Vorlesung Innere Medizin / Endokrinologie 26. Mai 2011 Schilddrüsenerkrankungen Funktionsstörungen N C Matthias Schott Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Vorlesung Innere Medizin / Endokrinologie 26. Mai 2011 Vorlesungsmaterial: www.uniklinik‐duesseldorf/endokrinologie bei Rückfragen: [email protected]‐duesseldorf.de Schilddrüsenerkrankungen Ursachen einer Hyperthyreose 1) bei funktioneller Autonomie ‐ unifokal (sog. „autonomes Adenom“) ‐ multifokal ‐ disseminiert 2) bei Immunthyreopathie ‐ bei Morbus Basedow ‐ bei anderen (z.B. Hyperthyreoseschub bei Hashimoto‐ Thyreoiditis) 3) bei Entzündungen ‐ (z.B. subakute Thyreoiditis de Quervain; Strahlenthyreoditis) 4) im Zusammenhang mit Jodexzeß bzw. exogene Hormonzufuhr (Thyreotoxicosis factitia) 5) durch TSH oder TSH‐ähnliche Aktivitäten ‐ hypophysär ‐ paraneoplastisch Hyperthyreose Hypothalamisch‐hypophysäre Steuerung Hyperthyreose Schilddrüsenfunktion und Morphologie TSH Euthyreose Hyperthyreose Morbus Basedow Morbus Basedow Pathogenese TSH‐Rezeptor‐Autoantikörper beim M. Basedow Morbus Basedow Struktur des TSH‐Rezeptor 9 Leucin‐reiche „repeats“ TSH‐Rezeptor N A C B = Cystein Cluster (Struktur nicht bekannt) = Leucin-reiche „repeats “ Struktur basierend auf RI crystal TSAb TBAb Hyperthyreose einschl. Morbus Basedow Klinische Symptome Haarausfall Durst Augensymptome hypervaskularisierte Struma Lipodystrophie Systolische Hypertonie Tachycardie Tremor Proximale Muskelschwäche Unterschenkelödeme warme feuchte Haut Splenomegalie Gewichtsverlust Polyurie verstärkte Sehnenreflexe lokalisiertes Myxoedem Akropachie Patientenbeispiele: Morbus Basedow mit EO Patientenbeispiel Hyperthyreose Sonographie / Szintigraphie normale Schilddrüse autonome Adenome uptake 2,5% uptake 7,5% Hyperthyreose Farbduplex‐Sonographie normale Schilddrüse ausgeprägter zirkulärer Blutfluss bei einem ADENOM ausgeprägter intranodulärer Blutfluss bei einem KARZINOM Immunhyperthyreose Sonographie & Szintigraphie normale Schilddrüse Szintigraphie bei M. Basedow (uptake: 3.55%) diffuse Echoarmut und verstärkte Durchblutung (thyroid storm) beim Morbus Basedow Szintigraphie Morbus Basedow Antikörperdiagnostik & Verlauf TRAK‐Assay Carbimazol markiertes TSH oder AK Carbimazol - T4 TRAK (U/l) Carbimazol * TSH‐R Y Y T4 TBII moAb in IU/L angegeben Monate McIver et al., New Engl J Med 1996 Morbus Basedow Thyreostatische Pharmakotherapie Dosierung Initialtherapie* Dauertherapie** Thiamazol 10-40 mg/Tag 2,5-10 mg/Tag Carbimazol 15-60 mg/Tag 5-15 mg/Tag Propylthiouracil 100-500 mg/Tag 50-150 mg/Tag Perchlorat 900-1200 ug/Tag 900-1200 ug/Tag Kontrollen alle 2 Wochen alle 6-10 Wochen * ** ** bei Remission alle 3-4 Mon. bis zum Erreichen der Euthyreose bis im Regelfall max. 1 Jahr Monotherapie oder Kombinationstherapie (z.B. Thiamazol 5-10 mg und L-Thyroxin 50 µg; wird allerdings selten angewendet) Morbus Basedow Symptomatische Pharmakotherapie bei ausgeprägter Hyperthyreose außerdem: - ß-Blocker Propranolol 40 – 120 mg/d (max. 160 mg/d) - Kortison Decortin H 20 – 50 mg/d TRAK Antikörper‐Höhe für die Prädiktion (6 Monate nach Erstdiagnose) 50 median: 2.2 IU/l 8.6 IU/l TRAb IU/L 40 30 TRAb (IU/l) Wahrscheinlichkeit einer Remission 20 > 10 Spec. für Rezidiv 97% PPV für Rez. 96,4% 10 0 3,4% (1/29) >7 >4 Remission Remission Relapse Rezidiv 13,9% (5/36) 15,6% (7/45) Endokrine Orbitopathie keine Therapie Steroide Keine Therapie 4 Monate später Risikofaktoren: (stimulierende) TSH-Rezeptor-Autoantikörper (TRAK) TSH Spiegel Rauchen Stress etc. Neuer kommerziell erhältlicher Assay zur Bestimmung stimulierender TRAK Fa. Diagnostic Hybrids Thyreoiditen Terminologie Thyreoiditisformen Synonym Autoimmunthyreoiditis von Hashimoto‐Typ ‐ hypertrophe Form ‐ atrophische Form chronisch lymphozytäre Autoimmunthyr. chronic autoimmune thyreoiditis Post‐partum Thyreoiditis painless postpartum thyroiditis subacute lymphocytic thyroiditis Silent‐Thyreoiditis painless sporadic thyroiditis subacute lymphocytic thyroiditis Subakute Thyreoidits de Quervain painful subacute thyroiditis Giant‐cell thyroiditis subacute granulomatous thyroiditis Iatrogene Thyreoiditis Invasiv sklerosierende Thyreoiditis Bakterielle / virale Thyreoiditis Riedel‐Struma Hypothyreose Antigene / Pathogenese der AIT Schilddrüsenhormonsynthese / Antigen(e) normale Schilddrüse HashimotoThyreoiditis atrophe Verlaufsform Schilddrüsen‐Autoantikörper bei Autoimmunthyreoiditis Histologie anti-TPO anti-TG Mariotti S, Lancet 1992 Tetramer positive CD8+ T Zellen in AIT Patienten und Kontrollen Analyse der mononukleären Zellen des peripheren Blutes Tetramer-positive CD8 Zellen [%] 50 n=4 n = 24 n = 11 n = 10 30 10 10 8 6 4 2 0 1 2 TPO 3 1 2 TG AIT (HLA-A2 pos) 3 1 2 3 TPO 1 2 TG AIT (HLA-A2 neg) 3 1 2 TPO 3 1 2 TG Strum a (HLA-A2 pos) 3 1 2 TPO 3 1 2 3 TG gesunde Kontrollen (HLA-A2 pos) Tetramer positive CD8+ T Zellen in AIT‐ Patienten in Abhängigkeit der Erstdiagnose Analyse der mononukleären Zellen des peripheren Blutes 50 Tetramer-positive CD8 Zellen [%] n=4 n=8 n=4 n=7 30 10 10 8 6 4 2 0 1 2 TPO 3 1 2 TG AIT (Patient bei ED) 3 1 2 TPO 3 1 2 TG AIT (ED: 1 - 5 Jahre) 3 1 2 TPO 3 1 2 TG AIT (ED: 5 - 10 Jahre) 3 1 2 TPO 3 1 2 TG AIT (ED: > 10 Jhre) 3 Autoimmunthyreoiditis Klinisches Bild Symptome einer Euthyreose / Hypothyreose / Hyperthyreose Hypothyreose Hypothalamisch‐hypophysäre Steuerung / Labor bei atropher Autoimmunthyreoiditis Stimulation AIT fT4, fT3 niedrig Autoimmunthyreopathien Sonographie / Szintigraphie normale Schilddrüse Morbus Basedow Autoimmunthyreoiditis kleine Schilddrüse / diffuse Echoarmut Schilddrüsenszintigraphie niedriger uptake Faustregeln für die Therapie einer manifesten Hypothyreose T4‐Dosierung ältere Patienten jüngere Patienten initial 12,5‐25µg/Tag 50 µg/Tag Steigerung (alle 1‐4 Wochen) um 12,5‐25 µg/Tag um 25‐50 µg/Tag Therapiekontrolle initial stabile Dauertherapie Intervall alle 4‐6 Wochen alle 6‐12 Monate Labor TSH, fT4, fT3** TSH, fT4, fT3** Anamnese und körperliche Untersuchung: die Rückbildung der Symptomatik erfolgt meist parallel zur Normalisierung der Laborparameter ** fT3 zeigt die sehr seltenen Konversionsdefekte an Patientenfall Schilddrüsen & Schwangerschaft ß-HCG TSH-Rezeptor • ß-HCG-Zunahme in der Frühschwangerschaft • Peak-Werte in 10-14 SSW • HCG ist strukturverwandt mit TSH und hat hoffe Affinität zum TSH-Rezeptor Postpartum‐Thyreoiditis Definition & Histologie • Definition: Auftreten einer lymphozytären Thyreoiditis innerhalb der ersten 6‐12 Monate nach Entbindung. Hürthle-Zell-Metaplasie • Histologisch lymphozytäre Infiltra‐ tion mit Follikeldestruktion. Aktivierung zytotoxischer T‐Zellen Aktivierung der Komplement‐ kaskade durch TPO‐Ak. dichte lymphozytäre Infiltration Postpartum‐Thyreoiditis Pathogenese • Fötaler Mikrochimerismus: Persistenz fötaler Zellen in maternalem Gewebe (im AIT-Mausmodell) grün-fluoreszeierende embryonale Zellen in: Blut KM Imaizume M et al., Endocrinol 2002 SD • Fötaler Mikrochimerismus: Persistenz fötaler Zellen in maternalem Gewebe (bei Patientin mit AIT) Klintschar M et al., JCEM 2001 Postpartum‐Thyreoiditis Inzidenz Jahr Autor 1984 1985 1987 1987 1988 1990 1990 1991 1991 1992 1992 Jansson et al. Walfish et al. Nikolai et al. Lervang et al. Fung et al. Rasmussen et al. Rajatanavin et al Roti et al. Löbig et al. Walfish et al. Stagnaro‐Green et al. Kannan et al. Pizarro et al. Yim et al. Kent et al. Barca et al. Sakaihara et al. Furlanetto et al. Lucas et al. Shahbazian et al. 1992 1996 1997 1999 2000 2000 2000 2000 2001 Land Prävalenz (%) Schweden Kanada USA Dänemark Großbritannien Dänemark Thailand Italien Deutschland Kanada USA 6,5 7,1 6,7 3,9 16,7 3,3 1,1 8,7 2,0 6,0 8,8 Indien Spanien Korea Australien Brasilien Japan Brasilien Spanien Iran 7,0 9,3 8,0 11,5 6,7 5,3–21,3 5.3 7,8 11,4 ~ 4,1 % Roti, 2002 Eur J Endo Postpartum‐Thyreoiditis Verlauf Hyperthyreose Basedow Euthyreose Transiente Thyreotoxikose Transiente Hypothyreose Hypothyreose Stoffwechsellage Verlauf bi‐ oder triphasisch: initial Hyperthyreose / Euthyreose / Hypothyreose (fakultativ) Permanente Hypothyreose E 3 Mo 6 Mo 9 Mo 12 Mo Postpartum‐Thyreoiditis Symptomatik • Variable Klinik • Verschleierung durch Umstellung nach Schwangerschaft: Veränderte Tages‐/Nacht‐Rhythmik, hormonelle Umstellung, postpartale Gewichtsabnahme etc. • Hyperthyreose: Palpitationen, Wärmeintoleranz, Irritabilität • Hypothyreose: Depression, verminderte Leistungsfähigkeit, trockene Haut, Kälteintoleranz, Nervosität ... Postpartum‐Thyreoiditis Diagnostik • Körperlicher Untersuchungsbefund • Labor: TSH, fT3, fT4, TRAK, TPO‐Ak, ggf. Tg‐Ak, ggf. BSG Pathognomonisch: TSH initial , dann , TPO (~90%) • Sonographie: echoarmes SD‐Parenchym häufig hypervaskularisiert • SD‐Szintigraphie (sofern keine Stillzeit): niedriger Tc‐Uptake Postpartum‐Thyreoiditis Therapie • Hyperthyreose: Thyreostatika i. d. R. nicht indiziert, da Freisetzungshyperthyreose. bei ausgeprägter Hyperthyreose: ggf. Thyreostatika (DD TRAK neg. M. Basedow), selten Steroide. Stillzeit: Propylthiouracil 1‐3 x 50 mg/d (Propycil®) symptomatisch Beta‐Blocker: Propranolol 3 x 10‐40 mg/d. nur in Spuren in der Muttermilch nachweisbar. • Hypothyreose: Levothyroxin, falls symptomatisch, erneuter Kinder‐wunsch oder TSH >10 µU/ml (Dosis 50 ‐ 100 µg/d). Postpartum‐Thyreoiditis Verlauf • ≈ 10% aller Schwangeren sind in der 16. SSW TPO-Ak positiv. • ≈ 50% der TPO-Ak positiven Schwangeren entwickeln 3-6 Monate post partum eine PPT. • ≈ 25% der Patientinnen entwickeln eine dauerhafte Hypothyreose. Follow-up Studien: 23-29% nach 3,5-8,7 Jahren. Othman, 1990 Clin Endocrinol; Tachi, 1988 J Clin Endocrinol Metab • ≈ 70% Rezidivrate einer PP-Thyreoiditis nach erneuter Schwangerschaft und Persistenz TPO-Ak. • Screening? Subakute Thyreoiditis de Quervain Ätiologie & Klinik • Ätiologie: häufig nach Infektion der ober Atemwege (Viren: Influenza, Coxsackie, Adenoviren u.a.) • Frauen häufiger betroffen als Männer Follikelreste riesenzellhaltige Granulome • gewisse Häufung in Frühjahr und Herbst • Klinik ist sehr variabel von geringen Beschwerden bis starkes zervikales Schmerzgefühl mit Ausstrahlung in die Kiefer‐ und Ohrenregion, schweres Krankheitsgefühl, Gliederschmerzen, initial häufig Hyperthyreose Narbenbildungen Subakute Thyreoiditis de Quervain Diagnostik • Körperliche Untersuchung / Anamnese • Labor: fT4 hoch, TSH niedrig, BSG deutlich beschleunigt bis 50‐ 60 mm in 1. Stunde, Differentialblutbild, anti‐TPO‐AK (ggf. anti‐ TG‐AK) initial häufig negativ • Sonographisch echoarme, teilweise konfluierende Areale, häufig irregulär (Entzündungsarealen entsprechend), unter Therapie häufig regredient • Szintigraphisch Tc‐99 uptake reduziert, entzündliche Areale als kalte Läsionen sichtbar • Feinnadelaspirationsbiopsie: granulomatöse Entzündung mit mehrkernigen Riesenzellen (daher Abgrenzung zur akut eitrigen oder autoimmunen Thyr.) Subakute Thyreoiditis de Quervain Therapie • Leichte Verlaufsform: ASS, 1‐2 g täglich • Mittelschwere Verlaufsform nicht‐steroidale Antiphlogistika, z.B. Dicolofenac, Dosis: 50‐150 mg pro Tag • Schwere Verlaufsform: Glukokortikoide, initial 1mg Prednisolon pro kg KG / Tag Richtwert: ~50‐60 mg Prednisolon / Tag anschließend langsame Reduktion Erhaltungsdosis: Richtwert (häufig) 5‐20 mg /d • Fortführung der Therapie über mind. 4‐6 Monate ! Häufiger Verlauf einer subakuten Thyreoiditis de Quervain Pearce E.N. et al., N Engl J Med, 2003 Riedel‐Struma • 1896 von Riedel beschrieben • Ätiologie: bisher unklar • Epidemiologie: vorwiegend Frauen betroffen • Histologie: gekennzeichnet durch fibrosierende Proliferation, komplette Zerstörung der SD-Gewebes, überschreitet oft die SD-Kapsel • Klinik: sehr derbe Konsistenz („eisenhart“), lokale Komplikationen: Tracheaeinengung, Recurrensparese, Gefäßkompression, Schluckstörungen Riedel‐Struma • Labor: initial häufig Euthyreose, im Verlauf Hypothyreose mgl.; anti‐TPO‐AK mgl. (bis zu 67%) sowie TAK und TRAK • Sonographie: diffuse Echoarmut, inhomogen • Szintigraphie: niedriger uptake • Therapie: häufig Operation, seltener: Glucocorticoide: Einzellfallberichte mit Regression (Vaidya B et al., Postgrad Med J, 1997) Tamoxifen: Studie, n=4, 1 Patient komplette Regression, 1 Patient ca. 50% Regression (Few J et al, Surgery, 1996) Methotrexat • Differentialdiagnose: insbesondere Malignom Vorlesung Innere Medizin / Endokrinologie 26. Mai 2011 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit ! Vorlesungsmaterial: www.uniklinik‐duesseldorf/endokrinologie bei Rückfragen: [email protected]‐duesseldorf.de
