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NEWSLETTER KARDIOLAB OLTEN Januar 2002 erscheint in lockerer Reihenfolge 1 Kardio News Jahrgang 2, Nummer 2. Im Januar 2002 Kardiovaskuläre Primärprävention: ein Blick in die Zukunft........................................................................... 1 Atherosclerosis Imaging ................................................................................................................................ 2 Kardiovaskuläre Primärprävention: ein Blick in die Zukunft Zero Tolerance gegenüber dem plötzlichen Herztod impliziert neue Strategien in der Primärprävention. Beispiele hierzu sind die Heart Protection Study und die Sichtbarmachung der Arteriosklerose im Menschen. Die Menschen wollen gesund alt werden. Am meisten fürchten sie das „Schlägli“, aber auch den Herzinfarkt. Der Herztod reisst Männer und Frauen in den besten Jahren häufig völlig unerwartet aus ihren Familien und hinterlässt viel Leid bei den Hinterbliebenen. Das Erkennen von Personen, welche einen Hirn- oder Herzschlag erleiden werden, ist auch Gegenstand der hausärztlichen Arbeit und ein häufiger Konsultationsgrund. In einer Bevölkerungumfrage der SAMW wird die Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse als Hauptaufgabe der Medizin in der Schweiz genannt. Die Menschen für die Frühzeichen von Herz- und Hirnschlag zu sensibilisieren, wird anhand von Publikumsvorträgen von der schweizerischen Herzstiftung gefördert. Die Zahl der Todesfälle ist bei Hochrisikopatienten bekanntermassen hoch, absolut betrachtet sterben aber mehr Menschen an der Arteriosklerose, welche nicht der Hochrisikogruppe zugehören. Entsprechend liegt die Sensitivität der Framingham Risk Charts, welche von europäischen Fachgesellschaften für die Erfassung von kardiovaskulären HochrisikoPersonen auch für uns Gültigkeit haben, bestenfalls bei 50%. Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass die Arteriosklerose häufig ohne Vorwarnung zu schwerwiegenden Organschäden führt, sind Frühwarnsysteme gefragt, welche eine effiziente Risikostratifizierung gestatten. Dies umso mehr, als eine kürzlich kommunizierte Studie1 an über 20'000 Personen zeigen konnte, dass unabhängig von GesamtCholesterin und LDL-Cholesterin eine Behandlung mit Simvastatin das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse um bis zu 30% senken kann (Hirn- und Herzschlag!). Die Risikoabschätzung basierend auf Blutdruckmessung, Cholesterinwerten, Zigarettenrauchen und anderen kardiovaskulären Risikofaktoren führt bei asymptomatischen Kollektiven in der Schweiz bei ca 20% zur Erfassung einer HochrisikoSituation. Bei ca 80% liegt das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse demnach unter 20% in 10 Jahren, womit gemäss allgemeinem Konsens eine intensive Primärpräventionsbehandlung entfällt. Im Einzelfall ist diese Einschätzung unter Umständen fehl am Platz. Dies soll an einem Fallbeispiel erläutert werden. Ein 48 jähriger Patient hat bereits leicht erhöhte Blutzuckerwerte, welche mit Glucophage 1-0-1 behandelt werden, er ist Nicht-Raucher, sedentär, der Blutdruck ist leicht erhöht, das Gesamt-Cholesterin beträgt 3.1 mmol/l mit tiefem HDL und relativ hohen Triglyceriden. Die internistische Untersuchung ist normal. EKG und Belastungstest zeigen keinen Befund. Der Ankle-Arm-Index ergibt einen Wert von >1.0. Die Intima-Dicke der Carotiden ist mit 0.45 mm (Mittelwert über 20 mm) normal (Abb 1). Abb1: Messung der Carotis-Intima2. Das berechnete Framingham-Risiko beträgt bei diesem Individuum 9% für Herzinfarkt und Herztod in 10 Jahren. Gemessen an AGLAKriterien, qualifiziert der Patient nicht für eine Statinbehandlung. Die im Rahmen einer Studie durchgeführte Messung der Koronarverkalkungen mit Mehrschicht-Komputertomographie zeigte relativ ausgedehnte Plaques im Bereich des 1 NEWSLETTER KARDIOLAB OLTEN Januar 2002 RIVA (Abb 2) sowie kleine Plaque in RCA und LCX Die Quantifizierung dieses Befundes ergab einen Perzentilenwert von 97 und erfolgte mit FDA-approved Software von ScImage anhand Abb 2: Quantifizierung von verkalkten Koronarplaques 2 selbst leichtgradigen Organschädigungen frühzeitiger als bisher einer intensiven Primärbzw. „Postprimär“-Prävention zuzuführen. Diese kardiovaskuläre Präventionsstrategie entspricht einem Bedürfnis in der Bevölkerung. Atherosclerosis imaging von Perzentilenwerten basierend auf Messungen bei > 10‘000 Personen. Der Perzentilenwert von 97 lässt eine hohe Ereignisrate bei diesem Patienten erwarten (Abb 5)22. Solche Methoden der Risikostratifizierung werden bei intelligenter Indikationenstellung sinnvolle Resultate erbringen, insbesondere betreffend die Aggressivität der primärpräventiven Massnahmen bei Individuen mit intermediärem Risiko für Herzinfarkt und Hirnschlag. Beispiel: Unter Anwendung des BayesTheorem ist das erwartete Risiko von zB 13% in 10 Jahren bei fehlendem Nachweis von Koronarverkalkungen und einer Sensitivität von 90% / Spezifität von 50% dieses Koronartests für die Erfassung von Herzinfarkt und Herztod mit einer PosttestWahrscheinlichkeit für Herztod und Herzinfarkt von 2% verbunden. Die bestmögliche Auswahl von Personen für die bildgebenden Verfahren ist Gegenstand auch unserer Forschung und muss künftig auch von Fachgesellschaften der Inneren Medizin anhand von Guidelines neu definiert werden. Zusammenfassend ist klar, dass die Bildgebung der Arteriosklerose im Menschen mittels Kombination von IMT und Coronary Calcium Score ein wichtiges ergänzendes Instrument für die kardiovaskuläre Frühprävention von Hirnund Herzschlag in der Schweiz bilden wird. Bei fehlendem Nachweis einer Arteriosklerose können unnötige und kostentreibende Behandlungen und Verängstigungen bei einer schweizerischen Population mit vergleichsweise niedrigem Risiko vermieden werden. Die Erfassung der arteriosklerotischen Plaque gestattet demgegenüber, Individuen mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko vor Atherosclerosis imaging erlebt zur Zeit einen Boom in der Radiologie und Kardiologie. Weltweit existiert eine intensive Forschung auf der Suche nach den am besten geeigneten BildgebungsVerfahren der gefährlichen atherosklerotischen Plaque. Zudem kann Atherosclerosis Imaging Interventionsstudien mit harten Endpunkten ersetzen: sie misst die Abnahme der Arteriosklerose als Surrogat Marker des Herz- und Hirnschlages. Die „culprit lesions“ für Herzschlag und Hirnschlag finden sich in über 80% nicht im Bereich einer Gefässtenose 3. Die gefährliche Plaque wird heute über die Plaquekomposition mit Lipidpools und dünner fibröser Kappe definiert, wobei die Plaqueruptur sowohl durch extrinsische wie intrinsische Faktoren bestimmt wird. Extrinsische Faktoren sind biochemischer und hämdoynamischer Art. Intrinsische Faktoren haben in letzter Zeit viel Beachtung gewonnen, insbesondere die Arteriosklerose als Entzündungsprozess. So stimulieren verschiedene Prozesse die Interleukin-8 Sekretion von intrazellulären GefässSchaumzellen, welche eine Inhibition von Metalloproteinasen (TIMP) vermindern, mit der Gefahr einer Destruktion der fibrösen Matrix und der Möglichkeit der Plaqueruptur4. Es sollten aber andere Mechanismen für die Entwicklung von akuten Koronarsyndromen bedacht werden: Eine in Circulation erschienene Studie untersuchte die Histologie der für den Herztod verantwortlichen Läsionen in 79 Fällen und fand, dass die Framingham Risk Charts (FRC) und die histologische Quantifizierung der Verkalkungen in den verantwortlichen Läsionen komplementäre Bedeutung für die Vorhersage des plötzlichen Herztodes haben5. Allerdings waren in derselben Studie 22 der 79 verantwortlichen Läsionen in Wirklichkeit Plaque-Erosionen (definiert als intakte fibröse Kappen mit epiintimaler Thrombenbildung), die weder anhand von FRC noch durch das histologische Calcium-Scoring zu identifizieren waren. In eine ähnliche Richtung weist eine grundlegende Arbeit von Virmani6: Bei 2 NEWSLETTER KARDIOLAB OLTEN Januar 2002 Männern über 50 Jahren zeigte die histologische Klassifikation der culprit lesion lediglich in 23% eine Plaqueruptur. Es besteht weiterer Forschungsbedarf betreffend den Ursachen instabiler Koronarsyndrome, zumal in der bereits zitierten Arbeit von Virmani fibrokalzifizierende Plaques bei über 50 jährigen Männern in 31% der Fälle die culprit lesion definierten. Die Ansicht, das Kalkablagerungen in den Koronararterien einen Stabilitätsfaktor bilden, ist so nicht korrekt: vaskuläre Schaumzellen exprimieren mRNA für Osteopontin7. Osteopontin ist ein Knochenmatrix-Protein, welches zur Formation von HydroxyapatitMineralien führt8,9. Dies erklärt auch die Assoziation von Lipidpoolen und Verkalkungen, auf welche bereits Prof Fuster hinwies10. Eine aktualisierte Übersicht zum Problem der Plaquestabilität liefert auch der Artikel von Dr Libby11. Techniken zur Bildgebung von Plaquezusammensetzungen sind sehr vielversprechende Forschungsansätze und werden zunehmend weltweit untersucht. Die akzeptierten nicht-invasiven Verfahren zur Sichtbarmachung der Arteriosklerose am lebenden Menschen betreffen hauptsächlich den Ultraschall, die Magnetresonanz und die Computertomographie. Die Verfahren können sowohl zur Identifizierung der vulnerablen Plaque wie zur Quantifizierung des „global plaque burden“ eingesetzt werden. Die vulnerable Plaque ist beispielsweise im MRI mittels time of flight (TOF) Technik anhand der Sichtbarmachung der dünnen fibrösen Kappe identifizierbar12 (Abb 3) und die prognostische Implikationen solcher Befunde ist bereits publiziert13. Abb. 3: Carotisarterie in vivo im MRI (TOFSequenz): bei 8-9 Uhr dünne fibröse Kappe mit Plaque Ruptur und intraplaque Hämorrhagie12 Weitere Sequenzen, welche zur Plaquecharakterisierung verwendet werden, beinhalten im MRI die T1 und T2 gewichtete black blood Sequenz, sowie die Protonendichte Messung, üblicherweise mit einer Schichtdicke von 2 mm und einer Auflösung von 350x350 microns. Ein neues 3 Verfahren auf diesem Gebiet ist bei uns in Bearbeitung und betrifft die 3D Volumenakquisition der Carotisarterie und ihrer Plaqueanteile (Abb 4) mit den erwähnten Gewichtungen mit dem Vorteil einer höheren Signal-to-noise Rate und dem Nachteil einer Strukturverwischung durch Schluckartefakte gegenüber der 2D-Messung (Dauer der Sequenz pro Gewichtung ca 3-4 Minuten mit EKG-Triggerung), wobei dieser Nachteil durch eine Navigatorsequenz des Zwerchfells umgangen werden könnte (Schlucken nur während Inspiration erlaubt). Abb 4: Linke Carotisarterie mit 4 mm dicker, fibröser Plaque (3D Akquisition)14. T1 PDW T2 T2Spir TOF Die Bedeutung des „global plaque burden“ für Risikostratifizierungsverfahren ist allerdings weitaus besser dokumentiert als die Identifikation der „vulnerable plaque“: Die in Frage kommenden Messverfahren sind die Carotis-IMT und Plaquedarstellung15,16,17,18 sowie die Quantifizierung der Verkalkungen im gesamten Koronarbaum19,20,21,22. Beide Methoden werden aber nicht breit angewendet, einerseits, weil der Nutzen über die Kenntnis konventioneller kardiovaskulärer Risikofaktoren hinaus nicht genügend wissenschaftlich bzw. epidemiologisch abgestützt ist (diese Frage wird durch die MESA-Studie mit N=6500 zufällig ausgewählten Probanden für beide Methoden beantwortet werden23), zudem bestehen Probleme mit der Reproduzierbarkeit. Die bei uns festgestellte interscan variability für die Carotis-IMT liegt bei 64% (mittlere IMT-Dicke über 2 cm). Die Interscan Variability für die Quantifizierung der verkalkten Koronarplaques ist abhängig von der Berechnungsart: Die am meisten verwendete Methode ist gleichzeitig die schlechteste und sollte am Patienten nicht mehr eingesetzt werden: Electron Beam CT Agatston Score interscan variability 17%. Gemäss eigenen Erfahrungen mit Multislice CT beträgt die Agatston Score interscan variability ebenfalls 18%, für die volumetrische Methode (in mm3) 11% und für die Perzentilenwerte basierend auf Agatston Scores von > 10'000 EBCT Probanden 4%. Aus diesen Zahlen wird somit ersichtlich, dass die Zukunft des koronaren Calcium Scores in eigenen Populations basierten Perzentilenwerten des Volumenscores liegen wird mit einer erwarteten interscan variability von 2% (die interobserver variability liegt bei 3 NEWSLETTER KARDIOLAB OLTEN Januar 2002 uns für den Calcium Perzentilenwert bei 0.21.3%). Die Reproduzierbarkeit der Methode kann noch durch eine zweite Messung bei Probanden mit nachgewiesenen Verkalkungen erhöht werden (wenige zusätzliche Schichten, da die Verkalkungen meist in den proximalen Koronarabschnitten nachgewiesen werden), so dass die Belastung durch die Röntgenstrahlen je nach gewählter Schichtdicke, Anzahl Schichten, kV (120) und mA (240-300) bei 1.01.5 mSv zu liegen kommt. Der Vorteil der Optimierung der Reproduzierbarkeit von ArterioskleroseQuantifizierungen liegt neben der klinischen Bedeutung für den Einzelnen auch darin begründet, dass das atherosclerosis imaging als reproduzierbarer Messpunkt einen Ersatz für harte Endpunkte in Interventionsstudien bilden kann. In einer eigenen, noch nicht publizierten Arbeit haben wir bei N=100 zufällig ausgewählten Probanden den Perzentilenwert der Koronarverkalkungen dem FRC Risiko gegenüber gestellt und die Sensitivität und Spezifität für die Erfassung eines hohen Risikos (definiert als erwartete Rate für tödlichen und nichttödlichen Herzinfarkt von 20% in 10 Jahren) verglichen. Abbildung 5 zeigt das erwartete Risiko in Abhängigkeit zum Calcium Score Perzentilen-Wert, wobei das Resultat dieser Tabelle auf der gleichen Normal-Population beruht, welche wir für unsere Studie verwendet haben. Abb 5: Calcium Score Perzentilen-Wert und jährliches Risiko für Herztod und nichttödlichen Herzinfarkt22 Aufgrund unserer ersten Erfahrung auf diesem Gebiet des atherosclerosis imaging kann extrapoliert werden, dass solche Messungen bei Personen mit intermediärem Risiko, bei welchen nicht a priori klar ist, ob eine intensive kardiovaskuläre primärpräventive Therapie von Nutzen sein könnte, durch den behandelnden Arzt indiziert werden kann. Zusammenfassend ist der Bedarf „atherosclerosis imaging“ erkannt. für 4 Obwohl die Suche nach dem Hauptsünder der vulnerablen Plaque mit immer feineren Verfahren erfolgt, ist die Methode des „global risk assessments“ mit Framingham Risk Charts als Tool der Primärprävention praktikabler. Im Grauzonenbereich des „intermediate risk“ werden die Bildgebungsverfahren der „culprit arteries“ (Koronarund Karotisarterien) eine zentrale Bedeutung erlangen: Verbesserung der Sensitivität und Spezifität für die Erfassung von Hochrisiko-Patienten im Bereich der Primärprävention des Herzund Hirnschlags. Sicher werden die modernen Bildgebungsverfahren auch Patienten beeindrucken und damit helfen, einen ungünstigen Lebensstil nachhaltig zu ändern. Literaturangaben 1 Heart Protection Study: http://www.ctsu.ox.ac.uk/~hps Zu Methode der Carotis-IMT in der Oltener Primärpräventionsstudie siehe auch www.kardiolab.ch/imt.htm 3 Smith et al. Circulation 1996;93:2205 4 Martine Moreau, Isabelle Brocherious l, Mustapha Rouis et al. Interleukin-8 mediates downregulation of tissue inhibitor of Metalloproteinase-1 expression in Cholesterolloaded human macrophages. Circulation 1999;99:420 5 Taylor A et al. A comparison of Framingham risk index, Coronary artery calcifications, and culprit plaque morphology in sudden cardiac death. Circulation 2000;101:1243. 6 Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1262 7 Ikeda et al. J Clin Invest 1993;92:2814 8 Fitzpatrick et al. J Clin Invest 1994 Oct;94(4):1597-604 9 Hirota et al. Am J Pathol 1993 Oct;143(4):1003-8 10 V. Fuster. The Vulnerable Atherosclerotic Plaque. Futura publishing Inc, New York, 1999 11 Peter Libby. Current Concepts of the Pathogenesis of the Acute Coronary Syndromes. Circulation. 2001;104: 365-372. 12 Hatsukami et al. Circ 2000;102:959 13 C. Yuan et al. Identification of fibrous cap rupture with MRI is highly associated with recent TIA and stroke. Circulation 2002;105:181. 14 Siehe auch: www.kardiolab.ch/plaqueimaging.htm 15 Bots M, Hoes A, Koudstaal P, Hofman A, Grobbee D. Common Carotid Intima-Media Thickness and Risk of Stroke and Myocardial Infarction. Circulation. 1997;96:1432-1437 16 Nagai Y, Metter EJ, Earley CJ, Kemper MK, Becker LC, Lakatta EG, Fleg JL. Increased carotid artery intimalmedial thickness in asymptomatic older subjects with exercise-induced myocardial ischemia. Circulation. 1998;98:1504 -1509. 17 Giral P, Bruckert E, Dairou F, Boubrit K, Drobinski G, Chapman J, Beucler I, Turpin G. Usefulness in Predicting Coronary Artery Disease by Ultrasonic Evaluation of the Carotid Arteries in Asymptomatic Hypercholesterolemic Patients With Positive Exercise Stress Tests. Am J Cardiol 1999;84:14–17. 18 Michel L. Bots, MD, PhD; Arno W. Hoes, MD, PhD; Peter J. Koudstaal, MD, PhD; Albert Hofman, MD, PhD; ; Diederick E. Grobbee, MD, PhD Common Carotid IntimaMedia Thickness and Risk of Stroke and Myocardial Infarction Circulation. 1997;96:1432-1437. 19 Detrano R, Wong ND, Doherty T, et al. Coronary calcium does not accurately predict near-term future 2 4 NEWSLETTER KARDIOLAB OLTEN Januar 2002 5 coronary events in high-risk adults. Circulation. 1999;99:2633–2638. 20 Arad Y, Spadaro M, Goodman KG, et al. Prediction of coronary events with electron beam computed tomography: 19-month follow-up of 1173 asymptomatic subjects. Circulation. 1996;93:1951–1953. 21 Secci A, Wong N, Tang W, Wang S, Doherty T, Detrano R. Electron beam computed tomographic coronary calcium as a predictor of coronary events: comparison of two protocols. Circulation. 1997;96: 1122–1129. 22 Paolo Raggi et al. Use of electron beam tomography data to develop models for prediction of hard coronary events. Am Heart J 2001;141:375-82 23 Multiethnic Study of Atherosclerosis. http://140.142.220.3/mesa/ Anschrift des Autors: Dr.med.M.Romanens, Belchenstrasse 18, 4600 Olten Tel 062 212 44 10, Fax 062 212 15 63. www.kardiolab.ch / [email protected] Dieser Artikel ist im Internet publiziert unter der Adresse www.kardiolab.ch/newsletter.htm Möchten Sie Ihre Meinung zu diesem Artikel veröffentlichen ? Diskussionsforum: www.kardiolab.ch/discussion.htm 5
