209 Zusammenfassung Neue Methoden zur asymmetrischen

New approaches in asymmetric rhodium-catalyzed hydrogenations with monodentate
phosphoramidites
Hoen, Robert
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Publication date:
2006
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Hoen, R. (2006). New approaches in asymmetric rhodium-catalyzed hydrogenations with monodentate
phosphoramidites s.n.
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Zusammenfassung
Neue Methoden zur asymmetrischen Rhodium-katalysierten Hydrierung
unter Verwendung von monodentaten Phosphoramiditen
Moleküle sind räumliche Strukturen von
Atomen. Kohlenstoff (C) ist eines der am
häufigsten in der Natur vorkommenden Atome.
A
A
Kohlenstoff ist vierbinding, d.h. er hat bis zu vier
Substituenten, die gemeinsam mit dem zentralen
B
B
C
C
Kohlenstoffatom einen Tetraeder bilden. Falls
D
D
diese vier Substituenten unterschiedlich sind, sind
zwei verschiedene Strukturen möglich. Diese
beiden Strukturen sind Spiegelbilder und können nicht ineinander überführt
werden. Man bezeichnet solche Moleküle als chiral oder asymmetrisch. Die beiden
Spiegelbilder werden auch Enantiomere genannt. Enantiomere haben die selben
physikalischen Eigenschaften, d.h. Siedepunkt, Schmelzpunkt, Molekulargewicht
usw.. Die einzigen Unterschiede sind die optische Aktivität und die
Wechselwirkung mit anderen chiralen Molekülen,
NH
HN
wie den Enzymen im menschlichen Körper. Die
Bedeutung von chiralen Molekülen kann durch
O
O
Cl
Cl
folgendes Beispiel verdeutlicht werden: Ein
(R)-Ketamin
(S)-Ketamin
Enantiomer des Ketamins kann als Anestetikum
Hallucinogen
Anästhetikum
verwendet werden. Das andere Enatiomer hingegen
hat halluzinogene Eigenschaften. Dieses Beispiel zeigt, wie wichtig es ist, daß nur
ein Enantiomer von biologisch aktiven Substanzen verwendet wird.
Spiegel
Eine Möglichkeit nur ein Enantiomer zu erhalten, bieten
chemische Reaktionen. Normalerweise sind chemische Reaktionen
nicht selektiv und beide Enantiomere werden in gleicher Menge
gebildet. Man kann die Reaktion aber durch Zugabe eines chiralen
Katalysators so beeinflussen, daß nur eines der beiden Enantiomere entsteht. Die
Katalysatoren, die in dieser Arbeit beschrieben werden, bestehen aus einem
Metallzentrum (Rhodium), welches durch zwei chirale Liganden (z.B. chirale
monodentate
Phosphoramidite)
umgeben
ist.
Diese
monodentaten
Phosphoramidite
sind
organische
Verbindungen
und
beinhalten
ein
Phosphoratom, das an zwei Sauerstoffatome und ein Stickstoffatom gebunden ist.
Sie werden als Monodentate bezeichnet, da diese Liganden nur mit einer Position
an das zentrale Metallatom koordinieren. Monodentate Liganden verändern die
Eigenschaften des Metalls und bewirken so, daß das Metall in Lösung bleibt. Die
O
O
P O
O P
Rh
N
R N
R
R
R
209
Verwendung eines chiralen Katalysators in einer chemischen Reaktion bedeutet
aber nicht automatisch, daß nur ein Enantiomer gebildet wird. Die Selektivität des
Katalysators kann als e.e. (Enantiomerenüberschuß) des gebildeten chiralen
Produktes ausgedrückt werden. Ein e.e. von 0% bedeutet, daß beide Enantiomere
in gleicher Menge vorliegen, wohingegen ein e.e. von 100% besagt, daß nur ein
Enantiomer vorliegt.
Diese Arbeit beschreibt die Entwicklung von neuen homogenen* Katalysatoren
zur Herstellung chiraler Verbindungen durch asymmetrische Hydrierung.
Inhalt der Arbeit
Im ersten Kapitel wird eine Einführung in die Thematik der Chiralität gegeben,
gefolgt von einem kurzen geschichtlichen Überblick über die Entwicklung der
homogenen asymmetrischen Hydrierung und einem Überblick über die
Verwendung von monodentaten Liganden. Bis vor wenigen Jahren wurden
hauptsächlich bidentaten Liganden† in der asymmetrischen Katalyse eingesetzt.
Variationen in der Struktur der monodentaten Liganden sind durch ihre gradlinige
Synthese einfach zu realisieren. Variationen in der Struktur von bidentaten
Liganden hingegen sind oft schwer zugänglich. Dies, in Kombination mit der
Tatsache, daß monodentate Liganden gleich gute Ergebnisse in vielen
asymmetrisch katalysierten Reaktionen erzielen, hat zur Entwicklung vieler
Monodentatliganden in den letzten sechs Jahren geführt. Das Kapitel endet mit
einem Überblick über die Verwendung von monodentaten Liganden in der
asymmetrischen Katalyse in den letzten beiden Jahren. Aufgrund der großen
Anzahl von Publikationen auf diesem Gebiet wurde die Übersicht auf die
Verwendung von monodentaten Phosphoramiditen beschränkt.
HN
O
HN
O
Rh(COD)2BF4, L1, EtOAc
L1 =
25 bar H2, RT, 16 h
O
O
P N
>99% e.e.
Schema 1: Asymmetrische Hydrierung mit Phosphoramidit L1.
Die am erfolgreichsten bei der asymmetrischen Hydrierung eingesetzten
monodentaten Liganden basieren auf einem chiralen Rückgrat. Die ersten
*
Homogen bedeutet, daß der Katalysator im Reaktionsmedium löslich ist.
†
Bidentat bedeutet, daß der Ligand mit zwei Positionen an das Metall koordiniert.
210
Beispiele zur Synthese und Verwendung von monodentaten Phosphoramiditen mit
einem achiralen Catecholrückgrat werden in Kapitel 2 behandelt. Diese
catecholbasierten Liganden erzielten exzellente Ergebnisse bei der asymmetrischen
Hydrierung einer großen Anzahl von Substraten. Ein Beispiel wird in Schema 1
gegeben.
Im Allgemeinen werden organische Lösungsmittel für Hydrierungsreaktionen
verwendet. Wasser wird selten verwendet, da viele Katalysatoren in Wasser nicht
löslich oder nicht stabil sind. Die Synthese und Anwendung des ersten
wasserlöslichen monodentaten Phosphoramidits, PegPhos (L2), wird in Kapitel 3
beschrieben (Schema 2).
O
O
O
O
O
OH
O
NH
Rh(COD)2BF4, L2, water
10 bar H2, RT, 16 h
OH
O
4
N
O
P N
O
L2 =
NH
82% e.e.
N
PegPhos
O
O
O 4
Schema 2: Asymmetrische Hydrierung mit PegPhos (L2) in Wasser.
Monodentate Phosphoramidite sind exzellente Liganden für die Rhodiumkatalysierte Hydrierung. Allerdings werden die monodentaten Phosphoramidite
bislang kaum in der asymmetrischen Katalyse verwendet. Kapitel 4 beschreibt die
Synthese von 2,2’-Diamino-1,1’-binaphthyl und die Versuche daraus ein
monodentates Diamidophosphit darzustellen (Schema 3).
N
NH2
NH2
2,2'-Diamino-1,1'-binaphthyl
N
R
P OR'
R
Diamidophosphit
Schema 3: Versuchte Synthese eines Diamidophosphits.
Die asymmetrische Hydrierung von ungesättigten Carbonsäuren unter
Verwendung von monodentaten Ligandmischungen wird in Kapitel 5 beschrieben.
Hierbei wird eine Kombination von zwei verschiedenen monodentaten Liganden
verwendet. Bei Verwendeung von zwei verschiedenen monodentaten liganden
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erhält man eine Mischung von drei Katalysatoren, d.h. zwei Homo-Komplexe (zwei
identische Liganden koordinieren an das Metall) und ein Hetero-Komplex (zwei
verschiedene Liganden koordinieren an das Metall) (Schema 4). Dies führt zu
besseren Ergebnissen, wenn der Hetero-Komplex eine höhere Aktivität und eine
höhere Selektivität zeigt als der vergleichbare Homo-Komplex.
Die in diesem Kapitel beschriebene Ligandenkombination besteht aus einem
chiralen Phosphoramidit und einem achiralen Phosphin. Bemerkenswert ist, daß
die Zugabe eines achiralen Liganden die Reaktivität wie auch die
Enantioselektivität erhöht. Die Bildung des Hetero-Komplexes konnte durch 31PNMR bewiesen werden. Die in diesen Reaktionen erhaltenen Produkte sind
interessante Intermediate z.B. für die Synthese von Naturstoffen oder
Medikamenten.
L1
M + L1 + L2
M
L2
+
M
L1
L1
+
L2
Homo-Komplex
M
L2
Hetero-Komplex
Schema 4: Verwendung von Ligandmischungen.
Die Verwendung von Ligandmischungen aus chiralen Phosphoramiditen und
achiralen Phosphinen wurde auch bei der asymmetrischen Hydrierung von β2Dehydroaminosäuren (siehe Schema 5) getestet. Die Ligandoptimierung wurde
automatisch durchgeführt. Enantioselektivitäten von bis 92% konnten dabei erzielt
werden. Die Ergebnisse werden in Kapitel 6 diskutiert.
O
O
OH
NH
O
Rh(COD)2BF4, L3, P(o-tolyl)3
OH
MeOH, 30°C, 16 h, 25 bar H2
NH
92% e.e.
L3 =
O
O
P N
O
Schema 5: Asymmetrische Hydrierung von β2-Dehydroaminosäuren.
Die Synthese und das Screening von Phenol-basierten Phosphoramiditen, ebenfalls
unter Verwendung eines automatischen Systems, wird in Kapitel 7 beschrieben. In
den meisten Fällen können gute Reaktivitäten beobachtet werden. Die
Enantioselektivitäten hingegen sind gering. Die Bildung der Liganden wird mittels
31P-NMR-Spektroskopie beobachtet, die zeigt, daß in den meisten Fällen Phenolbasierte Phosphoramidite gebildet werden.
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