Methodische Aspekte zur orientierenden Darstellung der
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Aus der Klinik für Angeborene Herzfehler des Herz- und Diabeteszentrums Nordrhein-Westfalen Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. Hans Meyer Methodische Aspekte zur orientierenden Darstellung der Koronararterien mit der Magnetresonanztomographie Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Bettina Beinert Bünde 2005 Dekan: Referent: Korreferent: Prof. Dr. med. Gert Muhr Prof. Dr. med. Hans Meyer Prof. Dr. med. Dieter Liermann Tag der mündlichen Prüfung: 25. Oktober 2005 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung .................................................................................................... 7 1.1 1.1.1 1.1.2 1.1.3 1.1.4 1.1.5 1.1.6 Geschichtlicher Überblick .............................................................. Herzkranzarterien ............................................................................. Angina pectoris ................................................................................. Herzkatheterismus ........................................................................... Computertomographie ................................................................... Magnetresonanztomographie ...................................................... Paradigmenwechsel bei der koronaren Herzerkrankung ..... 7 7 7 8 11 13 16 2 Fragestellung .......................................................................................... 20 3 Vorüberlegungen und MR-Techniken .................................... 21 3.1 4 Material und Methoden .................................................................... 28 4.1 4.2 4.2.1 4.2.2 4.2.3 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 5 Abhängigkeiten der MR-Angiographie ...................................... 21 MR-Technik ....................................................................................... Experimentelle Vorarbeiten ........................................................... Postmortem Präparate ................................................................... In vitro Plaquemodell ...................................................................... In vivo Plaquedarstellung .............................................................. Darstellung der Koronararterienmorphologie mit MRT ......... Spezifische Absortionsrate ........................................................... Patientenuntersuchungen ............................................................ Bildqualität ......................................................................................... Konventionelle invasive Koronarographie ............................... Statistische Analyse ....................................................................... 28 29 29 31 33 35 38 38 41 42 42 Ergebnisse ............................................................................................... 44 5.1 Morphologie - Histologie ................................................................ 44 5.1.1 Postmortem Untersuchungen ...................................................... 44 3 5.1.2 5.2 5.3 5.3.1 5.3.2 5.4 6 Phantomversuche ........................................................................... Probandenuntersuchungen ......................................................... Patientenuntersuchungen ............................................................ Erste Patientengruppe ................................................................... Zweite Patientengruppe (KHK - Patienten) ............................... Auswertung der Patientendaten .................................................. 45 48 56 56 60 62 Diskussion ................................................................................................ 64 6.1 6.2 6.2.1 6.2.2 6.2.3 In vitro Experimente ........................................................................ In vivo Experimente ......................................................................... Halsgefäße ......................................................................................... Einsatzgebiete der MR-Koronarographie .................................. Nachweis koronararterieller Stenosen ....................................... 65 68 68 68 71 7 Zusammenfassung ............................................................................. 76 8 Literatur ...................................................................................................... 78 Danksagung ............................................................................................ 93 Lebenslauf ................................................................................................ 94 4 Verzeichnis der Abkürzungen A./Aa. AHA Ao ACVB AI AV BB bFFE/TFE CAD CDCl3 EPI FFE flip FOV fs HK IR IVUS KHK LA LIMA LV MAG MI MIP MPR MR MRA MRT MV NSA PA PD R. RA RCA RCX Arteria/Arteriae American Heart Association Aorta Aortocoronarer Venenbypass Aorteninsuffizienz Aortenvitium Black blood balanced Fast-Field-Echo/Turbo-Field-Echo Coronary artery disease deuteriertes Chloroform Echo-Planar-Imaging Fast-Field-Echo Anregungswinkel Field-of-View frequenzselektiv Herzkatheter Inversion Recovery intravasaler Ultraschall koronare Herzkrankheit Linkes Atrium Left Internal Mamarian Artery linker Ventrikel Motion Adapted Gating Mitralinsuffizienz Maximum-Intensitätsprojektion Multiplanare Reformatierung Magnetresonanz Magnetresonanzangiographie Magnetresonanztomographie Mitralvitium Number of signal averages / Signalmittelungen Pulmonalarterie Protonendichtegewichtung Ramus rechtes Atrium rechte Koronararterie Ramus circumflexus 5 REST RIVA RIVP SAR SENSE SMASH SNR SSFP STH TD TE TFE TOF TR TSE T1(w) T2(w) V./Vv. Sättigungsblock Ramus interventricularis anterior Ramus interventricularis posterior Specific Absorption Rate Sensitivity Encoding Simultaneous Acquisition of Spatial Harmonics Signal-zu-Rausch-Verhältnis Steady state free precision slice thickness / Schichtdicke Trigger Delay Echozeit Turbo-field-Echo Time-of-flight Repetitionszeit Turbo-Spin-Echo longitudinale Relaxationszeit (Wichtung) transversale Relaxationszeit (Wichtung) Vena/Venae 6 1 Einleitung 1.1 1.1.1 Geschichtlicher Überblick Herzkranzarterien Auf dem berühmten Stich von Friederich Ruysch aus dem Jahre 1729 (Abb. 1) ist bereits eine außerordentlich präzise Darstellung der Herzkranzarterien des menschlichen Herzens im Thesaurus anatomicus Amsterdam zu sehen. Die ersten, medizinisch relevanten bildlichen Hinweise auf Koronargefäße in der Geschichte der Medizin gehen auf J.B. Senac (1693-1770) zurück, der 1749 eine Abhandlung unter dem Titel „Struktur des Herzens“ veröffentlichte [115] (Abb. 2). 1774, 1777 und 1781, als „Abhandlung der Herzkrankheiten“ neu aufgelegt finden sich nachstehende Bildtafeln in seiner Enzyklopädie, die die Herzkranzarterien bereits eindrucksvoll abbilden. Abb. 1: Stich von Friederich Ruysch Abb. 2: „Abhandlung der Herzkrankheiten“ von J.B. Senac 1.1.2 Angina pectoris Offenbar stammt von Seneca (4 v.Chr. - 65 n.Chr) die erste Beschreibung eines Angina-pectoris-Anfalls, allerdings ohne Zuordnung zu einer Herzkranzarterienerkrankung. 7 Morgagni Giovanni Battista Morgagni schreibt 1761 in seinem weltbekannten Buch „ De sedibus et causis morborum per anatomen indagatis“ in einer Krankengeschichte über die Verkalkung der Herzkranzgefäße und der Aorta [115]. Im siebzehnten Brief beschreibt er eine Angina pectoris mit Insuffizienz der linken Herzkammer, im vierundzwanzigsten Brief skizziert er die Verkalkung der Herzkranzgefäße, spricht jedoch im klinischen Bericht nicht von Brustschmerzen. Die erste medizinisch fundierte Beschreibung einer Angina pectoris an 20 Fällen ver- öffentlichte William Heberden 1772 in Commentarii de Morborum Historia et Curatione [47]. Er benutzte als erster den Namen „Angina pectoris“ für den paroxysmalen Druck auf und um den Thorax. 1.1.3 Herzkatheterismus Mit der ersten „Herzkatheteranwendung“ von Forssmann begann die Möglichkeit, die Herzkranzarterien genauer in vivo zu untersuchen [40]. 1929 führte er sich im Eigenversuch den ersten Herzkatheter ins Herz ein. Forssmann Koronarographien Denkt man an die seit dem 18. Jahrhundert von Hales (1833) durchgeführten Katheterversuche an Tieren, so ist verwunderlich, dass der Herzkatheterismus erst im ersten Drittel des 20. Jahrhunderts am Menschen angewandt wurde, wobei sicher die Probleme der Sepsis ein wesentliches Hindernis darstellten. Die beiden Amerikaner Cournand und Richards (1941) führten erstmals die Herzkatheteruntersuchung in die Klinik ein, um den Ausstoß der Herzkammern zu messen. Zwei Publikationen von Cournand im Jahre 1945 [23, 24] zur Technik des Herzkatheters bildeten u.a. die Grundlage der heutigen Angiokardiographie des Herzens und der großen Gefäße. Die erste, klinisch effektive Koronarographie Sones führte 1959 J.R. Sones [114] im Rahmen einer offenen Arteriotomie durch. Mason Sones perfektionierte das Verfah8 ren der selektiven Angiographie. 1962 konnten er und sein Mitarbeiter E.K. Shirey eine Erfolgsrate von 95 % in Bezug auf die Koronardarstellung bei mehr als 1000 Untersuchungen vorweisen. Vorausgegangen waren die allerersten Koronarangiographien 1933 an einem lebenden Patienten durch Rousthol [101], Reboul und Racine [99]. Nach Einführung des Bildverstärkers in den frühen 50er Jahren wurde die Koronarangiographie zum allgemein anerkannten Verfahren. Zu dieser Zeit wurde eine relativ große Menge an Kontrastmittel in die Aortenwurzel injiziert, von dem nur ein geringer Teil in die Koronararterien gelangte, während der Hauptanteil in der Aorta verblieb. Die Bildverstärker der damaligen Zeit waren groß und sperrig und befanden sich in einer Vertiefung - ähnlich der zur Inspektion von Kraftfahrzeugen dienenden Grube - unterhalb des Untersuchungstisches. Da es keine Fernsehkette gab, musste die Bildverstärkerausgabe direkt über ein Okular betrachtet werden, wobei M. Sones (Abb. 3) in diese Grube steigen musste. Abb. 3: Oktober 1958: M. Sones, Kardiologe an der Cleveland Clinic, bei der Kontrastmittelinjektion in den Aortenklappenbereich. „Es war spät am Nachmittag und wir waren müde. Ich betätigte den Schalter, um den Röntgengenerator hochzufahren und etwas zu sehen. Als das Bild auftauchte, konnte ich sehen, dass sich der Katheter in der rechten Koronararterie des Patienten befand. Und ich saß da unten in der Grube. Ich schrie: „Zieht ihn heraus! Zieht ihn heraus!“ Zu diesem Zeitpunkt waren ungefähr 30 ml des Kontrastmittels in die Koronararterie geflossen. Ich stieg aus der Grube heraus und griff nach dem Skalpell. Ich dachte, sein Herz würde flimmern und ich müsste seinen Brustkorb öffnen, um sein Herz zu defibrillieren. Aber das war nicht der Fall. Sein Herz blieb stehen. Ich bat ihn zu husten, er hustete drei Mal, und sein Herz begann wieder zu schlagen. Da wusste ich auf einmal, wenn sein Herz 30 ml Kontrastmittel vertrug, konnten wir kleinere Mengen direkt in die Koronararterien injizieren. In dieser Nacht wurde mir bewusst, dass wir endlich ein Hilfsmittel hatten, um die Anatomie der koronaren Herzkrankheit darzustellen.“ 9 Judkins Seldinger M.P. Judkins [56] entwickelte 1967 als Radiologe eine Technik, die es gestattete, die selektive Koronarangiographie mittels vorgeformter Katheter durchzuführen, die von der Leistenbeuge aus auf arteriellem Weg in das Koronarostium eintritt. Er entwickelte drei nach ihm benannte Spezialkatheter für die linke und die rechte Kranzarterie sowie für die Ventrikulographie. Diese Judkinsmethode trat damit in Konkurrenz zur „blutigen“ oder „chirurgischen“ Methode nach Sones, wurde aber bald wegen ihrer Eleganz und Einfachheit zur führenden Methode. Sie ist sogar als die Voraussetzung für die interventionelle Kardiologie zu bezeichnen. Die Voraussetzung für die Weiterverbreitung der Judkinsmethode war die Verfeinerung der transkutanen Punktionstechnik, der Seldingertechnik. S.I. Seldinger [108] war schwedischer Radiologe und entwickelte 1953 die nach ihm benannte Technik, die in der Punktion der A. femoralis und der drahtgesteuerten Einführung einer Metall-, später Kunststoff-Hülse bestand. Die Hülse war der Kanal, über den beliebig viele Katheter eingeführt werden konnten. Diese „Schleusentechnik“ ist heute aus der interventionellen Kardiologie nicht mehr wegzudenken. Prinzip der Herzkatheter-Untersuchung Bei einer Herzkatheter-Untersuchung werden Herz und Herzkranzgefäße mit Hilfe des Röntgenverfahrens untersucht. Um das Herz und die Gefäße auf dem Röntgenbild besser sichtbar machen zu können, werden jodhaltige Röntgenkontrastmittel verwendet. Der Herzkatheter ist ein dünner biegsamer Kunststoffschlauch, der nach der o.b. Seldinger-Technik in das Gefäß eingeführt wird.Grundsätzlich können zwei Untersuchungsverfahren unterschieden werden: • • Rechtsherz-Katheter, auch venöser Katheter Linksherz-Katheter, auch arterieller Katheter Beim Rechtsherz-Katheter punktiert der Arzt eine Vene in der Leistenbeuge. Ein Katheter wird unter Röntgenkontrolle über das Gefäßsystem bis in die rechte Herzkammer und in die Lungengefäße eingeführt. Nach Entfernung der Führungssonde kann 10 über den Katheter z.B. Röntgenkontrastmittel eingespritzt, Blut entnommen oder der Druck in der rechten Herzkammer und in der Lungenschlagader gemessen werden. Beim Linksherz-Katheter wird der Katheter prinzipiell wie der Rechtsherz-Katheter eingeführt. Der Unterschied besteht darin, dass hier eine Arterie in der Leiste punktiert und der Katheter dadurch in die linke Herzkammer eingeführt wird. Zur Durchführung einer Darstellung der Herzkranzgefäße wird der Katheter am rechten bzw. linken Herzkranzgefäßabgang positioniert. Mit Hilfe eines Kontrastmittels werden die Herzkranzgefäße auf einem Monitor abgebildet. Die Koronarangiographie mittels Herzkatheter stellt momentan den „Goldstandard“ dar. Die Herzkranzgefäße lassen sich zur Zeit nur mit diesem Verfahren bis in die Peripherie hinein verfolgen. Im Rahmen der Herzkatheter-Untersuchung können auch direkt therapeutische Maßnahmen wie die Herzkranzgefäß-Erweiterung (PTCA), mit deren Hilfe eine Einengung von Herzkranzgefäßen (Koronarstenose) behandelt wird, durchgeführt werden. Zu beachten ist, dass neben einer sehr hohen Belastung des Patienten durch Röntgenstrahlung, insbesondere durch die erforderliche Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln eine Schilddrüsenüberfunktion potenziert werden kann und daher zuvor ausgeschlossen werden muss. Auch die Frage, ob eine Kontrastmittelallergie oder Allergie auf Betäubungsmittel besteht, muss geklärt werden. Das Kontrastmittel wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden, so dass die Nieren ausreichend suffizient sein müssen. Menschen mit dekompensierter Niereninsuffizienz müssen nach der koronarangiographischen Untersuchung in der Regel dialysiert werden. 1.1.4 Computertomographie Die Computertomographie und die im nachfolgenden Kapitel beschriebene Magnetresonanztomographie sind zwei neue Bildgebungsverfahren, von denen angenommen wird, dass in Zukunft Koronarographien nichtinvasiv anfertigbar sind und vor Herzoperationen (Interventionen, Bypass-Operationen) indikationsgebend werden könnten. A. McLeod Cormack Die Computertomographie (griech.: tomós Schnitt, gráphein schreiben; Abkürzung CT) ist die rechnergestützte Auswertung einer Vielzahl aus verschiedenen Richtungen aufgenommener Röntgenaufnahmen eines Objektes zur Erzeugung eines dreidimensionalen Bildes (Voxeldaten). Die theoretischen Grundlagen für dieses Schnittbildverfahren lieferte Allan McLeod Cormack und wurden 1963 und 1964 im Journal of Applied Physics veröffentlicht [20, 21]. Diese hatten zunächst keine weitere Beachtung gefunden, bis Hounsfield und sei11 ne Kollegen 1972 auf der Basis dieser beiden Arbeiten das erste Computertomographiegerät bauten [50]. Für ihre jeweiligen Errungenschaften erhielten Cormack und Sir Godfrey Hounsfield 1979 gemeinsam den Nobelpreis. Der 1981 geadelte Godfrey Newbold Hounsfield entwickelte im Verlauf seiner Arbeiten auf dem Gebiet der Mustererkennung für automatische Schriftleseverfahren und Bildrekonstruktion ein medizinisches Basissystem für das computergestützte schichtweise Röntgen, das die Grundlage der modernen Computertomographie (CT) darstellt und mit seiner Einführung in die Medizin etwa ab Ende 1972 einen weltweiten Siegeszug erlebte. Die CT gilt als eine der bedeutendsten technologischen Entwicklungen, die seit G. Hounsfield Entdeckung der Röntgenstrahlen durch Wilhelm Conrad Röntgen (1845-1923) Ende 1895 als diagnostisches Verfahren im Dienste der Medizin steht. 1989 erfolgten erste klinische Untersuchungen mit dem Spiral CT-Verfahren [57], bei dem der Patient kontinuierlich entlang seiner Längsachse durch die Strahlenebene bewegt wird, während die Strahlenquelle-Detektoreinheit konstant rotiert. Je nach Gerät können auch mehrere Axialebenen (4 bis maximal 64, Stand 2004) gleichzeitig eingelesen werden (Mehrschicht-Verfahren). Dadurch ist das Verfahren sehr schnell, und es lassen sich Bewegungsartefakte (z.B. durch die Atmung) reduzieren. Auf dem mit dem Gerät verbundenen Rekonstruktionsrechner werden aus dem Datensatz 2D-Schnittbilder errechnet. Prinzip der Computertomographie Das Prinzip der Computertomographie beruht auf dem Einsatz von Röntgenstrahlen, die das Untersuchungsobjekt durchdringen und von mehreren Detektoren gleichzeitig aufgezeichnet werden. Der Vergleich zwischen gemessener und ausgesendeter Strahlenintensität gibt Aufschluss über die Abschwächung (Attenuation, oft als Dichte oder Röntgendichte bezeichnet) durch das untersuchte Gewebe. Die Daten werden mittels eines mathematischen Verfahrens im Computer zu einem Volumendatensatz zusammengefügt, aus dem man Schnittbilder und 3D-Ansichten in beliebigen Ebenen rekonstruieren kann. Zur Untersuchung eines Organs wird in der Praxis meist eine Serie von Schnittebenen angefertigt. Die Attenuation in der CT wird in Grauwerten dargestellt und auf der Hounsfield-Skala angegeben. Luft hat auf dieser Skala einen Absorptionswert von -1000, Wasser von 0 und Metall (z.B. Implantate) von über 1000. Knochengewebe liegt typischerweise zwischen 200 und 2000 Hounsfield-Einheiten. Nach oben ist die Hounsfield-Skala offen, sie ist jedoch in der praktischen Anwendung auf 12 Bit (-1000 bis +3096) begrenzt. 12 Die Stärke der Computertomographie liegt in ihrer schnellen Durchführbarkeit (Sekunden bis wenige Minuten für ein Ganzkörper-CT). Zusätzlich können während der CTUntersuchung auch therapeutische Massnahmen durchgeführt werden wie z.B. die endovaskuläre Radiatio [72]. Bei Untersuchungen der Lunge [3], vielen Fragestellungen im Bauchraum [46] oder z.B. bei der Darstellung von Mittelohr oder Nasennebenhöhlen [107] ist die CT der als Alternativmethode angesehenen strahlungsfreien Kernspintomographie überlegen. Außerdem ist die CT im Vergleich zur Kernspintomographie kostengünstiger. Ein Nachteil der Computertomographie ist die relativ große Strahlenexposition. Das damit verbundene Risiko muss bei der Indikationsstellung berücksichtigt werden. Für Herzuntersuchungen ist bei hoher Herzfrequenz gegebenenfalls die Gabe eines Betablockers notwendig. Die hohe Aussagekraft der CT rechtfertigt jedoch oft die Durchführung. Als problematisch ist auch die Verwendung von jodhaltigen Kontrastmitteln anzusehen, die zur Darstellung von Blutgefäßen, Tumoren und Entzündungen eingesetzt werden müssen, aber bei Patienten mit Schilddrüsenüberfunktion, schweren Kontrastmittelunverträglichkeiten, schweren Herz-Kreislauferkrankungen, schweren Nierenfunktionsstörungen und bei der Knochenmarkerkrankung "Plasmozytom" nicht verabreicht werden können. 1.1.5 Magnetresonanztomographie Die Magnetresonanztomographie (MRT), auch als Kernspintomographie bezeichnet, liefert Schnittbilder aus dem menschlichen Körper ohne Anwendung von ionisierenden Strahlen wie Röntgenstrahlen und ohne den Einsatz radioaktiver Substanzen. Die klinische MRT nutzt die magnetischen Eigenschaften der Wasserstoffatomkerne, die, nach Anregung durch elektromagnetische Wellen des Radiowellenbereiches, zur Bilderzeugung herangezogen werden. J.-B. Fourier Die mathematischen Grundlagen für die schnelle Rekonstruktion der MRT-Bilder gehen auf die Anfänge des 19. Jahrhunderts zurück. Jean-Baptiste Fourier (1768-1830), ein enger Vertrauter von Napoléon Bonaparte und einer der bedeutensten Mathematiker seinerzeit, beschreibt die nach ihm benannte FourierTransformation [5]. Um 1900 beschreibt Nikola Tesla (18561943) die Entstehung und die Wirkung von Magnetfeldern. Die heutige international verwendete Einheit für die Stärke eines Magnetfeldes ist nach ihm benannt. Die physikalische Entdeckung des Kernspins erfolgte 1946 durch F. Bloch (1905-1983) und 13 F. Bloch E. Purcell (1912-1997) [6]. Sie entdeckten unabhängig voneinander, dass bestimmte Atomkerne in einem externen Magnetfeld in der Lage sind, hochfrequente Radiowellen zu absorbieren. Voraussetzung hierfür ist allerdings, dass die Frequenz der eingestrahlten Hochfrequenz (HF)-Pulse mit der Eigenfrequenz der Atomkerne, der sogenannten Larmorfrequenz, übereinstimmt. Im Jahre 1952 erhielten sie für ihre Arbeiten zur Messung magnetischer Kraftfelder im Atomkern den Nobelpreis für Physik. Für seine bahnbrechenden Beiträge zur Entwicklung der hochauflöE. Purcell senden Magnetresonanzspektroskopie, welches ein Hauptwerkzeug der chemischen Strukturanalyse darstellt, und die Einführung der Fourier-Transformation im MR-Experiment [35], erhielte der Schweizer Richard R. Ernst 1991 den Nobelpreis für Chemie. Bereits Ende der sechziger Jahre tauchten Ideen auf, das neue Verfahren auch für die medizinische Bilderzeugung zu nutzen. Dabei gelang R. Damadian im Jahre 1977 das erste MRT-Bild des menschlichen Körpers zu erstellen [25]. Obwohl das Bild vom menschlichen Thorax technisch sensationell war und Wissenschaftler in aller Welt aufhorchen liess, reichte die Ortsauflösung bei weitem nicht für eine diagnostische Verwendung. Die Aufnahmezeiten betrugen mehrere Stunden und waren damit für eine praktische Anwendung noch zu lang. Bereits 10 Jahre später war die Technik so weit fortgeschritten, dass erste MRTKoronarographien von S. Paulin et al. [91] angefertigt werden konnten (Abb. 4). Ihre Abbildbarkeit war jedoch noch unzureichend, so dass über viele Jahre die invasive Koronarographie als „goldener Standard“ für die präoperative Untersuchung verblieb. Der Chemiker Paul C. Lauterbur erhielt gemeinsam mit dem britischen Physiker Sir Peter Mansfield den Nobelpreis für Medizin des Jahres 2003 für ihre Forschungen auf dem Gebiet der MRT, die die schonende Untersuchung innerer Organe begründete und damit das Verfahren zu einem der bedeutensten der modernen medizinischen Diagnostik machte. Eine der wesentlichen Grundlagen für die Entwicklung der MRT war die Idee von Lauterbur, variable Abb. 4: Erste MR-Darstellung der magnetische Feldgradienten in allen drei DiKoronarabgänge von Paulin mensionen zur Ortskodierung zu schalten, um et al.[91]. zwei- oder drei-dimensionale Bilder zu erzeugen [66]. Mansfield machte sich um die Aus14 wertung und Umsetzung der Signale zu Bildern verdient. Er entwickelte Verfahren wie das so genannte „echo planar imaging“, mit denen innerhalb von wenigen Sekunden Bilder aus den Messwerten erstellt werden konnten. G. Lauterbur P. Mansfield Prinzip der Magnetresonanztomographie Das Verfahren der Magnetresonanz nutzt das Vorhandensein von Wasserstoffkernen im menschlichen Körper aus, die im Wesentlichen in Form von Wasser, aber auch in Fetten und anderen Metaboliten vorkommen. Diese Wasserstoffkerne verhalten sich wie winzige biologische Magneten, die auf Grund ihrer Eigendrehung (Kernspin) und ihrer Ladung ein magnetisches Moment besitzen und sich in einem extern angelegten starken Magnetfeld ausrichten. Neben einem starken Magnetfeld gehört zu einem MRExperiment die temporäre Störung der „stabilen“ Ausrichtung der Protonen durch Einstrahlung einer elektromagnetischen Hochfrequenzenergie in Form eines Radiosignals. Nach Abschalten des Radioimpulses kehren die Wasserstoffprotonen wieder in ihre Ausgangsstellung zurück und geben dabei die Energie wieder ab, die sie durch den eingestrahlten Radioimpuls aufgenommen haben. Diese abgegebene Energie, ebenfalls in Form einer Radiowelle, wird durch Empfangsspulen (Prinzip von Antennen) registriert. Die räumliche Ortskodierung erfolgt durch Hinzuschalten dreier magnetischer Feldgradienten zum Hauptmagnetfeld, die an jedem Ort des Messobjektes eine charakteristische Feldstärke und damit Frequenz erzeugen. Durch Fouriertransformation wird das empfangene Zeitsignal in ein Frequenzsignal umgewandelt, aus dem sich die entsprechenden 2D- oder auch 3D-Bildinformationen rekonstruieren lassen. Da bei dieser Technik keine Röntgenstrahlen eingesetzt werden, lassen sich auf nichtinvasive (ohne Eingriff in den Körper) Weise in relativ kurzer Zeit Schichtaufnahmen nahezu jeden Körperteiles in beliebigem Winkel und Richtung erzeugen. Diese Informationen liegen in digitaler Form vor, was dem Radiologen ermöglicht, nach der Untersuchung mit Hilfe leistungsstarker Computer verschiedenste Ansichten des untersuchten Körperteiles zu erzeugen. Die Stärke der Kernspintomographie liegt in einer hervorragenden Weichteildarstellung, speziell der Organe des zentralen Nervensystems (Gehirn und Rückenmark), aber auch anderer Organe. Neben der reinen anatomischen Darstellung, die auch Angiographien beinhaltet, ist auch die Bildgebung sich bewegender Organe (z.B. Herz) und damit der Erwerb hämodynamischer Informationen 15 möglich. Mittels MRT und der MR-Spektroskopie sind ebenso funktionelle Informationen und Aussagen über den metabolischen Zustand eines Gewebes (Einblicke in den Körperstoffwechsel) wie mit der Positronenemissionstomographie (PET) zugänglich. Nachteile dieser Methode liegen in den vergleichsweise langen Untersuchungszeiten und der eingeschränkten Untersuchungsmöglichkeit von Patienten mit metallischen Implantaten. Träger von elektronischen Implantaten wie Herzschrittmacher oder implantierten Hörgeräten (Cochlearimplantat) stellen eine Kontraindikation dar. In den letzten Jahren gelang es mit beiden Bildgebungsmethoden CT und MRT, das erste und zweite Drittel der Koronargefässe (vom Ursprung her gesehen) abzubilden. Das Auflösungsvermögen ist noch nicht indikationsrelevant, d.h. operative Massnahmen werden, allein auf die MRT-Befundung begründet, nur in sehr wenigen Ausnahmen vorgenommen; die rasche Entwicklung dieser Möglichkeiten erlaubt jedoch die Annahme, dass die nichtinvasive Koronarographie zukünftig einen relevanten Beitrag zur Koronarstatusbefundung leisten wird. Insbesondere werden neben dem Grad der Stenosen die Wandveränderungen - sogenannte Plaques - in ihrer Beschaffenheit analysiert. 1.1.6 Paradigmenwechsel bei der koronaren Herzerkrankung „Harte Plaques“ mit konsekutiver, langsamer Verkalkung der Herzkranzarterien mit zunehmender Stenosewirkung wurden Jahrzehnte als Ursache für die koronare Herzerkrankung (KHK) angesehen. In der letzten Zeit erkannte man „weiche Plaques“ als neues Gefahrenmoment für akute Herzinfarkttheorien [34]. Nachstehend (Abb. 5) ist die Plaqueentwicklung nach Stary et al. [118] in einem Bildzyklus mit ihrer neuen Bedeutung für eine akute Stenosierung bis zum Verschluss der Koronaria dargestellt. In Europa wurden bisher etwa 2 Millionen diagnostische invasive Koronarangiographien und über 800.000 Koronarinterventionen durchgeführt [89]. Mehr als 70% aller interventioneller Eingriffe werden der diagnostischen Untersuchung ad hoc angeschlossen. Die konventionelle Angiographie ermöglicht nur eine Darstellung des Lumens und nicht bzw. nur indirekt der Gefässwand aufgrund von innen sichtbarer Unregelmäßigkeiten. Die Koronarsklerose sowie der atherosklerotische Prozeß findet jedoch in der Gefäßwand statt und ist angiographisch nicht direkt zugänglich. Suche nach einem Screeningverfahren Es ist das große Ziel der Kardiologie, eine nichtinvasive Screening-Methode zu finden, die eine koronare Herzerkrankung sicher erkennt und prognostisch einschätzbar macht. 16 A ngiographisch unsichtbar m oderate K H K m ilde K H K 25% L um en 50% M akrophagen, LD L ,... W and K alk Schaum zellen W and-Entzündung A H A I - III M akrophagen Plaque-R uptur m it T hrom bose L ipidkern A H A IV AHA V & VI Fibrose A H A V a-c Abb. 5: Plaquestadien gemäß der Definition der American Heart Association (AHA) [118]. Nuklearmedizinische Verfahren (Positronenemissionstomographie, SPECT, Myokardszintigraphie) sind in der Lage, eine KHK indirekt über das Anreicherungsverhalten eines radioaktiven Tracers durch Sichtbarmachung ischämischer kardiale Areale zu lokalisieren. Im Gegensatz zu den angiographischen Techniken haben der intravaskuläre Ultraschall, CT und MRT als vielversprechende Alternativmethoden das Potential, atherosklerotische Veränderungen direkt abzubilden. Mit diesen Methoden können vor allem sehr frühe Krankheitsprozesse (Plaqueentstehung) detektiert und damit für die Früherkennung wichtige Hinweise gewonnen werden [55]. Mittels einfacher Sonographie kann die Arteriosklerose rasch visualisiert werden. Die Hauptfragen, wie (1) die Information der „atherosklerotischen Bildgebung“ in eine adäquate Risikoprädiktion übersetzt werden könne und (2) was diese Plaques für das Risiko des Patienten, einen Herzinfarkt zu erleiden, bedeuten, blieben jedoch unbeantwortet. Ein Ansatz zur Abschätzung der Gefahr für den Patienten ist der kardiale CT-CalciumScore. Er erlaubt nach L. Wicke eine prognostische Bewertung der KHK [135]. Bei einem negativem Befund kann man nach seiner Ansicht eine koronare Herzerkrankung mit 90-prozentiger Sicherheit ausgeschliessen. Nur in wenigen Fällen sei bei akuten Koronarsyndromen der Calcium-Score negativ. Ist aber eine Verkalkung vorhanden und übersteigt das Ausmaß den kritischen Wert von 300, so sei die Gefährdung um mehr als das 30-fache erhöht, ein koronares Ereignis zu erleiden. Aufgrund dieser Ergebnisse sah die „American Heart Association” [118] die Indikation zur Calcium-ScoreBestimmung für die typische und atypische Angina pectoris. Die pathologisch anatomischen Informationen aus dem CT können so für ein Screening bei Risikopersonen zur Erfassung der Progression der Erkrankung nutzbar gemacht werden. Wegen der 17 hohen Strahlenbelastung eignet sich diese Methode nicht als Screening für symptomlose Patienten. Wie bereits angedeutet, ist der bestimmende Faktor für das Risiko eines kardiovaskulären Ereignisses nach neuesten Erkenntnissen nicht der Grad der Stenosierung, sondern die Plaquezusammensetzung [90]. Der instabile Hochrisikoplaque weist dabei vermehrt Fett- und fibröse Einlagerungen auf. Ziel war für diese Arbeitsgruppe der Vergleich der hochauflösenden MRT hinsichtlich des Nachweises instabiler Plaques mit dem CT-Calcium-Score in histologischer Korrelation. Mittels hochauflösender MRT konnten die Hochrisikoplaques anhand unterschiedlicher Signalintensitäten identifiziert werden. Signalarmer Kalk als Hauptkomponente eines Plaque-Typs ließ sich vom signalreichen fibrösen Gewebe und der mäßig signalintensen Fettnekrose aufgrund verkürzter T2-Zeiten differenzieren [90]. In der CT fand sich ein mittlerer Agatston-Score (Kalk-Score). Die CT korrelierte histologisch nur hinsichtlich eines bestimmten Typs mit signalarmem Kalk, dem Typ Va nach Stary et al. [118]. Weitere Gegenüberstellungen von CT- und MRT-Befunden an isolierten Herzen postmortal erlaubten einen radiologischen Vergleich mit den pathologisch anatomischen Befunden [53]. So war z.B. ein verkalkter Venenbypass und eine Thrombosierung erkennbar. Tierexperimentelle Plaquedarstellung mit MRT Aufgrund des Paradigmenwechsels zur Beurteilung einer KHK und der mit kernspintomographischen Verfahren erzielbaren hohen Gewebekontraste war es naheliegend, weiche Plaques kernspintomographisch im Tierexperiment zu untersuchen. Johnstone et al. [55] konnten die Vulnerabilität der Plaques mit dem MRT abbilden. In der nachfolgenden Abbildung ist mittels MR-Darstellung eine Ruptur einer sogenannten weichen Plaques in der deszendierenden Aorta eines Kaninchens zu sehen, ausgelöst durch eine Histamininjektion und konsekutiver Vasokonstriktion [11]. Wegen der enorm verbesserten Bildqualität, die in den vergangenen Jahren erzielt wurde, nimmt die Bedeutung der kardiovaskulären MRT ständig zu. Im Gegensatz zum Herzkatheterismus lassen sich zur Zeit mit diesem Verfahren allerdings bestenfalls nur die ersten zwei Drittel des Koronararterienverlaufes beurteilen. Das letzte Drittel ist momentan wegen methodischer Limitationen nicht oder nur beschränkt abbildbar. Eine indirekte Aussage über den Versorgungszustand, der durch distale Koronararterienäste versorgten, myokardialen Bereiche ist kernspintomographisch über Perfusions- und Vitalitätsuntersuchungen - vergleichbar mit nuklearmedizinischen Methoden - möglich [84]. Die von Sandstede et al. [104] publizierte Sensitivität von 65 bis 85 Prozent und 18 Darstellung eines vulnerablen Plaques thin fibrous cap? pre-trigger lipid core? post-trigger disrupted plaque fresh thrombus fresh thrombus Vasoconstriction with histamin Abb. 6: Deszendierende Aorta eines Kaninchens mit vulnerablem Plaque. Ruptur (untere Bildreihe) ausgelöst durch Histamininjektion und konsekutiver Vasokonstriktion [11]. Spezifität von 70 bis 90 Prozent zum Nachweis hämodynamisch relevanter Stenosen oder Okklusionen der Koronararterien in den proximalen zwei Drittel des Gefäßstammes zeigen, dass hier noch weitere Verbesserungen erforderlich sind, bevor das Verfahren zum Nachweis von Koronararterienstenosen routinemäßig eingesetzt werden kann. Auf dem Weg zu einer Risikoerfassungsstrategie für herzkranke Menschen mit KHK ergab sich der Gedanke, mit dem vorhandenen MRT-Instrumentarium die Entwicklungsschritte z.T. nachzuvollziehen und nach dem Erlernen der Methodik eine Fragestellung mit der Arbeitsgruppe des kernspintomographischen Institutes zu erarbeiten, die die klinische Relevanz der Magnetresonanztomographie zum jetzigen Zeitpunkt aufzeigt und ihre zukünftige Entwicklung vermuten lässt. 19 2 Fragestellung Der Einsatz schonender Untersuchungsverfahren zur Koronarographie würde vielen Patienten die mit dem Herzkatheterismus verbundenen Belastungen ersparen. Bis zum jetzigen Zeitpunkt sind CT- und MRT- Koronarographien nur selten indikationsrelevant für Interventionen und Herzoperationen [104]. Es ist das Ziel dieser Arbeit, an der nichtinvasiven Abbildbarkeit der Koronargefäße und ihrer krankhaften Veränderungen (Stenosierungen/Plaques) mit der MRT mitzuwirken. Folgende Themenschwerpunkte sollen bearbeitet werden: • Es sollen Gefäßproben postmortem von Patienten mit einer KHK mit dem MRT abgebildet und ein histologischer Vergleich der Gefäßwandstrukturen vorgenommen werden, um eine Plaquecharakterisierung zu erreichen. Es sollen Erfahrungen gesammelt werden, die bei der Auswahl der Pulssequenzen zur Wanddarstellung der Koronarien hilfreich sind, um Hinweise zu einer frühzeitigeren Unterscheidbarkeit der „harten und weichen“ Plaques zu erhalten. • Es sollen unterschiedliche kernspintomographische Techniken für eine geeignete Plaquedifferenzierung an Modellen mit charakteristischen Plaquebestandteilen getestet werden. Die erworbenen Erfahrungen sollen zur Entwicklung entsprechender Pulssequenzen für den Einsatz am Menschen genutzt werden. • Es sollen anschließend Koronardarstellungen an gesunden Probanden vorgenommen werden, um unter möglichst idealen äußeren Gegebenheiten erste Erfahrungen mit der MR-Koronarographie zu sammeln. • Es soll exemplarisch ein Methodenvergleich mit dem sogenannten intravasalen Ultraschall (IVUS) und der invasiven Koronarographie erfolgen, um zu klären, ob eine vergleichbare Ortsauflösung durch die MRT möglich ist. • In einer ersten Patientengruppe soll die Abbildbarkeit der Koronarien und die Zuverlässigkeit der Untersuchungssequenz unter realen patientenspezifischen Bedingungen wie wechselnder Atemlage, intermittierender Arrhythmien und Patientenunruhe auf Grund des Liegediskomforts überprüft werden. • An einer zweiten Patientengruppe soll ein Vergleich der mittels MRT angefertigten Koronarographien und der als Goldstandard angesehenen Koronardarstellung mit dem Herzkatheter durchgeführt werden. 20 3 Vorüberlegungen und MR-Techniken 3.1 Abhängigkeiten der MR-Angiographie Im Folgenden werden die Einflussfaktoren bei der Akquisition der Daten zur Abbildung der Herzkranzarterien dargestellt, die entscheidend für die Bildqualität und somit für die Diagnosesicherheit sowie für die Dauer der Untersuchung sind. Die einzelnen Aspekte sind nachfolgend aufgeführt: I II III IV V VI VII VIII Anatomie der Koronarien Herzbewegungen Atembewegungen Epikardiale Fettunterdrückung Abgrenzbarkeit von Myokard und Koronarien Räumliche Auflösung Aufnahmegeschwindigkeit MR-Aufnahmesequenzen für die Koronararteriendarstellung Die nachstehende Aufarbeitung versucht die Voraussetzung dafür zu schaffen, eine effektive und klinisch relevante Abbildbarkeit der Herzkranzarterien mit dem verwendeten Tomographen zu erreichen. ad I Anatomie der Koronarien Das linke und rechte Koronararteriensystem besteht aus einer Vielzahl stark verästelter kleiner Gefäße mit einem z.T. stark gewundenem Verlauf, deren Durchmesser im Millimeter- und Submillimeterbereich liegen. Zu ihrer Darstellung sind eine hohe räumliche Auflösung und verschiedene Projektionen erforderlich. Bei der konventionellen Röntgenangiographie werden üblicherweise mehrere doppelt-schräge Projektionen entlang der natürlichen Achse des Koronararteriensystems erstellt, um überlagerungsfreie Abbildungen zu erhalten. Sowohl durch die Möglichkeit der freien Angulation des zu planenden Schichtstapels als auch durch die Akquisition eines dreidimensionalen Datensatzes, die eine retrospektive Rekonstruktion des gewünschten Gefäßabschnitts erlaubt, stellt der Gefäßverlauf für die MRT in der Regel keine Beschränkung dar. 21 ad II Herzbewegungen Aufgrund der Eigenbewegungen des Herzens stellt die Synchronisierung der erhobenen Daten mit dem EKG zur Vermeidung von Bewegungsunschärfen eine unverzichtbare Voraussetzung für die Koronararterienbildgebung dar. Die Bewegung der Koronararterien ist während der Endsystole und mittleren Diastole minimal [132]. Diese Zeitspanne kann gelegentlich weit unter 100 ms betragen [48, 78, 111, 131]. Aufgrund der Windkesselfunktion ist der koronare Blutfluss und damit das für die Gefäßabbildung notwendige MR-Signal in der Diastole am höchsten [67]. Neueste Daten weisen darauf hin, dass optimale zeitliche Koordinierung (in Bezug auf die R-Zacke) und Dauer der Akquisition patientenspezifisch sind [61, 131, 132]. ad III Atembewegungen Da die Zwerchfellbewegungen (von bis zu 3 cm) ein Vielfaches der Koronargefäßdurchmesser ausmachen, ist die Kompensation der Atembewegungen bei der hochauflösenden Koronararterienbildgebung erforderlich [126]. Anfangs wurden für die Darstellung der proximal nativen Koronararterien 2D-Techniken in Atemanhaltetechnik [77, 82, 93] oder Mittelungstechniken [70] bei mittel- oder spätdiastolischer Bilddatenakquisition verwendet. Üblicherweise wurden 6-8 Phasenkodierungslinien während jedes Herzzyklus aufgenommen. Eine Realisierung dieser Aufnahmen ist nicht bei allen Patienten gegeben, da die notwendige 15-20 Sekunden- Atempause für jede der 2030 Schichten eines vollständigen Datensatzes nicht immer eingehalten werden können. Fehlregistrierungsartefakte aufgrund inkonsistenter, aufeinander folgender Atempausen oder Ermüdungserscheinungen der Patienten setzen die Bildqualität häufig zusätzlich herab. Bei der Verwendung von MR-Atemnavigatoren während freier Atmung, erstmals durch Ehmann und Mitarbeiter vorgeschlagen [33], entfällt die zeitliche Begrenzung einer Atempause. Der MR-Navigator, der üblicherweise mit einem bleistiftähnlichen Anregungspuls realisiert wird [86], kann entweder an der rechten Zwerchfellhälfte [69, 83, 88, 103] oder direkt am Herzen [80, 120] positioniert werden. Daten werden akzeptiert, wenn sich die Lungenzwerchfellgrenze oder die MyokardLungengrenze innerhalb eines benutzerdefinierten Fensters (üblicherweise 3-5 mm) befindet, das möglichst um die endexpiratorische Grenzposition gesetzt wird (Abb. 7). Die Kombination eines Navigator-Gatings mit Echtzeitkorrektur/Schichtverfolgung erlaubt die Verwendung eines größeren Gating-Fensters (höhere Scaneffizienz), während die Bildqualität erhalten bleibt [81]. Im Vergleich zu den Ansätzen mit Atemanhaltetechnik reduziert das Navigatorgating bei freier Atmung Registrierungsfehler durch inkonsistente Atempausen oder Artefakte 22 aufgrund von Zwerchfellverschiebungen, die während der Atempausen häufig auftreten [26, 126]. Die Navigatormethoden bei freier Atmung stellen für umfangreichere hochaufgelöste 3D-Ansätze eine Grundvoraussetzung dar. Navigatorlänge Navigatorfenster Expiration Zeit Navigator Abb. 7: Registrierung der Atemlage durch einen eindimensionalen Anregungspuls (Navigator). Es werden nur Bilddaten akzeptiert, die innerhalb eines zuvor definierten Navigator-Fensters - hier: während der Expiration - akquiriert wurden (grüne Striche). ad IV Epikardiale Fettunterdrückung Die Koronararterien sind von epikardialem Fettgewebe mit kurzer, longitudinaler Relaxationszeit (T1) umgeben. Eine Fettunterdrückung ist für die korrekte Abgrenzung des Koronarlumens entscheidend. Dies wird häufig mittels eines frequenzselektiven, schmalbandigen Vorpulses erreicht, der unmittelbar vor der Bilddatenakquisition das Fettsignal absättigt [70]. ad V Abgrenzbarkeit von Myokard und Koronarien Myokard und Koronarblut haben ähnliche T1-Relaxationswerte (850 ms bzw. 1200 ms), was die Abgrenzbarkeit dieser unterschiedlichen Gewebearten voneinander erschwert. Es gibt verschiedene Methoden, die zur Kontrastverstärkung zwischen den Koronararterien und dem Myokard verwendet werden können. Am vielversprechendsten sind Vorpulse wie z.B. T2prep [13, 15], Spin-Locking [31] oder Magnetisierungstransfer [70]. 23 ad VI Räumliche Auflösung Grundvoraussetzung für die Darstellung und insbesondere für die Beurteilung der Koronarien ist eine hohe räumliche Auflösung. Diese wird im Wesentlichen durch die Messparameter der eingesetzten Untersuchungtechnik wie Betrachtungsfeld (Field-ofView, FOV), Matrixgröße und Schichtdicke festgelegt [117]. Da einerseits das SignalRausch-Verhältnis (SNR) direkt proportional zu der daraus resultierenden Voxelgröße ist, aber andererseits ein ausreichendes SNR für eine zuverlässige Interpretierbarkeit der erworbenen Daten notwendig ist, limitiert das SNR indirekt die sinnvoll anwählbare räumliche Auflösung. Das SNR kann z.B. durch Signalmittelungen gesteigert werden, die jedoch zu einer beträchtlichen und in der Regel nicht erwünschten Verlängerung der Messzeit führen. Die Bilddatenakquisition während einer langen Aufnahme unterliegt zwangsläufig der Gefahr patientenbedingter Bewegungsartefakte und Registrierungsfehler, die häufig in einer Verschlechterung der Bildqualität resultieren. ad VII Aufnahmegeschwindigkeit Da im letzten Jahrzehnt der Wirtschaftlichkeitsaspekt bei den Untersuchungen immer größere Bedeutung erlangt hat, stellt die Verkürzung der Messzeit bei klinischen Routineanwendungen ein wichtiger Faktor dar. Zur Verkürzung der langen Untersuchungszeit bei der MR-Koronarographie, die u.a. von der Anzahl der aufzunehmenden Schichten abhängt, haben Bornert [7], Wielopolski [136] und Stuber [122] einen Ansatz mit Gefäßtargeting empfohlen. Dabei wird zuerst eine schnelle Übersichtsaufnahme von den Koronarien mit niedriger Auflösung durchgeführt. Anhand dieser Aufnahme erfolgt die Berechnung der Bildebene der darauf folgenden, hochauflösenden MRA durch Definition dreier Punkte entlang der Hauptachse der Koronararterie [122]. Hierdurch wird eine optimale, d.h. minimale Schichtanzahl zur Abbildung des gewünschten Gefäßstammes in kürzester Zeit erreicht. Schnellere Akquisitionen erleichtern außerdem die Aufnahmen bei weniger kooperativen oder durch ihre Krankheit stark beeinträchtigten Patienten. Diese Ansätze können unterteilt werden in ultraschnelle Bildgebungssequenzen wie Echoplanar (EPI) [12, 110] oder Steady State Free Precession (SSFP) [29, 43, 116] und parallele Bildgebungsverfahren, wie z.B. Simultaneous Acquisition of Spatial Harmonics (SMASH) [112] oder Sensitivity Encoding (SENSE) [97, 98], die die Signalcharakteristika der unterschiedlichen Spulenelemente von Phased-Array Spulen ausnutzen, um das MR-Signal räumlich zu kodieren. Der Geschwindigkeitsgewinn beim Einsatz dieser Techniken resultiert aus der deutlich verringerten Anzahl der zur Aufnahme eines kompletten Datensatzes benötigten k-Raum-Linien, wobei die fehlenden Linien aus der Sensitivitätscharakteristik der einzelnen Spulenelemente rekonstruiert werden können. Diese zwei 24 neuartigen, parallelen Bildgebungstechniken haben bereits bei 3D-MRA der Koronargefäße vielversprechende Ergebnisse gezeigt [97]. Der Nachteil dieser Verfahren liegt in einem schlechteren Signal-Rausch-Verhältnis, so dass ein sinnvoller Einsatz der parallelen Bildgebungstechniken in der MR-Koronarographie erst bei Hochfeldsystemen ab 3.0 Tesla zu erwarten ist [52]. ad VIII MR-Aufnahmesequenzen für die Koronararteriendarstellung Fortschritte in Hard- und Software haben im vergangenen Jahrzehnt die erfolgreiche MRA proximaler Teile der epikardialen Hauptkoronararterien bei Patienten/Probanden ermöglicht. Koronare MRA-Sequenzen kann man als eine Zusammensetzung von mehreren Komponenten betrachten, die (1) eine zumeist enddiastolische Herz (EKG)Triggerung zur Unterdrückung der Herzbewegung, (2) eine Unterdrückung der Atembewegung (Atemanhaltetechnik, Atemsensoren, Navigatoren) und (3) Vorpulse, die den Kontrast zwischen dem koronararteriellen Blut und ihrer Umgebung verstärken (Fettsättigung, T2-Präparation, Magnetisierungstransfer und selektives Tagging des Blutes in der Aortenwurzel), beinhalten. Des Weiteren kommen unterschiedliche Bildakquisitionstechniken zur Anwendung: Bright blood- (mit segmentierter k-Raumerfassung) und Black blood-Techniken (schnelles Spin-Echo mit Doppelinversionspuls), die als 2D-Aufnahmen - üblicherweise in Atemanhaltetechnik - und 3D-Aufnahmen - im Allgemeinen ohne Atemanhaltetechnik - realisiert werden können. Bright blood-Techniken liefern hauptsächlich Informationen über den Blutfluss, lassen jedoch keine Aussagen über die Plaqueausdehnung zu. Im Gegensatz dazu können mittels Black blood-Techniken Gefäßwände, Ausdehnung und gegebenenfalls die Zusammensetzung der Plaques aufgezeigt werden[10]. Blutfluss ist nicht zu demonstrieren. 2D-Gradienten-Echo mit segmentierter k-Raum-Erfassung Der erste leistungsfähige Ansatz zur Abbildung der Koronargefäße erfolgte mit einer 2D-Gradienten-Echo Sequenz mit segmentierter k-Raum-Erfassung, erstmals beim Menschen von Edelman [32] und Manning [76] beschrieben. Bei diesem Ansatz werden multiple Phasenkodierschritte während eines Herzzyklus enddiastolisch akquiriert, wobei das Datenerfassungsfenster zwischen100-120 ms beträgt. Zur Aufnahme der vollständigen Bildmatrix werden die Daten im Laufe mehrerer aufeinanderfolgender 25 Herzschläge unter Atemstillstand registriert. Bei dieser Aufnahmetechnik werden zur Kontraststeigerung Fettsättigungspulse vor der eigentlichen Bildgebungssequenz eingesetzt. Aufgrund des komplexen dreidimensionalen Verlaufs der Koronarien müssen zur vollständigen Abbildung viele Schichten sequentiell aufgenommen werden. Da die Atemlage von Aufnahme zu Aufnahme variieren kann, sind Registrierungsfehler bei der 2DTechnik zu erwarten. Diese Technik findet in der heutigen MR-Koronarographie nur noch vereinzelt Anwendung. 3D-Gradienten-Echo mit segmentierter k-Raum-Erfassung Das überlegene Signal-Rausch-Verhältnis und die Nachbearbeitungsmöglichkeiten des aufgenommenen 3D-Datensatzes, die in der Bildnachverarbeitung multiplanare Rekonstruktionen erlauben, macht diese Technik besonders attraktiv. Ihre verlängerte Datenakquisitionszeit (die die Dauer einer Atempause bei den meisten Patienten weit überschreitet) und die damit verbundene Anfälligkeit gegenüber Bewegungsartefakten, haben die Entwicklung der 3D-MRA der Koronargefäße jedoch erschwert. Durch die Entwicklung von Methoden zur Registrierung der Atemlage (Navigatoren), die eine Datenaufnahme unter freier Atmung erlauben [86], und zur Kontraststeigerung (Vorpulse, s.o.) [13, 15], konnten diese Einschränkungen beseitigt werden. Diese Technik findet mittlerweile in der Routine breite Anwendung. Analog zu der oben beschriebenen 2D-Gradienten-Echo Technik werden mehrere Phasenkodierschritte innerhalb eines Herzzyklus durchgeführt. Da die Messzeit eine geringere Rolle spielt, werden bei der 3D-Gradienten-Echo Technik zur Verringerung der Bewegungsunschärfe üblicherweise kürzere Datenerfassungsfenster von 40-60 ms gewählt [13] . Fast Imaging mit Steady State Free Precession (SSFP) Im Gegensatz zu den zuvor beschriebenen Techniken, bei denen die höhere Signalintensität frisch einströmenden Blutes gegenüber dem stationären Gewebes zur Abbildung des Blutflusses genutzt wird (Inflow- bzw. Time-of-Flight (TOF)-Techniken) [94], beruht die Signalintensität beim Fast Imaging mit Steady State Free Precession (SSFP) [4, 127] im Wesentlichen auf dem Verhältnis der gewebespezifischen Relaxationszeiten T2 und T1. Das hohe T2/T1-Verhältnis und damit das hohe Signal von Flüssigkeiten wie Blut im Vergleich zum Gewebe, sowie die relative Unempfindlichkeit dieses Verfahrens gegenüber flussbedingter Artefakte, macht diese Technik besonders attraktiv für die Gefäßdarstellung. Diese Technik wurde durch verschiedene Anbieter als TrueFISP 26 (Siemens), FIESTA (General Electric) oder Balanced FFE (Philips) eingeführt. Der prinzipielle Aufbau (inkl. Navigatoren, Vorpulse) der SSFP-Aufnahmesequenz für die Koronarographie ähnelt der zuvor beschriebenen 3D-Gradienten-Echo Technik. Durch die zur Verfügung stehenden sehr kurzen Repetitionszeiten kann die Untersuchungszeit - bei gleichem Datenerfassungsfenster - verkürzt oder dementsprechend mehr Schichten in der gleichen Zeiteinheit akquiriert werden. Diese Aufnahmetechnik eignet sich zur Detektion des kompletten Koronararterienbaumes innerhalb einer einzigen Aufnahme [133]. Black blood MRA Die Black blood-Koronarographien [91] werden in der Regel mit atemgetriggerten Doppel-Inversion-Recovery Turbo-Spin-Echo Verfahren erstellt und bedienen sich des negativen Kontrasts zwischen fließendem Koronarblut (signalarm) und epikardialem Fettgewebe/Myokard (signalreich). Es wurden bereits vielversprechende Zwischenergebnisse veröffentlicht [124, 125]. Black blood-Methoden könnten besonders für die Bildgebung bei Patienten mit Bypass-Graft-Clips oder intrakoronaren Stents von Interesse sein, da diese unempfindlicher gegenüber den damit verbundenen Suszeptibilitätsartefakten sind als die Gradienten-Echo-Methoden. Der klinische Nutzen dieses Ansatzes muss noch erforscht werden [29, 43, 116]. Kontrastmittelverstärkte MRA der Koronargefäße Eine Verbesserung des Kontrastes zwischen dem Koronarblut und seiner Umgebung kann durch den Einsatz von paramagnetischen Substanzen, wie beispielsweise GdDTPA (Magnevist, Schering), MS-325 (Schering) oder B22956 (Bracco Diagnostics Inc.) erzielt werden und beruht auf einer beträchtlichen Reduktion der longitudinalen Relaxationszeit T1 von Blut (T1 = 1200 ms ohne Kontrastmittel; T1 = 50-100 ms mit Kontrastmittel). Nach Kontrastmittelinjektion kehrt die Magnetisierung des koronaren Blutes, bedingt durch die kürzere Relaxationszeit, schneller in die Ausgangsposition zurück als die des Myokards. Es resultiert ein hohes Signal, während kontrastmittelfreie Regionen durch die schnelle Abfolge von Anregungen aufgrund ihrer längeren Relaxationszeiten abgesättigt werden und damit nicht mehr sichtbar sind [51, 68, 121]. 27 4 Material und Methoden Die in dieser Arbeit durchgeführten Gefäßdarstellungen können in mehrere methodische Untersuchungsblöcke unterteilt werden. Im ersten experimentellen Abschnitt (1) wurden atherosklerotisch veränderte Gefäßpräparate postmortem mit unterschiedlichen Aufnahmeverfahren (Pulssequenzen) untersucht und mit der Histologie verglichen. Die Pulssequenzen wurden in einem zweiten Schritt (2) im Hinblick auf eine Plaqueanalyse modifiziert und an einem Phantom überprüft. Die für eine Plaquedarstellung am besten geeigneten Aufnahmesequenzen wurden im nächsten Arbeitsgang für den in vivo Einsatz verwendet. Gefäßwanddarstellungen (3) in Carotiden und Koronarien von Probanden und Patienten wurden angefertigt. Exemplarisch wurde bei einer Patientin zur Gefäßwanddimensionsbestimmung eine intravasale Ultraschallaufnahme durchgeführt. Im letzten Arbeitsabschnitt (4) erfolgte eine Stenose / Plaque-Lokalisation und Graduierung in den Herzkranzgefäßen im Vergleich zur invasiven Koronarographie mit dem Herzkatheter bei Patienten. 4.1 MR-Technik Alle Experimente und Untersuchungen wurden an einem 1,5 Tesla MR-Tomographen der Fa. Philips (ACS-NT, R7-10, max. Gradientenfeldstärke 30 mT/m, Anstiegszeit 150 T/m/s) durchgeführt. Sofern nicht anders angegeben, diente die im Tomographen integrierte Körperspule als Sendespule, die Signalerfassung bei in vitro Experimenten erfolgte mit einer SENSE-fähigen 4-Element-Körperspule und für die Darstellung der Koronarien mit einer SENSE-fähigen 5-Element-Herzspule. Übersichtsaufnahmen wurden zunächst je nach Fragestellung mit einer variablen Schichtanzahl in 3 orthogonalen Ebenen unter Anwendung einer SSFP-Pulssequenz mit einer Repetitionszeit (TR in ms)/Echozeit (TE in ms) und einem Anregungswinkel (flip in Grad) von 2,2/1,1/55 angefertigt. Die räumliche Auflösung betrug 4,1 x 2,4 x 9 mm. Zur Erfassung der Sensitivitätsinformation der eingesetzten Empfangsspulen zur Anwendung der SENSE-Technik wurde zuvor eine Referenzaufnahme (Aufnahmezeit < 1 Minute) unter freier Atmung durchgeführt. 28 4.2 Experimentelle Vorarbeiten In Vorversuchen sollte geklärt werden, inwieweit eine generelle Plaquedarstellung und -analysierung kernspintomographisch realisiert werden kann. Die Experimente können in drei Kategorien eingeteilt werden: • • • 4.2.1 Postmortem Präparate In vitro Plaquemodell In vivo Plaquedarstellung Postmortem Präparate Insgesamt wurden 11 Gefäßpräparate aus der Aorta (N=4), A. carotis (N=5) und A. iliaca (N=2) in einem mit Jonosteril bzw. mit Kupfersulfatlösung gefüllten Behälter positioniert, markiert und fixiert, um eine histologische Untersuchung zur Analysierung der Plaquezusammensetzung in der gleichen Region zu gewährleisten. Eine Quadratur-Kopfspule diente als Empfangsspule. Zum Einsatz kamen: (1) T2-gewichtete Turbo-Spin-Echo (TSE)-Aufnahme mit einem TR/TE = 4500/60, einem TSE-Faktor =13, 2 Signalmittelungen (NSA), einem Field-of-View (FOV) = 130 mm bei einer Matrix von 256². Die 22 akquirierten Schichten hatten eine Schichtdicke (STH) von 3 mm. (2) Protonendichtegewichtete TSE-Aufnahme mit TR/TE = 3000/26, TSE-Faktor = 3, NSA = 2, FOV = 130 mm, Matrix = 256², 22 Schichten, STH = 3 mm. (3) T1-gewichtete TSEAufnahme mit TR/TE = 970/17, TSE-Faktor = 3, NSA = 4, FOV = 130 mm, Matrix = 256², 12 Schichten, STH = 3 mm. (4) T1-gewichtete Gradientenecho (FFE)-Aufnahme Abb. 8: Herz-Lungen-Maschinen-Einsatzpumpe der Fa. Stöckert außerhalb des Tomographen, die über ca. 8 m einen pulsatilen Kreislauf mit Altblut für das Arteria iliaka- Präparat mit ca. 3 l/min unterhält. 29 mit TR/TE/flip = 30/4,6/30, NSA = 2, FOV = 130 mm, Matrix = 256², 160 Schichten, STH = 0,6 mm. Abb. 9: Postmortem Arteria iliaca-Interponat nach Konnektion an PVC-Schläuche zur Nachahmung der natürlichen Durchblutung des Gefäßes. Abb. 10: Postmortem Gefäß-Interponat aus Abb. 8 in einem Wasserreservoir zur Vermeidung von Bildartefakten vor der Positionierung in einem 1,5 Tesla Tomographen. 30 In einem weiteren Experiment wurde ein Iliaca-Präparat an einem pulsatilen Blutflußmodell zur Simulation physiologischer Verhältnisse untersucht. Hierzu wurden PVCSchläuche an die entsprechenden Gefäßstücke konnektiert, mit Blut gefüllt und an eine Herz-Lungen-Maschinen-Einsatzpumpe angeschlossen. Die Fließgeschwindigkeit des Mediums betrug 3 l/min (Abb. 8-10). Alle Gefäßstücke erhielten Fadenmarkierungen und wurden in geschlossenem oder geöffnetem Zustand histologisch untersucht. Sie waren in 4%-igem Formalin aufbewahrt und wurden in Paraffinblöcke eingebettet. Die daraus angefertigten Mikrotomschnitte wurden mit Hämatoxylin/Eosin gefärbt. 4.2.2 In vitro Plaquemodell Da eine zuverlässige Plaqueinhaltscharakterisierung basierend auf dem Signalintensitätsverhalten mit einzelnen konventionellen Bildgebungstechniken schwierig ist [139], wurde in einem zweiten Versuchsansatz ein Phantom entwickelt, um verschiedene Plaquekomponenten (wie z.B. Cholesterin oder Cholesterinester) getrennt voneinander untersuchen zu können. Hierzu wurden in einem mit Kupfersulfat gefüllten Kunststoffgefäß mehrere mit unterschiedlichen Lösungen gefüllten Falcon-Tubes hinsichtlich ihres Signalverhaltens unter Anwendung von Suppressionstechniken untersucht ( Abb. 11). Beschreibung der Lösungen: Gefäß 1: Gefäß 2: Gefäß 3: Gefäß 4: Gefäß 5: Gefäß 6: 0,174 mol/l Cholesterin, gelöst in deuteriertem Chloroform, Reinheit 99 %, Fa. Sigma. Leitungswasser deuteriertes Chloroform (CDCl3) Leitungswasser 0,160 mol/l Cholesterinpalmitat, gelöst in deuteriertem Chloroform, Reinheit 91 %, Fa. Sigma. Speiseöl Getestet wurden T2-gewichtete TSE- (TR/TE = 1800/60, TSE-Faktor = 5), T1-gewichtete TSE- (TR/TE = 500/17, TSE-Faktor = 3) und protonendichtegewichtete TSE- (TR/ TE = 1800/20, TSE-Faktor = 5) Sequenzen ohne bzw. mit einem frequenzselektiven (fs) Unterdrückungspuls, wobei jeweils die Frequenz des eingestrahlten Pulses variiert wurde. Insgesamt wurden 6 verschiedene Frequenzen (60, 150, 180, 200, 220, 250 Hz) getestet. Weitere, für alle drei Aufnahmetypen identische Sequenzparameter sind: FOV = 130 mm, 256², STH = 3mm, NSA = 4, 1 Schicht. 31 Auswertung: Zur Berechnung des relativen Kontrastverhältnisses wurden jeweils gleichgroße Areale (Region-of-interest, ROI) mit einer Fläche von 1,2 cm² in der Mitte der mit unterschiedlichen Lösungen gefüllten Falcon-Tubes positioniert, wobei die Signalintensität des Speiseöls als Referenz diente. Es wurde der Quotient aus der in der ROI gemessenen Signalintensität von Speiseöl und der Testlösungen in Abhängigkeit der eingestellten Frequenz für die Signalunterdrückung bestimmt. Frequenzselektive Unterdrückung von Cholesterin/Cholesterinderivaten Experiment - Anordnung Cholesterin Wasser CDCl3 Speiseöl Cholesterinpalmitat Abb. 11: Plaquemodell zur Optimierung der Cholesterin/Cholesterinpalmitat-Signalunterdrückung. 32 4.2.3 In vivo Plaquedarstellung Carotiden Nach diesen Vorversuchen wurden erste Untersuchungen an den Halsarterien von Probanden und Patienten vorgenommen. Die Halsgefäße wurden ausgewählt, da aufgrund ihrer räumlichen Lage die zur Bildunschärfe beitragenden Bewegungskomponenten wie z.B. Atmung, Blutpulsation oder Herzbewegung im Vergleich zur Koronararteriendarstellung am Herzen deutlich geringer ausgeprägt sind. Sowohl die Plaquelokalisation als auch eine Plaquedifferenzierung erschienen hier am ehesten realisierbar zu sein. Es wurden 5 Patienten mit Verdacht auf eine Carotisstenose (2 Männer, 3 Frauen) und 1 gesunder männlicher Proband untersucht. Das mittlere Alter betrug 40,2 ± 21,8 Jahre. Die Lokalisation der Carotisbifurkation und Planung der nachfolgend beschriebenen Pulssequenzen zur Plaqueidentifikation erfolgte an einer Maximum-Intensitätsprojektion einer zuvor axial angefertigten Inflow-Angiographie (TR/TE/flip = 16/3,4/60, räumliche Auflösung = 0,78 x 1,56 x 3 mm, 75 Schichten, 2 Signalmittelungen). Zur Reduzierung von Blutpulsationsartefakten wurden fingerpulsgetriggerte TSE-Aufnahmen mit einem FOV von 200 mm bei einer Bildmatrix von 256² und 4 Signalmittelungen mit einer Kopfnackenspule zur Plaquedarstellung akquiriert. Die räumliche Auflösung in der Bildebene betrug 0,78 x 0,78 mm. Die Positionierung der 14 axialen Schichten mit einer Schichtdicke von 4 mm erfolgte in Höhe der Bifurkation zur A. carotis interna / externa. Zur Unterdrückung des Blutflusssignals und Verhinderung von Artefakten durch Schluckbewegungen kamen 60 mm dicke Absättigungsblöcke zum Einsatz. Die T1gewichteten Aufnahmen wurden mit einer Echozeit TE von 30 ms, einem TSE-Faktor von 3 und einem TR von 1 Herzzyklus, T2-gewichtete Aufnahmen mit einem TE von 60 ms, einem TSE-Faktor von 7 und einem TR von 2 Herzzyklen und Doppel-InversionRecovery-Aufnahmen mit einem TE von 33 ms, einem TSE-Faktor von 24, einem TR von 2 Herzzyklen und einer herzratenabhängigen Inversionszeit durchgeführt (Die maschineninterne Berechnung gewährleistet eine optimale Unterdrückug des Blutflusssignals). Zusätzliche T1- und T2-gewichtete Aufnahmen (Parameter wie o.b.) wurden mit einem frequenzselektiven Fettunterdrückungspuls erstellt. Koronarien Die Plaquedarstellung in den Herzkranzgefäßen wird im Vergleich zu den Carotiden nicht nur durch die geringeren Dimensionen der Koronarien, sondern auch durch die Bewegung des Herzens und die Atmung erheblich erschwert. Zusätzliche technische Anforderungen an die Bildgebungssequenzen sind daher notwendig (s. Kap. 3). Die Optimierung der Gefäßwanddarstellung erfolgte an 15 gesunden Probanden, hierunter 33 12 Frauen. Das Durchschnittsalter betrug 33,5 ± 12,6 Jahre. Plaqueabbildungen in den Koronarien wurden an 4 Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit (3 Männer) vorgenommen. Das mittlere Alter betrug 63,2 ± 11,2 Jahre. Sequenz 1: Anhand von Voraufnahmen erfolgte die Planung einer schnellen EKG- und atemgetriggerten 3D Turbo-Field-Echo Echo-Planar (TFE-EPI) Übersichtsaufnahme zur Lokalisation des gesamten Koronararterienbaumes. Die Atembewegung wurde mit Hilfe eines rechts-diaphragmal positionierten, eindimensionalen Navigatorpulses registriert, wobei die Datenerfassung in der Expirationsphase erfolgte (siehe Abb. 7). Es wurden 40 axiale Schichten mit einer Schichtdicke von 2,5 mm bei einer Bildmatrix von 163 x 256 und einem FOV von 340 mm, entsprechend einer räumlichen Auflösung von 1,3 x 2,1 mm, akquiriert. Der TFE-Faktor betrug 3, der EPI-Faktor 11 und der Half-Scan Faktor 0,6. Zur besseren Abgrenzung der Koronarien von ihrer Umgebung bzw. Kontraststeigerung wurde neben einem frequenzselektiven Fettunterdrückungspuls ein T2-gewichteter Präparationsvorpuls eingestrahlt. Gewählt wurde ein TR/TE/flip von 16/4,9/ 40 bei einer enddiastolischen Datenakquisition mit einem Datenakquisitionsfenster von 49 ms. Die reine Aufnahmezeit (ohne Berücksichtigung der Messzeitverlängerung durch die Atmung) betrug bei 2 Signalmittelungen und einer angenommenen Herzrate von 65 bpm 3 Minuten. Sequenz 2: Zur Analyse der herzphasenabhängigen Bewegung der zu untersuchenden Koronarie wurde eine EKG-getriggerte segmentierte SSFP-Sequenz mit TR/TE/flip = 2,6/1,3/60, 30-50 Herzphasen, 3,3 x 2,1 x 7 mm eingesetzt. Das Zeitintervall mit der geringsten Bewegung (meistens mittel- bis enddiastolisch) wurde zur Datenakquisition bei den nachfolgend beschriebenen Hochauflösungssequenzen verwendet. Sequenz 3: Zum Auffinden eines stenotischen Gefäßabschnitts wurde zunächst eine hochaufgelöste EKG- und navigatorgetriggerte 3D TFE (Bright blood) Aufnahme durchgeführt. Navigatorposition und Präparationspulse entsprachen der zuvor beschriebenen Übersichtsaufnahme. 20 Schichten mit einer Schichtdicke von 1,5 mm bei einer Matrix von 348 x 512, FOV von 360 mm, entsprechend einer räumlichen Auflösung von 0,7 x 1,0 mm, mit einem TR/TE/flip von 7,1/1,93/30 wurden zur Darstellung des gewünschten Gefäßabschnitts mit Hilfe des Drei-Punkte-Planungstools [122] positioniert. Zur Verringerung der Bildunschärfe durch die Herzbewegung wurde ein TFE-Faktor von 10, einem Datenakquisitionsfenster von ca. 70 ms entsprechend, gewählt. Die Aufnahmezeit (ohne Berücksichtigung der Messzeitverlängerung durch die Atmung) betrug bei einer Signalmittelung und einer angenommenen Herzrate von 65 bpm 5 Minuten. 34 Sequenz 4: Die Plaque- und Gefäßwanddarstellung wurde mit einer Doppel-Inversion-RecoveryTSE Sequenz ( Black blood) realisiert. Zur Unterdrückung des Blutsignals wurde in einem initialen Schritt mit einem ersten nichtselektiven Inversionspuls die Magnetisierung eines großen Volumens vollständig invertiert. Ein direkt nachfolgender zweiter selektiver Inversionspuls (Dicke = 10 mm) überführte das zu untersuchende Areal in den ursprünglichen Zustand. Unter Berücksichtigung des Blutrelaxationsverhaltens konnte über die Wahl des entsprechenden Triggerdelays (TD) eine optimale Unterdrückung des Blutsignals erzielt werden (siehe Abb. 22). Eine 5 mm dicke exemplarische Schicht wurde orthogonal zum stenosierten Gefäßverlauf eingestellt. Die in-plane Bildauflösung betrug 0,66 x 0,66 mm bei einer Matrixgröße von 512² und einem FOV von 340 mm. Die EKG- und navigatorgetriggerte Aufnahme wurde mit einem TR/TE von 2 Herzzyklen/ 29 ms, selektiver Fettunterdrückung, TSE-Faktor von 8 und 4 Signalmittelungen durchgeführt. Die Aufnahmezeit pro Schicht ohne Berücksichtigung der Meßzeitverlängerung durch die Atmung kann mit 4 Minuten bei einer angenommenen Herzrate von 65 bpm angegeben werden. 4.3 Darstellung der Koronararterienmorphologie mit MRT Untersuchungsablauf Um ein Vergleich zwischen der invasiven Herzkatheter-Koronarographie und der MRT zur Stenoselokalisation und -graduierung in den Herzkranzgefäßen durchführen zu können, wurde die Morphologie der Koronarien von Patienten mit koronarer Herzkrankheit mit der bright blood-Technik abgebildet. In einer ersten Patientengruppe (siehe Kap. 4.5) sollte die Abbildbarkeit der Koronarien und die Zuverlässigkeit der Untersuchungssequenz unter realen, patientenspezifischen Bedingungen wie wechselnder Atemlage, gelegentlicher Arrhythmien und Patientenunruhe auf Grund des Liegediskomforts überprüft werden. Bedingt durch technische Veränderungen (Navigatortechnik, Pulssequenzen etc.) am Tomographen, von denen insbesondere Verbesserungen bei der Gefäßdarstellung und Zuverlässigkeit des eingesetzten Untersuchungsprotokolls zu erwarten waren, wurde an einer zweiten Patientengruppe ein Vergleich der mittels MRT angefertigten Koronarographien und der als Goldstandard angesehene Koronardarstellung mit dem Herzkatheter durchgeführt. Der generelle Untersuchungsablauf war für beide Patientengruppen gleich und beinhaltete die im vorhergehenden Abschnitt beschriebene TFE-EPI-Übersichtsaufnahme, an der die Planung der verschiedenen Schichtstapel zur Darstellung der unterschiedlichen Gefäßäste mittels Drei-Punkte-Planungstool [122] erfolgte. 35 Patientengruppe 1: 3D Turbo-Field-Echo (TFE) Technik Neben der bereits oben genannten frequenzselektiven Fettunterdrückung und der enddiastolischen Datenerfassung mit einem Datenakquisitionsfenster von 60 - 80 ms wurden die Aufnahmen unter freier Atmung realisiert. Hierzu wurde ein eindimensionaler Navigatorpuls diaphragmal zur Registrierung der Zwerchfellbewegung und zur prospektiven Bewegungskorrektur eingesetzt. Die Datenerfassung erfolgte in der expiratorischen Atemlage mit einem Navigatorfenster von 5 mm. Die in-plane Auflösung betrug 0,7 x 1,0 mm bei einer Bildmatrix von 348 x 512 und einem FOV von 360 mm. Es wurden jeweils 20 - 25 doppeltangulierte (Drei-Punkte-Planung) 1,5 mm dicke Schichten unter Anwendung eines Sättigungsblocks (REST) zur Unterdrückung des subkutanen Fettsignals der Brustwand für das linke bzw. rechte Koronararteriengefäß aufgenommen. Zur Erhöhung des Kontrastes zwischen Gewebe mit kurzem T2, wie z.B. Myokard, und Gewebe mit langem T2, wie beispielsweise Blut, wurde ein nichtselektiver Vorpuls [13] eingestrahlt. Die zeitliche Abfolge der einzelnen Sequenzbausteine ist in Abbildung 12 illustriert. Es wurde ein TR/TE/flip von 7,1/1,93/30 mit einem TFEFaktor von 10 verwendet. In Abhängigkeit der Atem- und Herzfrequenz betrugen die Aufnahmezeiten zwischen 10-15 min für einen Schichtstapel. Die Gesamtuntersuchungszeit für den Patienten betrug zwischen 60 - 90 Minuten. 3D TFE Trigger Delay EKG Navigator 4 ms 30 ms Fettsupp. REST ... 15 ms AQ 3D TFE 70 ms Abb. 12: Timing und Sequenzbausteine für die 3D TFE-Pulssequenz mit Navigatortechnik zur Darstellung der Koronarien in der Patientengruppe 1. 36 Patientengruppe 2: 3D Balanced Turbo-Field-Echo (b-TFE) Technik Die balanced Turbo-Field-Echo Sequenz stellt eine Weiterentwicklung der Gradientenecho-Technik dar, mit der ein hoher Flüssigkeitsgewebekontrast erzielt werden kann. Die Repetitionzeit ist deutlich kürzer, wodurch entweder kürzere Datenakquisitionsfenster (geringere Bewegungsunschärfe) oder kürzere Messzeiten erzielt werden können (TR/ TE/flip = 4,8/2,4/100). Die Technik erlaubt die Detektion des kompletten Herzens in einem einzigen 3D-Datensatz [133]. Zur Erhöhung des Kontrastes wurde wie bei der 3D TFE-Technik ein nichtselektiver T2prep-Vorpuls [13] eingestrahlt. Bei einem FOV von 280 mm, einer Schichtdicke von 1,09 mm und einer quadratischen Matrix von 256² wurde zur Erleichterung späterer Reformatierungen ein isotroper Datensatz von 1,09 x 1,09 x 1,09 mm erzeugt. Bei einem TFE-Faktor von 18 betrug das Datenakquisitionsfenster 86 ms (Abb. 13). Durch Einführung zweier weiterer Navigatorpulse (über Brustwand und Herz) zur exakteren Bewegungskorrektur und der 3D MAG-Technik (3D Motion Adapted Gating = automatische räumliche Anpassung der Position des Navigatorfensters an eine ggf. veränderte Atemlage des Patienten) kann die Navigatorausbeute und damit die 3D bTFE Trigger Delay EKG 50 ms 15 ms MAG Navigator 30 ms 2 REST Fettsupp. Fettsupp. T2-prep ... 15 ms 4 ms AQ 3D bTFE 70 ms Abb. 13: Timing und Sequenzbausteine für die 3D b-TFE-Pulssequenz mit MAG-Navigatortechnik zur Darstellung der Koronarien in der Patientengruppe 2. 37 Aufnahmezeit beträchtlich reduziert werden [75]. Die Detektion des kompletten Herzens (90-110 axiale Schichten) konnte auf ca. 15-20 Minuten reduziert werden. Die Gesamtliegezeit für den Patienten betrug ca. 45 Minuten. Die gewählten Sequenzparameter stellen auf der Basis der vorangegangenen Probandenuntersuchungen die zur Abbildung der Herzkranzgefäße am besten geeigneten Einstellungen dar. 4.4 Spezifische Absortionsrate Die spezifische Absorptionsrate beschreibt die vom Patienten absorbierte Radiofrequenzenergie während einer durchgeführten Aufnahme pro Einheit des Körpergewichts und wird in W/kg Körpergewicht angegeben. Als Maß der thermischen Belastung des Patienten und Magnetostimulation galten die „Specific Absorption Rate“ (SAR) - Richtwerte nach IEC 60601-2-33 (IEC = International Electrotechnical Commission). Im Rahmen der koronaren Gefäßwanddarstellung und der morphologischen Abbildung der Herzkranzgefäße wurde gemäß IEC 60601-2-33 der erste Level (≤ 1,5 W/kg) mit Ausnahme einer kurzen Übersichtsaufnahme (20 Sekunden bei 3,7 W/kg) nicht überschritten, so dass eine übermäßige Belastung des Patienten durch eingestrahlte Radiofrequenzenergie ausgeschlossen werden kann. 4.5 Patientenuntersuchungen In Vorbereitung auf die Vergleichsstudie „Mehrschicht-Computertomographie (MSCT, Cardio-CT) und Magnetresonanztomographie (MRT, Cardio-MRT) vs. Herkatheter: Prospektive monozentrische Studie zur Korrelation zweier nichtinvasiver Methoden mit der Herzkatheteruntersuchung bei der Beurteilbarkeit koronarer Morphologie und ventrikulärer Funktion bei Patienten mit Angina pectoris und Herzinsuffizienz.“ (Ethikkommissions-Reg.-Nr: 11/2003) wurden insgesamt 44 Patienten untersucht, die in zwei Gruppen unterteilt wurden: Gruppe 1: Die erste Gruppe bestand aus 26 Patienten (Tabelle 1; 23 Männer; Alter: 61,9 ± 9,9 Jahre; Median: 61,5 Jahre), bei denen die linken und rechten Koronararterienäste mit einem 3D-Schichtstapel von jeweils 20-25 Schichten unter Anwendung des 3D TFEVerfahrens (siehe Kap. 4.3) erfaßt wurden. Von den in dieser Gruppe untersuchten Patienten hatten 36% ein Aortenvitium mit normalem Koronarstatus, 50% ein Aortenvitium mit koronarer Herzerkrankung (KHK), 7% eine KHK und 7% ein Mitralvitium mit KHK. Da nur eine Abschätzung der bildqualitätsmindernden Einflüsse (Atmung, etc.) angestrebt wurde, waren die zusätzlichen Erkrankungen der Patienten (Aortenklappenstenose, 38 Tabelle 1: Die Tabelle zeigt die Daten des ersten Patientenkollektivs, das kernspintomographisch mit dem Turbo-Field-Echo(TFE)-Verfahren untersucht wurde. m/w Alter [a] Gew icht [kg] Größe [cm] 1 B.W. m 64 81 180 AV,KHK 2x 2 H.D. m 58 93 175 AV(AI III) 3 F.-J.H. m 68 88 180 AV,(Z.n. 3-fach ACVB+LIMA-Bypass 4 A.B. m 55 89 167 AV,KHK 2x 5 K.B. m 64 94 174 KHK 2x 6 D.J. m 62 78 173 AV,Z.n. Istha-Korrektur 7 A.P. w 63 57 164 AV,MV 8 W.W. m 60 87 172 AV,Z.n.2-fach ACVB 9 G.S. m 61 90 178 AV,KHK 3x 10 J.B. m 73 92 176 AV 11 A.S. m 61 85 177 AV 12 A.S. w 65 79 167 MV,KHK 2x 13 H.N. m 64 78 173 AV,KHK 1x 14 J.L. m 74 83 165 AV,KHK 1x 15 K.K. m 61 83 175 AV,KHK 1x 16 J.W. m 46 90 174 AV,KHK 1x 17 U.T. m 65 63 151 AV 18 U.H. w 71 62 164 KHK 3x 19 D.B. m 64 79 172 AV,KHK 2x 20 R.S. m 42 84 182 AV(AI III) 21 J.C. m 36 91 186 AV 22 R.N. m 39 75 183 AV(AI) 23 U.W. m 74 88 173 AV,KHK 1x 24 B.M. m 58 77 172 AV 25 F.-J.S. m 56 84 188 AV(AI III) 26 L.R. m 58 90 187 AV,Z.n. 1-fach ACVB+Lima-Bypass lf.Nr 39 Diagnose Tabelle 2: Die Tabelle zeigt die Daten des zweiten Patientenkollektivs, das kernspintomographisch mit dem balanced Turbo-FieldEcho(b-TFE)-Verfahren untersucht und mit der konventionellen Angiographie verglichen wurde. m/w Alter [a] Gew icht [kg] Größe [cm] 1 H.H. m 61 87 175 KHK 3x 2 R.L. m 59 110 168 KHK 3x 3 W.M. m 66 70 168 AV, KHK 2x 4 J.P. m 69 66 160 KHK 2-3x 5 P.K. m 62 90 178 MV(MI),KHK 2x 6 J.B. m 60 86 167 KHK 3x 7 H.K. m 74 82 171 KHK 3x 8 I.S. w 72 69 162 AV, KHK 3x, Diab. 9 R.T. m 64 69 176 Koronararterienaneurysma 10 K.-H.H. m 64 76 175 KHK 3x, Diab. 11 H.S. m 78 74 165 KHK 3x 12 E.M. m 63 94 176 KHK 3x, Diab. 13 D.W. w 65 97 161 AV, KHK 3x, Diab. 14 H.P. m 69 97 186 KHK 2x 15 G.K. m 57 94 176 KHK 3x, Diab. 16 P.Kl. m 69 101 190 KHK 3x 17 U.L. m 50 80 168 KHK 3x 18 W.G. m 71 71 175 KHK 1x, MV lf.Nr. 40 Diagnose Mitralvitum etc.) ohne Bedeutung und störten die Homogenität des Patientenkollektivs nicht. Die Indikation der MRT-Untersuchung bestand für die Gruppe 1 darin, dass vor Kommissurotomie das Ausmaß der Aortenklappen - resp. Mitralklappenstenose bzw. der Anteil der Aortenklappen - resp. Mitralklappeninsuffizienz ohne Katheterpassage der Aortenklappe, wie bei retrogradem Herzkatheter unvermeidbar, bestimmt werden sollte. Dieser Untersuchung wurde für diese Gruppe mit schriftlichem Einverständnis der Patienten die Koronardarstellung mittels MRT angefügt. Der Ausschluss bzw. die Sicherung einer relevanten koronaren Herzerkrankung erfolgte mit der invasiven Koronarographie. Gruppe 2: Zwei Drittel der 18 Patienten aus Gruppe 2 (Tabelle 2) hatten als Haupterkrankung eine koronare Herzerkrankung, 17% ein Aortenvitium mit KHK, 11% ein Mitralvitium mit KHK und 6% eine Aneurysmafehlbildung. Das durchschnittliche Alter betrug 65,2 ± 6,7 Jahre (Median: 64,5 Jahre). Die koronarangiographische Darstellung mit MRT erfolgte mit der in Kapitel 4.3 beschriebenen 3D b-TFE-Methode mit erweiterter Navigatortechnik zur Erzeugung eines isotropen Datensatzes. Für diese Patienten sollten neben der Herzkatheteruntersuchung in einer orientierenden MRT Koronarstenosen bestätigt oder ausgeschlossen werden. Auch für diese Gruppe waren die zusätzlichen Erkrankungen der Patienten (Aortenklappenstenose, Mitralvitum etc.) ohne Bedeutung und störten die Homogenität des Patientenkollektivs nicht, da nur der Vergleich zwischen der MRT-Koronarographie und der HerzkatheterAngiographie angestrebt wurde. Für das übrige Drittel galt als Indikation der MRT-Untersuchung die Annahmen entsprechend der Gruppe 1. Als Ausschlusskriterien für die MRT-Untersuchung galten eine instabile Angina pectorisSymptomatik, Vorhofflimmern, Klaustrophobie sowie das Vorhandensein MR-inkompatibler und nicht entfernbarer Implantate wie Schrittmacher, Hörgeräte, Neurostimulatoren oder Insulinpumpen. Zwischen der MR- und der konventionellen KatheterKoronarangiographie lagen 2-81 Tage (Mittelwert ± Standardabweichung = 24 ± 22 Tage; Median = 20 Tage). Die klinische Sympomatik sowie die konservative Therapie der Patienten blieb während dieser Zeit unverändert. 4.6 Bildqualität Die MRT- Auswertung wurde von einem Facharzt für Radiologie mit langjähriger MRTErfahrung an einer separaten Workstation (EasyVision, R4, Philips Medical Systems, Best, NL) bzw. an einem konventionellen Computer (ViewForum, R3, Philips Medical Systems, Best, NL) vorgenommen. Es wurden multiplanare Reformatierungen (MPR) 41 bzw. Maximum-Intensitäts-Projektionen (MIP) von R. interventricularis anterior (RIVA), R. circumflexus (RCX) und rechter Koronararterie (RCA) angefertigt. Die qualitative Einschätzung der kernspintomographischen Aufnahmen erfolgte in Anlehnung an Sommer et al. [113] in drei Kategorien: Kategorie 1: Kategorie 2: Kategorie 3: 4.7 gute Bildqualität, Koronarien gut abgrenzbar, scharfe Konturen, keine Artefakte (Wert 2). mäßige Bildqualität, Koronarien ausreichend abgrenzbar, Konturen eindeutig, wenig Artefakte (Wert 1). schlechte Bildqualität, Koronarien schlecht abgrenzbar, Konturen undeutlich, artefaktbehaftet, diagnostisch nicht verwertbar (Wert 0). Konventionelle invasive Koronarographie Zur Untersuchung der Patienten mittels invasiver Koronarographie kamen die üblichen Standardtechniken zum Einsatz. Es wurden multiple Projektionen angefertigt und ohne Kenntnis der kernspintomographischen Ergebnisse befundet . Stenosen mit einer ≥ 50 % igen Einengung des Gefäßdurchmessers wurden als hämodynamisch relevant eingestuft. Die Koronarographien wurden von einem erfahrenen Koronarchirurgen ausgewertet. 4.8 Statistische Analyse Die statistische Auswertung wurde in Anlehnung an die statistische Analyse von Sommer et al. [113] und Vogl et al. [130] durchgeführt. Das Koronararteriensystem wurde gemäß der 15 Segment-Klassifikation der American Heart Association (AHA) [Austen, 1975] unterteilt. Die zusätzlich definierten Segmente 16 und 17 entsprechen dem Ramus interventricularis posterior (RIVP) und Ramus intermedius (Abb. 14). Es wurden nur Bildqualitäten der Kategorie 1 und 2 zur Auswertung berücksichtigt. Definition der Sensitivität Die Sensitivität beschreibt das Verhältnis zwischen der Zahl der echt positiv detektierten Kranken und der Gesamtzahl der Kranken, wobei die mit konventioneller HerzkatheterKoronarangiographie (=Goldstandard) ermittelte Anzahl der Gefäßabschnitte, in de42 Abb. 14: Segmenteinteilung des Koronararteriensystems gemäß der Klassifikation der American Heart Association (AHA) [2]. nen relevante Stenosen vorlagen, segmentspezifisch als Gesamtzahl definiert wurde. Der Zähler repräsentiert die Zahl der mit MRT richtig gefundenen Segmente mit Befund. Definition der Spezifität Die Spezifität beschreibt das Verhältnis von der Zahl der echt negativ detektierten Personen zur Gesamtzahl der Gesunden, wobei die mit konventioneller HerzkatheterKoronarangiographie (=Goldstandard) ermittelte Anzahl der Gefäßabschnitte ohne Befund segmentspezifisch als Gesamtzahl definiert wurde. Der Zähler repräsentiert die Zahl der mit MRT richtig gefundenen Segmente ohne Befund. Genauigkeit Die Genauigkeit ist ein Maß für die Übereinstimmung zwischen dem einzelnen Messergebnis und dem wahren Wert der Messgröße. Bei den in dieser Arbeit durchgeführten Untersuchungen repräsentiert die Genauigkeit die Zahl der mit der MRT korrekt klassifizierten koronaren Segmente, wobei als wahrer Messwert die Segmentbeurteilung mittels konventioneller Angiographie gilt. 43 5 ERGEBNISSE 5.1 Morphologie - Histologie 5.1.1 Postmortem Untersuchungen Kernspintomographisch konnten in allen 11 untersuchten Präparaten artheriosklerotische Plaques nachgewiesen werden. Die histologische Zuordnung zeigte, dass Areale, die in allen Bildgewichtungen hypointens in Erscheinung treten, überwiegend auf Kalzifikationen zurückzuführen sind. Lipide stellen sich in der T1- und ProtonendichteGewichtung hyperintens und in der T2-Gewichtung isointens dar. Fibröses Gewebe erscheint in der T1-Gewichtung isointens, während Protonendichte- und T2-gewichtete Aufnahmen diese Plaquekomponente hyperintens abbilden. Die postmortem Untersu- Abb. 15: Rechts: T2-gewichtete TSE-Querschnittsaufnahme eines Arteria iliaca-Präparates mit einer Plaque. Links: Arteria iliaka-Gefäßabschnitt mit Konnektoren für den Anschluss an eine Blutflussvorrichtung. chungen ergaben, dass die Plaques auch dann abbildbar waren, wenn mit einem Kunstherzen (assist device) das Gefäß pulsatil mit Altblut durchströmt wurde. Repräsentativ zeigt Abbildung 15 ein Arteria iliaca-Präparat nach Konnektion an PVC-Versorgungsleitungen zur Simulation eines Blutflusses. MR-tomographisch lassen sich in der T2Gewichtung isointense, intraluminal befindliche Bereiche abgrenzen, die einer weichen Plaque entsprechen. Stark hypointense Areale werden durch feste Plaquebestandteile, wie beispielsweise Kalzifikationen, hervorgerufen. Die nachfolgende Abbildung zeigt 44 Carotis mit Bifurkation Cholesterin? MR-Abbildung Histologie Abb. 16: Rechts: T2-gewichtete MRT-Aufnahme einer Carotis mit einer weichen Plaque (TR/TE = 3850/60, Schichtdicke = 3 mm, FOV=130 mm). Isointense Areale entsprechen einer cholesterinhaltigen Plaque, hypointense Areale repräsentieren das freie Gefäßlumen. Links: korrespondierender histologischer Schnitt im gleichen Gefäßabschnitt. eine T2-gewichtete MRT-Querschnittsaufnahme einer menschlichen Carotis nach Fixierung in einem mit Jonosteril gefüllten Behältnis. Histologisch wurde eine atheromatöse, cholesterinhaltige Plaque mit Schaumzellen und einer fibrösen Deckplatte nachgewiesen. Kernspintomographisch erscheint in dieser Bildgewichtung die cholesterinhaltige Plaque isointens, während die fibröse Deckplatte hyperintens in Erscheinung tritt. Das freie Lumen stellt sich hier hypointens dar, was auf einer im Präparat befindlichen Luftblase zurückzuführen ist. 5.1.2 Phantomversuche In in vitro Versuchen wurde getestet, inwiefern durch Variation eines frequenzselektiven Pulses zwei Hauptbestandteile einer weichen Plaque (Cholesterin bzw. Cholesterinpalmitat) gezielt unterdrückt werden können. Abbildung 17 zeigt protonendichtegewichtete TSE-Bilder, wobei durch Hinzuschalten eines Suppressionspulses die o.g. Plaquekomponenten selektiv abgesättigt wurden. Tabelle 3 zeigt die Berechnung des relativen Kontrastverhältnisses. Die Signalintensität des Speiseöls diente hierbei als Referenz (Das Fettsignal sollte durch die Suppressionspulse möglichst wenig beeinflusst werden.). Ein hoher Wert steht stellvertretend für eine gute Signalunterdrückung der 45 untersuchten Komponenten. Zum Einsatz kamen sowohl protonendichte-, T1- als auch T2-gewichtete Aufnahmetechniken, um die in der MRT üblicherweise zur Anwendung kommenden Bildgewichtungen abzudecken. Die Signalbestimmung in den 1,2 cm² großen ROI’s der entsprechenden Gefäße zeigt, dass Cholesterinpalmitat in einer T2-gewichteten Aufnahme mit einem um 200 Hz versetzten Puls effektiv zu unterdrücken war, während in T1- und protonendichtegewichteten Techniken dies am besten bei einem Frequenzshift von 180 Hz zu erreichen war. Das Cholesterinsignal lässt sich mit einem geringeren Frequenzshift von 180 Hz für T2- und protonendichtegewichtete sowie 150 Hz für T1-gewichtete Aufnahmen supprimieren, wie aus den Phantomversuchen hervorging. Frequenzselektive Unterdrückung von Cholesterin/Cholesterinderivaten ohne Unterdrückungspuls Cholesterin/Cholesterinesterunterdrückung PD – TSE – Sequenz Abb. 17: Protonengewichtete MRT-Aufnahme mit frequenzselektiver Cholesterin/Cholesterinpalmitat-Signalunterdrückung (rote Pfeile). Zum Vergleich: Das Signal vom Speiseöl bleibt weitgehend unverändert. 46 Tabelle 3: Relatives Kontrastverhältnis. Angegeben ist der Quotient der gemessenen Signalintensität von Speiseöl (=Referenz) und der zu testenden Lösungen. T2/T1/pd entsprechen T1-, T2- bzw. protonendichtegewichteten Aufnahmen; fs = frequenzselektiver Suppressionspuls; oh_fs = ohne Suppressionspuls. Sequenz Offset [Hz] Cholesterinpalmitat gel. in CDCl3 Wasser CDCl3 Cholesterin gel. in CDCl3 T2_oh_fs - 2,72 0,62 28,78 2,59 pd_oh_fs - 3,49 1,27 57,23 2,43 T1_oh_fs - 4,19 3,3 52,69 2,35 T2_fs-250 250 4,58 0,59 23,24 9,81 T2_fs-220 220 12,07 0,61 27,37 5,66 pd_fs-220 T1_fs-220 220 220 11,33 12,25 1,25 3,62 55,55 49,97 4,24 3,95 T2_fs-200 200 24,76 0,59 25,53 9,39 pd_fs-200 200 32,98 1,22 48,37 6,81 T1_fs-200 200 27,78 3,54 50,45 6,11 T2_fs-60 60 0,83 0,04 1,88 1,71 pd_fs-60 T1_fs-60 60 60 2,22 2,59 0,14 0,36 6,29 4,87 5,03 4,02 T2_fs-180 180 15,33 0,51 24,77 14,98 pd_fs-180 180 37,23 1,08 48,08 12,28 T1_fs-180 180 44,48 3,21 44,48 9,94 0 0,92 0,03 1,4 1,23 150 27,4 2,2 30,34 12,87 T2_fs-0 T1_fs-150 47 5.2 Probandenuntersuchungen Carotiden Die Anwendung der Multikontrast-MRT eignet sich gleichfalls für die Plaquedarstellung und -charakterisierung unter in vivo Bedingungen. Wie die Abbildungen 18 und 19 exemplarisch zeigen, konnte eine Plaqueabbildung in den Halsarterien bei allen 5 Patienten dargestellt werden. Harte Plaques, wie beispielsweise Verkalkungen, stellen sich kernspintomographisch unter in vivo Bedingungen ebenfalls als stark hypointense Carotis interna, links Plaque Carotis interna, rechts Abb. 18: Patient (62 j., m) mit einer fast verschlossenen linken Arteria carotis interna. Oben: Maximum-Intensity-Projection (MIP) einer konventionellen 2D Inflow-Angiographie, linksseitige Gefäße des Patienten. Unten: Doppel-Inversion-Recovery (IR)-TSE-Aufnahme mit einem Triggerdelay (TD) von 700 ms zur Gefäßwanddarstellung. Während die rechte A. carotis interna eine glatte Gefäßwand aufweist, sind in der linken iso-/ hyperintense Areale (= Plaque) innerhalb des Lumens abgrenzbar. Regionen - häufig mit Suszeptibilitätsartefakten - dar, während weiche Plaques signalreicher in Erscheinung treten. Eine histologische Aufarbeitung war im Rahmen dieser Arbeit nicht möglich, so dass eine Analyse der Plaquezusammensetzung nicht realisiert werden konnte. 48 Carotis Communis, links Plaque T1w-TSE T2w-TSE mit Fettsuppression Abb. 19: 33-jähriger Patient mit einer nicht lumeneinengenden, vermutlich weichen Plaque mit hyperintensem Signal in der T2-gewichteten TSE-Aufnahme mit Fettunterdrückung in der linken Arteria carotis communis. Die Plaque entspricht dem Stadium IV nach der StaryKlassifikation [118]. Koronarien Bedingt durch die Bewegung des Herzens und die unterschiedliche Position des Organs je nach Atemlage waren zur Plaquedarstellung in den Herzkranzgefäßen zusätzliche technische Anforderungen an die Bildgebungssequenz notwendig. In einer Voraufnahme wurde zunächst die Bewegung der entsprechenden Koronarie analysiert. Das Zeitintervall mit der geringsten Bewegung wurde zur Datenakquisition verwendet. Zusätzlich erfolgte die Registrierung der Atembewegung mit Hilfe eines eindimensionalen Navigatorpulses. Im Folgenden wird unter Verwendung der zur Zeit zur Verfügung stehenden Techniken anhand einiger repräsentativer Beispiele die aktuell erreichbare Bildqualität aufgezeigt. Es zeigte sich, dass bei Fehlen einer koronaren Herzerkrankung und unter idealen Aufnahmebedingungen (regelmäßige Atmung, Sinusrhythmus) die proximalen und mittleren Gefäßsegmente sowohl mit Bright blood- (z.B. 3D TFE) als auch Black bloodTechniken darstellbar waren (Abb. 20). Betont werden muss, dass MR-Angiographien aus Zeitgründen aus Datenblöcken mit in der Regel lediglich 20-25 Schichten angefer49 Koronarangiographie der RIVA Proband 3D TFE + Navigator BB-TSE + Navigator Abb. 20: Darstellung des proximalen und mittleren Gefäßabschnitts des R. interventricularis anterior (RIVA) einer 25-jährigen Probandin. Links: Parasagittale Maximum-Intensitäts-Projektion (MIP) einer atemgetriggerten (Navigator) 3D Turbo-FieldEcho (TFE)-Aufnahme mit einer Rekonstruktionsdicke von 1 mm. Rechts: Vergleichbare multiplanare Reformatierung eines Black blood Doppel-Inversion-Recovery Turbo-Spin-Echo (IR-TSE) Datensatzes. tigt und damit distale Gefäßabschnitte üblicherweise gar nicht erfasst wurden. Von den 15 untersuchten gesunden Probanden konnten in 11 Fällen qualitativ gute und damit aussagefähige Aufnahmen erzeugt werden. Bei 2 Probanden führte eine unregelmäßige Atmung zu einer geringen Navigator-Effizienz und damit zu vergleichsweise langen Messzeiten von über 15 Minuten für eine einzige Gefäßwanddarstellung. Die Bildqualität war in diesen beiden Fällen unzureichend. Bei zwei weiteren Probanden ließen sich trotz guter Bildqualität die Gefäßwände nicht hinreichend genug abgrenzen. Eine Gefäßwand-/Plaquedarstellung konnte bei allen 4 untersuchten Patienten erfolgreich abgeschlossen werden. Versuche zur Plaqueanalyse durch Anwendung von Multikontrastaufnahmen (T1w, T2w, PD) wurden aus Zeit- und Zumutbarkeitsgründen (zu lange Patientenliegedauer) nicht durchgeführt. Da die Bildrekonstruktionen in der Nachverarbeitung nur von einem begrenzten Volumensegment mit einer Tiefe von 1 bis 8 mm durchgeführt werden, müssen benachbarte Schichten mit betrachtet werden. Offensichtlich wird dies in der Abbildung 21, wo 50 fehlende Gefäßbereiche der rechten Koronararterie erst durch die Rekonstruktion benachbarter Schichten zu erkennen sind. Die im Gefäßlumen sichtbaren signalreichen Areale werden in diesem Fall durch das darüberliegende fettreiche Gewebe hervorgerufen, das partiell mit erfasst wurde (partial volume effect). Abbildung 22 zeigt eine typische Gefäßwanddarstellung, die an einem männlichen Probanden im Bereich des R. interventricularis anterior durchgeführt wurde. In der DoppelInversion-Recovery-Aufnahme lässt sich die signalreiche Gefäßwand eindeutig vom umgebenden Gewebe und vom signalarmen Lumen abgrenzen, das das invertierte und zum Zeitpunkt der Aufnahme im Nulldurchgang befindliche Blutsignal enthält. In Abbildung 23 sind Ausschnitte des Herzkranzsystems einer Patientin mit dilatativer Kardiomyopathie dargestellt. Ein regelmäßiger Herzschlag und eine optimale Atemlage der Patientin gewährleisteten eine gute Bildqualität. Die rechte Koronararterie konnte über eine Länge von 14,0 cm, der R. interventricularis anterior über 8,1 cm und Koronarangiographie der RCA Proband T2-TSE Black-Blood + Navigator Abb. 21: Black blood-Darstellung der ersten beiden Drittel der rechten Herzkranzarterie (RCA) einer 32-jährigen Probandin anhand zweier benachbarter Rekonstruktionen. Eine zuverlässige Beurteilung des Gefäßes und damit Diagnose kann nur durch die Betrachtung aller Schichten bzw. Rekonstruktionen gewährleistet werden. Doppel-IR-TSE-Aufnahme mit einem Triggerdelay von 662 ms und einem TSE-Faktor von 23. 51 der R. circumflexus über 3,0 cm abgebildet werden, wobei die Verfolgung der Gefäßverläufe nach distal durch die Anzahl der aufgenommenen Schichten limitiert wurde. RIVA 3D TFE & Navigator Dual-IR-TSE & Nav. Abb. 22: Koronare Gefäßwanddarstellung in einem 45-jährigen Probanden. Links: Enddiastolisch EKG- und atemgetriggerte 3D TFE-Akquisition der linken Koronararterie. Eingezeichnet ist der Schichtverlauf der nachfolgend aufgenommenen Doppel-IR-TSE Sequenz zur Gefäßwanddarstellung. Rechts: Die Black blood-Aufnahme mit einer Doppel-IR-TSE Sequenz (TD = 680 ms) zeigt eine glatte Gefäßwandstruktur der linken Koronararterie (nach der Bifurkation). Die MRT erlaubte ebenso die Untersuchung von implantierten Bypässen und ermöglichte eine Verlaufskontrolle des vaskulären Zustandes ohne ionisierende Strahlen. In der Abbildung 24 ist ein aortokoronarer Venenbypass über eine Länge von 11 cm dargestellt worden. Exemplarisch sind 4 benachbarte Rekonstruktionen gezeigt, die den Abgang des Bypasses, seinen Verlauf ventral der Pulmonalarterie und in Richtung des R. circumflexus zeigen. Mit Hilfe der MRT ließen sich Abgangsanomalien und deren topographische Lage zu ihrer Umgebung erfassen. Die Bildqualität erscheint ausreichend, so dass mit dieser Untersuchung zu einer Operationsindikation beigetragen werden kann (Abb. 25). 52 Koronarangiographie des RIVA Dilatative Kardiomyopathie RCA RIVA 3D TFE + Navigator RCX Abb. 23: Bright blood-Darstellung des Koronararteriensystems einer 15jährigen Patientin mit dilatativer Kardiomyopathie. Rekonstruktion des R. circumflexus und des R. interventricularis anterior aus dem gleichen 3D-Datensatz. Darstellung eines ACVB Bypass Aorta - RCX 3D TFE + Navigator Abb. 24: Darstellung eines aortokoronaren Venenbypasses von der aszendierenden Aorta (links) zum R. circumflexus bei einem 65jährigen Patienten. Die aufeinander folgenden Projektionen zeigen stückweise die ersten 6 cm des Bypasses. 53 Darstellung einer Abgangsanomalie MRT Herzkatheter Abb. 25: Abgangsanomalie bei einem 52-jährigen Patienten. Links: Das linke und rechte Herzkranzsystem mit gemeinsamem Ursprung kann MR-tomographisch eindeutig identifiziert werden. Rechts: Herzkatheter-Angiographie des Koronararteriensystems. Exemplarischer Methodenvergleich zwischen MR, IVUS und Herzkatheter Zur vergleichenden Abschätzung von Distanz- und Gefäßdimensionen wurden Messungen bei einer Patientin mittels IVUS, Herzkatheter und MRT einander gegenübergestellt. Bezogen auf den Goldstandard Herzkatheter zeigte sich, dass eine Längenund Querschnittsmessung mit allen Methoden möglich ist, was die folgenden Abbildungen illustrieren. Es wurde die Distanz vom Ursprung des R. interventricularis anterior bis zu einem implantierten Stent (Abb. 26) und die Gefäßdimensionen proximal des Stents gemessen (Abb. 27). Der räumliche Abstand von der Bifurkation bis zum Stent betrug in der MRT-Projektion 20 mm, im Herzkatheterbild 19 mm und im intravaskulären Ultraschall 18 mm. Die koronaren Gefäßquerschnitte 1 cm distal des RIVA-Abgangs konnten mit 4,0 mm (MRT), 4,7 mm (HK) und 3,8 mm (IVUS) angegeben werden. Querschnittsmessungen im Stenosebereich ergaben für das freie Gefäßlumen in der engsten Stelle kernspintomographisch einen Wert von 2,7 mm mit der Bright bloodTechnik und 2,4 mm mit dem Black blood-Verfahren. Die Herzkatheter-Angiographie lieferte einen Wert von 2,9 mm und der intravaskuläre Ultraschall 2,8 mm. Die exemplarischen Messungen sprechen für die Möglichkeit, mit größeren Patientenzahlen zuverlässige Schwankungsbreiten bei Distanz- und Querschnittsmessungen innerhalb der einzelnen Verfahren und zwischen den einzelnen Verfahren angeben zu können. 54 Methodenvergleich 20.3 mm 18.3 mm Stent MRT HK Stent Stent IVUS Abb. 26: Zum Vergleich der drei bildgebenden Verfahren MRT, Herzkatheter-Angiographie (HK) und intravaskulärer Ultraschall (IVUS) wurde eine Längenbestimmung vom Abgang des RIVA bis zum Stentbeginn vorgenommen. Gemessene Distanzen: MRT=20,2 mm, HK=19,1 mm und IVUS=18,3 mm. 56-jährige Patientin mit stenotischer Veränderung des RIVA. Methodenvergleich C 2.5 mm 2.4 mm A 4.0 mm 2.7 mm D 1.1 mm 3.0 mm IVUS MRT E B HK IVUS Abb. 27: Querschnittsbestimmung des R. interventricularis anterior in der gleichen Patientin mit MRT (A,C), HK (B) und IVUS (D,E). Im Bereich der stenotischen Veränderung wurden mit MRT Bright blood-Technik (A) ein Lumendurchmesser von minimal 2,7 mm, mit der Black blood-Technik (C) 2,4 mm, Herzkatheter 2,9 mm und IVUS 2,8 mm (E) gemessen. 55 5.3 Patientenuntersuchungen Die durchschnittliche Untersuchungszeit der Patienten der ersten Gruppe betrug 76 ± 18 Minuten, die der zweiten Patientengruppe 43 ± 10 Minuten. In der nachfolgenden Tabelle ist die Bildqualität der magnetresonanztomographischen Aufnahmen beider Patientengruppen aufgeführt. Die Untersuchungsergebnisse mit einer Bildqualität der Kategorie 3 („schlechte“ Bildqualität) wurden als diagnostisch nicht verwertbar interpretiert und in der späteren, statistischen Betrachtung nicht berücksichtigt. In der zweiten Untersuchungsgruppe konnten generell qualitativ hochwertigere Bilddatensätze erzeugt werden. Die mittlere Bildqualität betrug in der ersten Patientengruppe 0,92 ± 0,80, in der zweiten 1,33 ± 0,77 (dimensionslose Einheit). Tabelle 4: Bildqualität kernspintomographischer Aufnahmen. Bildqualität 1.Patientenkohorte 2.Patientenkohorte 27% 38% 35% 50% 33% 17% 0,92 ± 0,80 1,33 ± 0,77 gut mäßig schlecht mittlere Bildqualität ± SD 1) 1) 5.3.1 Bildqualitäts einteilung: 0=s chlecht, 1=m äßig, 2=gut Erste Patientengruppe In der Auswertung und Beurteilung der MRT- Aufnahmen aus der ersten Patientengruppe ließ sich erkennen, dass die bildqualitätsmindernden Einflüsse wie unregelmäßige Atemlage oder Arrhythmien, die auch bei den Probandenuntersuchungen gelegentlich zu nicht verwertbaren Bilddatensätze führten, deutlich zunahmen. Von 26 möglichen Untersuchungen waren ca. ein Drittel (35%) als unzureichend zu betrachten, so dass eine hinreichend vergleichbare Bildqualität zur invasiven Koronarographie nicht erreichbar war. Die nachfolgenden Abbildungen (Abb. 28-31) zeigen einige repräsentative Beispiele aus dieser Patientengruppe. Abbildung 32 zeigt ein Beispiel einer MRT- Aufnahme mit schlechter Bildqualität. Bedingt durch eine stark unregelmäßige Atmung des Patienten erfolgte die Navigatorgetriggerte Datenakquisition nicht in der zuvor definierten günstigen expiratorischen Atemlage, sondern in erheblichem Umfang in der Atemmittellage. Da die bei dieser 56 Koronarangiographie der RCA ohne Befund MRT Herzkatheter Wenige Arrhythmien, unregelm. Atmung Abb. 28: Patient , 66 J., mit AV ohne koronarangiographisch gesichertem, pathologischen Koronarbefund. Links: MIP von einer MRT-Aufnahme der rechten Herzkranzarterie. Distale Gefäßabschnitte sind projektionsbedingt nicht abgebildet. Bildqualitätsmindernde leichte Unregelmäßigkeiten der Herzrate und der Atemlage während der Datenakquisition. Rechts: Vergleichbare RCA-Darstellung mit HK. Koronarangiographie der RCA mittelgradige 1 cm lange Stenose RCA 10 mm Herzkatheter MRT Abb. 29: Patient, 75 J., mit mittelgradiger Stenose 6 cm distal des Ostiums. Links: MIP einer MR-Aufnahme der rechten Herzkranzarterie. Rechts: Vergleichbare RCA-Darstellung mit HK. 57 Koronarangiographie des RIVA Mittelgradige Abgangsstenose (ca. 75%) eines Diagonalastes. Geringe Stenose RIVA n. Abgang D. D1-ST MRT Herzkatheter Abb. 30: Patient, 64 J., mit einer 75 % igen Abgangsstenose eines Diagonalastes und geringen stenotischen Veränderungen des RIVA nach Abgang des Diagonalastes. Links: MIPs einer MRAufnahme der linken Herzkranzarterie. Rekonstruktionsbedingt ist der Abgang der linken Koronarie nicht abgebildet. Rechts: Darstellung des linken Koronararterienbaums mit HK. Koronarangiographie der linken Herzkranzarterie RCX und RIVA entspringen aus dem Ostium MRT Herzkatheter Wechselnde Atemlage Abb. 31: Patientin, 65 J., mit direkten Ursprung des RIVA und RCX aus dem Ostium. Links: MIPs einer MR-Aufnahme der linken Herzkranzarterie. Rechts: Darstellung des linken Koronararterienbaums mit HK. 58 Technik durchgeführte Schichtpositionskorrektur stabile Ausgangdaten voraussetzt, tragen Atemunregelmäßigkeiten z.T. zu einer beträchtlichen Bildunschärfe - wie in der Abbildung zu sehen - bei und vermindern so die diagnostische Aussagekraft. Es wurden insgesamt 22 relevante Stenosen mittels invasiver Koronarographie nachgewiesen, von denen 10 in der rechten Herzkranzarterie, 10 im Hauptstamm der linken Koronararterie und im RIVA, sowie 2 im RCX-Bereich lokalisiert waren. MRtomographisch waren in 15 Fällen Gefäßveränderungen detektierbar, von denen nur 4 als diagnostisch relevante Stenosen eingestuft wurden. Auf Grund der geringen Anzahl an detektierten Stenosen von durchschnittlich 0,85 pro Patient, wurde auf eine statistische Betrachtung verzichtet. Koronarangiographie des RCX MRT Wechselnde Atemlage Abb. 32: 56-jährige Patient mit einer nicht relevanten RIVA-Stenose nach RCX-Abgang. RCX mit Wandunregelmäßigkeiten. Bildunschärfen wurden verursacht durch eine stark variierende Atemlage. Links: parasagittale MIP des R. circumflexus. Rechts: axiale MIP des R. circumflexus. 59 5.3.2 Zweite Patientengruppe (KHK - Patienten) Durch die erwarteten Verbesserungen bei der kernspintomographischen Abbildbarkeit der Herzkranzgefäße durch Weiterentwicklungen in der Hard- und Software wurde eine zweite Untersuchungsgruppe mit Patienten mit überwiegend koronarer Herzkrankheit gebildet, um einen Vergleich mit der Herzkatheter-Koronarographie als Goldstandard anstreben zu können. Wie aus Tabelle 4 ersichtlich ist, konnte die Zahl der Untersuchungen mit schlechter Bildqualität durch die veränderten Aufnahmetechniken auf 17% reduziert werden, während eine nahezu Verdopplung der Aufnahmen mit guter Bildqualität erzielt wurde. In den nachfolgenden Abbildungen (Abb. 33-36) werden einige repräsentative Beispiele aus dieser Patientengruppe demonstriert. a b RCA RCA Perip. RCA Abb. 33: 63-jähriger Patient mit koronarer 3-Gefäßerkrankung; (a) koronarangiographische Darstellung der RCA mit ca. 50 % iger Stenose im prox. Gefäßdrittel; (b) magnetresonanztomographische Abbildung desselben Gefäßes wie in (a) mit zusätzlicher Darstellung der RCA-Peripherie in anderer Projektion (kleines Bild). 60 a b RIVA RIVA RCX RCX RCX Abb. 34: Patient aus Abb. 33; (a) HK-Darstellung des RIVA mit hochgradigen Stenosen im Abgangsbereich und nachfolgender 75 % iger Stenose im Verlauf; (b) MRT-Vergleichsdarstellung mit zusätzl. Abbildung des RCX (kleines Bild). a RIVA b RCX RCX RIVA RIVA Abb. 35: Patient, 66 J., mit komb. AV und 3-Gefäß-KHK; (a) stark wandveränderter RCX mit signifikanten Stenosen, im HK dargestellt; (b) vergleichbares MRT-Bild des RCX sowie des RIVA mit ausgedehnter Stenose vor R. diagonalis-Abgang, RIVA und Stenose im kleinen Bild zusätzlich dargestellt, im HK-Bild nicht sicher erkennbar. 61 a b PA Ao RCA RCA LV RA RA RIVA Periph. RCA Abb. 36: 51-jähriger Patient mit koronarer 3-Gefäßerkrankung; (a) koronarangiographische Darstellung der rechten Koronararterie mit hochgradiger Stenose in der prox. RCA und aneurysmatischer Aussackung am Abgang eines rechtsventrikulären Astes; (b) magnetresonanztomographische Vergleichsdarstellung und zusätzlicher Abbildung der peripheren RCA im kleinen Bild in anderer Projektion. 5.4 Auswertung der Patientendaten Bei 12 von 18 Patienten wurde mit der konventionellen Angiographie eine koronare 3Gefäßerkrankung diagnostiziert. Die Berechnung der statistischen Parameter (Sensitivität, Spezifität etc.) erfolgte gemäß der Einteilung der Koronarsegmente der American Heart Association (AHA) [2] segmentspezifisch (s. Abb. 14). In der nachfolgenden Tabelle sind die statistischen Berechnungen in Analogie zu den Literaturdaten von den proximalen und mittleren Anteilen des Koronararteriensystems (Segmente 1-3, 5-7 und 11) angegeben [59, 113]. Es wurden nur die Bildqualitäten der Kategorie 1 und 2 berücksichtigt. In der zweiten Gruppe wurden insgesamt 46 relevante Stenosen mittels invasiver Koronarographie nachgewiesen, von denen 15 in der rechten Herzkranzarterie, 25 im Hauptstamm der linken Koronararterie und im RIVA, sowie 6 im RCX-Bereich lokali62 siert waren. In der statistischen Berechnung wurden in der Summe 99 Segmente berücksichtigt. Die mittlere Sensitivität, Spezifität und Genauigkeit für diese Patientengruppe ist mit 62 %, 73 % und 71 % anzugeben. Insgesamt wurden von den 46 relevanten Stenosen (Stenosen ≥ 50 %) 30 kernspintomographisch korrekt eingestuft. Die Sensitivität der MR-Angiographie zur korrekten diagnostischen Beurteilung der Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit (keine, 1-, 2-, bzw. 3-Gefäßerkrankung) beträgt in der zweiten Untersuchungspopulation 61 %. Tabelle 5: Patientenkollektiv 2: Genauigkeit, Sensitivität und Spezifität der MR-Angiographie im Nachweis von relevanten Stenosen von ≥ 50 % in den proximalen und mittleren Segmenten (1-3, 5-7, 11), wobei nicht beurteilbare Segmente nicht gewertet wurden. 1 RCA 2 3 Genauigkeit[%] 80 71 80 87 60 Zahl Zahl Zahl Zahl 7 5 2 1 6 4 2 2 7 1 1 1 10 3 2 0 47 71 88 83 78 43 67 75 67 75 20 50 88 50 88 33 60 100 100 83 Segment der richtig negativen der richtig positiven der falsch negativen der falsch positiven Prävalenz [%] Sensitivität [%] Spezifität [%] pos. prädiktiver Wert [%] neg. prädiktiver Wert [%] Hauptstamm + LAD 5 6 7 63 RCX 11 Mittelwert 80 40 71 2 7 4 2 4 8 1 2 4 2 4 5 73 64 50 78 33 60 89 67 80 80 40 33 44 29 50 45 62 73 6 Diskussion Eine vollständige Abbildung des Koronararteriensystems mit einer exakten Lokalisation, Beschreibung der räumlichen Ausdehnung und Zusammensetzung atherosklerotischer Veränderungen bilden die Grundlage zur Beurteilung der diagnostischen Relevanz stenotischer Veränderungen und sind daher von großem klinischen Interesse. Im Röntgenbild des Lumens [36, 73] lassen sich Plaques, die zu akuten koronaren Ereignissen führen (weiche Plaques), häufig nicht darstellen. Unser derzeitiger Wissensstand ist, dass bei der Abbildung der luminalen Veränderungen das wahre Plaqueausmaß unterschätzt wird, und die meisten akuten Koronarsyndrome an Stellen ohne flusslimitierenden Stenosen (< 50 %) [36, 73] auftreten. Wie durch Glagov et al. berichtet [44], stellt die äußere Remodellierung der Arterie unter relativer Beibehaltung des Lumendurchmessers eine Anpassungsreaktion auf endotheliale Läsionen und atherosklerotische Plaquebildung dar. Die nachfolgende Plaqueprogression mit einer das Lumen betreffenden Stenose stellt eine spätere Stufe in der Entwicklung der Atherosklerose dar. Darüber hinaus gibt es überwältigende Beweise, dass Entzündungen und die damit zugrunde liegenden molekularen und zellulären Mechanismen eine Schlüsselrolle bei der Initiierung und Entwicklung thrombotischer Komplikationen der Atherosklerose spielen[71, 100]. Es ist allgemein anerkannt, dass die meisten akuten Koronarsyndrome durch lokale Thrombose an Stellen mit entzündeten und verletzlichen Plaques entstehen (dünne fibröse Kappe, lipidreiches Atherom) [19, 22, 34, 36, 109]. Während eine Vielzahl an invasiven und minimalinvasiven Bildgebungsmethoden, wie z.B. intravaskulärer Ultraschall (IVUS) [30], IVUS-Elastographie [28], konventionelle Angiographie [1], Angioskopie [39], Thermographie [16] oder Multidetektor-Computertomographie [42] zur Plaque-Bildgebung angewendet werden, hat sich die MRT zu einem vielversprechenden, nichtinvasiven Bildgebungsverfahren für den in vivo Nachweis und die Charakterisierung von atherosklerotischen Läsionen entwickelt [37, 128, 139]. Die Motivation dieser Arbeit war zu überprüfen, inwieweit die Kernspintomographie zum aktuellen Zeitpunkt in der Lage ist, neben einer rein morphologischen Darstellung und Beurteilung des koronaren Gefäßsystems, eine Plaquecharakterisierung zu erreichen. Dazu wurden in einem initialen Schritt in in vitro Experimenten geeignete Aufnahmetechniken ermittelt, die es erlauben, sowohl unter einfachen (hier: Carotiden) als auch unter komplizierten in vivo Bedingungen, wie bei den Koronarien, eine Plaqueklassifikation zu realisieren. 64 6.1 In vitro Experimente Morphologie und Diskriminierung der Plaque Die bisher in der Diagnostik der Atherosklerose eingesetzten Untersuchungsmethoden, wie zum Beispiel kontrastmittelverstärkte Röntgenangiographie, erlaubten lediglich eine Beurteilung des Ausmaßes der atherosklerotischen Veränderungen. Loewe et al. [74] konnten in einer postmortem Studie mit 30 Iliakalarterien unter Einsatz eines 0,5 TeslaMagneten und Vergleich der Ergebnisse mit der Histologie nachweisen, dass die hochaufgelöste MRT durch Verwendung von Multikontrast-Aufnahmen (T1w, T2w, PD) eine Gewebecharakterisierung der einzelnen Plaquekomponenten ermöglicht. Die in dieser Arbeit untersuchten 11 Gefäßstücke wurden gleichermaßen histologisch aufgearbeitet. Die Ergebnisse der MRT-Untersuchungen der Arbeitsgruppe Löwe et al. zeigten, wie in den in dieser Arbeit vorgestellten Experimenten - sowohl statisch als auch im pulsatilen Flussmodell -, daß eine Differenzierung zwischen fibrösem und cholesterinreichem Plaquegewebe möglich war (siehe Abb. 16). Die Signalintensität von fibrösem Plaque nahm von 28,3 ± 3,8 in T1-gewichteten Pulssequenzen auf 49,1 ± 8,2 in T2-gewichteten Pulssequenzen signifikant zu (p>0,0001). Im Gegensatz dazu unterschied sich die Signalintensität von cholesterinreichem Plaquegewebe auf T1-gewichteten Pulssequenzen nicht signifikant von der auf T2-gewichteten (28,2 ± 5,4 vs. 25,5 ± 5,9; p=n.s.). Die MRT zeigte insgesamt eine hohe Sensitivität und Spezifität im Vergleich zur histologischen Untersuchung in der Diagnostik von fibröser und lipidreicher Plaque. Auch Nikolaou et al. evaluierten die Eignung von hochauflösender MRT und Mehrschicht-CT bei der Darstellung und Differenzierung atherosklerotischer Koronarwandveränderungen im Vergleich zur Histopathologie [87]. Sie untersuchten 10 menschliche Leichenherzen unmittelbar nach Explantation. Kernspintomographisch wurden mit verschiedenen Pulssequenzen (T1w, T2w, PD) multiple Querschnitte im Verlauf der proximalen LAD mit einer räumlichen Auflösung von 0,2 x 0,2 x 3 mm akquiriert. Mit der Mehrschicht-CT konnten Bilder mit einer räumlichen Auflösung von 0,6 x 0,6 x 0,6 mm aufgenommen werden. Die MRT- und CT-Bilder wurden mit den Ergebnissen der histopathologischen Schnitte korreliert. Die Gesamtzahl identifizierter Plaques und die Sensitivitäten von CT und MRT für verschiedene Plaque-Typen wurden ermittelt. In den durch die MRT und Mehrschicht-CT dargestellten Gefäßabschnitten wurden in der Histopathologie 22 atherosklerotische Läsionen identifiziert. 19 dieser Läsionen wurden mit der MRT erkannt. In der MRT konnten typische Signalmuster für fetthaltige, fibröse und kalzifizierte Plaques ermittelt werden. Im Mehrschicht-CT konnten 16 der 22 Plaques identifiziert werden. Die mittlere Hounsfield-Dichte für fetthaltige Plaques war 50±12 HU, für fibröse Plaques 89±31 HU. 65 Paul et al. [90] postulierten, dass nicht der Grad der Stenosierung, sondern die Zusammensetzung des instabilen Hochrisikoplaques mit vermehrter Fett- und fibröser Einlagerung der entscheidende Faktor für das Risiko eines kardiovaskulären Ereignisses darstellt. Das Ziel der Arbeitsgruppe bestand darin, einen Vergleich der hochauflösenden MR hinsichtlich des Nachweises instabiler Plaques mit dem CT-CalciumScore in histologischer Korrelation zu erreichen. Untersucht wurden sechs ex vivo Herzen von Patienten mit KHK. Die histologische Aufarbeitung erfolgte auf Basis der Stary - Klassifikation (III-IV = unkomplizierte Plaques; V-VI = komplizierte Plaques; siehe Abb.5). Mittels hochauflösender MR an einem 1,5T MR-Tomographen wurden die Komponenten Fett, Kollagen und Kalk anhand der Signalintensitäten differenziert und in jedem Schnitt den Stary-Typen IV - VI zugeordnet. Durch die CT erfolgte die Quantifizierung des Kalks mit der Agatston-Methode. Unter diesen Untersuchungsbedingungen konnten mittels hochauflösender MR die Hochrisikoplaques Typ Va - Vc anhand unterschiedlicher Signalintensitäten identifiziert werden. Signalarmer Kalk als Hauptkomponente des Typs Vb, ließ sich vom signalreichen fibrösen Gewebe (Vc) und der mäßig signalintensen Fettnekrose (IV, Va) aufgrund verkürzter T2-Zeiten differenzieren. In der CT fand sich ein mittlerer Agatstonscore von 836 ± 940 (121 - 2605). Die CT korrelierte histologisch nur hinsichtlich des Typs Vb. Man schloss daraus, dass die hochauflösende MRT ein sensitives Verfahren im Nachweis der atherosklerotischen Hochrisikoplaque-Typen Va -c sei. Im Gegensatz dazu scheint mit dem Agatstonscore nur ein Nachweis von Plaques des Typ Vb wegen des vermehrten Kalkgehaltes möglich zu sein. Zur Klärung der Frage, inwieweit sich cholesterin-/cholesterinesterhaltige Plaquekomponenten gezielt unterdrücken lassen, wurde in Addition zu den von Löwe, Paul und Nikolaou beschriebenen Multikontrast-Aufnahmen [74, 87, 90] zusätzliche Aufnahmetechniken unter Einstrahlung eines selektiven Radiofrequenzpulses an einem Phantom getestet. Wie aus der Tabelle 3 zu entnehmen ist, ließ sich das Signalverhältnis von Speiseöl und die als Hauptbestandteile einer weichen Plaque diskutierten Substanzen Cholesterin bzw.Cholesterinpalmitat auf das ca. 6-7 bzw. 10-fache in allen Bildgewichtungen steigern. Die Ergebnisse deuten somit darauf hin, dass eine Untersuchung einzelner Plaquekomponenten theoretisch denkbar ist. Weitere Versuche, eine vergleichbare Signalabsättigung in einem größeren Beobachtungsfeld zu erreichen, waren jedoch vergeblich. Erklärt werden kann dies durch die in jedem System vorhandenen Inhomogenitäten des Magnetfeldes, die u.a. unterschiedliche Anregungsfrequenzen zur Folge haben. Eine optimale Unterdrückung des Signals einer Komponente im Zentrum des Magneten muss demnach nicht zwangsläufig zu zufriedenstellenden Resultaten in der Peripherie führen. Zur besseren Veranschaulichung wurde mit einem zylindrischen Phantom mit einem Durchmesser von 40 cm, gefüllt mit Kupfersulfatlösung, ein Homogenitätstest durchgeführt. 66 Abb. 37: Transversale Aufnahme vom Körperphantom. Dargestellt wurde der Realteil des akquirierten Signals. Der Frequenzshift von Wellenberg zu Wellenberg beträgt 64 Hz. Gradientenecho-Aufnahme mit einer Echozeit von 15,6 ms. Die Sequenzparameter wurden so gewählt, dass die Magnetisierung nach vorheriger Anregung nach 15,6 ms ausgelesen wurde. Dieser Wert entspricht der Zeitdauer, die die Magnetisierung benötigt, um in einem 1,5 Tesla System mit einer Resonanzfrequenz von 64 MHz eine vollständige Umdrehung im rotierenden Koordinatensystem zurückzulegen. Sichtbar wird dies in der Abbildung 37, wo nur der Realteil des Phantoms wiedergegeben ist. Die Distanz von Wellenberg zu Wellenberg, d.h. heller Ring zu hellem Ring, beträgt exakt 64 Hz. Da die chemische Verschiebung zwischen Wasser und Fett 3,5 ppm (=224 Hz) entspricht, ist eine eindeutige Fettanregung in Bereichen jenseits dreier Wellenberge nicht mehr gegeben. Ähnliches gilt auch für die untersuchten Plaquekomponenten Cholesterin und Cholesterinpalmitat, deren chemische Verschiebungen in der Nähe des Fettsignals liegen. Damit bleibt festzustellen, dass der homogene Bereich, der eine zuverlässige Cholesterin/Cholesterinesterunterdrückung zulässt, auf einen Radius von kleiner als 15 cm beschränkt ist. Müssen größere Objekte untersucht werden, was bei Patienten generell der Fall ist, können mit dieser Technik und bei beschränkter Homogenität der Anlage irrtümlicherweise auch Komponenten supprimiert werden, die nicht unterdrückt werden sollen. Eine Plaqueanalyse durch selektive Signalunterdrückung, wie in den ex vivo Versuchen demonstriert, erscheint in vivo mit der zur Zeit vorhandenen Hard- und Soft67 ware aller Voraussicht nach nur bedingt möglich zu sein. Daher wurden für die weiterführenden Experimente an Probanden und Patienten diese Form der Plaqueanalyse zunächst nicht mehr weiter verfolgt. Wegen der zu erwartenen verbesserten Feldhomogenität der neuen Magnetgeneration erscheint jedoch ein zukünftiger Einsatz der frequenzselektiven Unterdrückungstechniken zur Plaquedifferenzierung sehr hilfreich. 6.2 In vivo Experimente 6.2.1 Halsgefäße Im Anschluss an die experimentelle Vorphase wurden erste Probandenuntersuchungen vorgenommen. Die Untersuchung der Halsgefäße wurden von Botnar et al. [11] als geeignet angesehen, da hier keine oder bestenfalls nur eine geringe Beeinflussung der Bildqualität durch Bewegungsartefakte (Atmung, Herzkontraktion) zu erwarten war, so dass eine hinreichend genaue Plaquedarstellung realisiert werden konnte. Es gelang, durch die Verwendung der Hals-Nacken-Spule, ein gutes Signal-zu-Rausch-Verhältnis zu erreichen, welches eine zufriedenstellende Bildqualität zur Abbildung der Plaqueareale gewährleistete. Wie in den Abbildungen 18 und 19 zu sehen ist, können Plaques nach der Stary-Klassifikation in den Carotiden diskriminiert werden. Dieses wurde bereits von Johnstone et al. [55] an unterschiedlichen Gefäßen demonstriert. Eine Anpassung dieser Untersuchungstechniken zum Einsatz an den Koronarien beschränkte sich in dieser Arbeit aus Zumutbarkeitsgründen (lange Patientenliegedauer) auf die Doppel-Inversion-Recovery-Sequenz, die exemplarisch, wie beim Methodenvergleich (IVUS, HK, MRT), zur Darstellung der Gefäßwand eingesetzt wurde, aber für eine Plaquedifferenzierung in den Herzkranzgefäßen alleine nicht ausreichend ist. 6.2.2 Einsatzgebiete der MR-Koronarographie Auf der Basis der vorangegangenen Experimente wurden im weiteren Verlauf der Arbeit sowohl Bright blood- als auch Black blood-Techniken eingesetzt, um Erfahrungen hinsichtlich der Einsatzgebiete der MR Koronarographie zu erkunden. Aortokoronare Bypässe (Abb. 24) und Abgangsanomalien (Abb. 25) konnten ebenso wie Gefäßanomalien (z.B. Aneurysmata bei Kawasaki-Syndrom, siehe Abb. 39) erfolgreich in Patienten-(Probanden) Untersuchungen demonstriert werden. 68 RCA Ao Ao RCA RIVA LA-Tumor Ao RCX Abb. 38: Patientin, 42 Jahre, mit echokardiographisch nachgewiesenem Vorhofmyxom (LA-Tumor) und bekanntem Risikoprofil (Rauchen, familiäre Disposition) für die koronare Herzerkrankung. Maximum-Intensitätsprojektion einer 3D-bTFE-Aufnahme mit Navigatortechnik. Ao = Aortenwurzel, RIVA = Ramus interventricularis anterior, RCX = Ramus circumflexus, RCA = rechte Koronararterie. Patienten mit Niereninsuffizienz und junge Patienten Aus chirurgischer Sicht wäre es wünschenswert, eine nichtinvasive Methode wie die Magnetresonanztomographie diagnostisch sicher als Screening- und Verlaufskontrollmethode einsetzen zu können. Profitieren würden insbesondere diejenigen Patienten, die z.B. niereninsuffizient sind, da auf eine belastende Kontrastmittelgabe - wie bei der konventionellen Angiographie erforderlich - verzichtet werden kann, sowie junge Patienten mit nachgewiesenem Risikoprofil für die koronare Herzerkrankung, bei denen z.B. ein Klappenvitium, Tumor o.ä. echokardiographisch nachgewiesen ist, eine koronare Herzerkrankung aber relativ unwahrscheinlich zu sein scheint. Die in Abbildung 38 beschriebene Patientin (nicht im Patientenkollektiv dieser Arbeit berücksichtigt) ist als Beweis für die Anwendbarkeit ohne Herzkatheterangiographie aufgrund von Echo- und MRT-Diagnosen operiert worden. Patienten mit Bypässen und Stents Zusätzlich wären regelmäßige Verlaufskontrollen zur Überprüfung der Funktion von Bypässen bzw. Stents erstrebenswert. Die MRA koronarer Graft-Bypässe (sowohl Vv. saphenae als auch Aa. mammariae internae) wird durch ihre relativ geraden und vorhersehbaren Verläufe und ihre größeren Lumina im Vergleich zu nativen Koronararterien 69 vereinfacht. Sowohl Spin-Echo [54, 102, 134] als auch Gradienten-Echo- [41, 54, 58, 63, 64] Verfahren wurden bislang zur Bewertung der Graft-Durchgängigkeit angewendet (s. auch Abb. 24). Das Vorhandensein eines Blutflusses wird signalarm durch Auslöschung (Spin-Echo) oder signalreich (Gradienten-Echo) in einer Querschnittsabbildung des untersuchten Bypass-Transplantates dargestellt. Der Flussnachweis in mindestens zwei Ebenen gilt als Nachweis der Graft-Durchgängigkeit. Kürzlich zeigte sich, dass die Gadolinium-verstärkte 3D MRA der Koronargefäße [27, 137, 138] bei der Bewertung der Durchgängigkeit koronarer Graft-Bypässe eine höhere Sensitivität als bisherige Methoden (95-100 %) hat. Koronararterien(abgangs)anomalien Eine Stärke der MRT-Untersuchungstechnik ist darin zu sehen, dass die gleichzeitig abgebildeten morphologischen Strukturen (Herzräume,Gefässlumina etc.) die Beurteilung von Abgangsanomalien deutlich erleichtern. Dies ist mit einer invasiven Herzkatheter-Koronarographie auf Grund des Fehlens morphologischer Beziehungen deutlich schwieriger zu realisieren. Koronare Anomalien kommen bei ungefähr 1 % der Bevölkerung vor. Die meisten Anomalien sind benigne, einige werden jedoch mit einem erhöhten Anteil an belastungsinitiiertem, akutem Herztod und Myokardinfarkten in Verbindung gebracht [17]. Diese kritischen Zustände treten dann auf, wenn das Gefäß atypisch zwischen der Aorta und der Pulmonalarterie verläuft (siehe Abb. 25). Die gegenwärtige Hypothese lautet, dass das atypisch verlaufende Gefäß in Perioden hoher Herzminutenvolumina komprimiert wird oder ein „Kinking“ entwickelt und dadurch die myokardiale Blutversorgung beeinträchtigt wird. Da MR-Angiographien der Koronargefäße in beliebigen Ebenen aufgezeichnet werden können, eignet sie sich besonders gut für die nichtinvasive Untersuchung von Koronararterienfehlbildungen, die mit anderen, nichtinvasiven Verfahren wie z.B. der transthorakalen Echokardiographie, oft nur schwer dargestellt werden können. Andere Arbeitsgruppen [45, 79, 95, 129] haben die erfolgreiche Anwendung dieses Verfahrens bereits beschrieben und als klinischen Goldstandard für die nichtinvasive Diagnostik dieses relativ seltenen Leidens vorgeschlagen. Kawasaki-Syndrom Das Kawasaki-Syndrom ist ein mukokutanes Lymphknotensyndrom, das häufig als Komplikation zu aneurysmatischen Aussackungen in den Koronararterien mit der Gefahr der Ruptur führt [45]. Da diese Krankheit vorwiegend Kinder und junge Erwachsene betrifft, ist eine nichtinvasive Untersuchung zur Diagnostik und für Verlaufs70 untersuchungen sehr von Vorteil, um die Risiken einer Strahlenexposition und nephrotoxischer Kontrastmittel zu reduzieren (Abb. 39). 6.2.3 Nachweis koronararterieller Stenosen Die Suche nach einem nichtinvasiven Bildgebungsverfahren, das den genauen Nachweis nativer Koronargefäßstenosen erlaubt, war die treibende Kraft für die Entwicklung der MR-Koronarographie. Die Bildqualität hat sich im vergangenen Jahrzehnt stetig Ao RIVA RCA Ao RCX Abb. 39: 8-jährige Patientin mit KawasakiSyndrom. Multiplanare Reformatierung einer 3D-bTFE MR-Aufnahme mit einer rekonstruierten Schichtdicke von 6 mm (links) bzw. 4 mm (rechts). Roter Pfeil weist jeweils auf aneurysmatische Aufweitungen der Koronarien. verbessert. Die gegenwärtige, räumliche Auflösung ist jedoch immer noch geringer als bei der invasiven Koronarangiographie. Trotz dieser Einschränkung konnten verschiedene MRA-Verfahren umschriebene koronararterielle Stenosen korrekt identifizieren [77, 83, 92, 96]. Die derzeitige Forschung konzentriert sich auf die Verwendung intravaskulärer MR-Kontrastmittel [51], Steady State Free Precession (SSFP)-Verfahren [29, 43, 116], Abbildung des gesamten Herzens in einem einzigen 3D-Block [133], nichtkartesische k-Raum-Abtastverfahren [8, 65, 105], Spin-Labeling-Verfahren [119] und Hochfeld (3T)-Koronarangiographie [123]. Ein gemeinsames Ziel ist die Erreichung einer räumlichen in-plane Auflösung von 300-500 µm, ähnlich der der invasiven Angiographie, um eine nichtinvasive Untersuchungsmethode zu etablieren, die das Screening der koronaren Herzkrankheit ermöglicht. Die erste klinische Studie, die die MRA mit der invasiven Angiographie verglich, wurde vor über einem Jahrzehnt veröffentlicht [77]. Es wurde ein 2D-segmentiertes k-RaumVerfahren in Atemanhaltetechnik verwendet. Die Patienten wurden entweder unmittelbar vor oder unmittelbar nach der konventionellen Angiographie untersucht. Zusammenfassend hatte die MRA der Koronargefäße eine hohe Sensitivität (90 %) und Spezifität (92 %) bei der Detektion einer signifikanten (> 50 % Stenosen) koronaren Herzerkrankung. 71 Koronargefäßdarstellung an Probanden/Patienten In vorbereitenden Experimenten zur Lokalisation stenotischer Veränderungen in den Herzkranzgefäßen sollten Erfahrungen hinsichtlich der Abbildungsgenauigkeit und der potentiellen, bildqualitätsmindernden Störgrößen in einem ersten Patientenkollektiv gesammelt werden. Abbildungsverhalten Zur Überprüfung des räumlichen Abbildungsverhaltens der MR-Koronarographie wurde exemplarisch an einem Patienten eine intrakoronare Ultraschalluntersuchung vorgenommen. Auf diese Weise konnte z.B. vom Ursprung der Koronarien bis zu einem implantierten Stent einerseits mit dem IVUS und der invasiven Koronarographie und andererseits mit der MRT die Distanz vermessen und Querschnittsbestimmungen vorgenommen werden. Die Ergebnisse der Distanz- und Querschnittsmessungen mit den verschiedenen bildgebenden Verfahren (IVUS, Koronarangiographie, MRT) waren vergleichbar. Wenngleich diese Aussage nur exemplarisch zu werten ist, dürfte am ehesten mit der MRT eine dem IVUS vergleichbare Darstellung von Plaques erfolgen können, die eine Zuordnung der Koronarveränderungen gemäß der Stary-Klasifikation, wie von Erbel et al. [34] mittels IVUS demonstriert, erlaubt (Abb. 26 und 27). Limitationen bei Patienten Bei den Patienten wurden die methodischen Schwierigkeiten hinsichtlich der Untersuchungsbedingungen, die sich schon bei den Probanden gezeigt hatten, in erheblich größerem Umfang wirksam. Krankheitsbedingte höhere Arrhythmieraten und verstärkte Atemvariabilität, die gelegentlich aus zunehmender Ängstlichkeit des Patienten während der Untersuchung resultierte, führten in einem höheren Prozentsatz (35%) zu diagnostisch wenig zuverlässigen Untersuchungen mit schlechter Bildqualität. Des Weiteren wurde die Beurteilbarkeit, insbesondere der peripheren Koronarsegmente, bei Patienten mit stark stenotisch veränderten Gefäßabschnitten bzw. mit Gefäßverschluss erschwert, da die zur Darstellung verwendete Bright blood-Technik ausschließlich vom Vorliegen eines signifikanten Blutflusses abhängt, der in diesen Fällen nicht mehr gegeben ist. Allgemein erscheinen mit Bright blood-Gradientenecho-Verfahren koronararterielle Stenosen signalgemindert im sonst hyperintensen Gefäßlumen. Zudem führt die Spin-Dephasierung auf Grund eines komplexen und turbulenten Flusses poststenotisch zu Signalauslöschungen [85]. Epikardiale Kalzifikationen können wegen der örtlichen Suszeptibilitätsveränderungen ebenso zu Signalauslöschungen führen, wodurch Gefäßverengungen ggf. überinterpretiert werden. 72 Als weiteres Hindernis war die relativ lange Untersuchungszeit von durchschnittlich ca. 76±18 Minuten anzusehen. Eine gute Bildqualität erfordert Bewegungslosigkeit und gleichmäßige Atmung. Diese Voraussetzungen waren während dieser langen Untersuchungszeit nicht immer für alle Patienten bis zum Ende der Untersuchung einzuhalten. Es wurde deutlich, dass die Untersuchungszeit drastisch verkürzt werden musste, um die negativen Einflüsse durch die langen Liegezeiten zu reduzieren und damit die diagnostische Zuverlässigkeit mit konsekutiv verbesserter Bildqualität zu erhöhen. Auch im Falle idealer Bedingungen bei der Untersuchung der ersten Patientengruppe war eine kernspintomographische Zuordnung der Stenosen nur begrenzt möglich. So wurden in dieser Gruppe nur 4 von 22 höhergradigen Stenosen korrekt interpretiert. Weiter ist einschränkend zu erwähnen, dass bedingt durch die limitierte Schichtanzahl der 3D-Aufnahmen, die zur Reduzierung der Untersuchungszeiten erforderlich waren, in der ersten Patientenuntersuchungsreihe mittels MRT-Koronarographie nur die ersten zwei Drittel des Koronarverlaufes sichtbar gemacht werden konnten. Methodische Verbesserungen Nach Aufrüstung des Kernspintomographen mit erheblichen Verbesserungen in der Hard- (schnellerer Rekonstruktionsrechner) und Software (optimierte Navigatortechnik, Präparationspulse, balanced Turbo-Field-Echo Sequenzen) wurden deutlich kürzere Untersuchungszeiten erreicht. Erstmals war es nun in einer adäquaten Zeit möglich, das komplette Herzkranzarteriensystem in einem einzigen 3D-Datensatz zu erfassen und damit auch die distalen Gefäßabschnitte zu registrieren, wie erste Studien von Weber et al. [133] zeigten. In einer zweiten Untersuchungsreihe wurden diese technischen Erneuerungen in Bezug auf eine verbesserte Bildqualität mit zuverlässigerer, diagnostischer Aussagekraft verifiziert. Im Mittel wurden in dieser Patientengruppe 2,9 relevante Stenosen pro Patient entsprechend einer Prävalenz von 45 % in den proximalen und mittleren Gefäßabschnitten detektiert. Durch Fortschritte insbesondere in der Atemregistrierung mittels Navigatormethode [86] konnte die Datenakquisition erheblich effizienter durchgeführt werden. Neben einer drastischen Verkürzung der mittleren Gesamtuntersuchungszeit von 76 ± 18 auf 43 ± 10 Minuten war eine deutliche Verringerung atmungsbedingter Bildartefakte zu verzeichnen. Verminderte Unruhe und Liegediskomfort bedingt durch verkürzte Patientenliegezeiten reduzierten das Ausmaß der Bewegungsartefakte. Dies kommt in einer deutlichen Steigerung der Bildqualität auf 1,33 ± 0,77 in der zweiten Patientengruppe zum Ausdruck. 73 Um das Potential der MRT als Alternativmethode zur konventionellen HerzkatheterAngiographie abzuschätzen, wurden die Sensitivitäten und Spezifitäten in dieser Gruppe mit besonderem Augenmerk auf die Stenosediagnostik bestimmt. Zwecks Vergleich mit den Ergebnissen von Kim et al. [59] und Sommer et al. [113], die umfangreiche Vergleiche zwischen invasiver Koronarographie und nichtinvasiver MR-Koronarographie durchführten, wurden die Ergebnisse in der Tabelle 5 zusammengefasst, wobei, wie auch in der Literatur üblich, die Sensitivität und Spezifität der MRAngiographienachweise von relevanten Stenosen ≥ 50 % in den proximalen und mittleren Segmenten (1-3, 5-7, 11) festgehalten und nicht beurteilbare Segmente nicht gewertet wurden. Es sollte erklärend betont werden, dass in den Literaturstudien häufig die Patienten mit einem vasodilatorisch wirkenden Nitropräparat vorbehandelt wurden, um den Blutfluss in diesen so weit gestellten Gefäßen zu erhöhen und damit eine bessere Bildqualität zu gewährleisten [59]. Zusätzlich galt in vielen Studien als Ausschlusskriterium die Arrhythmie, was die Bildqualität prinzipiell positiv beeinflusste [59, 113]. Die Berechnung der Sensitivitäten zeigt, dass die Mehrzahl höhergradiger Stenosen in den Segmenten 1, 2, 6 und 7 kernspintomographisch korrekt eingestuft wurden. Die RCA (Segmente 1-3) und der Hauptstamm (Segment 5) weisen eine hohe Spezifität auf. Wegen der niedrigen Anzahl an relevanten Stenosen (N = 2) im mittleren Abschnitt der RCA (Segment 3) ist die statistische Aussagekraft zur Sensitivität gering. Wegen der räumlichen Lage des RCX zu venösen Gefäßen [13] - hier kann es zu Fehlinterpretationen kommen - und wegen des häufig im Vergleich zur RCA bzw. RIVA geringeren Gefäßdurchmessers ist die Beurteilbarkeit dieses Gefäßastes dann schwieriger, was in der moderaten Sensitivität bzw. Spezifität des Segmentes 11 zum Ausdruck kommt. Zudem wird die Bildqualität der RCX-Region durch ein reduziertes Signal-zu-RauschVerhältnis durch die größere Entfernung dieser Arterie zur Empfänger-Oberflächenspule beeinträchtigt. Allgemein gilt, dass der Ramus interventricularis anterior und die rechte Koronararterie einfacher darzustellen sind als der Ramus circumflexus (s.o.)[49]. Die RCA ist besonders vorteilhaft darstellbar, da sie vermehrt von epikardialem Fettgewebe umgeben ist und dieses effektiv unterdrückt werden kann und somit ein stärkerer Kontrast zur Umgebung erreicht werden kann. Ihr Verlauf kann häufig in einer Bildebene erfasst werden. Die durchschnittlich dargestellte Länge der drei Hauptkoronararterien beträgt jeweils ca. 50 mm (RIVA), 80 mm (RCA) und 40 mm für den RCX [13, 69, 96, 113]. Scheidegger et al. [106] berichteten von durchschnittlichen, proximalen Koronargefäßdurchmessern zwischen 2,8 und 4,8 mm und fanden eine hervorragende Korrelation zwischen den Werten aus der MRA der Koronargefäße und der Röntgenangiographie. 74 In einer neueren, multizentrischen internationalen 3D-MRA-Studie mit 109 KHK-Patienten wurden die Ergebnisse unter Verwendung vergleichbarer Hard- und Software vorgestellt [59]. In dieser Studie erhielten alle Patienten vor der invasiven Angiographie eine MRA der Koronargefäße. Die unabhängige, quantitative Analyse der konventionellen Angiographie wurde als Goldstandard definiert. Diese Studie veranschaulichte die hohe Sensitivität, jedoch nur mäßige Spezifität und den negativen Vorhersagewert der MRA der Koronargefäße zum Nachweis der koronaren Herzkrankheit bei Patienten, die sich erstmals einer diagnostischen Angiographie unterzogen. Die Sensitivität und der negative Vorhersagewert waren besonders hoch beim Nachweis einer Stenose im linken Hauptstamm oder einer 3-Gefäßerkrankung und zeigen die klinische Relevanz der MRA für die Beurteilung dieser Koronargefäße. Trotz der erheblichen Verbesserung der Bildqualität durch sequenztechnische Veränderungen, die in einer deutlich geringeren Anzahl nicht beurteilbarer Segmente resultiert, ist die kernspintomographische Diagnosesicherheit zur Detektion relevanter Stenosen in Diagonal- bzw. Marginalästen sowie in Gefäßabschnitten des letzten Drittels des Koronararterienstamms noch nicht ausreichend. Es ist anzunehmen, dass zukünftig die MRT das Potential zum Nachweis subklinischer und fortgeschrittener Atherosklerose haben wird und die MR-Gefäßwanddarstellung sowohl für die Diagnose der Atherosklerose als auch für die therapeutische Ausrichtung von Vorteil sein dürfte. Kürzlich berichteten mehrere Gruppen über die Abbildung der Koronargefäßwand bei Probanden und ausgewählten Patienten [14, 38]. Für eine verbesserte Erfassung wurde ein 3D-Ansatz entwickelt, der die Darstellung der proximalen Koronararterienwand ermöglicht. Mit Hilfe dieses neuartigen Verfahrens konnte das positive Arterien-Remodelling, das ein Marker für Plaque-Vulnerabilität ist, bei Patienten mit nicht signifikanter koronarer Herzkrankheit aufgezeigt werden [60]. Die derzeitige Forschung hinsichtlich der Koronarwandbildgebung konzentriert sich auf intravaskuläre Empfängerspulen [9], hochauflösende Koronargefäßwandbildgebung [64a] und Targeting von molekularen Markern [18, 62] spezifisch für Plaque-Entzündungen. 75 7 Zusammenfassung In der vorliegenden Arbeit wurde die Abbildbarkeit von Herzkranzarterien mit der Magnetresonanztomographie untersucht. Dazu wurden (1) postmortem Untersuchungen an Gefäßen statisch und in einem pulsatilen Flussmodell vorgenommen. Die morphologische Betrachtung und histologische Aufarbeitung belegten die hyperintense Abbildung fibrotischer Strukturen mit Protonen- und T2-gewichteten Aufnahmetechniken, während cholesterinhaltige Plaques isointens im T2-gewichteten Bild in Erscheinung treten. Zur näheren Charakterisierung von Plaqueinhalten wurde (2) mit der Magnetresonanztomographie ein Fett-Modell untersucht, wobei durch eine frequenzselektive Unterdrückung Cholesterin und Cholesterinpalmitat als typische Plaquebestandteile unterdrückt wurden. Nach diesen Vorbereitungen wurden (3) an Probanden zunächst die Carotiden und dann die Koronarien abgebildet. Es zeigte sich, dass Atemvariabilität und Arrhythmien dabei methodische Probleme darstellen. Um die Qualität der Abbildbarkeit zu überprüfen, wurden (4) exemplarisch Distanzbestimmungen vom Ursprung der Koronarie bis zu einem implantierten Stent und Querschnittsmessungen mit drei bildgebenden Verfahren (IVUS, HK, MRT) vorgenommen. Es zeigte sich eine Vergleichbarkeit, die zukünftige Untersuchungen dieser Art rechtfertigt. Im weiteren Verlauf der Arbeit wurden (5) die Herzkranzarterien einer ersten Patientengruppe kernspintomographisch untersucht. Es wurde deutlich, dass die methodischen Probleme, die schon bei den Probanden beobachtet worden waren, bei den Patienten erheblich zunahmen. Nach einer hard- und softwaretechnischen Aufrüstung des Tomographen wurden (6) in einer zweiten Patientengruppe die Auswirkungen der technischen Veränderungen auf die Bildqualität überprüft und mit der Herzkatheter-Koronardarstellung verglichen. Die Genauigkeit der kernspintomographischen Untersuchungen kann mit 71%, die Sensitivität mit 62% und die Spezifität mit 73% angegeben werden. Schließlich ist festzuhalten, dass mit der erreichten Bildqualität in der MR-Koronarographie nur das erste Drittel und in Grenzen das zweite Drittel der Koronargefäße in ihrem Verlauf so abgebildet werden können, dass die diagnostische Sicherheit gegeben ist, die der Koronarchirurg präoperativ einfordern muss, um ein gutes Operations76 ergebnis erzielen zu können. Trotz der bereits genannten Limitationen lassen die vorliegenden Ergebnisse und methodischen Untersuchungen erkennen, dass unter den bildgebenden Verfahren auch die Magnetresonanztomographie für eine zukünftige, nichtinvasive Koronarographie geeignet erscheint. Ihr großer Vorteil besteht darin, dass sie ohne Strahlenbelastung und Kontrastmittelgabe möglich ist. Das Verfahren kann als Kontrolluntersuchung wie z.B. nach Bypass-Operationen, bei Abgangs- und Gefäßanomalien bereits heute sinnvoll Einsatz finden. 77 8 Literatur [1] Abela G, Eisenberg J, Mittleman M, Nesto R, Leeman D, Zarich S, Waxman S, Prieto A, Manzo K (1999). 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Hermann Körperich, der mich aufopferungsvoll und unermüdlich unterstützt hat. Ich bedanke mich außerdem bei meinen Kollegen Dipl. Phys. P. Barth, Dr. A. Peterschröder, Dr. H. Esdorn, Dr. H. Körtke und Dr. R. Eckert für die große Hilfe und gute Zusammenarbeit. Für die histologische Aufarbeitung danke ich Frau Professor Dr. Ute Raute-Kreinsen vom Pathologischen Institut der Städtischen Krankenanstalten Bielefeld-Mitte sehr herzlich. 93 LEBENSLAUF Name: Geburtsdatum: Geburtsort: Familienstand: Bettina Beinert 11.09.1968 Bünde ledig Vater: Mutter: Hans-Joachim Beinert, geb. 17.08.1943 Monika Beinert, geb. 17.12.1948 1975 bis 1979: 1979 bis 1988: 1988: Grundschule Quernheim Freiherr-vom-Stein Gymnasium Bünde Allgemeine Hochschulreife 1988 bis 1995: 1995 bis 1996: Humanmedizinisches Studium an der Universität Hamburg Ärztin im Praktikum in der Unfallchirurgie der Krankenanstalten Bielefeld-Mitte Approbation als Ärztin 1996: seit 1997: tätig in der Thorax- und Vaskularchirurgie des Herz- und Diabeteszentrums NRW in Bad Oeynhausen, Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum, zunächst als Assistenzärztin in der Weiterbildung, seit Februar 2003 als Fachärztin für Herzchirurgie. Bad Oeynhausen, den 27-04-05 94
