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Eprosartan – chemische Struktur
N NH
N
N
Olmesartan
Biphenyleinheit
N
Losartan
O
O
O
CH
N
N
Valsartan
O
CH
N
Eprosartan
O
CH3
COOH
N
N
N
O
H
N
C H3C
H3 H C
3
N
N
N
N
O
N
N
N
H
O
N
N
COOH
Irbesartan
N
O
N
N
N
HOOC
N
Candesartan
Telmisartan
O
O
N
O
N
O
O
O
N
O
N
N
N
S
O
N
N
N
O
Pharmakologie der AT1-Blocker (1/2)
Substanz
Eprosartan Losartan/EXP
Valsartan
Irbesartan Candesartan Telmisartan
Olmesartan
Prodrug (akt.
Metabolit)
Nein
Nein
Nein
Ja
Nein
Ja
Rezeptoraffinität (nM)
1,5
19/3,7
2,4
1,2-4,1
0,7-7,4
1,2
n.b.
Inhibition des
Rezeptors
Kompetitiv
Kompetitiv/
NichtNicht -kompetitiv kompetitiv
NichtNichtkompetitiv kompetitiv
Nichtkompetitiv
Kompetitiv
Bioverfügbarkeit (%)
13
33
25
60-80
42
43
26
Verringerte
Resorption
durch Nahrungsaufnahme
Nein
Minimal
Bis
40-50%
Nein
Nein
Nein
Minimal
Zeitpunkt der
Maximalkonzentration (h)
1-2
1-3
1-2
2
3-4
1-5
2-6
Ja (14%)
Pharmakologie der AT1-Blocker (2/2)
Substanz
Eprosartan Losartan/EXP Valsartan Irbesartan Candesartan Telmisartan Olmesartan
Halbwertszeit (h)
5-9
2/6-9
6-7
11-15
4/9-29
9-17
15
Proteinbindung
(%)
98
98,7/99,8
95
90
99,8
99
>99
Distributionsvolumen (L)
13
34/12
16-17
53-93
9,1
500
15-20
Interaktion mit
Cytochrom P450
Nein
Ja
Nein
Ja
Ja
Nein
Ja
61/37
50/43
70/30
80/20
67/33
98/2
60/40
600
50-100
80-160
150-300
8-16
40-80
10-140
Exkretion
(% hep./renal)
Erhaltungsdosis
(mg)
Blockade des AT1-Rezeptors durch Eprosartan
Hemmung der Aorta-Kontraktion (%)
100
Kontrolle (n=23)
Eprosartan (0,3 nmol, n=9)
Eprosartan (3 nmol, n=14)
Eprosartan (10 nmol, n=6)
Eprosartan (30 nmol, n=7)
80
60
40
20
Eprosartan
0
-10
-8
-6
Angiotensin II, log mol
Edwards et al. J Pharmacol Exp Ther 1992
AT1-Blocker – kompetitiver und
nicht-kompetitiver Antagonismus
Eprosartan
Irbesartan
100
% Kontraktion
60
40
20
0,1
80
60
40
20
0
10 1000 A II (nM)
EXP 3174
(Metabolit des Losartan)
0,1
10
1000 A II (nM)
Valsartan
100
120
% Kontraktion
0
% Kontraktion
% Kontraktion
80
80
60
40
20
100
80
60
40
0
0
0,1
10
1000 A II (nM)
0,1
10
1000 A II (nM)
Bioverfügbarkeit und Exkretion von Eprosartan
oral
i.v.
13% bioverfügbar
100% bioverfügbar
90% Fäzes
7% Urin
61% Fäzes
37% Urin
Tenero et al. Biopharm Drug Disps 1998
Cox et al. Exp Toxic Pathol 1996
Eprosartan – Pharmakologie
 Einziger Vertreter der nicht-biphenylischen AT1-Blocker
 Hohe Affinität zum AT1-Rezeptor
 Dosisbezogene AT1-Blockade über gesamten Wirkbereich
 Positive Effekte auf ERPF, GFR und Proteinurie
 Exzellentes Sicherheitsprofil und Verträglichkeit
 Keine relvanten Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
 Keine Beeinflussung des Cytochrom P450-Systems
 Kein urikosurischer Effekt
 Hemmung der Angiotensin II-stimulierten Freisetzung von
Noradrenalin
Pharmakologie in speziellen Subgruppen
 Patienten über 65 Jahre
– Erhöhung der Cmax und der AUC
– Tmax wird später erreicht, HWZ ist verlängert
– keine Unterschiede in Wirksamkeit und Verträglichkeit
gegenüber jüngeren Hypertonikern
 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
– Erhöhung von Cmax und AUC
– Clearance durch Hämodialyse gering
– keine Dosisreduktion bei geringer und mittelschwerer
Funktionsstörung notwendig
– nicht empfohlen bei schwerer Funktionseinschränkung der
Niere
 Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
– Cmax unverändert, AUC erhöht
Tenero et al. Br J Clin Pharmacol 1998
Martin D E et al. J Clin Pharmacol 1998
Tenero D et al. Pharmacother 1998
Trough To Peak-Ratio für Eprosartan 1 x täglich
Trough To Peak-Ratio
Diastolischer Blutdruck (mmHg)
peak =
Plasmakonzentration nach 3h
1,0
trough =
Plasmakonzentration nach 24h
0,75
0,5
0,67
0,25
0
(n=63)
Hedner et al. J Hypertens 1999
Eprosartan – Metabolische Auswirkungen
 Inzidenz von Hyper- und Hypokaliämie sehr gering
 Kein Einfluss auf sonstige Elektrolyte
 Ohne Beeinflussung der Harnsäurexkretion
 Keine klinisch relevanten Auswirkungen auf
hämatologische und sonstige Laborparameter
 Ohne relevante Auswirkungen auf Cholesterine und
Triglyceride im Plasma
 Kein spezifischer Einfluss auf Herzfrequenz
und -funktion
Medikamentöse Wechselwirkungen
 Keine Metabolisierung durch das hepatische Cytochrom
P450-Enzymsystem
 Keine bekannten klinisch relevanten Wechselwirkungen
– Kein Einfluss auf die Pharmakodynamik von Warfarin oder
Glibenclamid
– Kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin
– Kein Einfluss von Ranitidin auf die Pharmakokinetik von
Eprosartan
– Kein Einfluss von Ketoconazol und Fluconazol auf die
Pharmakokinetik von Eprosartan
 Keine Interaktionen mit Lipidsenkern (Statine, Fibrate,
Nicotinsäure)
Cytochrom P450
lipophiles
Xenobiotikum
Cytochrom
P450
H
hydrophiles
Xenobiotikum
OH
Hydroxilierung
Gewebeeinlagerung
Exkretion
Das Geschehen an der Schnittstelle von
sympathischem Neuron und Blutgefäß
SNS
Noradrenalin
(NA)
(-)
(+)
a2
AT1
NA
a1
Blutgefäß
A II
Eprosartan
AT1
Vasokonstriktion
Brooks et al. Am Heart J 1999
Hemmung der sympathikusgesteuerten
Blutdrucksteigerung durch Eprosartan
Diastolischer Blutdruck
(mmHg)
n=4
Kontrolle
Eprosartan
(0,3 mg/kg i.v.)
80
60
*
40
20
*
* p<0,05
0
0,1
1
10
Stimulationsfrequenz (Hz)
Ohlstein et al. Pharmacology 1997
Diastolischer Blutdruck
(mmHg)
Hemmung der sympathikusgesteuerten
Blutdrucksteigerung durch AT1-Blocker
n=4
n=4
n=4
100
100
100
80
80
80
60
60
60
40
40
40
Kontrolle
Losartan
20
0
0,1
1
Kontrolle
Valsartan
20
10
0
0,1
1
Kontrolle
Irbesartan
20
0
10 0,1
1
10
Stimulationsfrequenz (Hz)
Ohlstein et al. Pharmacology 1997
Änderung des diastolischen
Blutdrucks (%)
Hemmung der sympathikusgesteuerten
Blutdrucksteigerung durch AT1-Blocker
40
Eprosartan (0,3 mg/kg)
30
Losartan (0,3 mg/kg)
20
Valsartan (0,3 mg/kg)
10
Irbesartan (0,3 mg/kg)
0
i.v. 10 Min vor Stimulation
-10
-20
-30
-40
*
* p < 0,05
-50
Stimulationsfrequenz 1 Hz
Ohlstein et al. Pharmacology 1997
Blockade prä- und postsynaptischer
AT1-Rezeptoren durch AT1-Blocker
200
Ratio ED20/A2
150
100
50
0
Valsartan
Candesartan Eprosartan
Embusartan
Balt et al. J Hypertension 2001
Wirkweise von Eprosartan
Eprosartan wirkt auf zwei Stellmechanismen
des Blutdruckes:
1. Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAS)
2. Sympathikus
durch Blockade der AT1-Rezeptoren
Dies führt zu
1. Blockade der vasokonstriktorischen und
volumensteigernden Wirkung von Angiotensin II
2. Reduktion der vasokonstriktorischen Wirkung von
Noradrenalin
Renaler Plasmafluss unter Eprosartan
bei Gesunden
900
PAH + Placebo
PAH + A ll + Placebo
PAH + Eprosartan
PAH + A ll + Eprosartan
ClPAH (ml/min)
800
700
600
500
400
300
0
1
2
3
4
5
6
Zeit (h)
Solvay, Studie HP-1006
Wirkung von Eprosartan und Captopril auf
den renalen Plasmafluss
ClPAH (ml/min/1,73 m2)
760
Eprosartan, 400 mg
(n=13)
720
Captopril, 25 mg
(n=13)
680
640
Placebo
(n=14)
600
560
520
480
440
Medikamenteneinnahme
Beginn
A II Infusion
Ende A II Infusion
400
0
45
90
135
180
225
Zeit (Min)
Sica & Hollenberg, Pharmacotherapy 1999
400
1000
300
800
Veränderung des RPF
unter Eprosartan (ml/min)
Veränderung des RPF
unter Enalapril (ml/min)
Endotheliale NO-Produktion in der Niere
mit Eprosartan
200
100
0
-100
-200
600
400
200
0
-300
-200
-400
-400 -300 -200 -100
-400
0
100
RPF unter L-NMMA (ml/min)
200
-600
-400
-200
0
200
RPF unter L-NMMA (ml/min)
Delles C. et al. Kidney Intl 2002
Eprosartan bei Hyperglykämie
Veränderungen im renalen
Plasmafluss (ml/min/1,73 m-2)
180
160
*p < 0,05
#p < 0,05
#
Placebo
Eprosartan
140
120
*
100
80
60
40
20
0
Normoglykämie
Hyperglykämie
Osei, Hypertension 2000
Exkretion von Harnsäure unter Eprosartan
und Losartan
p < 0,01
n.s.
500
Harnsäure im Blut (µmol/l)
Verhältnis Harnsäure/Kreatinin
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
Tag 1
Tag 28
Eprosartan
Tag 1
Tag 28
Losartan
400
300
200
100
0
Tag 1
Tag 28
Eprosartan
Tag 1
Tag 28
Losartan
Puig et al. J Hypertens 1999
Einfluss von Eprosartan auf oxidative
und inflammatorische Marker
Studienanfang
Studienende
p<0,05
Eprosartan
p<0,05
HCTZ
0
50
100
150
LDL oxidation lag time (min)
Rahman et al. Am J Cardiol 2002
8
8
3,5
7
7
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
Angiotensin II (ng/ml)
4,0
Aldosteron (ng/dl)
Plasma Reninaktivität (ng/ml/h)
Wirkung von Eprosartan und Enalapril auf die
Spiegel von Renin, AT-II und Aldosteron im Plasma
6
5
4
3
2
6
5
4
3
2
0,5
1
1
0
0
0
1 12
1 12
Woche
1 12
1 12
Woche
Eprosartan, Studienbeginn
Eprosartan, 200-300 mg, zweimal täglich
1 12
1 12
Woche
Enalapril, Studienbeginn
Enalapril, 5-20 mg, einmal täglich
Gavras & Gavras, Curr Med Res Opin 1999
Hyperkalorische Nahrungsaufnahme und
Hypertonie
Herzfrequenz
(Schläge/min)
360
*p < 0,05 vs Tag 21 und 24
spontan hypertensive
(SHR) Ratten, n=4
340
320
*
Eprosartan
30 mg/kg
300
*
90 mg/kg
Fett + Saccharose
Systolischer Blutdruck
(mmHg)
0
15
10
20
30
40
50
60
Zeit (Tage)
60
Zeit (Tage)
*p < 0,05 vs Tag 6-10
#p < 0,05 vs Tag 15-31
*
*
* *
10
5
0
-5
#
-10
-15
#
0
10
20
30
#
##
40
**
50
*
Rupp, J Clin Basic Cardiol 2001
Überlebensrate bei Schlaganfall-sensitiven
Ratten mit Eprosartan
100
Eprosartan
(60 mg/kg/Tag)
Placebo
Überlebende (%)
80
60
40
20
0
0
2
4
6
8
10
12
Zeit (Wochen)
Barone, Cardiovasc Res 2001
Reduktion des diastolischen
Blutdrucks (mmHg)
Eprosartan –
Wirksamkeit bei 1 x täglicher Dosierung
0
Placebo
(n=80)
Eprosartan
1x täglich
(n=78)
Eprosartan
2x täglich
(n=79)
-9,0
-9,0
p < 0,0001
p < 0,0001
-2
-4
-6
-8
-10
Hedner et al. J Hypertens 1999
Blutdrucksenkung durch Eprosartan
Mittlere Blutdrucksenkung
vs Placebo (mmHg)
400 mg
600 mg
800 mg
1200 mg
0
Diastolisch
Systolisch
-1,9
-2
-2,7
-3,2
-4
-4,1
Werte < 4h nach
Einnahme
-4,3
-4,9
-6
-7,5
-8
-9,5
-10
n=86
n=90
n=85
n=90
351 Hypertoniker (DBD  95  145 mmHg), Studiendauer 8 Wochen
Weber, Pharmacotherapy 1999
Eprosartan versus Enalapril
Diastolisch
Systolisch
p < 0,05
-3
-6
-9
-12
-15
-12,9
-11,9
-15,5
-14,7
-18
Anteil Responser (%)
Reduktion des
Blutdrucks (mmHg)
0
80
81,7
73,4
60
40
20
0
Eprosartan
Enalapril
528 Hypertoniker (DBD > 95 < 114 mmHg), Studiendauer 26 Wochen
Gavras & Gavras, Curr Med Res Opin 1999
0
-5
-10
-15
-20
-16,2
-20,1
-25
Eprosartan
(n=59)
Enalapril
(n=59)
Mittlere Reduktion des systolischen Blutdrucks (mmHg)
Mittlere Reduktion des diastolischen Blutdrucks (mmHg)
Eprosartan versus Enalapril bei
schwerer Hypertonie – Blutdrucksenkung
-5
-10
-15
-21,2
-20
-25
-29,1
-30
Eprosartan
(n=59)
p < 0,05
Enalapril
(n=59)
118 Hypertoniker (DBD  115  125 mmHg), Studiendauer 10 Wochen
Sega, Blood Pressure 1999
Eprosartan versus Enalapril bei
schwerer Hypertonie – Responder-Rate
Anteil Responder (%)
80
70
60
69,5
%
54,2
%
50
40
30
20
10
0
Eprosartan
(n=59)
Enalapril
(n=59)
118 Hypertoniker (DBD  115  125 mmHg), Studiendauer 10 Wochen
Sega, Blood Pressure 1999
Eprosartan versus Losartan
Systolisch
0
-3
-6
-9,6
-9
-12
-12,4
-10,9
-12,7
-15
-18
Anteil Responder (%)
Mittlere Blutdruckreduktion
(mmHg)
Diastolisch
80
60
73
53
40
20
0
Eprosartan (600 mg/Tag)
Losartan (50 mg/Tag)
60 Hypertoniker (DBD > 95 < 114 mmHg), Studiendauer 4 Wochen
Puig et al. J Hypertens 1999
Geschlechtsspezifische Wirksamkeit
Männer
(n=149)
Frauen
(n=114)
-2
-4
-6
-8
-10
-12
-14
-16
-18
Frauen
(n=114)
-17,0
-16,8
0
-13,1
-15,5
Mittlere Reduktion des systolischen Blutdrucks (mmHg)
Mittlere Reduktion des diastolischen Blutdrucks (mmHg)
0
Männer
(n=149)
-2
-4
-6
-8
-10
-12
-14
-16
-18
Hedner, J Hypertens 1999
-0
-2
-4
-6
-8
-10
-12
-14
-16
-18
-20
-22
-24
Patienten
insgesamt
Patienten
schwarzer
Hautfarbe
Patienten
insgesamt
(n=263) (n=263)
(n=21) (n=19)
(n=263) (n=263)
-12,9
-11,9
-13,3
-12,4
Eprosartan
Reduktion des systolischen
Blutdrucks (mmHg)
Reduktion des diastolischen
Blutdrucks (mmHg)
Wirksamkeit bei Patienten schwarzer Hautfarbe
-0
-2
-4
-6
-8
-10
-12
-14
-16
-18
-20
-22
-24
Patienten
schwarzer
Hautfarbe
(n=21) (n=19)
-13,2
-15,5
-14,7
-23,1
Enalapril
Hedner, J Hypertens 1999
Responder-Rate bei Hypertonikern
schwarzer und weißer Hautfarbe
90
70
Eprosartan
Enalapril
80
83,9%
73,4%
60
50
40
30
20
10
0
Anteil Responder (%)
Anteil Responder (%)
80
90
70
60
66,7%
50
40
42,1%
30
20
10
0
(n=225)
(n=231)
Patienten weißer Hautfarbe
(n=21)
(n=19)
Patienten schwarzer Hautfarbe
Levine, Curr Med Res Opin 1999
Wirksamkeit von Eprosartan bei
Hypertonikern < 65 Jahren und  65 Jahren
< 65
(n=200)
-2
-2
-4
-4
-6
-8
-10
-12
-14
-16
-13,2
-13,9
 65
(n=63)
0
Reduktion systolischer
Blutdruckwert (mmHg)
Reduktion diastolischer
Blutdruckwert (mmHg)
0
< 65
(n=200)
 65
(n=63)
-6
-8
-10
-12
-14
-16
-18
-18
-20
-20
-16,2
-18,9
Argenziano & Trimarco, Curr Med Res Opin 1999
Patienten > 65 Jahre – Blutdrucksenkung
Mittlere Reduktion
systolischer Blutdruck (mmHg)
Woche 3
Woche 6
Woche 9
Woche 12
0
-5
-10
-15
-20
-25
Eprosartan
Enalapril
334 Hypertoniker (DBD 90-114 mmHg, SBD  160 mmHg), Studiendauer 12 Wochen
Ruilope, Blood Pressure 2001
Eprosartan versus Placebo – unerwünschte
Ereignisse
60
50
Placebo
Eprosartan
54,4% 52,8%
Patienten (%)
6 Studien, n=1554
40
30
20
10
3,2% 4,0%
0
Gesamthäufigkeit
Einstufung
"schwer"
4,1%
6,5%
Therapieabbrüche
durch unerwünschte
Ereignisse
Solvay, data on file
Unerwünschte Nebenwirkungen unter
Eprosartan (  2%)
Brustschmerzen
Placebo (n=352)
Virusinfektion
Eprosartan (n=1202)
Verletzung
Diarrhoe
Benommenheit
Sinusitis
Husten
Pharyngitis
Rhinitis
Myalgie
Infektion der oberen Atemwege
Kopfschmerz
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Anteil Patienten, die unerwünschte Ereignisse berichteten (%)
Gavras & Gavras, Pharmacotherapy 1999
Häufigkeit (%)
Unerwünschte Ereignisse unter Eprosartan
und Nifedipin
60
Eprosartan (n=103)
50
Nifedipin retard (n=102)
40
30
20
10
0
Gesamt
Ödeme
Kopfschmerz
Husten
Solvay, Studie 041
Unerwünschte Ereignisse ( > 3%):
Eprosartan versus Enalapril (1/2)
Placebo
(n=45)
Eprosartan
(n=46)
Enalapril
(n=45)
n
%
n
%
n
%
22
48,9
26
56,5
29
64,4
Husten
9
20,0
9
19,6
20
44,4
Pharyngitis
6
13,3
5
10,9
9
20,0
Rhinitis
3
6,7
5
10,9
6
13,3
Dyspnoe
1
2,2
3
6,5
1
2,2
Sinusitis
1
2,2
1
2,2
3
6,7
Atmungserkrankung
0
0
1
2,2
3
6,7
Häufigkeit von  1
unerwünschtem Ereignis
Oparil, Curr Ther Res 1999
Gavras & Gavras, Pharmacotherapy 1999
Unerwünschte Ereignisse ( > 3%):
Eprosartan versus Enalapril (2/2)
Placebo
(n=45)
Eprosartan
(n=46)
Enalapril
(n=45)
n
%
n
%
n
%
Asthma
0
0
1
2,2
2
4,4
Kopfschmerzen
5
11,1
3
6,5
2
4,4
Brustschmerzen
2
4,4
1
2,2
1
2,2
Infektion der oberen
Atemwege
5
11,1
3
6,5
5
11,1
Virusinfektion
2
4,4
2
4,3
0
0
Myalgie
2
4,4
2
4,3
2
4,4
Arthralgie
0
0
0
0
2
4,4
Oparil, Curr Ther Res 1999
Gavras & Gavras, Pharmacotherapy 1999
Eprosartan – Verträglichkeit
 Inzidenz von Nebenwirkungen auf Placeboniveau
bei Dosierung bis 1200 mg
 Bei Kombination mit Diuretika oder DihydropyridinKalziumantagonisten Nebenwirkungsrate wie unter
Monotherapie des Kombinationspartners
 Volle antihypertensive Wirksamkeit nach 2-3
Wochen, daher geringe Gefahr orthostatischer
Dysregulation
 Keine negative Beeinflussung der Lipid-, Glukoseoder Harnsäurespiegel
Eprosartan – Verträglichkeit
Studienabbrüche
Eprosartan
Placebo
(n=1202)
(n=352)
Studie beendet
87,1%
74,4%
Studie abgebrochen
12,9%
25,6%
fehlende Wirksamkeit
6,5%
14,2%
unerwünschte Ereignisse
4,1%
6,5%
andere Gründe
2,3%
4,8%
Gründe für Studienabbruch
1202 Hypertoniker, 6 placebokontrollierte Studien
Solvay, data on file
Patienten > 65 Jahre – Verträglichkeit
Eprosartan vs Enalapril – unerwünschte Ereignisse ( 2%)
Kopfschmerz
Müdigkeit
Eprosartan (n=171)
Diarrhoe
Enalapril (n=163)
Verletzung
Unterleibsschmerzen
Benommenheit
Virusinfektion
Husten
Harnwegsinfektionen
0
2
4
6
8
anteilige Häufigkeit (%)
334 Hypertoniker (DBD 90-114 mmHg, SBD  160 mmHg), Studiendauer 12 Wochen
Ruilope, Blood Pressure 2001
Eprosartan – Langzeitsicherheit
Unerwünschtes Ereignis
Infektion der oberen Atemwege
Kopfschmerzen
Verletzung
Sinusitis
Myalgie
Schwindel
Bronchitis
Virale Infektion
Husten
Arthralgie
Müdigkeit
Rückenschmerzen
Rhinitis
Diarrhoe
Pharyngitis
Schmerzen
Brustschmerzen
Alle Patienten (n=706)
n
%
171
24,2
107
15,2
102
14,4
89
12,6
83
11,8
67
9,5
59
8,4
56
7,9
53
7,5
53
7,5
48
6,8
42
5,9
42
5,9
41
5,8
38
5,4
38
5,4
35
5,0
Levine, Curr Med Res Opin 2001
Demographische Daten aller in klinischen Studien
mit Eprosartan behandelten Patienten
Anzahl Patienten (%)
Gesamt
Mittleres Alter
< 65
 65
 75
2334
56,8 ± 11,6
1653
(71%)
681
(29%)
124
(5%)
Männlich
Weiblich
1412
922
(60%)
(40%)
Kaukasisch
Schwarze
Andere
1904
255
175
(82%)
(11%)
(7%)
Zusammenfassung: Eprosartan bei
essentieller Hypertonie
 600 mg einmal täglich von Beginn der Therapie an
 Antihypertensive Wirksamkeit über mindestens 24 Stunden
nach einmaliger Einnahme (through to peak-ratio 67-88%)
 Verträglichkeit auf Placeboniveau
 Sichere Langzeit-Wirksamkeit (keine Tachyphylaxie)
 Additive Erhöhung der antihypertensiven Wirkung durch
Kombination mit anderen Antihypertensiva
 Kein Rebound bei abruptem Absetzen
Eprosartan – Wirkweise
 Hohe Affinität und Selektivität von Eprosartan für prä- und
postsynaptische AT1-Rezeptoren
– Vasodilatation durch Hemmung der präsynaptischen AT1Rezeptoren und Reduktion des Sympathikotonus
– Blockade der AT1-Rezeptoren hemmt Wirkung von Angiotensin
II bei der Entstehung und Vergrößerung cerebraler Läsionen
 Antihypertensiv wirksam unabhängig von Geschlecht, Alter oder
Hautfarbe
 Nebenwirkungsrate auf Placeboniveau, daher Gewährleistung
einer hohen Patientencompliance
 Signifikante Reduktion des wichtigsten Risikofaktors für den
Schlaganfall: Systolischer Bluthochdruck
Eprosartan und HCTZ – Wirksamkeit
Zeit (Wochen)
2
-4
4
8
Eprosartan 600 mg
Eprosartan 600 mg +
HCTZ 12,5 mg
Reduktion SBD
(mmHg)
-6
-8
-10
-12
-14
309 Hypertoniker (DBD  98  114 mmHg), Studiendauer 8 Wochen
Sachse et al. J Hum Hypertens 2002
Eprosartan und HCTZ – Wirksamkeit
Eprosartan
(n=156)
Eprosartan + HCTZ
(n=149)
Mittlere Reduktion
diastolischer Blutdruck (mmHg)
0
-2
-4
-6
-7,9
-8
-10,7
-10
-12
p = 0,001
-14
309 Hypertoniker (DBD  98  114 mmHg), Studiendauer 8 Wochen
Sachse, J Hum Hypertens 2002
Langzeitblutdrucksenkung mit Eprosartan
und HCTZ
Mittlerer Blutdruckwert
(mmHg)
160
140
145,9
139,5
136
120
136,7
100
80
94,9
86,9
88,7
86,4
60
40
20
0
Studienbeginn
(n=591)
Abschluss der
Titrationsphase
nach 12 Monaten
nach 24 Monaten
(n=571)
(n=300)
(n=577)
Mittlerer systolischer Blutdruck
Mittlerer diastolischer Blutdruck
706 Hypertoniker (DBD  95  114 mmHg), Studiendauer 24 Monate
Levine, Curr Med Res Opin 2001
Eprosartan und HCTZ – unerwünschte Ereignisse
Unerwünschte Ereignisse,
n (%)
Benommenheit
Schlaflosigkeit
Schwindel
Kopfschmerz
Depression
Anämie
Eprosartan 600 mg
OD
(n=157)
Eprosartan 600 mg
+ HCTZ 12,5 mg OD
(n=152)
19 (12,1)
25 (16,4)
1 (0,6)
0 (0)
5 (3,3)
3 (2,0)
0 (0)
2 (1,3)
0 (0)
2 (1,3)
2 (1,3)
2 (1,3)
2 (1,3)
1 (0,7)
309 Hypertoniker (DBD  98  114 mmHg), Studiendauer 8 Wochen
Sachse et al. J Hum Hypertens 2002
Eprosartan und HCTZ – Langzeitdaten zu
unerwünschten Ereignissen
Patienten mit unerwünschten
Ereignissen (%)
20
18
Eprosartan 600 mg/HCTZ 12,5 mg
Eprosartan > 600 mg/HCTZ 12,5 mg
16
14
6 offene Langzeitstudien, n=890
12
10
8
6
4
2
0
Böhm & Sachse, Drug Safety 2002
Langzeitsicherheit mit Eprosartan und HCTZ
Dosis bei Auftreten unerwünschter Ereignisse
Unerwünschte
Ereignisse
Aufgrund Studienmedikation
Möglicherweise
aufgrund Studienmedikation
Wahrscheinlich
nicht aufgrund
Studienmedikation
Nicht aufgrund
Studienmedikation
Gesamt
600 mg + 600 mg +
HCTZ
HCTZ
12,5 mg
25 mg
(n=141)
(n=100)
800 mg +
HCTZ
12,5 mg
(n=237)
800 mg +
HCTZ
25 mg
(n=208)
400 mg
(n=705)
600 mg
(n=568)
800 mg
(n=292)
%
%
%
%
%
%
%
1,4
1,2
0,0
1,4
1,0
1,7
1,0
8,8
8,6
8,6
11,3
10,0
4,2
13,5
13,2
13,0
13,4
11,3
23,0
13,9
23,6
30,2
30,8
30,8
39,0
55,0
38,4
63,9
41,8
41,0
38,0
47,5
65,0
45,1
69,2
706 Hypertoniker (DBD  95  114 mmHg), Studiendauer 24 Monate
Levine, Curr Med Res Opin 2001
Zusammenfassung der Studien mit
Eprosartan und HCTZ
Eprosartan/HCTZ
Dosierung
Fixkombinationen,
kontrollierte
Studien
(4 Studien)
Offene
Langzeitstudien
(6 Studien)
Vergleichsstudien mit
Enalapril
(2 Studien)
Studien bei
Gesunden
(3 Studien)
n
Kontrollierte
Studien bei
systolischer
Hypertonie
(2 Studien)
n
n
n
n
600/12,5
268
30
23a
29
72
< 600/12,5
128
> 600/12,5
75
60a
600/25
263
mg/Tag
< 600/25
232
> 600/25
Gesamt
628
46
232
290
94b
23
34
890
177
98
106
a = Patienten mit isolierter systolischer Hypertonie; b = Patienten mit schwerer systolischer Hypertonie
Böhm & Sachse, Drug Safety 2002
Kombinationstherapie mit Eprosartan
 Die Kombination mit HCTZ erhöht gegenüber Monotherapie den Anteil der Patienten, die
Zielblutdruckwerte erreichen
 Mit Eprosartan und HCTZ werden höhere ResponderRaten erreicht als mit Enalapril und HCTZ
 Die Kombination von Eprosartan mit Nifedipin erhöht
die Responder-Rate gegenüber den Monotherapien
 Kombinationstherapien mit Eprosartan sind sicher und
werden gut toleriert
Anteil ausgewählter Todesursachen 2001
– Deutschland –
Prozent
100
Übrige
Sterbefälle
Nichtnatürliche
Sterbefälle
12,1%
(ICD V00-V98)
Krankheiten der
Verdauungsorgane
(ICD K00-K93)
Krankheiten der
Atmungsorgane
übrige Krankheiten
des Kreislaufsystems
Krankheiten des cerebrovaskulären Systems
20,1%
(ICD I60-I69)
4,1%
4,9%
5,9%
(ICD J00-J99)
Bösartige
Neubildungen
(ICD C00-C97)
47,3%
Krankheiten
des Kreislaufsystems
(ICD I00-I99)
25,7%
22,8%
Herzinsuffizienz und
mangelhaft bezeichnete
Herzkrankheiten
(ICD I50-I51)
sonstige ischämische
Herzkrankheiten
(ICD I24-I25)
Myokardinfarkt
(ICD I21-I22)
15,0%
50
24,0%
18,1%
0
Statistisches Bundesamt
Definition der Hypertonie
Systolischer Blutdruck von mindestens 140 mmHg
und/oder
Diastolischer Blutdruck von mindestens 90 mmHg
leichte Hypertonie:
140-159 mmHg systolisch / 90-99 mmHg diastolisch
Grenzwerthypertonie:
140-149 mmHg systolisch / 90-94 mmHg diastolisch
mittelschwere Hypertonie: 160-179 mmHg systolisch / 100-109 mmHg diastolisch
schwere Hypertonie:
über 179 mmHg systolisch / über 109 mmHg diastolisch
Deutsche Hochdruckliga 2001
Hypertonie – Risikostratifizierung 1/2
Risikofaktoren zur Risikostratifizierung:
 positive Familienanamnese
 Alter (Männer > 55 Jahre, Frauen > 65 Jahre)
 Schweregrad der Hypertonie
– leicht (140-159 bzw. 90-99 mmHg)
– mittelschwer (160-179 bzw. 100-109 mmHg)
– schwer ( 180 bzw.  110 mmHg)
 Rauchen
 Hypercholesterinämie (> 6,5 mmol/l bzw. 250 mg/dl)
 Diabetes mellitus
Hochdruckliga 2001
Hypertonie – Risikostratifizierung 2/2
Blutdruck (mmHg)
Andere Risikofaktoren (RF)
und Erkrankungen
Schweregrad 1
(Leichte Hypertonie)
SBD 140-159 o. DBD 90-99
Schweregrad 2
Schweregrad 3
(Mittelschwere Hypertonie)
(Schwere Hypertonie)
SBD 160-179 o. DBD 100-109 SBD 180 o. DBD 110
I
Keine anderen Risikofaktoren
niedriges Risiko
mittleres Risiko
hohes Risiko
II
1-2 Risikofaktoren
mittleres Risiko
mittleres Risiko
sehr hohes Risiko
III
3 oder mehr RF oder Diabetes
oder Endorganschäden
hohes Risiko
hohes Risiko
sehr hohes Risiko
IV
Folge- und Begleitkrankheiten
sehr hohes Risiko
sehr hohes Risiko
sehr hohes Risiko
Hochdruckliga 2001
Hypertonie in Deutschland
 über 27 Mio. Hypertoniker
 knapp 14 Mio. therapiert
 etwa 4,5 Mio. kontrolliert
Thamm, Gesundheitswesen 1999
Hypertonieprävalenz in Deutschland 1998
Frauen
100
100
80
80
Anteil (%)
Anteil (%)
Männer
60
40
60
40
20
20
0
0
1819
20- 30- 40- 50- 60- 7029 39 49 59 69 79
Jahre
normoton
grenzwertig
hyperton
kontrolliert
hyperton
1819
20- 30- 40- 50- 60- 7029 39 49 59 69 79
Jahre
Robert-Koch-Institut, Gesundheitssurvey 1998
Epidemiologie und Behandlungssituation der
arteriellen Hypertonie in Deutschland
Männer
Frauen
80
80
60
60
kontrolliert
behandelt
entdeckt
%
100
%
100
40
40
20
20
0
1984/85
1989/90
1994/95
0
1984/85
1989/90
1994/95
Hense, DMW 2000
Blutdruck und Alter
Mittlerer Blutdruck (mmHg)
160
Männer
Frauen
150
140
systolischer Blutdruck
130
120
110
100
Pulsamplitude
90
80
diastolischer Blutdruck
70
60
50
25-29 30-34
35-39 40-44 45-49 50-54
55-59 60-64 65-69 70-74
Alter (Jahre)
Löwel et al. Herzmedizin 2001
Hypertonie – Subtypenverteilung
Subtypenverteilung (%)
100
isolierte systolische
Hypertonie
80
systolische-diastolische
Hypertonie
60
isolierte diastolische
Hypertonie
40
20
0
< 40
40-49
50-59
60-69
70-79
 80
Alter (Jahre)
Franklin et al. Hypertension 2001
Arterielle Hypertonie als zentraler
kardiovaskulärer Risikofaktor
Diabetes
Genetische
Disposition
Alter
Männer > 55
Frauen > 65
Inaktivität
Hypertonie
Stress
übermäßiger
Alkoholkonsum
Übergewicht
übermäßiger
Kochsalzkonsum
Blutdruckregulation durch das SNS
–
SNS
Nebennierenmark
Freisetzung
von Adrenalin
u. Noradrenalin
Gefäße
Herz
Widerstandsgefäße
Herzfrequenz
Kontraktion
Große Arterien
Barorezeptoren
Hypertonie - Pathomechanismen
RAS
SNS
Volumenretention
Vasokonstriktion
Inotropie
Endothel
Blut
Endotheldysfunktion
Thrombogenese &
Inflammation
Hypertonie Arteriosklerose
Hypertonieentstehung
Erhöhtes
Herzzeitvolumen
SNS
Stimulation
Druckanstieg in
peripheren Gefäßen
Druck
Strukturelle
Änderungen
Sklerose
Kontraktion
der glatten
Muskulatur
Mediahypertrophie
Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
und ACE-Hemmer
Bradykinin,
Substanz P ACE
Renin
ACE-Hemmer
Angiotensin I
Angiotensinogen
Angiotensin II
Abbau
durch
Angiotensinasen
Wechselwirkungen zwischen RAS und SNS
Gehirn
Angiotensin
II
Aktivierung
SNS
ACE
Ausschüttung
Angiotensin
I
Noradrenalin
Aktivierung
Renin
RAS
Angiotensinogen
Angiotensin II-Rezeptoren
AT1-vermittelte Wirkungen
AT2-vermittelte Wirkungen
Gefäße:
Vasokonstriktion, Hypertrophie
Niere:
Renin-Sekretion, Natriumretention
Nebenniere:
Aldosteron-, Katecholamin-Freisetzung
Sympathikus:
Noradrenalin-Freisetzung
Herz:
Hypertrophie, Inotropie, Chronotropie
Gehirn:
Durst, Verstellung der RR-Regulation,
synaptische Transmission
Hypophyse:
ADH-, ACTH-, LH-, u.a.- Freisetzung
Wachstumshemmung,
Zelldifferenzierung,
Hemmung der Neointimabildung
Antihypertensiva-Klassen – Einnahme
nach 1 Jahr
Therapietreue nach 1 Jahr
70
64%*
60
58%
50
50%
40
43%
38%
30
20
10
0
Diuretika
p<0,007 vs ACE-Hemmer
Betablocker
Calciumantagonisten
ACEHemmer
AT1Blocker
Bloom, Clin Ther 1998
ISH als Risikofaktor im Alter
Kardiovaskuläre
Ereignisse/1000 Pat.
Männer
Frauen
100
100
80
80
60
60
40
40
20
20
0
74119
140159
180300
0
65-94 Jahre
35-64 Jahre
74119
140159
180300
systolischer Blutdruck
Trenkwalder, Der Internist 2000
Isolierte systolische Hypertonie – Entstehung
Herz und Aorta
ohne Funktionsstörung
Aorta dehnt sich
Herz und Aorta
bei ISH
Reflektion
Druck
Druck
Aorta dehnt sich
kaum
Zeit
Zeit
Hypertonierisiko in Abhängigkeit vom
Körpergewicht
Relatives Risiko für Hypertonie
7
6
5
4
3
2
1
0
< 20
20,0
20,9
21,0
21,9
22,0
22,9
23,0
23,9
24,0
24,9
25,0
25,9
26,0
27,9
28,0
30,9
 31
BMI (kg/m2)
Huang et al. Annals Internal Med 1998
Hypertonierisiko und körperliche Fitness
Follow-up 6-12 Jahre
Relatives Risiko der
Hypertonieentstehung
5
4
3
2
Follow-up 1-5 Jahre
1
0
Hoch
Niedrig
Hoch
Niedrig
Körperliche Fitness
Blair et al. JAMA 1984
Hypertonierisiko und Job Strain
Bodymass-Index
1,33
Regelmäßiger
Alkoholkonsum
2,76
Hoher "Job strain"
3,09
0
1
2
3
4
Relatives Risiko für Hypertonie
Schnall et al. J Am Med Assoc 1990
Risiko der Hypertonieentstehung (%)
Hypertonieentstehung bei
normotonen 55- bzw. 65-jährigen Männern
100
1970 - 1998
1952 - 1975
80
60
40
20
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Follow-up (Jahre)
Vasan R S et al. JAMA 2002
Hypertonie, Adipositas und LVH
Frauen
120
100
110
90
LVMI (g/m2)
LVMI (g/m2)
Männer
100
70
80
60
140-159/
90-94
< 140/90
Männer u. Frauen, 25-74 J.
MONICA-Projekt Augsburg 1994/1995
BMI 25-30
BMI > 30
80
90
 160/90
Bodymass-Index
(BMI) < 25
 160/90
140-159/
90-94
< 140/90
Hense, DMW 2000
Kardiovaskuläre Risikofaktoren und relatives
Infarktrisiko
Männer
40
Inzidenzrate
(pro 1000 und Jahr)
11,1
30
8,3
20
10
6,5
2,7
2,8
4,2
RR=
1,0
1,5
Hypertonie  160/95/Rx
-
-
+
-
+
+
-
+
TC/HDL·C  5,5
-
-
-
+
+
-
+
+
Rauchen ( 1 Zig./Tag)
-
+
-
-
-
+
+
+
0
RR = relatives Risiko
Hense, DMW 2000
Vorerkrankungen bei Herzinfarkt-Patienten
Männer
Frauen
80
58
60
55
50
46
40
34
27
24
20
20
0
Vorerkrankungen bei Patienten mit
Herzinfarkt (%)
Vorerkrankungen bei Patienten mit
Herzinfarkt (%)
80
1985/87
1995/97
67 68
60
60
59
40
34 34
27
22
20
0
Hypertonie
KHK
Angina Diabetes
pectoris mellitus
Hypertonie
KHK
Angina Diabetes
pectoris mellitus
Stat. Bundesamt
Hypertonie und Herzinsuffizienz
aktiviertes
RAS
arterielle
Hypertonie
gesteigerte
Nachlast
Herzinsuffizienz
KHK
Myokardhypertrophie
Prävalenz der Mikroalbuminurie bei
Hypertonikern
25
Männer
Frauen
< 140/90
140-159/90-94
Prävalenz (%)
20
 160/95
Antihypertensiva
15
10
5
0
Männer u. Frauen, 25-74 J.
MONICA-Projekt Augsburg 1994/1995
Hense, DMW 2000
Renoprotektive Effekte der AT1-Blocker bei
Typ-2-Diabetes – RENAAL, IDNT, IRMA
 Verringerte Progression von Mikroalbuminurie zu
diabetischer Nephropathie
 Reduktion des Fortschreitens zur terminalen
Niereninsuffizienz
Renoprotektive Effekte der AT1-Blocker bei
Hypertonikern – LIFE
 Geringere Inzidenz neu auftretender Diabetes mellitus
Brenner et al. NEJM 2002, Lewis E J et al. NEJM 2001, Parving H H et al. NEJM 2001, Dahlöf et al. Lancet 2002
Therapieschema bei arterieller Hypertonie
Monotherapie
Betablocker
Diuretikum
Zweifachkombinationen
Kalziumantagonist*
ACE-Hemmer
AT1-Blocker
z.B. Eprosartan
Diuretikum
plus
Betablocker
Kalziumantagonist*
ACE-Hemmer
AT1-Blocker
z.B. Eprosartan
oder
Kalziumantagonist*
plus
Betablocker
*Untergruppen beachten!
ACE-Hemmer
AT1-Blocker
z.B. Eprosartan
Nach Hochdruckliga
Nutzen konsequenter antihypertensiver
Therapie
Reduktion durch Behandlung
(Odds ratio, %)
40
30
20
10
0
Schlaganfall
KHK
vaskuläre
Todesfälle
sonstige
Todesfälle
Hochdruckliga 2001
Anforderungen an eine optimierte HypertonieTherapie
„Dauerhaft effektive und erfolgreiche Therapie!“
 Blutdrucknormalisierung
 Positive Beeinflussung von Begleiterkrankungen
 Weitgehende Nebenwirkungsfreiheit
 Einmal tägliche Dosierung
 Breite Anwendbarkeit (unabh. von z.B. Alter,
Begleittherapien)
 Reduktion des Auftretens von Schlaganfällen und
kardiovaskulären Folgeschäden
STARLET – Rationale
 Rationale
– Ermittlung der Inzidenz arbeitsbedingter Hypertonie
– Vergleich der Einstellbarkeit und cerebrovaskulären
Ereignisrate bei arbeitsbedingter und nichtarbeitsbedingter Hypertonie
 Primärer Endpunkt
Mittlere Blutdrucksenkung
 Sekundärer Endpunkt
Kardiovaskuläre Ereignisse
STARLET – Patientenkollektiv
 4.500 Berufstätige zwischen 35 - 60 Jahren;
Rekrutierung durch werksärztlichen Dienst oder
Hausarzt
 Normotone (n = 1.500), Hypertoniker mit erhöhten
Blutdruckwerten während der Arbeitszeit (n = 1.500),
Hypertoniker mit gleichen Blutdruckwerten während
Arbeit und Freizeit (n = 1.500)
 Obligatorische ABDM während eines Arbeitstages,
Fragebogen zur mentalen Belastung
Schlaganfall – Die Situation
 Über 250.000 Schlaganfälle pro Jahr in Deutschland
 Frühletalität 26 - 45%
 Über 1 Mio. Menschen leben mit den Folgen eines
Schlaganfalls
 Geschätzte Kosten pro Jahr: 7,5 Mrd. EUR
 70% aller Schlaganfall-Patienten sind Hypertoniker
 Senkung erhöhter Blutdruckwerte reduziert die
Schlaganfallinzidenz um bis zu 47%
Relatives Risiko (%)
Schlaganfall-Mortalität
10
systolischer
Druck
8
diastolischer
Druck
6
4
2
0
1
2
(niedrigste 10 %)
RR < 112/71
3
4
5
Dezile
6
7
8
9
10
(höchste 10 %)
RR > 151/98
Stamler et al. Arch Intern Med 1993
LIFE – Blutdrucksenkung
Atenolol
Losartan
180
Systolisch
160
mmHg
140
120
Mittel
100
Diastolisch
80
60
40
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
Zeit (Monate)
Dahlöf et al. Lancet 2002
LIFE – Endpunkte
Schlaganfälle
Primärer Komposit-Endpunkt
Atenolol
Losartan
14
12
10
8
6
4
Adjustierte Risikoreduktion:
13,0%; p=0,021
2
0
0
Anzahl
Patienten
7
6
5
4
3
2
Adjustierte Risikoreduktion:
24,9%; p=0,0010
1
0
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Zeit (Monate)
(tödlich und nicht-tödlich)
8
Patienten mit Erstereignis (%)
Patienten mit Erstereignis (%)
16
0
Anzahl
Patienten
Losartan
Losartan
Atenolol
Atenolol
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Zeit (Monate)
Dahlöf et al. Lancet 2002
ALLHAT – Reduktion der Schlaganfall-Inzidenz
Kumulierte Ereignisrate (%)
10
Chlortalidon
Amlodipin
Lisinopril
8
6
4
2
0
0
1
15.255
9.048
9.054
3
4
5
6
7
3.217
1.813
1.828
567
506
949
Zeit bis Ereignis (Jahre)
Anzahl Patienten
Chlortalidon
Amlodipin
Lisinopril
2
14.515
8.517
8.543
13.934
8.271
8.172
13.309
7.949
7.784
11.570
6.937
6.765
6.385
3.845
3.891
ALLHAT, JAMA 2002
ANBP 2 – Blutdrucksenkung
170
ACE-Hemmer
Diuretika
160
Systolisch
Blutdruck (mmHg)
150
140
130
95
90
Diastolisch
85
80
75
0
Anz. Patienten mit
Blutdruckmessung
Systolisch
6.083
Diastolisch
6.083
1
2
3
4
5
5.487
5.487
4.323
4.320
1.183
1.183
Jahre
6.035
6.035
5.585
5.583
Wing et al. NEJM 2003
ANBP2 – Endpunkte
Primäre Endpunkte
Gesamtmortalität + kardiovaskuläres Ereignis
Gesamtmortalität + erstes
kardiovaskuläres Ereignis
Gesamtmortalität
Männer
Gesamtmortalität + kardiovaskuläres Ereignis
Gesamtmortalität + erstes
kardiovaskuläres Ereignis
Gesamtmortalität
Frauen
Gesamtmortalität + kardiovaskuläres Ereignis
Gesamtmortalität + erstes
kardiovaskuläres Ereignis
Gesamtmortalität
Hazard ratio (95% KI)
p-Wert
0,89 (0,79-1,00)
0,05
0,89 (0,79-1,01)
0,06
0,90 (0,75-1,09)
0,27
0,83 (0,71-0,97)
0,02
0,83 (0,71-0,97)
0,02
0,83 (0,66-1,06)
0,14
1,00 (0,83-1,21)
0,98
1,00 (0,83-1,20)
0,98
1,01 (0,76-1,35)
0,94
ACE-Hemmer
besser
0,2
Diuretika
besser
1,0
5,0
Wing et al. NEJM 2003
Hypertonie und Demenz
Abnahme
Bei mittlerer
Senkung des
diastol. Blutdruck
Placebo
Nitrendipin
0
Zunahme
Demenzsymptome
(MMSE-Punktezahl)
0,3
Bei mittlerer
Senkung des
syst. Blutdruck
-0,3
p=0,03
p=0,002
Forette et al. Lancet 1998
PROGRESS – Reduktion der Schlaganfall-Inzidenz
Schlaganfall-Inzidenz (%)
20
Placebo
Perindopril/
Indapamid
15
10
5
p<0,0001
0
0
1
3
4
2.634
2.551
1.595
1.533
Follow-up (Jahre)
Anzahl Patienten
Perindopril/Indapamid 3.051
Placebo
3.054
2
2.902
2.880
2.765
2.707
PROGRESS, Lancet 2001
PROGRESS – Subgruppenanalyse
Schlaganfall
Ereignisse/Patienten
Verum
Placebo
Kombinationstherapie
Monotherapie
Hypertensiv
Normotensiv
Gesamt
150/1770
157/1281
163/1464
144/1587
307/3051
Schlaganfall-Subtypen
Tödl. oder schwerbehindert
Nicht tödl. oder schwerbehindert
Ischämischer Schlaganfall
Cerebrale Blutungen
Subtyp nicht bekannt
Gesamt
Relative
Hazard ratio
Risikoreduktion
Verum
Placebo
(95% KI)
besser
besser
255/1774
165/1280
235/1452
185/1602
420/3054
43% (30 - 54)
5% (-19 - 23)
32% (17 - 44)
27% (8 - 42)
28% (17 - 38)
Anzahl Ereignisse
Verum
Placebo
(n=3051)
(n=3054)
123
201
246
37
42
307
181
262
319
74
51
420
33% (15 - 46)
24% (9 - 37)
24% (10 - 35)
50% (26 - 67)
18% (-24 - 45)
28% (17 - 38)
0,5
1,0
2,0
PROGRESS, Lancet 2001
Eprosartan zur Schlaganfallprophylaxe
 Reduziert zuverlässig den wichtigsten Risikofaktor für den
Schlaganfall
 Sicherung einer guten Compliance durch Nebenwirkungsrate auf Placeboniveau
 Senkt besonders den systolischen Blutdruck, der bei
Hypertonikern über 60 Jahren nahezu immer erhöht ist
 Blockiert cerebrale AT1-Rezeptoren und kann so den
Effekt von Angiotensin II bei der Entstehung cerebraler
Läsionen reduzieren
MOSES – Rationale
 Rationale
Überprüfung des Nutzens einer antihypertensiven Therapie
bei Hypertonikern nach cerebraler Ischämie
 Primärer Endpunkt
Beurteilung der Gesamtmortalität und der Gesamtzahl
kardiovaskulärer und cerebrovaskulärer Ereignisse
 Sekundäre Endpunkte
– Mortalität und Morbidität aufgrund rezidivierender
cerebrovaskulärer Ereignisse
– funktionelle Leistungsfähigkeit (Barthel-Index, Rankin Scale)
– mentale Leistungsfähigkeit (Mini Mental Score)
MOSES – Patientenkollektiv
 1.405 Patienten
 Hypertoniker (Bluthochdruck > 140 und/oder
> 90 mmHg) mit maximal 24 Monate zurückliegender
cerebraler Ischämie
 obligatorische ABDM, Tagesmittelwert > 135 und/oder
> 85 mmHg
 Ausschlusskriterien u.a.
– hochgradige Carotisstenose
– schwere Herzfunktionsstörungen
– Alter über 85 Jahre
– Quincke-Ödem
MOSES – Studienablauf
MOSES-Studie
(Morbidity and Mortality after Stroke – Eprosartan vs Nitrendipine for Secondary
Prevention)
Essentielle Hypertonie nach cerebraler Ischämie
(Apoplex/TIA in den letzten 24 Monaten, Ausschluss: relevante Carotis-Stenose)
1.405 Patienten
Randomisierung
710
695
Eprosartan
Nitrendipin
600 mg/d
ggf. additive Medikation
10-20 mg/d
ggf. additive Medikation
Zielgrößen
primäre Endpunkte:
sekundäre Endpunkte:
Mortalität, Hospitalisierung
neurologische Defizite, Blutdrucksenkung