- DIAKOVERE

Gastrointestinale
neuroendokrine Malignome
Bildgebende Diagnostik und
interventionelle Therapieoptionen
Martin Brinkmann
Klinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie
Andreas Niesen
Nuklearmedizinische Klinik
Praxis für Nuklearmedizin
Übersicht des Vortrages
Klinische und epidemiologische Einführung
Radiologische Diagnostik und interventionelle Therapie
Nuklearmedizinische Diagnostik und Therapie
Zusammenfassung
Neuroendokriner Tumor/Neoplasie
(NET/NEN)
► Definition
■ Benigne oder maligne
■ Ursprung aus dem Neuro-Ektoderm (Neuralleiste)
■ Gleichen in der immunhistochemischen Charakterisierung endokrinen
Drüsenzellen
■ Alte Bezeichnungen:
● Karzinoid (karzinomähnlicher Tumor)
● APUDom (amine precursor uptake and decarboxylation)
► Lokalisation
■ Gastroenteropankreatischer Neuroendokriner Tumor (GEP-NET, 75%)
● Magen-Darm-Trakt
● Pankreas
■ Kleinzelliges, primäres Lungenkarzinom (SCLC)
■ Merkelzell-Karzinom der Haut
■ Neuroblastom, Phäochromozytom, Paragangliom
► Epidemiologie
■ Inzidenz 1 bis 2 / 100.000 Einwohner / Jahr
■ Vorwiegend im 50. bis 70. Lebensjahr, keine Geschlechtspräferenz
Neuroendokriner Tumor/Neoplasie
(NET/NEN)
► Hormonproduktion
■ Hormonell wirksame Aminabkömmlinge (in etwa 30 bis 50%)
● Gastrin (Magenschleimhaut)
● Vasoaktives intestinales Peptid (VIP, Duodenum)
● Insulin, Glucagon (Pankreas)
► Symptome
■ Überschießende Hormonkonzentration der funktionell aktiven Tumore
●
●
●
●
Zollinger-Ellison-Syndrom (Übersäuerung, Magenulzera) beim Gastrinom
Schwere Durchfälle beim VIPom
Hypoglykämie beim Insulinom
Karzinoid-Syndrom (Bauchkrämpfe, Durchfälle, Flushs, Herzschäden)
durch Serotonin produzierende Tumore im Dünndarm
► Endokrine Diagnostik
■ Hormonaktive NET
● Symptome wegweisend
● Hormondiagnostik
■ Hormoninaktive NET
● Erst auffällig durch ihre Größe oder infolge von Metastasen
Neuroendokriner Tumor/Neoplasie
(NET/NEN)
► Bildgebende Diagnostik
■
■
■
■
Sonographie
Computertomographie
Kernspintomographie
Nuklearmedizin
► Klassifikation
■ Einteilung des Tumors nach der Geschwindigkeit der Zeillteilung
●
●
●
●
Grad 1 (Proliferationsindex < 2 %)
Grad 2 (Proliferationsindex 2 bis 20 %)
neuroendokrines Karzinom (Proliferationsindex >20 %)
TNM-Staging
► Immunhistochemie
■ Synaptophysin, neuronspezifische Enolase,
5-Hydroxyindolylessigsäure (5-HIAA) im Urin, Chromogranin A
M. Pavel et al.: ENETS Consensus Guidelines for the Management of Patients with Liver and Other Distant Metastases from
Neuroendocrine Neoplasms of Foregut, Midgut, Hindgut, and Unknown Primaty. Neuroendocrinology 2012; 95: 157-176.
Neuroendokriner Tumor/Neoplasie
(NET/NEN)
► Therapie
■ Operation (Verringerung der Tumorlast, ”debulking”)
● Stadium, Primärlokalisation, Metastasierung
■ (adjuvante) Chemotherapie (z. B. beim NET des Pankreas)
● Streptozotocin/5FU bei neuroendokrinem Tumor, G1-2
● Etoposid, Cisplatin bei neuroendokrinem Karzinom, G3
● Lanreotid und Octreotid bei geringer Tumorlast
■ Interventionell radiologische und nuklearmedizinische Behandlung
●
●
●
●
RFA / MWA
TACE
SIRT
PRRT
M. Pavel et al.: ENETS Consensus Guidelines for the Management of Patients with Liver and Other Distant Metastases from
Neuroendocrine Neoplasms of Foregut, Midgut, Hindgut, and Unknown Primaty. Neuroendocrinology 2012; 95: 157-176.
NET - Diagnostik
Verdacht auf NET
Typ. Symptome
⇒ Diagnostischer Verlauf
Endokrine Tests
Bildgebende Verfahren
Therapie
VorderDarm
MittelDarm
Hinterdarm
Diagnostik NET/NEN
Nicht invasiv
• Ultraschall
• CT
• MRT
• Szintigraphie
• PET/CT
Invasiv
• Endoskopie
Kapselendoskopie
• Endoluminaler US (EUS)
• Angiografische Techniken
(mit oder ohne Hormonsampling)
Radiologische Diagnostik und
interventionelle Therapie
► Patientin, 64 Jahre
► Verdacht auf eine Sigmadivertikulitis
► CT des Abdomens mit KM (extern)
Radiologische Diagnostik und
interventionelle Therapie
► CT des Abdomens mit KM (extern)
15.10.2014
Radiologische Diagnostik und
interventionelle Therapie
► CT des Abdomens mit KM (extern)
►
►
►
►
►
Dünndarmtumor (ca. 3 cm)
Mesenteriale Lymphknoten (ca. 3 cm)
Keine Organmetastasen
Kein Aszites
Nebenbefunde: u.a. Sigmadivertikulose
► Verdacht auf ein GEP-NET mit mesenterialen
Lymphknotenmetastasen
►
►
►
►
Operation 10/2014
Tumorboard 29.10.2014: Adjuvante Chemotherapie
Somatostatinrezeptor-Szintigraphie 11/2014
Verlauf: CT des Abdomens mit KM
Radiologische Diagnostik und
interventionelle Therapie
► Verlauf: CT des Abdomens mit KM
15.10.2014
25.09.2015
Radiologische Diagnostik und
interventionelle Therapie
► CT des Abdomens mit KM
► Zustand nach Resektion eines NET des Dünndarms mit R2-Resektion
► Bekannte mesenteriale Lymphknotenmetastasen unverändert
Radiologische Diagnostik und
interventionelle Therapie
► Patient, 78 Jahre
► Hepatisch metastasierter neuroendokriner Tumor. Im Verlauf
Progress der Lebermetastasierung. Jetzt prätherapeutische
Bildgebung vor gegebenenfalls SIRT.
► MRT des Abdomens mit KM
Radiologische Diagnostik und
interventionelle Therapie
► MRT des Abdomens mit KM
11.11.2014
Radiologische Diagnostik und
interventionelle Therapie
► MRT des Abdomens mit KM
11.11.2014
Radiologische Diagnostik und
interventionelle Therapie
► MRT des Abdomens mit KM
► Diffuse Lebermetastasierung bei NET
► In der arteriellen Phase stark hyperperfundierte, fokale Läsionen
Radiologische Diagnostik und
interventionelle Therapie
► SIRT (1): Evaluation und gefäßverschließende Embolisation
18.12.2014
Arteria hepatica communis
Arteria gastroduodenalis
Radiologische Diagnostik und
interventionelle Therapie
► SIRT (1): Evaluation und gefäßverschließende Embolisation
► Embolisation der Arteria gastroduodenalis vor geplanter SIRT
► Keine sichere Identifikation und Embolisation
► Arteria cystica
► Arteria gastrica dextra
Radiologische Diagnostik und
interventionelle Therapie
► SIRT (2)
07.01.2015
Truncus coeliacus
Arteria hepatica dextra
Arteria gastroduodenalis
Arteria hepatica communis
SIRT (Therapieposition)
Radiologische Diagnostik und
interventionelle Therapie
► SIRT (2):
► Primär komplikationslose und technisch erfolgreiche SIRT des rechten
Leberlappens bei neuroendokrinem Tumor
► Eine Behandlung des linken Leberlappens ist gegenwärtig bei nur minimaler
Tumorlast nicht vorgesehen
Radiologische Diagnostik und
interventionelle Therapie
► SMS-Szintigraphie mit Tc-99m Tektrotid
11.11.2014
SIRT
Vor - Nach
Radiologische Diagnostik und
interventionelle Therapie
► Kontrolle: MRT des Abdomens mit KM
11.11.2014
13.04.2015
Radiologische Diagnostik und
interventionelle Therapie
► Kontrolle: MRT des Abdomens mit KM
► Bei Zustand nach SIRT deutlicher Regress der diffusen Lebermetastasierung
bei deutlich größenregredienten Läsionen. Dabei aktuell neu nachweisbare
narbige Veränderungen
► Kein Nachweis progredienter Metastasen im linken Leberlappen
Radiologische Diagnostik und
interventionelle Therapie
► Patient, 71 Jahre
► 05/2011 Neuroendokrines Karzinom des terminalen Ileums
► Zustand nach Hemikolektomie und Resektion eines Dünndarmabschnittes
► 01.12.2014 Sonographie des Abdomens
► Verdacht auf eine Metastase im linken Leberlappen
► MRT des Abdomens mit KM (extern)
Radiologische Diagnostik und
interventionelle Therapie
► MRT des Abdomens mit KM (extern)
08.12.2014
Radiologische Diagnostik und
interventionelle Therapie
► MRT des Abdomens mit KM (extern)
► 4 im Vergleich mit der CT vom 29.04.2014 neu aufgetretene, verdächtige
intrahepatische Herde, bei Berücksichtigung der Grunderkrankung in erster
Linie Filiae.
► Keine suspekten Lymphknoten, kein Aszites.
Radiologische Diagnostik und
interventionelle Therapie
► Patient, 71 Jahre
► 05/2011 Neuroendokrines Karzinom des terminalen Ileums
► Zustand nach Hemikolektomie und Resektion eines Dünndarmabschnittes
► 01.12.2014 Sonographie des Abdomens
► Verdacht auf eine Metastase im linken Leberlappen
► MRT des Abdomens mit KM (extern)
► 15.01.2015 Punktion eines Leberherdes
► Infiltrate eines epithloiden Tumors, passend zum NET
► 18.02.2015 Empfehlung des Tumorboards:
► Ergänzendes Staging mittels DOTATOC-PET/CT
► Ggf. Lebermetastasenresektion
► 18.03.2015 Empfehlung des Tumorboards:
► Lebermetastasenresektion (ggf. in Kombination mit intraoperativer Ablation)
► 31.03.2015 OP (Metastasenresektion) mit Mikrowellenablation
Radiologische Diagnostik und
interventionelle Therapie
► Mikrowellenablation (MWA)
► Lokale, thermische Ablation (Zerstörung des Tumorgewebes durch Hitze)
► Alternierendes elektrisches Feld → ständig wechselnde Ausrichtung dipolarer
Wassermoleküle → Wärmeentwicklung
► Indikation bei nichtresektablen Lebermetastasen
► Vorteile gegenüber der Radiofrequenzablation
► Höher erreichbare Termperaturen im Tumorgewebe, daher kürzere Therapiezeit
► Weniger ausgeprägter Heat-Sink-Effekt (Abfluss von Energie über große Gefäße)
► Behandelbarkeit zystischer Läsionen
► Perkutan oder intraoperativ
► Limitationen
► Max. 5 Metastasen, max. 3 cm im Durchmesser
► Komplikationen
► Gallengangstenosen, Leberabszess, Kolonperforation, Hautverbrennungen
► Nachblutungen, Tumor-Seeding (Bestrahlung des Punktionskanals beim Herausziehen der Sonde)
► Nebenwirkungen
► Schmerzen, Postablationssyndrom, Fieber, Pleuraerguss
Rempp H et al.: The current role of minimally invasive therapies in the management of liver tumors. Abdom Imaging 2011;
36(6):635–647
Liang P et al.: Microwave ablation of hepatocellular carcinoma. Oncology [Suppl 1] 2007; 72:124–131
Radiologische Diagnostik und
interventionelle Therapie
► OP (Metastasenresektion) mit Mikrowellenablation
31.03.2015
Radiologische Diagnostik und
interventionelle Therapie
► OP (Metastasenresektion) mit Mikrowellenablation
► Primär komplikationslose und technisch erfolgreiche intraoperative
Mikrowellenablation mehrerer Lebermetastasen
Radiologische Diagnostik und
interventionelle Therapie
► Kontrolle: MRT des Abdomens mit KM
08.12.2014
08.04.2015
Radiologische Diagnostik und
interventionelle Therapie
► Kontrolle: MRT des Abdomens mit KM
► Mindestens 4 fokale Läsionen in den Segmenten 6 und 7 unklarer Dignität,
MRT-Verlaufskontrolle in 3 Monaten empfohlen.
► Bei bekanntem Zustand nach Lebermetastasenresektion und intraoperativer
Mikrowellenablation am ehesten postinterventionelle Läsionen in beiden
Leberlappen sowie am ehesten zwei Hämatome in den Segmenten 2 und 7
Nuklearmedizinische Diagnostik
NET/NEN
Gammakamera / SPECT/CT
MIBG-Szintigraphie
Iod-123 / Iod-131
Neuroblastom, Paragangliom,
Phäochromozytom, NET
Octreotid-Szintigraphie In-111 / Tc-99m
NET
(Skelettszintigraphie
Knochenmetastasen
Tc-99m-Phosphonate)
PET/CT
F-18-FDG
Ga-68-Rez.
Differenzierungsgrad, Proliferationsrate; NET nicht homogen
NET
Generator, Radiochemie
C-11-Ephinephrin (C-11-E)
C-11-Hydroxyephedrin (C-11-HED)
wie
MIBG
F-18-Fluor-Dopamin (F-18-FDA)
F-18- oder C-11-L-dihdroxyphenylalanin (L-DOPA)
Zyklotron, Radiochemie,
HWZ, Kosten, Zulassung
SSt-Subtyp Expression bei Betrachtung
der häufigsten NETs in vitro (RT-PCR)
1
2
3
4
5
• Gastrinome
64-100 86-100 0-50
• Insulinome
60-100 75-100 0-100 20-96 0-100
• Karzinoide
44-83 67-100 0-53
33-83 44-100
• Non-funkt. NET
22-77 67-100 0-50
11-70 22-80
Octreotid
DOTA-TATE
adapted from EJNM 2001
22-86 86-100
Tektrotyd
DOTA-NOC
NET/NEN
Methodenvergleich SPECT - PET
SSTR 2
Aktivität
Unt.-Abl.
Str.-Exp.
In-111Octreoscan
Tc-99m
Tektrotyd
Ga-68DOTA-NOC
185 MBq
GK 4+24 (48) h
SPECT 4 h
~18 mSv
Aff. x10
740 MBq
100 MBq
GK 4h
60 min. p.i.
SPECT 4 h GK 15 min.
~4,2 mSv ~8 mSv
Hepatisch metastasiertes Kazinom rekto-sigmoidal
Pankreas-NET 2006
01/2007 linksseitige Hemihepatektomie,
Splenektomie, CHE, AE
03/2011 Metastasenentfernung re. LL
Sensitivität: OctreoScan vs. Ga-68 SMS Rez-PET
Metastasiertes Bronchuskarzinoid
ANT(MIP)
ANT
POST
In-111-DTPA OC
ANT
POST (MIP)
POST
Tc-99m-DPD
Ga-68-DOTATOC
SA-345909/06-04
Non-funktioneller NET
mit multiplen Leber
metastasen –
CUP Syndrom
Wo ist der PT?
A
Lebermetastase
CT normal
B
LK-Metastase
CT?
C
Knochenfilia
Ga-68 DOTA-NOC SMS-Rezeptor PET/CT
SUV 3.2
SUV 2.8
SUV 0.5
SUV 6.4
SUV 71
Lebermetastasen bei Z.n. Hemihepatektomie links und OP eines kalzitoninbildenden
NET des Pankreas. Jetzt erneuter Kalzitoninanstieg, konventionelle Bildgebung normal.
Klinik für Nuklearmedizin/PET-Zentrum, Zentralklinik Bad Berka
SMS-Rezeptor PET/CT:
Lebermetastase in S1
Op-Präparat
PET/CT und MR-Bildfusion
koronales MRT
Lebermetastase
(Ø 1.5 cm, SUV 71)
Kalzitonin
postoperativ normal
Ga-68 DOTA-NOC PET/CT
Diagnostik NET/NEN
Staging
• Detektion von UPT (CUP Syndrom)
• Staging
• vor PRRT zur Evaluation des Rezeptorstatus
Re-Staging und Follow-up
• Rezidivlokalisation bei Tumormarkeranstieg
(Chromogranin A, Serotonin, Calcitonin, Glucagon)
• Therapiekontrolle
Diagnostik NET/NEN
• Geringe Inzidenz
• Ausgeprägte Heterogenität
• Möglichst standardisierter Algorithmus für
bildgebende Diagnostik:
• Konsensusempfehlungen der European
Neuroendocine Tumor Society (ENETS)
Zusammenfassung bildgebende Diagnostik
Standarddiagnostik Deutschland
• SMS-Szintigraphie und CT; Leber: MRT
molekulare Diagnostik NET: Ga-68 DOTA-NOC – Rezeptor-PET/CT
Vorteile:
• Semiquantitative Daten (SUV) - verbesserte Verlaufskontrolle
• Kurze Untersuchungszeit (30 / 90 Min), patientenfreundlich
• Tumordosimetrie vor PRRT mit Y-90/Lu-177 markierten SMS-Analoga
Nachteile:
• Verfügbarkeit (Zentrum)
• Kostenerstattung
In vivo Rezeptorbildgebung mit PET/CT: Goldstandard!
NET - Therapiealgorithmen
benigne
niedrig-maligne
hoch-maligne,
kleinzellig
Therapieablauf
Chirurgie
Symptomat.
Therapie
SMS
SMS-Analoga
IFNα
α
5-FU/ FA
Ctx mit TCE
wenn SRS positiv: 90Y-DOTATOC
wenn dominant hepatische Met.: TACE/SIRT
SSTR vermittelte Radiopeptidtherapie
Welche Patienten? Voraussetzungen
• progrediente Tumorerkrankung (inoperabel, progredient
unter Biotherapie/Chemotherapie)
• ausreichende Radionuklidaufnahme der
Tumormanifestationen:
Octreotid-Szintigraphie / 68Ga-Rezeptor-PET:
(Rezeptorexpression intensiver als in der Leber)
• ausreichende Nierenfunktion (Szintigraphie!)
• normales Blutbild
• Lebenserwartung mindestens 3 Monate
First
Y-90
DOTATOC
Peptide Receptor
Radionuclide
Therapy
in Germany
1997
Klinik für Nuklearmedizin/PET-Zentrum, Zentralklinik Bad Berka
Multiple Lebermetastasen eines
neuroenedokrinen
Pankreastumors
vor Therapie
3 Monate nach Therapie
FDG-PET vor und nach Therapie mit Y-90 DOTA-TATE (3.5 GBq)
Predictors of long-term outcome in patients with welldifferentiated gastroenteropancreatic neuro-endo-crine
tumors after peptide receptor radionuclide therapy with
177Lu-octreotate
• Retrospektive Analyse
• N=74 Patienten mit metastasiertem gastrointestinalen NET
(33 Pankreatisch, 41 nicht Pankreatische GEP, G1/G2, nicht operabel)
• nach PRRT mit 177Lu-octreotate (7.9 GBq pro Zyklus, 4 Behandlungszyklen, Standartintervall 3 Monate)
• Ansprechraten: 6.5% PR, 17.6% geringes PR, 35.1% SD, 10.8% PD
• Gutes Langzeitüberleben nach PRRT
• Prediktoren: Ki 67, Karnofsky-Index, Tumormasse, NSE-Level
• Auch Pat. mit höherem Ki 67 (bis 10%) profitieren bzgl. OS
S. Ezziddin, J Nucl Med. 2014 Feb;55(2):183-90
Treatment with tandem [90Y]DOTA-TATE and
[177Lu]DOTA-TATE of neuroendocrine tumours
refractory to conventional therapy
• N = 26 Patienten mit metastasiertem NET
• 4 Zyklen im Wechsel [(177)Lu]DOTA-TATE (5.55 GBq) und
[(90)Y]DOTA-TATE (2.6 GBq)
• Ergebnis: 42.3 % PR, median PFS 24 Monate
• Patienten mit Karziniod-Syndrom: 90%
• symptomatisches Ansprechen
• Reduktion von Tumor-induzierten Schmerzen
• effektive therapeutische Option bei NET bei refraktärer konventioneller
Therapie
• kaum Nierenschädigung
Seregni E, Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014 Feb;41(2):223-30
Selektive Interne Radio-Therapie
– biokompatible radioaktiv markierte Mikrosphären
(Resin (SIRTEX) oder Glas (Nordion): 20 – 40 µm ∅)
– 90-Yttrium: reiner Beta-Strahler
•
•
•
•
mittlere Reichweite: 3,9 mm
maximale Reichweite: 11 mm
maximale Energie: 2,27 MeV
HWZ: 64 h
– präkapilläre Radioembolisation
– Behandlung im Sinne einer „selektiven
interstitiellen Brachytherapie“
– Zieldosis im Tumor: 100 bis über 1000 Gy
Radiologische und nuklearmedizinische
Therapieoptionen
• metastasiert und inoperabel: PRRT
– wirksame Therapie auch bei fortgeschrittenen NET,
extrapankreatisch auch vor Chemotherapie
– G1/G2-NEN (Ki-67 < 20 %), metastasiert und inoperabel
– PR(ca. 40 %), SD(ca. 35 %), medianes ÜLZ 46–59 Mo.
– hochkomplexe Therapie, Pat. oft multimorbide -> spezielle Zentren,
interdisziplinäre Therapie
– weniger Hämatotoxizität und Nierenschäden als bei Chemotherapie
• Hepatisch dominante Mets:
– Ggf. kombiniert OP und RFA/MWA oder TACE
– intra-arterielle PRRT oder SIRT effektiv
Vielen Dank für Ihre
Aufmerksamkeit!
ESMO Guideline 2012 NET GEP