Erworbene hypoplastische Anämie

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Pädiatrische Hämatologie
Dr. med. Toralf Bernig
Oberarzt mit Schwerpunkt pädiatrische Hämatologie und Onkologie
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Greifswald
Das “Rote Blutbild”
Anämiediagnostik
Altersbezogene Normalwerte
Anämie = Erniedrigung der Hämoglobinkonzentration oder der Erzthrozytenzahl
unter den physiologischen Normalwert.
Anämiediagnostik
Ursache einer Anämie
angeboren
Bildungsstörung
erworben
Abbausteigerung
Anämiediagnostik
Anamnese und Befund
Anamnese
•
•
•
•
•
•
•
Alter
Vorerkrankungen
Familienanamnese
Ernährungsanamnese
Infektionsanamnese
Dynamik
körperliche Leistungsfähigkeit/ schulische Leistungen
Untersuchungsbefund
•
•
•
•
Leber
Milz
Ikterus
Lymphknoten
Anämiediagnostik
Laborparameter und weitere Diagnostik
Allgemeine Untersuchungen
• Blutbild – mikroskopischer Ausstrich
• Retikulozyten
• Hämolyseparameter
→ Bilirubin, LDH, Haptoglobin, Coombs-Test
• Eisenstoffwechsel
→ Eisen, Ferritin, Transferrin
Spezielle Untersuchungen
• Knochenmarkaspirat - Stanze
• Hämoglobin-Elektrophorese
• Enzymaktivitäten
• Molekulargenetik
Das “Rote Blutbild”
Parameter
• Hämoglobin (mmol/l x 1,611 =
g/dl)
• Hämatokrit (%)
• Erythrozytenindizes:
MCV (fl)
= mittleres korpuskuläres Volumen
MCV =
Hk
Erythrozyt en
MCH (pg)
= mittleres korpuskuläres Hämoglobin
MCH =
Hb
Erythrozyt en
Das “Rote Blutbild”
MCV erniedrigt = Microzyten
MCV erhöht = Macrozyten
Das “Rote Blutbild”
MCH erniedrigt = Hypochromasie
zentrale Aufhellung > 1/3 des
Erythrozytendurchmessers
MCH erhöht = Polychromasie
Fehlen der zentralen Aufhellung
Klassifizierung der Anaemie (MCV, MCH)
MCV →
MCH →
• hyporegenerative Anämie
- transitorische Erythroblastopenie
- Infektion (Parvo B19)
- Leukämie/ aplastische Anämie
- Knochenmarkmetastasen (z.B. Neuroblastom)
- toxisch
• Blutungsanämie
• hämolytische Anämie
- autoimmunhämolytische Anämie (AIHA)
• chronisch entzündliche Prozesse
• chronische Niereninsuffiezienz
• Hypothyreoidismus
MCV ↓
MCH →
• heriditäre Sphärozytose
MCV ↓
MCH ↓
•
•
•
•
Eisenmangel
heterozygote β-Thalassämie
Kupfer-Mangel
Vitamin-B6 Mangel
MCV ↑
MCH ↓ /→
•
•
•
•
•
•
Vitamin-B12 Mangel
Folatmangel
„Stresserythropoese“
Regenaerative Anämie („Retikulozytose“)
Tumorpatienten unter Chemotherapie
Alkoholismus/ Leberzirrhose
Das “Rote Blutbild”
Parameter
RDW
= red cell distribution width
(Verteilungsbreite des Erythrozytenvolumens)
RDW =
SD of red cell width
x100 (% )
mean cell width
11,5 – 14,5% homogene Verteilung
> 14,5%
heterogene Verteilung
= Anisozytose
Erythrozytenverteilungsbreite (RDW)
I) RDW normal
II) RDW erhöht – linksbetont
→ mikrozytär
III) RDW erhöht – rechtsbetont
→ makrozytär
IV) RDW erhöht
→ hochtitrige Kälteagglutnine
Klassifizierung der Anämie (MCV, RDW)
mikrozytaer
isozytaer
microzytaer
anisozytaer
normozytaer
isozytaer
makrozytaer
isozytaer
makrozytaer
anisozytaer
MCV
↓
MCV
↓
MCV
→
MCV
↑
MCV
↑
RDW
→
β-Thalassaemia
minor
RDW
↑
Eisenmangelanaemie
RDW
→
chronische
Erkrankung
RDW
→
aplastische
Anaemie
RDW
↑
Perniziosa
Das “Rote Blutbild”
Parameter
Retikulozyten
• jugendliche rote Blutkörperchen,
bereits entkernt
• RNA, Zellorganellreste
(Mitochondrien, Ribosomen)
• grösser als Erzthrozyten
Peripheral blood smear, Wright-Giemsa stain, 1000x
• polychromatisch
relativ =
Zahl Retikulozy ten
(%)
100 Erythrozyt en
absolut = Tpt / l
Peripheral blood smear, Cresyl blue stain, 1000x
Hypoplastische Anämien
Charakteristika
Anämie mit Retikulozytopenie
normochrom, normo- bzw. makrozytär
Leukozyten und Thrombozyten normal
eventuell HbF (“stress erythropoesis”)
Eisen und Transferrinsättigung im Serum erhöht
Normozelluläres Knochenmark mit selektivem Fehlen von Vorstufen
der roten Zellreihe
Kongenitale hypoplastische Anämie
Diamond Blackfan Anämie (DBA)
Isolierte Erythropoesestörung "pure red cell aplasia"
Autosomal Dominant
Manifestation meist 3. LM
Mechanismus bisher ungeklärt
Typische Facies - „Cathie“-Gesicht
Stubsnase, kräftige Oberlippe
Hypertelorismus
"intelligenter Gesichtsausdruck"
Diagnose
ovale Erythrozyten
Knochenmarkbefund
Verlauf
Therapie
Steroide
allogene SZT
Erworbene hypoplastische Anämie
Transitorische Erythroblastopenie (TEC)
TEC = Erworbene, isolierte und vorübergehende Erythropoesestörung
typischerweise nach Virusinfektion; selbstlimitierend.
Differentialdiagnostische Abgrenzung "Diamond Blackfan anemia"
(DBA) zur "transient erythrocytopenia of childhood" (TEC):
Kriterium
DBA
TEC
Alter-Median (Monate)
> 1. Lebensjahr
Ätiologie
Vorerkrankung
Fehlbildungen
Erhöhtes HbF
3
10%
kongenital
ca. 30 %
100 %
23
80%
erworben
virale Infektion
20 %
Erworbene hypoplastische Anämie
Infektion mit Parvo-B19
Pathogenese
HPV 19 Einzelstrang-DNA-Virus
Tröpfcheninfektion
Infektion der Blutgruppen-P-Antigen erythropoetischer Progenitorzellen
Zellzyklusarest (G2-Phase, Apoptose)
klinische Manifestation
Erythema infectiosum (“Ringelröteln”)
hämatologische Gesunde
• kein signifikanter Hb-Abfall
Patienten mit hämolytischen Anaemien
• aplastische Krisen, Retikulozytopenie
Patienten mit Immundefekt
• chronische HPV B19 Infektionen
nicht-immunologischer Hydrops fetalis
Aplastische Krise mögliches erstes klinisches Zeichen einer gut
kompensierten chronischen Hämolyse (z.B. Sphärozytose)
Eisenmangelanämie
Ursachen bei Kindern
erhöhter Bedarf in Wachstumsphase
Fehlernährung
• auf ausgewogene Diät mit Fleisch,
Fisch, Früchten und Gemüse achten
chronische Blutung
• gastrointestinal (Polypen, Meckel-Divertikel, Analfissuren)
• Menstruationsblutung
• chronische Infektion
chronisch-entzündliche Erkrankung
Malabsorption, Maldigestion
• Zoeliakie
mikrozytäre, hypochrome Anämie mit verringerter Hämoglobinsynthese
infolge eines verminderten Körpereisenspeichers
Eisenmangelanämie
Klinik
Müdigkeit, Abgeschlagenheit
Lern- und Konzentrationsschwäche
Appetitlosigkeit
Entwicklungsrückstand
Blässe
Haut- und Schleimhautsymptome
• Mundwinkelrhagaden
• brüchige Haare, rissige Fingernägel
Diagnostik
Erythrozytenindices
• MCV ↓, MCH ↓, RDW ↑
Eisenparameter
• Ferritin, Eisen, Transferrinsättigung
Eisenmangelanämie
Therapie
Abklären und möglichst Beseitigung der Ursache
enterale Substitution mit zweiwertigem Eisen
• Eisen (II)-Sulfat in einer Dosierung von 3 - 6 mg/kg/d in 2
Gaben über 3 Monate
• nüchtern
eisenreiche Diät
Zufütterung eisenreicher Nahrungsmittel ab dem 4 – 6
Lebensmonat
Ziel:
Normaliesierung der Erythrozytenindizes
Anstieg der Retikulozyten
Aplastische Anaemien
Fehlende oder deutlich verringerte Produktion von hämatopoetischen Vorläuferzellen im Knochenmark → Panzytopenie
1/3
2/3
2/3 Fanconi Anämien
70-80% idiopathisch
Fanconi-Anämie
Familiäre Aplastische Anämie
Panzytopenie
Minderwuchs
Daumenhypoplasie
Nieren-Fehlbildungen
Mikrozephalie
Ursache
erhöhte Chromosomenbrüchigkeit
eingeschränkte DNA Reparatur
Verlauf
fortschreitende Knochemarkaplasie
Therapie
kausal nur allogene SZT
Fanconi-Anämie Handbuch; http://www.fanconi.de
Schwere Aplastische Anämie
Tri-Panzytopenie im peripheren Blut → Anämie, Blutungsneigung,
Abwehrschwäche
Blut
< 500 Granulozyten/µl
< 20.000 Thrombozyten/µl
Anämie ohne Retikulozyten
Knochenmark
Ersatz blutbildenden Gewebes
durch Fettmark und einzelnen residuellen
Hämatopoese-Inseln
hypozellulär
mit 80-90% Lymphozyten
Knochenmarkaspiration und Knochenmarkstanze zur Diagnostik notwendig !
Schwere Aplastische Anämie
Therapiemöglichkeiten
supportiv
Transfusionen (so sparsam wie möglich!)
Infektionsprohylaxe, Antibiotika, Virustatika, Antimykotika
kausal
Immunsuppression
(Anti-Lymphozytenglobulin + Steroide + Cyclosporin A)
Allogene Blutstammzelltransplantation
Angeborene Hämolytische Anämien
heriditäre Sphärozytose
normaler
Erythrozyt
Spärozyt
Angeborene Hämolytische Anämien
heriditäre Sphärozytose
Angeborene Membranproteindefekte des Erythrozyten – Mutationen
im Aktingen, Bande-3-Gen bzw. Spectringen
meist autosomal dominant, selten rezessiv, auch Neumutationen
ca. 1% der Bevölkerung klinisch asymptomatische Anlageträger
in Deutschland, Österreich und Schweiz leben ca. 19.000 Patienten
Charakteristika
Anämie
Retikulozytose
Ikterus
Cholezystolithiasis
Milzvergrößerung
aplastische Krisen
Diagnose
Kugelzellen
verminderte osmotische Resistenz
Angeborene Hämolytische Anämien
Grading der heriditären Sphärozytose
Erworbene Immunhämolytische Anämien
autoimmunhämolytisch (AIHA)
= Autoantikörper
meist inkomplette-IgG (Wärme-AK)
→ Abbau in der Milz
selten IgM (Kälte-AK)
intravasale komplementabhängige Hämolyse
alloimmunhämolytisch
Antikörper der Mutter auf das Kind
Transfusionszwischenfall
Therapie
Immunsuppressiv
primär Steroide
Thalassämien
→ heriditär stark verminderte oder fehlende Synthese einer oder mehrerer
Globinketten mit einem endemischen Vorkommen im Mittelmeerraum sowie in
weiten Teilen Asiens und Afrikas
Thalassämien
β -Thalassämie – Manifestation im Kleinkindalter (etwa 2. Lebensjahr)
ά –Thalassämie – Manifestation bereits pränatal
Thalassämien
Pathophysiologie β-Thalassämie
heterozygote β-Thalassämie (Thalassaemia minor)
• mikrozytäre, hypochrome Anämie
• erhöhtes HbA2
• mögliche schwere Anämie in Schwangerschaft oder infolge Infektion mit Parvo-B19
Virus
Thalassämien
homozygote β-Thalassämie (Thalassaemia major)
Blutbild
- mikrozytäre, hypochrome Anämie
- Retikulozyten stark erhöht,
- oft Normoblasten im Blut
Hämolyseparameter
- LDH, Bilirubin
Eisen, Ferritin
- erhöht
Hb-Elektrophorese
- persistierendes Hb-F
Thalassämien
Thalassaemia major
erythroide Hyperplasie
des Knochenmarks
• Facies thalassaemica
• Bürstenschaedel
• pathologische Frakturen
• rezidivierende Infektionen
extramedulläre Blutbildung
• Hepatosplenomegalie
• Hypersplenismus
Siderose
• Kardiomyopathie
• Leberfibrose
• multiple endokrine Ausfälle
• Gesamteisengehalt des Menschen = 4 g (tägliche Aufnahme von ca. 1 – 1,5 g Eisen)
• durchschnittliche Zufuhr durch Transfusion = 6g /Jahr (1ml EK = 1 mg Eisen)
Thalassämia major
Therapie
1) Transfusion
- 3-wöchentlich
- Basis-Hb 9 -10 g/dl
2) Eisenelimination
- i.v./s.c. Deferoxamin als Dauerinfusion (d.h. 12 – 24
Std.)
- oral Deferipron
3) spezifisch u.a. bei
- Kardiopathie
- Endokrinopathien
- Diabetes mellitus
- Hypersplenismus
4) Psychosoziale
Unterstützung
5) Kurativ
- allogene SZT
Das “Weisse Blutbild”
Das “Weisse Blutbild”
Das “Weisse Blutbild”
Differentialblutbild im Hämatologie Automaten
Meßmethoden
Impedanzmessung
Zellvolumen
Optische Methoden
Zellvolumen
Granularität
Fluoreszenz
Differentialblutbild
3 Gruppen
Lymphozyten (35-90 fl)
Monozyten (90-160 fl)
neutrophile Granulozyten (> 160 fl)
5 Gruppen
Lymphozyten
basophile Granulozyten
Monozyten
eosinophile Granulozyten
neutrophile Granulozyten
Das “Weisse Blutbild”
Pathologie
• akute/ chronische Infektionen
• Körperliche Aktivität (Stress)
• Medikamente
• Metabolische Störungen
• Maligne Tumoren
• Akute Leukämien
• Lympho-/ myeloproliferative Erkrankungen
• Kongenitale Störungen der Myelopoese
• Immundefektsyndrome
• Autoimmunsyndrome
• Strahlentherapie
• Parasitosen
• Allergien
Das “Weisse Blutbild”
Granulozytopenie - absolute Neutrophilenzahl (ANC)
ANC =
Leukozyten (pro µl)
x100
Neutrophil e (%)
Grad der Neutropenie
ANC
Milde Neutropenie
1000 – 1500/µl
Mittelgradige Neutropenie
500 – 1000/µl
Schwere Neutropenie
< 500/µl
signifikant erhöhte Infektionsgefahr !
Das “Weisse Blutbild”
Granulozytopenie - Differentialdiagnose
kongenitale Neutropenie Primäre Erkrankungen der Myelopoese
• Schwere kongenitale Neutropenie (Mb. Kostmann)
• Zyklische Neutropenie
Stoffwechselerkrankungen
Neutropenie bei Immundefekterkrankungen
• Hyper-IgM-Syndrom
• Shwachman-Diamond-Syndrom
erworbene Störungen
der Granulopoese
Allo-/ Autoimmunneutropenie
Infektionsbedingte Neutropenie (z.B. Parvo B19)
Medikamentös indizierte Neutropenie
Malnutrition
im Rahmen anderer
hämatologischer
Erkrankungen
Akute Leukämien
Aplastische Anämien
Myelodysplastisches Syndrom
Thrombozyten
Thrombozyten
Thrombozytenzahl
Thrombozytose (> 500 GpT/l)
Thrombozytopenie (< 100 Gpt/l)
Primmäre Thrombozytosen
Verminderte Thrombozytenbildung
• essentielle Thrombozythämie
• Polycytämia vera
• chronisch myeloische Leukaemie
• hereditäre Formen
• erworbene Formen
- Leukämie
- aplastische Anämie
- Chemotherapie/ Strahlentherapie
Sekundäre Thrombozytosen
Vermehrte Thrombozytenverbrauch
• akute/ chronische Infektionen
• postoperativ
• körperliche Anstrenung (Stress)
• maligne Tumoren
• akute/ chronische Nierenerkrankung
• reaktiv
• Immunthrombozytopenie (ITP)
• Nicht-immunbedingter Verbrauch
- disseminierte intravasale Gerinnung (DIC)
- intraoperativ
- thrombotisch-thrombozytopenische Purpura
(TTP)
Hypersplenismus
medikamenteninduziert
• Heparin (HIT)
Pseudothrombozytopenie (EDTA-Blut !)
Thrombozyten
Thrombozytenzahl
Thrombozytosis
Thrombozytopenie
Thrombozyten
Immunthrombozytopenie (ITP)
• anamnestisch unspezifische Infektion
• Blutungszeichen
–
–
–
–
Haut
Schleimhäute
Hämaturie
Menorrhagie
Thrombozyten
Charakteristik akute vs. chronische ITP
Definition: chronische ITP = Thrombozyten < 150 Gpt/l mehr als 6 Monate
Thrombozyten
Therapeutische Intervention bei akuter/ chronischer ITP
Plasmapherese
Zytostatika
• Vincaalkaloide
• Cyclophosphamid
Immunsuppressiva
• Azathioprin
• Cyclosporin A
• Monoklonale CD20-Ak
(Rituximab™)
Androgene Hormone
• Danazol
Stammzelltransplantation
Splenektomie
→ 70–80 % Remission
Hämatologisches Labor
Pädiatrische Hämatologie und Onkologie
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Greifswald
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