Uterine Sarkome
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Uterine Sarkome AWMF-Registernummer 015/074 Leitlinienklasse S2k Gültigkeit 08/2015 bis 07/2018 Version 1.0 Uterine Sarkome 2 In Kooperation mit der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V. (AWMF) Uterine Sarkome 3 Inhaltsverzeichnis I. LEITLINIENINFORMATIONEN ................................................................................................................................. 5 TEMPLATE-VERSION ............................................................................................................................ 5 HERAUSGEBER .................................................................................................................................... 5 LEITLINIENKOORDINATOR/ ANSPRECHPARTNER ....................................................................................... 6 LEITLINIENGRUPPE ............................................................................................................................... 7 LEITLINIENKOMMISSION DER DGGG ...................................................................................................... 8 FINANZIERUNG ................................................................................................................................... 9 PUBLIKATION ..................................................................................................................................... 9 ZITIERWEISE ....................................................................................................................................... 9 LEITLINIENDOKUMENTE ........................................................................................................................ 9 BESONDERER HINWEIS ....................................................................................................................... 10 II. LEITLINIENVERWENDUNG..................................................................................................................................... 11 FRAGESTELLUNG UND ZIELE................................................................................................................ 11 VERSORGUNGSBEREICH ...................................................................................................................... 11 ADRESSATEN.................................................................................................................................... 11 GÜLTIGKEITSDAUER .......................................................................................................................... 11 1. METHODIK .................................................................................................................................................................... 12 1.1. 1.2. 1.2.1. 1.2.2. 1.2.3. 1.2.4. 1.2.5. 1.2.6. 1.3. 1.4. 1.5. 2. EINFÜHRUNG................................................................................................................................................................ 20 2.1. 2.2. 2.2.1. 2.2.2. 2.2.2.1. 2.2.2.2. 3. INZIDENZ, TUMORTYPISIERUNG BZW. KLASSIFIKATION UND STADIENEINTEILUNG.......................... 20 DIAGNOSTIK ..................................................................................................................... 23 BILDGEBUNG ..................................................................................................................... 24 AUFBEREITUNG DES GEWEBES ............................................................................................... 25 ABRADATE UND DIAGNOSTISCHE BIOPSIEN ............................................................................. 25 PRÄPARATE NACH HYSTEREKTOMIE BZW. OPERATIVER THERAPIE ............................................... 26 UTERINE KARZINOME UND MALIGNE MÜLLERSCHE MISCHTUMORE ......................................... 27 3.1. 3.2. 3.2.1. 3.3. 3.4. 3.5. 4. GRUNDLAGEN ................................................................................................................... 12 LEITLINIENREPORT .............................................................................................................. 13 GELTUNGSBEREICH UND ZWECK ........................................................................................... 13 ZUSAMMENSETZUNG DER LEITLINIENGRUPPE: BETEILIGUNG VON INTERESSENSGRUPPEN ................. 13 METHODISCHE EXAKTHEIT .................................................................................................. 13 EXTERNE BEGUTACHTUNG UND VERABSCHIEDUNG .................................................................. 15 REDAKTIONELLE UNABHÄNGIGKEIT ....................................................................................... 15 VERBREITUNG, IMPLEMENTIERUNG UND AKTUALISIERUNG......................................................... 15 KONSENSUSSTÄRKE ............................................................................................................ 15 EXPERTENKONSENS ............................................................................................................ 16 INTERESSENKONFLIKTE ........................................................................................................ 16 EINFÜHRUNG ..................................................................................................................... 27 HISTOPATHOLOGISCHE DIAGNOSE UND STADIENEINTEILUNG .................................................... 27 IMMUNHISTOCHEMISCHE ZUSATZUNTERSUCHUNGEN ............................................................... 28 OPERATIVE THERAPIE ......................................................................................................... 29 ADJUVANTE SYSTEMTHERAPIE UND RADIATIO......................................................................... 30 THERAPIE BEI METASTASEN UND REZEDIV .............................................................................. 31 UTERINE LEIOMYOSARKOME ............................................................................................................................. 32 4.1. EINFÜHRUNG ..................................................................................................................... 32 Uterine Sarkome 4 4.2. 4.2.1. 4.2.2. 4.3. 4.4. 4.5. 5. HISTOPATHOLOGISCHE DIAGNOSE ........................................................................................ 32 IMMUNHISTOCHEMISCHE ZUSATZUNTERSUCHUNGEN ............................................................... 36 MORPHOLOGISCHE PROGNOSEFAKTOREN .............................................................................. 36 OPERATIVE THERAPIE ......................................................................................................... 37 ADJUVANTE SYSTEMTHERAPIE UND RADIATIO......................................................................... 38 THERAPIE BEI METASTASEN UND REZIDIV ............................................................................... 39 LOW-GRADE ENDOMETRIALE STROMASARKOME .................................................................................. 40 5.1. 5.2. 5.2.1. 5.2.2. 5.3. 5.4. 5.5. EINFÜHRUNG ..................................................................................................................... 40 HISTOPATHOLOGISCHE DIAGNOSE ........................................................................................ 41 IMMUNHISTOCHEMISCHE ZUSATZUNTERSUCHUNGEN ............................................................... 42 MORPHOLOGISCHE PROGNOSEFAKTOREN .............................................................................. 43 OPERATIVE THERAPIE ......................................................................................................... 43 ADJUVANTE SYSTEMTHERAPIE UND RADIATIO......................................................................... 45 THERAPIE BEI METASTASEN UND REZIDIV ............................................................................... 46 6. HIGH-GRADE ENDOMETRIALE STROMASARKOME UND UNDIFFERENZIERTE UTERINE SARKOME ................................................................................................................................................................................ 47 6.1. 6.2. 6.2.1. 6.3. 6.4. 6.5. 7. EINFÜHRUNG ..................................................................................................................... 47 HISTOPATHOLOGISCHE DIAGNOSE ........................................................................................ 47 MORPHOLOGISCHE PROGNOSEFAKTOREN .............................................................................. 48 OPERATIVE THERAPIE ......................................................................................................... 48 ADJUVANTE SYSTEMTHERAPIE UND RADIATIO......................................................................... 49 THERAPIE BEI METASTASEN UND REZIDIV ............................................................................... 50 UTERINES ADENOSARKOM .................................................................................................................................. 50 7.1. 7.2. 7.2.1. 7.3. 7.4. 7.5. EINFÜHRUNG ..................................................................................................................... 50 HISTOPATHOLOGISCHE DIAGNOSE ........................................................................................ 51 MORPHOLOGISCHE PROGNOSEFAKTOREN .............................................................................. 51 OPERATIVE THERAPIE ......................................................................................................... 51 ADJUVANTE SYSTEMTHERAPIE UND RADIATIO......................................................................... 52 THERAPIE BEI METASTASEN UND REZIDIV ............................................................................... 52 8. NACHSORGE ................................................................................................................................................................. 52 9. MANAGEMENT BEI MORCELLIERTEM SARKOM ........................................................................................ 54 10. PATIENTINNEN AUFKLÄRUNG ........................................................................................................................... 55 11. MÖGLICHE SYSTEMTHERAPIE-SCHEMATA ................................................................................................. 57 III. ABBILDUNGSVERZEICHNIS ................................................................................................................................... 59 IV. TABELLENVERZEICHNIS ......................................................................................................................................... 60 V. LITERATURVERZEICHNIS ...................................................................................................................................... 61 Uterine Sarkome Leitlinieninformationen 5 I. Leitlinieninformationen Template-Version Version 2015-7-1 Herausgeber Federführende Fachgesellschaft Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) in der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) e.V. und der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) Repräsentanz der DGGG und Fachgesellschaften Hausvogteiplatz 12 10117 Berlin Telefon: +49 (0) 30-5148 83340 Telefax: +49 (0) 30-5148 83344 [email protected] http://www.dggg.de/ Repräsentanz der DKG Kuno-Fischer-Straße 8 1457 Berlin Telefon: +49 (0) 30 322932-90 Telefax: + 49 (0) 90 3229329-66 [email protected] http://www.krebsgesellschaft.de Präsident der DGGG Präsident der DKG Prof. Dr. med. Diethelm Wallwiener Prof. Dr. med. Wolff Schmiegel Universitätsfrauenklinik Tübingen Ruhr-Universitätsstraße Bochum Calwerstraße 7 In der Schornau 23-25 72076 Tübingen 44892 Bochum Uterine Sarkome Leitlinieninformationen 6 Leitlinienkoordinator/ Ansprechpartner Der hier genannte Koordinator hat maßgeblich an der Leitlinienplanung, -organisation, anmeldung, -entwicklung, -redaktion, -implementierung und –evaluierung und -publikation beigetragen. Inhaltliche Fachanfragen zu den in der Leitlinie abgehandelten Themen sind zunächst ausschließlich an den Koordinator zu richten. Prof. Dr. Dominik Denschlag Hochtaunuskliniken Bad Homburg Zeppelinstrasse 20 61352 Bad Homburg Telefon: +49 (0) 6172 / 14-2580 Fax: +49 (0) 6172 / 14-10-2580 [email protected] www.hochtaunus-kliniken.de Journalistische Anfragen sind an den Herausgeber oder alternativ an die Leitlinienkommission der DGGG Leitlinienkommission der DGGG dieser Leitlinie zu richten. Uterine Sarkome Leitlinieninformationen 7 Leitliniengruppe Tabelle 1: Federführender und/oder koordinierender Leitlinienautor: Autor/in AWMF-Fachgesellschaft Prof. Dominik Denschlag Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe Tabelle 2: Weitere beteiligte Leitlinienautoren: Autor/in Mandatsträger/in DGGG-Arbeitsgemeinschaft (AG)/ AWMF/Nicht-AWMF-Fachgesellschaft/ Organisation/Verein Prof. Matthias W. Beckmann Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe PD Dr. Falk Thiel Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe PD Dr. Sven Ackermann Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie PD Dr. Ingolf Juhasz-Boess Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie Dr. Philipp Harter Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie Prof. Peter Mallmann Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie Dr. Hans-Georg Strauß Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie Prof. Uwe Ulrich Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie Prof. Lars-Christian Horn Deutsche Gesellschaft für Pathologie Prof. Dietmar Schmidt Deutsche Gesellschaft für Pathologie PD Dr. Peter Reichardt Deutsche Gesellschaft Onkologie Prof. Thomas Vogl Deutsche Röntgengesellschaft Prof. Dirk Vordermark Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie Dr. Wolfgang Cremer Bundesverband der Frauenärzte e.V. Dr. Markus Follmann Deutsche Krebsgesellschaft e.V. Marion Gebhardt Bundesverband Selbsthilfegruppe Frauen nach Krebs e.V. für Hämatologie und Medizinische Folgend genannte AGs/Fachgesellschaften/Organisationen/Vereine wurden zu Beginn der Leitlinienerstellung angefragt. Es wurde jedoch auf die Anfrage nicht zeitnah reagiert und somit konnten keine Mandatsträger zur Leitlinienerstellung berücksichtig werden. Tabelle 3: Weitere nicht beteiligte Fachgesellschaften usw. Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin Uterine Sarkome Leitlinieninformationen 8 Leitlinienkommission der DGGG Abbildung 1: Grafische Darstellung der DGGG-Leitlinienkommission (Stand: Oktober 2014) Präsident und Vorstand der DGGG Prof. Dr. Diethelm Wallwiener et al. Leitlinienbeauftragter Prof. Dr. Matthias W. Beckmann Leitliniensekretariat Stellv. Leitlinienbeauftragter AWMF-Leitlinienbeauftragter Prof. Dr. Erich-Franz Solomayer Ehrenvorsitzender Prof. Dr. Dietrich Berg Delegierte der DGGG Leitlinienkommission Gynäkologische Onkologie Prof. Dr. Olaf Ortmann Prof. Dr. Anton Scharl Wiederherstellende und plastische Gynäkologie Dr. Volker Heyl Operative Gynäkologie Prof. Dr. Uwe Ulrich Prof. Dr. Erich-Franz Solomayer Reproduktionsmedizin Gynäkologische Endokrinologie Urogynäkologie Prof. Dr. Bettina Toth Prof. Dr. Wolfgang Würfel Prof. Dr. Ludwig Kiesel PD Dr. med. Petra Stute Prof. Dr. Werner Bader PD Dr. Kaven Baessler Pränatalmedizin Prof. Dr. Franz Kainer Prof. Dr. Ulrich Gembruch Junges Forum Dr. Sarah Schott Dr. Johannes Lermann Konservative Gynäkologie (Psychosomatik) PD Dr. Friederike Siedentopf Konservative Gynäkologie (Infektiologie) BLFG Prof. Dr. Michael Untch Dr. Hermann Zoche Geburtsmedizin Prof. Dr. Holger Stepan Prof. Dr. Frank Louwen AG MedRecht Prof. Dr. Ioannis Mylonas Prof. Dr. Alexander Teichmann Dr. Hamann Justitiarin des BVF Präsident des BVF Claudia Halstrick Dr. Christian Albring Österreichische Vertretung Prof. Dr. Karl Tamussino DGGG-Leitlinienbeauftragter Prof. Dr. med. Matthias W. Beckmann Universitätsklinikum Erlangen-Nürnberg Frauenklinik Universitätsstrasse 21-23 91054 Erlangen http://www.frauenklinik.uk-erlangen.de DGGG-Leitliniensekretariat Dr. med. Paul Gaß, Tobias Brodkorb, Marion Gebhardt Universitätsklinikum Erlangen-Nürnberg Frauenklinik Universitätsstrasse 21-23 91054 Erlangen Telefon: +49 (0) 9131-85/44063 oder +49 (0) 9131-85/33507 Telefax: +49 (0) 9131-85/33951 [email protected] http://www.dggg.de/leitlinienstellungnahmen/ Schweizerische Vertretung Prof. Dr. Daniel Surbek Uterine Sarkome Leitlinieninformationen 9 Finanzierung Das DGGG Leitlinienprogramm unterstützte finanziell das Leitlinienprojekt mit 3000,00 €. Dazu gehörten Reisekostenerstattungen, Literaturrecherchen, Methodikern, Konsensuskonferenzen usw. Publikation Das derzeitige Publikationsorgan ist die Geburtshilfe und Frauenheilkunde (GebFra) des Thieme Verlags. In diesem wird nach Veröffentlichung der Leitlinie angestrebt, die Langversion (bei maximal 10-12 Seiten des Leitlinientexts) oder die Kurzversion zu publizierten. Ein Supplement im Frauenarzt ist möglich. Die aktuelle Version zum Download dieser Leitlinie finden Sie auf der Website der AWMF. http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/015-074.html Zitierweise Die korrekte Zitierweise dieser Langversion der Leitlinie besteht aus folgender Syntax. Dieser Syntax ist bei der Benutzung im Rahmen von Publikationen bei Fachjournalen zu beachten, wenn in den Autorenhinweisen keine eigene Zitierweise vorgegeben wird: Sarcoma of the uterus. Guideline of German Society of Gynecology and Obstetrics (S2k-Level, AWMF Registry No. 015/074, August 2015). http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/015074.html Leitliniendokumente Dieses gesamte Leitliniendokument wird als Langversion bezeichnet. Um den Umgang des Leitlinieninhalts für spezielle Situationen (Praxisalltag, Vorträge) oder nicht medizinische Interessensgruppen (Patienten, Laien) zu erleichtern, wird in dieser Leitlinie die Erstellung einer Kurzversion und einer DIA-Version angestrebt. Nach den Vorgaben des AWMF-Regelwerks (Version 1.0) ist für die Erstellung dieser Leitlinie eine Interessenkonflikterklärung nötig. Des Weiteren wird für die Erstellung einer Leitlinie ab S2-Niveau (S2e/S2k/S3) ein ausführlicher Methodenreport eingefordert und wird mit der Langversion publiziert. Dazu finden Sie im separaten Kapitel Publikation mehr. Die Zusammenfassung der Interessenkonflikte aller Leitlinienautoren und den Methodenreport finden Sie in diesem Dokument in einem separaten Kapitel Interessenkonflikte Uterine Sarkome Leitlinieninformationen 10 Besonderer Hinweis Die Medizin unterliegt einem fortwährenden Entwicklungsprozess, sodass alle Angaben, insbesondere zu diagnostischen und therapeutischen Verfahren, immer nur dem Wissensstand zurzeit der Drucklegung der Leitlinie entsprechen können. Hinsichtlich der angegebenen Empfehlungen zur Therapie und der Auswahl sowie Dosierung von Medikamenten wurde die größtmögliche Sorgfalt beachtet. Gleichwohl werden die Benutzer aufgefordert, die Beipackzettel und Fachinformationen der Hersteller zur Kontrolle heranzuziehen und im Zweifelsfall einen Spezialisten zu konsultieren. Fragliche Unstimmigkeiten sollen bitte im allgemeinen Interesse der Redaktion mitgeteilt werden. Der Benutzer selbst bleibt verantwortlich für jede diagnostische und therapeutische Applikation, Medikation und Dosierung. Uterine Sarkome Leitlinienverwendung 11 II. Leitlinienverwendung Fragestellung und Ziele Aufgrund der biologischen Heterogenität uteriner Sarkome (inklusive Karzinosarkome) und der damit einher gehenden verbreiteten Unsicherheit bzgl. eines individuell optimalen Managements erscheint eine Leitlinie zur Verbesserung der Versorgungsqualität notwendig. Versorgungsbereich Die Zielorientierung der Leitlinie beinhaltet die Information und Beratung von Frauen über die Diagnostik, die Therapie, sowie die Nachsorge. Fokussiert wird hierbei auf das differenzierte Management der unterschiedlichen Subtypen (inklusive Karzinosarkome). Darüber hinaus sollen die Informationen Grundlage zur Therapie-Entscheidungsfindung der Interdisziplinären Tumorkonferenzen in den im Aufbau befindlichen Gynäkologischen Krebszentren sein. Adressaten Diese Leitlinie richtet sich an folgende Personenkreise: Die Empfehlungen der Leitlinie richten sich an alle Ärzte (speziell Gynäkologen, Pathologen, Strahlentherapeuten, und Medizinische Onkologen) und Angehörigen von Berufsgruppen, die mit der Versorgung von Patientinnen mit uterinen Sarkomen (inklusive Karzinosarkome) befasst sind. Sowohl im ambulanten als auch im stationären Sektor. Gültigkeitsdauer Die Gültigkeit dieser Leitlinie wurde durch die Vorstände/Verantwortlichen der beteiligten Fachgesellschaften/Arbeitsgemeinschaften/Organisationen/Vereine, sowie durch den Vorstand der DGGG und der DGGG-Leitlinienkommission im Julie 2015 bestätigt und damit in seinem gesamten Inhalt genehmigt. Diese Leitlinie besitzt eine Gültigkeitsdauer von 01.08.2015 bis 31.07.2018. Diese Dauer ist aufgrund der inhaltlichen Zusammenhänge geschätzt. Bei dringendem Bedarf kann eine Leitlinie früher aktualisiert werden, bei weiterhin aktuellem Wissenstand kann ebenso die Dauer verlängert werden. Uterine Sarkome Methodik 12 1. Methodik 1.1. Grundlagen Die Methodik zur Erstellung dieser Leitlinie wird durch die Vergabe der Stufenklassifikation vorgegeben. Das AWMF-Regelwerk (Version 1.0) gibt entsprechende Regelungen vor. Es wird zwischen der niedrigsten Stufe (S1), der mittleren Stufe (S2) und der höchsten Stufe (S3) unterschieden. Die niedrigste Klasse definiert sich durch eine Zusammenstellung von Handlungsempfehlungen, erstellt durch eine nicht repräsentative Expertengruppe. Im Jahr 2004 wurde die Stufe S2 in die systematische Evidenzrecherche-basierte (S2e) oder strukturelle Konsens-basierte Unterstufe (S2k) gegliedert. In der höchsten Stufe S3 vereinigen sich beide Verfahren. Diese Leitlinie entspricht der Stufe: S2k Quelle: Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF)Ständige Kommission Leitlinien. AWMF-Regelwerk „Leitlinien“. 1. Auflage 2012. http://www.awmf.org/leitlinien/awmf-regelwerk.html Uterine Sarkome Methodik 13 1.2. Leitlinienreport 1.2.1. Geltungsbereich und Zweck Begründung für die Auswahl des Leitlinienthemas Aufgrund der biologischen Heterogenität uteriner Sarkome (inklusive Karzinosarkome) und der damit einher gehenden verbreiteten Unsicherheit bzgl. eines individuell optimalen Managements erscheint eine Leitlinie zur Verbesserung der Versorgungsqualität notwendig. Zielorientierung der Leitlinie Die Zielorientierung der Leitlinie beinhaltet die Information und Beratung von Frauen über die Diagnostik, die Therapie, sowie die Nachsorge. Fokussiert wird hierbei auf das differenzierte Management der unterschiedlichen Subtypen (inklusive Karzinosarkome). Darüber hinaus sollen die Informationen Grundlage zur Therapie-Entscheidungsfindung der Interdisziplinären Tumorkonferenzen in den im Aufbau befindlichen Gynäkologischen Krebszentren sein. 1.2.2. Zusammensetzung der Leitliniengruppe: Beteiligung von Interessensgruppen Repräsentativität der Leitliniengruppe: Beteiligte Berufsgruppen Die folgenden Berufsgruppen wurden über den Leitlinienprozess informiert und um aktive Mitarbeit gebeten: Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) Deutsche Krebsgesellschaft (DKG), vertreten durch die AGO (s.u.) Deutsche Gesellschaft für Pathologie (DGP) Deutsche Röntgengesellschaft (DRG) Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO) Deutsche Gesellschaft für Hämato-Onkologie (DGHO) Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO der DGGG und der DKG) Berufsverband der Frauenärzte (BVF) Repräsentativität der Leitliniengruppe: Beteiligung von Patienten Bundesverband Frauenselbsthilfe nach Krebs e.V. 1.2.3. Methodische Exaktheit Recherche, Auswahl und Bewertung wissenschaftlicher Belege (Evidenzbasierung) Formulierung von Schlüsselfragen Uterine Sarkome Methodik 14 Da es sich um eine S2k-Leitlinie handelt, wurde keine strukturierte Literaturrecherche mit Beurteilung des Evidenzgrads durchgeführt. Die Leitlinienautoren haben jedoch eine systematische Literatursuche (Medline) durchgeführt und die aktuelle Literatur entsprechend zitiert. Eine formale methodische Bewertung von Studien erfolgte nicht. Formulierung der Empfehlungen und strukturierte Konsensfindung Formale Konsensfindung: Verfahren und Durchführung Grundlage des Leitlinientextes bildete eine systematische Literaturrecherche. Im Folgenden wurde die relevante Literatur den jeweiligen Kapiteln zugeordnet und die Kapitel inkl. Literatur den jeweilig verantwortlichen Autor zur Verfügung gestellt. Anhand der einzelnen Kapitel wurde im Anschluss eine zusammenhängende Rohfassung erstellt, welche dann im gemeinsamen Vorab-Konsens bearbeitet und verabschiedet wurde. Aus diesem Text wurden Statements und Empfehlungen (im Sinne von eindeutigen Handlungsanweisungen) extrahiert. Anschließend wurde der so überarbeitete Text erneut zirkuliert und an Vertreter anderer Fachgruppen verschickt. Diese haben z.T. Änderungsvorschläge für den Text gemacht und abschließend dem finalen Manuskript zugestimmt. Die Statements und Empfehlungen wurden während einer Konsensuskonferenz interdisziplinär abgestimmt, dies erfolgte durch eine unabhängige Moderation (Dr. med. Follmann). Bei dieser Konsensuskonferenz, die am 20.05.2015 in Berlin stattfand, wurden die folgenden Entitäten der LL gemeinsam konsentiert: Leiomyosarkom Low-Grade ESS High-Grade ESS bzw. undifferenzierter uterines Sarkom Adenosarkom Karzinosarkom Die folgenden Fachgesellschaften haben Interesse an der Mitwirkung bei der Erstellung des Leitlinientextes und der Teilnahme an der Konsensuskonferenz bekundet und Vertreter für die Konsensuskonferenz benannt: siehe Kapitel Leitliniengruppe. Berücksichtigung von Nutzen, Nebenwirkungen-relevanten Outcomes Gesundheitsökonomische Aspekte wurden diskutiert, spielen bei dieser Erkrankung jedoch nur eine untergeordnete Rolle. Gleiches gilt für Behandlungsmethoden der Alternativmedizin. Grundsätzlich wurden die Empfehlungen unter Abwiegen von Nutzen versus Schaden / Risiken formuliert. Formulierung der Empfehlungen und Vergabe von Evidenzgraden und/ oder Empfehlungsgraden Da keine systematische Recherche, Selektion, Bewertung und Synthese der Evidenzgrundlage erfolgte, wurden keine Evidenzlevels vergeben. Uterine Sarkome Methodik 15 Die Empfehlungen wurden wie folgt graduiert: siehe Kapitel 1.3 und 1.4 1.2.4. Externe Begutachtung und Verabschiedung Externe Begutachtung Eine externe Begutachtung erfolgt im Rahmen der Publikation der Leitlinie in einem Fachjournal entsprechend dem dort üblichen peer-Review-Verfahren. Verabschiedung aller beteiligten Fachgesellschaften/Organisationen Die Leitlinie wurde von der federführenden als auch sämtlichen anderen Fachgesellschaften verabschiedet. 1.2.5. Redaktionelle Unabhängigkeit Siehe Kapitel Finanzierung und Interessenkonflikte. 1.2.6. Verbreitung, Implementierung und Aktualisierung. Diskussion möglicher organisatorischer und/oder finanzieller Barrieren gegenüber der Anwendung der Leitlinienempfehlungen: Keine bekannt. Messgrößen für das Monitoring: Qualitätsziele, Qualitätsindikatoren Spezifische Qualitätsindikatoren wurden nicht im Rahmen des Prozesses von dieser Leitlinie abgeleitet. 1.3. Konsensusstärke Im Rahmen einer strukturellen Konsensusfindung (S2k/S3-Niveau) stimmen die berechtigten Teilnehmer der Sitzung die ausformulierten Statements und Empfehlungen ab. Hierbei kann es zu signifikanten Änderungen von Formulierungen etc. kommen. Abschließend wird abhängig von der Anzahl der Teilnehmer eine Stärke des Konsensus ermittelt. Uterine Sarkome Methodik 16 Tabelle 4: Einteilung zur Zustimmung der Konsensusbildung Symbolik Konsensusstärke Prozentuale Übereinstimmung +++ Starker Konsens Zustimmung von > 95% der Teilnehmer ++ Konsens Zustimmung von > 75-95% der Teilnehmer + Mehrheitliche Zustimmung Zustimmung von > 50-75% der Teilnehmer - Kein Konsens Zustimmung von < 50% der Teilnehmer 1.4. Expertenkonsens Wie der Name bereits ausdrückt, sind hier Konsensus-Entscheidungen speziell für Empfehlungen/Statements ohne vorige systemische Literaturrecherche (S2k) oder aufgrund von fehlender Evidenzen (S2e/S3) gemeint. Der zu benutzende Expertenkonsens (EK) ist gleichbedeutend mit den Begrifflichkeiten aus anderen Leitlinien wie „Good Clinical Practice“ (GCP) oder „klinischer Konsensuspunkt“ (KKP). Die Empfehlungsstärke graduiert sich gleichermaßen wie bereits im Kapitel 1.4 beschrieben ohne die Benutzung der aufgezeigten Symbolik, sondern rein semantisch („soll“/„soll nicht“ bzw. „sollte“/„sollte nicht“ oder „kann“/„kann nicht“). 1.5. Interessenkonflikte An alle Teilnehmer an der Leitlinienerstellung und/oder aktive Teilnahme an Konsensusprozessen wurde das „AWMF-Formular zur Erklärung von Interessenkonflikten im Rahmen von Leitlinienvorhaben“ (Stand: 8.2.2010) verschickt. Diese wurden vom federführenden Leitlinienautor zur Veröffentlichung zusammengefasst und befindet sich im vollen Umfang tabellarisch anbei. Herr Dr. Cremer blieb den formalen Abstimmungen der Konsensuskonferenzen fern. Alle Interessenkonflikte der Teilnehmer wurden als nicht relevant eingestuft, oder durch die unabhängige Moderation als ausreichend Schutz vor Verzerrung angesehen, sodass ein Ausschluss eines Autors von den Abstimmungen nicht erfolgen musste. Uterine Sarkome Methodik 17 Tabelle 5: Zusammenfassung aller Interessenkonflikte Prof. Dominik Denschlag Beraterbzw. Gutachtert ätigkeit oder bezahlte Mitarbeit1 Honorare für Vortragsund Schulungstä tigkeiten, bezahlte Autorenoder CoAutorenschaften2 Finanzielle Zuwendung en (Drittmittel)3 Eigentümerinteresse an Arzneimittel n/ Medizinprodukten4 Ja Ja Nein Nein Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds5 Nein Persönliche Beziehungen6 Nein Mitgliedsch aft Fachgesellschaften / Berufsverbände7 Nein Politische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen8 Gegenwärtiger und frühere Arbeit-geber (<3 Jahren) Nein HochtaunusKliniken gGmbH Prof. Matthias W. Beckmann Ja Ja Ja Nein Ja Nein Ja Nein Bayerisches Staatsministeri um für Wissenschaft, Forschung und Kunst Nein Nein Nein Nein Nein Nein Nein Nein Alb Fils Kliniken, Göppingen PD Dr. Sven Ackermann Nein Nein Nein Nein Nein Nein ja Nein Klinikum Darmstadt GmbH PD Dr. Ingolf JuhaszBoess Nein Ja Nein Nein Nein Nein Ja Nein Universitätskli nikum des Saarlandes Ja Ja Nein Nein Nein Nein Ja Ja Klinikum Essen Mitte PD Dr. Falk Thiel Dr. Philipp Harter Uterine Sarkome Methodik 18 Prof. Peter Mallmann Dr. Hans-Georg Strauß Prof. Uwe Ulrich Prof. Lars-Christian Horn Prof. Dietmar Schmidt Beraterbzw. Gutachtert ätigkeit oder bezahlte Mitarbeit1 Honorare für Vortragsund Schulungstä tigkeiten, bezahlte Autorenoder CoAutorenschaften2 Finanzielle Zuwendung en (Drittmittel)3 Eigentümerinteresse an Arzneimittel n/ Medizinprodukten4 Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds5 Persönliche Beziehungen6 Mitgliedsch aft Fachgesellschaften / Berufsverbände7 Politische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen8 Gegenwärtiger und frühere Arbeit-geber (<3 Jahren) Nein Ja Nein Nein Nein Nein Ja Nein Universitätskli nikum Köln Nein Nein Nein Nein Nein Nein Nein Nein Universitätsklinikum Halle/Saale Nein Nein Nein Nein Nein Nein Ja Nein Martin-LutherKrankenhaus, Berlin Nein Ja Nein Nein Nein Nein Ja Nein Universitätskli nikum Leipzig AöR Nein Ja Nein Nein Ja Nein Ja Nein Synlab Pathologie Mannheim GmbH Nein Nein Nein Nein Nein Nein Nein Nein Helios Kliniken GmbH, Berlin/ Brandenburg Nein Nein Nein Nein Nein Nein Nein Nein Universitätsklinikum Frankfurt Prof. Peter Reichardt Prof. Thomas Vogel Uterine Sarkome Methodik 19 Prof. Dirk Vordermark Dr. med. Wolfgang Cremer Dr. med. Markus Follmann MPH MSc Beraterbzw. Gutachtert ätigkeit oder bezahlte Mitarbeit1 Honorare für Vortragsund Schulungstä tigkeiten, bezahlte Autorenoder CoAutorenschaften2 Finanzielle Zuwendung en (Drittmittel)3 Eigentümerinteresse an Arzneimittel n/ Medizinprodukten4 Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds5 Persönliche Beziehungen6 Mitgliedsch aft Fachgesellschaften / Berufsverbände7 Politische, wissenschaftliche oder persönliche Interessen8 Ja Ja Nein Nein Nein Nein Ja Nein Universitätsklinikum Halle/Saale Nein Ja Nein Nein Nein Nein Ja Nein Eigene Praxis, Hamburg Nein Nein Nein Nein Nein Nein Ja Nein Deutsche Krebsgesellschaft e.V. Nein Nein Nein Nein Nein Nein Nein Nein Institut für Frauengesundheit GmbH, Erlangen Marion Gebhardt Gegenwärtiger und frühere Arbeit-geber (<3 Jahren) 1 = Berater-bzw. Gutachtertätigkeit oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z.B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung 2 = Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autoren- oder Co-Autorenschaft im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung 3 = Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeitern der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung 4 = Eigentümerinteresse an Arzneimitteln/Medizinprodukten (z. B. Patent, Urheberrecht, Verkaufslizenz) 5 = Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft 6 = Persönliche Beziehungen zu einem Vertretungsberechtigten eines Unternehmens Gesundheitswirtschaft 7 = Mitglied von in Zusammenhang mit der Leitlinienentwicklung relevanten Fachgesellschaften/Berufsverbänden, Mandatsträger im Rahmen der Leitlinienentwicklung 8 = Politische, akademische (z.B. Zugehörigkeit zu bestimmten „Schulen“), wissenschaftliche oder persönliche Interessen, die mögliche Konflikte begründen könnten Uterine Sarkome Einführung 20 2. Einführung 2.1. Inzidenz, Tumortypisierung bzw. Klassifikation und Stadieneinteilung Uterine Sarkome bezeichnen eine heterogene Gruppe insgesamt seltener Malignome der Uterusmuskulatur, des endometrialen Stromas oder des uterinen Bindegewebes. Sie machen 39% aller Malignome des Uterus aus. Die Inzidenz liegt bei ca. 1.5 (Kaukasier) - 3 (AfroAmerikaner) / 100.000 Einwohner (Brooks et al. 2004). Konsensbasiert es St atement Expertenkonsens 2. S 1 Konsensusstärke +++ Uterine Sarkome sind eine heterogene Gruppe insgesamt seltener Malignome (1.53/100.000) der Uterusmuskulatur, des endometrialen Stromas oder des uterinen Bindegewebes. Literatur: Brooks et al. 2004 Die Tumortypisierung erfolgt nach der WHO-, die Stadieneinteilung nach der FIGO- bzw. TNMKlassifikation (Wittekind et al. 2010). In der WHO-Klassifikation sind folgende Entitäten als maligne mesenchymale Tumoren bzw. maligne gemischte epithelial-mesenchymale Tumoren aufgeführt (Conklin et al. 2014, Oliva et al. 2014): Leiomyosarkome (LMS), Low-grade endometriale Stromasarkome (LG-ESS), High-grade endometriale Stromasarkome (HG-ESS), Undifferenzierte uterine Sarkome (UUS), Adenosarkome, Rhabdomyosarkome, PECome (perivascular epitheloid cell tumor), maligne Variante. Die wesentlichen morphologischen Kriterien werden nachfolgend entitätsbezogen kurz dargestellt. Die Diagnostik anderer, selten im Uterus vorkommender Sarkome soll unter Berücksichtigung der WHO-Klassifikation von Weichteilsarkomen erfolgen (Fletcher et al. 2013). Neben den extrem seltenen Formen (Rhabdomyosarkom, Angiosarkom, neurogenes Sarkom, Osteosarkom, Chondrosarkom, Liposarkom, PNET, PECome, Myxofibrosarkom, alveoläres Weichteilsarkom und epitheloides Sarkom), bezieht sich diese Leitlinie auf die häufigeren Entitäten (LMS, LG-ESS, HG-ESS und UUS bzw. Adenosarkom). Uterine Sarkome Einführung 21 Am häufigsten finden sich Leiomyosarkome mit 60-70% der uterinen Sarkome bzw. 1-2% aller uterinen Malignome, gefolgt von den Low-grade ESS und den High-grade ESS bzw. den undifferenzierten uterinen Sarkomen mit jeweils ca. 10% der uterinen Sarkome. Weiterhin finden sich Adenosarkome und andere heterologe Sarkome (Fibrosarkome, Liposarkome, Chondrosarkome, Osteosarkome, etc.) mit insgesamt unter 5% der uterinen Sarkome (D’Angelo et al. 2010). Das mittlere Erkrankungsalter der uterinen Sarkome liegt abhängig vom Tumortyp bei 50-70 Jahren. Als Risikofaktoren wurden eine vorausgegangene Strahlentherapie des Beckens und die Einnahme von Tamoxifen identifiziert. Darüber hinaus ist bei Frauen afrikanischer Abstammung die Inzidenz an uterinen Sarkomen um das 2-3fache höher als bei Asiatinnen oder Frauen europäischer Abstammung. Die postoperative Stadieneinteilung erfolgt nach der pTNM-Klassifikation (Witterkind et al. 2010) und der FIGO-Klassifikation (siehe Anhang Tabelle 6 und 7). K o n s e n s b a s i e r t e E m p f e h l u n g 2. E 1 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Der Terminologie und der morphologischen Diagnostik uteriner Sarkome soll die jeweils gültige Auflage der WHO-Klassifikation zugrunde gelegt werden. Der postoperativen Stadieneinteilung uteriner Sarkome soll die jeweils gültige pTNM-Klassifikation und FIGO-Klassifikation zugrunde gelegt werden. Literatur: Fletcher et al 2013; Wittekind et al. 2010 Die in früheren Klassifikationen gleichfalls als uterine Sarkome bezeichneten Karzinosarkome (auch als Maligne Müllersche Mischtumoren bezeichnet) werden nicht mehr den Uterussarkomen, sondern den Karzinomen des Uterus zugerechnet (MC Cluggage 2002, LopezGarcia et al. 2010). Da diese Tumorentität allerdings bisher in anderen Leitlinien nur unzureichend abgebildet ist, wird diese hier mit aufgeführt. Mittelfristig ist geplant diese Entität im Rahmen der anstehenenden S3 LL Endometriumkarzinom abzuhandeln. Die Inzidenz liegt mit ca. 2-4 / 100.000 Einwohner etwas höher als bei den uterinen Sarkomen. Ebenso scheint das mediane Erkrankungsalter (ca. 65 Jahre) im Vergleich etwas höher zu liegen wogegen die postulierten Risikofaktoren (Tamoxifen, Radiatio des Beckens, afro-amerikanische Abstammung, s.o.) den klassischen Sarkomen zu entsprechen scheinen. Ganz allgemein ist die Prognose beim Karzinosarkom ungünstig mit einem durchschnittlichen 5-Jahres Gesamtüberleben von lediglich ca. 30%. Signifikante Prognosefaktoren beim Karzinosarkom sind neben dem Alter, ethnischer Herkunft und Tumorgrading vor allem auch das Tumorstadium(Callister et al. 2004, Bansal et al. 2008, Nemani et al. 2008, Garg et al. 2010). Uterine Sarkome Einführung 22 Tabelle 6: FIGO- /TNM-Staging von Leiomyosarkomen und endometrialen Stromasarkomen* des Uterus *Simultane Tumoren des Corpus uteri und von Ovar/Becken in Begleitung einer Endometriose von Ovar/Becken sollen als unabhängige Primärtumoren klassifiziert werden FIGO-/TNM-Stadium Definition I / T1 Tumor begrenzt auf den Uterus IA/T1a < 5cm in größter Ausdehnung IB/T1b > 5cm in größter Ausdehnung II/T2 Tumor breitet sich im Becken, jenseits des Uterus aus IIA/T2a Befall der Adnexe (einseitig oder beidseitig) IIB/T2b Tumorausbreitung im extrauterinen pelvinen Gewebe, andere als Adnexe III/T3 N1 Tumor infiltriert Strukturen des Abdomens IIIA/T3a Eine Lokalisation IIIB/T3b Mehr als eine Lokalisation IIIC Metastasen in pelvinen und/oder paraaortalen Lymphknoten IVA/T4 Tumor infiltriert Blase und/oder Rektum IVB Fernmetastasen IVT4 Tabelle 7: FIGO-/TNM-Staging von Adenosarkomen* des Uterus *Simultane Tumoren des Corpus uteri und von Ovar/Becken in Begleitung einer Endometriose von Ovar/Becken sollen als unabhängige Primärtumoren klassifiziert werden FIGO-/TNM-Stadium Definition I/T1 Tumor begrenzt auf den Uterus IA/T1a Tumor begrenzt auf Endometrium/Endozervix ohne myometrane Infiltration IB/T1b Infiltration weniger als die Hälfte des Myometriums Uterine Sarkome Einführung 23 FIGO-/TNM-Stadium IC/T1c Infiltration >50% des Myometriums II/T2 Tumorausbreitung im Becken IIA/T2a Befall der Adnexe (einseitig oder beidseitig) IIB/T2b Tumorausbreitung im extrauterinen pelvinen Gewebe, andere als Adnexe III/T3 N1 Definition Tumorausbreitung intra-abdominal IIIA/T3a Eine Lokalisation IIIB/T3b Mehr als eine Lokalisation IIIC Metastasen in pelvinen und/oder para-aortalen Lymphknoten IVA/T4 Tumor infiltriert Blasen- und/oder Rektumschleimhaut IVB Fernmetastasen IV/T4 2.2. Diagnostik Es gibt keine spezifischen Symptome für uterine Sarkome. Als suspekt gilt ganz allgemein der „schnell wachsende Uterus“ bei niedrigen Östrogenspiegeln in der Postmenopause. Aufgrund der fehlenden spezifischen Symptomatik wird in der Mehrzahl der Fälle die Diagnose entweder als Zufallsbefund am Hysterektomie-Präparat gestellt oder aber erst in fortgeschrittenen Stadien durch eine entsprechende sekundäre Begleitsymptomatik (z.B. Dyspnoe bei pulmonaler Metastasierung). Bzgl. des Risikos eines Sarkoms bei „schnell wachsendem Uterus“ (z.B. (Buttram et al. 1981) Größenzunahme um 6 Schwangerschaftswochen innerhalb eines Jahres ergab jedoch eine Analyse von Parker und Mitarbeitern an über 1.300 Patientinnen (hiervon ca. 350 mit „schnellem Wachstum“) kein erhöhtes Sarkom-Risiko gegenüber den entsprechenden Kontrollen (0.27% vs. 0.23%) (Parker et al. 1994). In ca. 2/3 der Fälle findet sich hinweisend eine pathologische vaginale Blutung (Liao et al. 2001). Im Gegensatz zu Karzinomen sind jedoch die Hysteroskopie und Abrasio nicht immer diagnostisch beweisend. So kann das Ergebnis bei mesenchymalen Tumoren des Uterus nicht selten falsch negativ sein, d.h., letztere bleiben häufig zunächst unentdeckt, wenn sich bei Blutungsstörungen oder Postmenopausenblutungen die Indikation zur histologischen Abklärung ergibt. Somit sind diese diagnostischen Methoden nicht in der Lage, ein uterines Sarkom auszuschließen (Sreenan et al. 1995, Zaloudek et al. 2011). Uterine Sarkome Einführung 24 K o n s e n s b a s i e r t e s S t a t e m e n t 2. S 2 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Es gibt keine spezifischen Symptome für uterine Sarkome. Bildgebende Verfahren oder diagnostische Operationen können ein uterines Sarkom nicht ausschließen. Literatur: Parker et. al 1994; Liao et. al 2001; Buttram et al. 1981; Sreenan et al. 1995; Zaloudek et al. 2011 Bei klinischem Verdacht auf ein Malignom des Uterus sind morcellierende Verfahren kontraindiziert, da diese zu einer Prognoseverschlechterung führen (Park et al. 2011). In jedem Falle soll bei geplantem Morcellement auch bei klinisch nicht suspekt erscheinendem Tumor die Patientin über dieses Risiko aufgeklärt und alternative Verfahren angeboten werden. 2.2.1. Bildgebung Die bildgebende Diagnostik von uterinen Sarkomen umfasst zunächst die Evaluation der Topographie einer Raumforderung der Gebärmutter, insbesondere differentialdiagnostisch gegenüber weiteren pelvinen Raumforderungen. Die Beurteilung der Invasionstiefe, der Infiltration benachbarter Organe und die Einschätzung der Lymphknoten sowie weiterer pelviner Tumorabsiedelungen gehört zu den weiteren Aufgaben der radiologischen Diagnostik. Abgesehen von Ultraschallverfahren, welche derzeit das diagnostische Verfahren der ersten Wahl bzgl. Bildgebung des Uterus darstellen, wird eine hohe diagnostische Sensitivität und Spezifität auch mittels MRT durch den Einsatz von speziellen Diffusions-Sequenzen (DWISequenzen) sowie konstrastmittelverstärkter Sequenzen erreicht (Santos et al. 2015). Wichtige bildgebende Kriterien bzgl. des Uterus sind dabei die Evaluation von Nekrosezonen, des Wachstums und jeweils der Wandbegrenzung. Die abdominelle Bildgebung kann weiterhin durch den Einsatz der Computertomographie erfolgen. Diese dient zur Erfassung von Raumforderungen, der Evaluation von Lymphknoteninvasionen und Organinfiltrationen, wie der Leber, Milz, Peritoneum und Pelottierung von Darmabschnitten. Die aktuelle Rolle der Positronenemissionstomographie (FDG-PET) zur Darstellung von uterinen Sarkomen wird in der Arbeit von Sadeghi (Sadeghi et al. 2013) hinreichend dargestellt. In diesem Review wurden 8 Studien analysiert. Davon lieferten nur 2 Studien genaue Daten zum primären Staging des Uterussarkoms mit einer geringen Sensitivität für die Detektion der Lymphknoten. Die Rolle der PET-CT in der Rezidivdiagnostik wurde auch von Sharma (Sharma et al. 2012) innerhalb von 15 Untersuchungen evaluiert. Diese Arbeit fasst jedoch zusammen, dass die PET-CT derzeit keine Mehrinformation im Vergleich zu konventionellen CT- oder MRTUntersuchungen liefert. Es wird zusammengefasst, dass hier weitere Studien notwendig sind. Derzeit kann für die Primärdiagnostik des uterinen Sarkoms der primäre Einsatz der PET-CT nicht empfohlen werden. Uterine Sarkome Einführung 25 Zusammenfassend stellt die Sonographie derzeit das primäre diagnostische Verfahren zur Beurteilung des Uterus dar. Weiterhin zu empfehlen ist der Einsatz der MRT zur lokalen Ausbreitung und zur Erfassung der lokalen Tumorinfiltration. Im Bereich des Abdomens liegen derzeit keine wissenschaftlich fundierten Daten zur verbesserten Diagnostik und Ergebnissen der MRT im Vergleich zur CT vor. Aufgrund des hohen Metastasierungspotentials sollte darüber hinaus eine Computertomographie des Thorax erfolgen. K o n s e n s b a s i e r t e s S t a t e m e n t 2. S 3 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Die vaginale Ultraschalluntersuchung ist die Methode der Wahl im Rahmen der bildgebenden Diagnostik bei Verdacht auf Vorliegen eines uterinen Sarkoms. Literatur: Sadeghi et al. 2013; Sharma et al. 2012 K o n s e n s b a s i e r t e E m p f e h l u n g 2. E 2 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Bei histologisch nachgewiesenem uterinen Sarkom sollte aufgrund des hohen Metastasierungspotentials eine Computertomographie von Thorax und Abdomen erfolgen. Literatur: Sadeghi et al. 2013; Sharma et al. 2012 2.2.2. Aufbereitung des Gewebes 2.2.2.1. Abradate und diagnostische Biopsien Die Diagnostik uteriner Sarkome setzt repräsentative Gewebeentnahmen voraus. Ergibt sich im Abradat der morphologische Verdacht auf ein Sarkom, und ist das übersandte Gewebe nicht bereits vollständig aufgearbeitet, erscheint es zweckmäßig, weiteres Material einzubetten. Zur histologischen Sicherung entnommenes Gewebe in Stanzbiopsien soll in Stufenschnitten aufgearbeitet werden. In der Regel sind 3 Stufenschnitte in einem Abstand von ca. 200µm ausreichend. Insbesondere bei regressiven Veränderungen oder ausgedehnten Nekrosearealen im Abradat bzw. Biopsien kann die endgültige histogenetische Einordnung uteriner Sarkome problematisch sein. Dennoch sollte das Gewebe auch unter Einsatz immunhistochemischer und ggf. molekularpathologischer Methoden adäquat aufgearbeitet werden, da insbesondere bei (lokal) fortgeschrittener Erkrankung bzw. anästhesiologischer/internistischer Risikokonstellation ein Uterine Sarkome Einführung 26 definitives operatives Vorgehen problematisch sein kann, und die Biopsie dann therapierelevant ist. Beim Nachweis einer Lymph- bzw. Blutgefäßinvasion soll dazu im Befundbericht Stellung genommen werden (Coffey et al. 2005, Otis et al. 2013, McCluggage et al. 2014, Olivia et al. 2014). 2.2.2.2. Präparate nach Hysterektomie bzw. operativer Therapie Der pathologische Befundbericht soll zur Größe und Beschaffenheit des Präparates (aufgerissenes Präparat, Morcellement) Stellung nehmen mit dezidierter Angabe der resezierten Strukturen (Coffey et al. 2005, Otis et al. 2013, McCluggage et al. 2014, Olivia et al. 2014). Insbesondere bei morcellierten / in mehreren Teilstücken übersandten Uteri sollte besonders auf auffällige makroskopische Befunde (z.B. Diskolorationen, Hämorrhagien, Einblutungen, ggf. unscharfe Begrenzung von Herdbefunden) geachtet werden und eine adäquate Gewebeentnahme erfolgen (Ehdaivand et al. 2014). Die morphologische Aufarbeitung soll so erfolgen, dass alle in der nachfolgenden Liste erforderlichen Angaben erhoben werden können (Coffey et al. 2005, Otis et al. 2013, McCluggage et al. 2014, Olivia et al. 2014). histologischer Tumortyp nach WHO Grading bei ESS Nachweis/Fehlen von Lymph- oder Blutgefäßeinbrüchen (L- und V- Status) Nachweis/Fehlen von Perineuralscheideninfiltraten (Pn-Status) Staging (pTNM) Invasionstiefe in das Myometrium bzw. (endo-) zervikale Stroma dreidimensionale Tumorgröße in cm metrische Angabe des minimalen Abstandes des Sarkoms zu den jeweils relevanten Resektionsrändern R-Klassifikation (UICC) Die Messung des Abstandes zu den jeweiligen Resektionsrändern erfolgt von der Stelle der tiefsten Tumorinfiltration bis zum chirurgischen Resektionsrand, entweder nach Markierung auf dem Objektträger mittels eines Lineals oder bei geringen Abständen mittels Okularmikrometer. Bei unklarem histologischen Befund soll eine ausgedehnte Gewebeentnahme erfolgen, die in der Regel einen Block pro Zentimeter größter Tumorausdehnung umfasst (sog. extensive sampling). In jedem Fall sollte die Patientin mit der Diagnose eines uterinen Sarkoms in einer interdisziplinären Tumorkonferenz vorgestellt werden. Uterine Sarkome Uterine Karzinome und Maligne Müllersche Mischtumore 27 K o n s e n s b a s i e r t e E m p f e h l u n g 2. E 3 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Die Patientin mit der Diagnose eines uterinen Sarkoms sollte in einer interdisziplinären Tumorkonferenz vorgestellt werden. Literatur: (Coffey et al. 2005, Otis et al. 2013, McCluggage et al. 2014, Olivia et al. 2014). 3. Uterine Karzinome und Maligne Müllersche Mischtumore 3.1. Einführung Die in früheren Klassifikationen gleichfalls als uterine Sarkome bezeichneten Karzinosarkome (auch als Maligne Müllersche Mischtumoren bezeichnet) werden – wie bereits erwähnt - nicht mehr den Uterussarkomen sondern den Karzinomen des Uterus zugerechnet. Hierbei handelt es sich nach aktueller Auffassung um metaplastische, dedifferenzierte Endometriumkarzinome. Daraus resultierend erfolgt die Stadien-Einteilung in Analogie zum Endometriumkarzinom (Horn et al. 2011) (Wittekind et al. 2010). Das mediane Erkrankungsalter liegt im 7. Lebensjahrzehnt (Spannweite 30-90 Jahre) (Hedrick Ellenson et al. 2011). Diese – vermutlich dedifferenzierten Endometriumskarzinome - fallen häufiger als Sarkome durch pathologische Blutungen auf, evtl. einhergehend mit einer vergrößerten Gebärmutter mit ggf. entsprechenden Beschwerden. Spezifische diagnostische Zeichen für das Vorliegen eines Karzinosarkoms / Maligner Müllerscher Mischtumors fehlen in den bildgebenden Verfahren (Ultrasonographie, CT, MRT). Bei etwa 25% der Patientinnen liegen zum Zeitpunkt der primären Diagnose bereits Fernmetatasen vor, bzw. in bis zu 30% sind die Lymphknoten (pelvin und/oder paraaortal) befallen (Amant et al. 2002). Aufgrund dieser gehäuft auftretenden fortgeschrittenen Stadien scheint auch der Tumormarker CA-125 zum Zeitpunkt der Diagnose überdurchschnittlich häufig erhöht. Die Beurteilung des Abradats ist oft schwierig, und es gelingt oft nur eine maligne Komponente nachzuweisen (Sreenan et al. 1995). Somit gelingt die definitive Diagnose häufig erst am Hysterektomiepräparat. Die 5-Jahres Überlebensrate ist hauptsächlich vom initialen Stadium abhängig und beträgt im Stadium I/II ca. 50-60%, und fällt in forgeschrittenen Stadien signifikant ab (Stadium III/IV – ca. 10-20%). 3.2. Histopathologische Diagnose und Stadieneinteilung Karzinosarkome sind Tumoren, die histologisch sowohl aus einer malignen epithelialen (Karzinom-) Komponente, als auch einem malignen mesenchymalen (Sarkom-) Anteil bestehen (McCluggage et al. 2003). Gebräuchliche Synonyma sind die Begriffe maligner Müllerscher Mischtumor (MMMT), maligner mesodermaler Mischtumor bzw. metaplastisches Karzinom (Horn et al. 2009). Uterine Sarkome Uterine Karzinome und Maligne Müllersche Mischtumore 28 Der homologe MMMT enthält dabei mesenchymale Elemente ausgehend von Zellen, die normalerweise im Uterus selbst vorkommen (sog. intrinsische Differenzierung). So werden als homologe mesenchymale Anteile ein endometriales Stromasarkom, ein undifferenziertes Sarkom, ein Fibro- oder Leiomyosarkom bzw. nicht selten eine Mischung aus diesen gesehen. Beim heterologen Typ werden Sarkomkomponenten beobachtet, deren benigne Ausführung normalerweise nicht im Uterus vorkommt (sog. extrinsische Differenzierung) (Horn et al. 2009). In absteigender Häufigkeit handelt es sich dabei um Rhabdomyo- und Chondrosarkome, seltener um Osteo- und Liposarkome. Extrem seltene Anteile sind eine neuroektodermale, melanozytäre, neuroendokrine, rhabdoide oder Dottersack-Differenzierung (Fukunga et al. 1996, Shokeir at al. 1996, Baschinsky et al. 1999, Amant et al. 2000, Takano et al. 2003). Der maligne epitheliale (Karzinom-) Anteil ist in der Regel glandulär (McCluggage et al. 2003). Auch nicht-glanduläre Anteile, wie Plattenepithel- oder undifferenzierte Karzinome kommen vor. Der glanduläre Anteil entspricht meist dem endometrioiden Endometriumkarzinom, seltener einem sog. Typ 2-Karzinom mit seröser oder klarzelliger Morphologie. MMMT, die einen sehr ausgeprägten mesenchymalen Anteil aufweisen (sarcomatous overgrowth), können in ihrer Differentialdiagnose zum Sarkom des Uterus problematisch sein, sodass eine ausreichende Einbettung notwendig ist (Horn et al. 2009). 3.2.1. Immunhistochemische Zusatzuntersuchungen Der epitheliale Anteil ist positiv gegenüber Pan-Zytokeratinen und EMA; (CK7 ist oft negativ), der mesenchymale gegenüber Vimentin. In unterschiedlichem Ausmaß wird eine Koexpression dieser Marker in den jeweiligen Komponenten beobachtet. Dabei weist EMA ein oft fleckförmiges („patchy“) Muster auf. Zur Sicherung eines rhabdomyo- bzw. chondrosarkomatösen Anteils können Myoglobin, Myo-D1, Desmin und Sarcomer-Actin bzw. S100 hilfreich sein. Eine p53-Färbung findet sich in beiden Komponenten; eine CD 10-Positivität oft im mesenchymalen Anteil (Mikami et al. 2002). Die genannten seltenen Differenzierungen lassen sich mit den entsprechenden Antikörpern bestätigen (Fukunga et al. 1996, Shokeir at al. 1996, Baschinsky et al. 1999, Amant et al. 2000). Morphologische Prognosefaktoren Die lokoregionäre Ausbreitung erfolgt in der Regel lymphogen in pelvine und para-aortale Lymphknoten mit einer Metastasenfrequenz von 15-30% zum Zeitpunkt der Diagnose (Silverberg et al. 1990, Callister et al. 2004, Amant et al. 2005). Dabei korrelieren intratumorale Lymphgefäßeinbrüche und der Nachweis eines serösen oder klarzelligen Karzinoms im MMMT mit dem Risiko einer lymphogenen Metastasierung. In Lymphgefäßen und Lymphknotenmetastasen dominiert die epitheliale bzw. karzinosarkomatöse Histologie (7590%); ein alleiniger sarkomatöser Anteil ist selten (Bittermann et. 1990, Silverberg et al. 1990, Sreenan et al. 1990). Fernmetastasen treten am häufigsten in der Lunge und peritoneal auf (Spanos et al 1986); andere Metastasenlokalisationen sind Leber, Knochen, Hirn und selten Hautmetastasen (Callister et al. 2004, N’Kanza et al. 2005). In der univariaten Analyse sind prognostisch ungünstige Faktoren der Nachweis von Lymphgefäßeinbrüchen, pelvine bzw. para-aortale Lymphknotenmetastasen, eine Uterine Sarkome Uterine Karzinome und Maligne Müllersche Mischtumore 29 Zervixinfiltration und eine tiefe Infiltration in das Myometrium des Corpus uteri (Silverberg et al. 1990, Major et al. 1993, Nordal et al. 1997, Sartori et al. 1997, Bodner-Adler et al. 2001, Callister et al. 2004, Dinh et al. 2004). Bei Patientinnen, die primär eine Radio- bzw. Chemotherapie erhalten, ist die Tumorgröße von prognostischer Relevanz ( Nordal et al. 1997, Callister et al. 2004). Der bedeutendste Prognosefaktor, auch in der multivariaten Analyse, ist das Tumorstadium (Silverberg et al. 1990, Major et al. 1993, Nordal et al. 1997, Sartori et al. 1997, Bodner-Adler et al. 2001, Callister et al. 2004, Dinh et al. 2004). Ob der heterologe Typ gegenüber dem homologen Typ, insbesondere beim Nachweis einer rhabdomyosarkomatösen Komponente eine ungünstigere Prognose hat, ist nicht abschließend geklärt (Silverberg et al. 1990, Nordal et al. 1997). Demgegenüber scheinen Tumoren mit seröser oder klarzelliger Histologie (Typ 2-Karzinom) im epithelialen Anteil eine ungünstigere Prognose zu zeigen (Silverberg et al. 1990, Nordal et al. 1997). Wie bereits erwähnt, sind MMMTs aufgrund neuer molekularpathologischer Daten primär epithelialen Ursprungs mit besonderer Morphologie und klinischem Verhalten (McCluggage 2002, Lopez-Garcia et al. 2010). 3.3. Operative Therapie Im Frühstadium ist die Entfernung des Uterus und beider Adnexe in toto der Goldstandard des operativen Managements. In Analogie zum Hoch-Risiko Endometriumkarzinom gibt es retrospektive Datenanalysen, welche einen positiven Einfluss einer systematischen Lymphadenektomie auf das Gesamt-Überleben der Patientinnen beschreiben, wobei ein positiver Lymphknotenstatus bei makroskopisch auf den Uterus begrentzer Erkrankung in bis zu 30% auftreten kann (Gadducci et al. 2008, Nemani et al. 2008, Garg et al. 2010a, Park et al. 2010). Ob darüber hinaus eine Omentektomie, wie von anderen Experten-Gruppen zumindest bei seröser epithelialer Komponente propagiert (www.nccn.org) sinnvoll ist, läßt sich durch die aktuelle Literatur nicht belegen. Im fortgeschritten Stadium kann eine zytoreduktive Operation durchgeführt werden, wenn eine Komplettresektion erreichbar scheint, wobei die Datenlage diesbezüglich allerdings limitiert ist (Tanner et al. 2011). K o n s e n s b a s i e r t e E m p f e h l u n g 3. E 1 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Im Frühstadium sollen die komplette Entfernung des Uterus ohne Morcellement und eine Adnexexstirpation bds. erfolgen. Darüberhinaus sollte eine Lymphadenektomie erfolgen. systematische pelvine und Literatur: Gadducci et al. 2008, Nemani et al. 2008, Garg et al. 2010a, Park et al. 2010 paraaortale Uterine Sarkome Uterine Karzinome und Maligne Müllersche Mischtumore 30 3.4. Adjuvante Systemtherapie und Radiatio In einer randomisierten Phase-III Studie an insgesamt 232 Patientinnen mit Karzinosarkomen konnte durch eine adjuvante Kombinations-Chemotherapie mit Cisplatin/Ifosfamid im Vergleich zu einer Ganz-Abdomenbestrahlung bei FIGO-Stadium I-IV und einem postoperativen Tumorrest von < 1 cm das Risiko, im Nachbeobachtungszeitraum von 5 Jahren zu versterben, um 29% – jedoch nicht signifikant – reduziert werden (Wolfson et al. 2007). Darüber hinaus existieren Daten aus retrospektiven Analysen, welche einen positiven Effekt einer solchen Therapie auch in frühen Stadien (I und II) vermuten lassen (Canterell et al. 2012). Die Entscheidung zur adjuvanten Chemotherapie muss daher mit der Patientin individuell unter Berücksichtigung des Befundes und nach ausführlicher Aufklärung über die Nebenwirkungen besprochen werden. Aufgrund des Toxizitätsprofils wird teilweise auch auf Carboplatin/Paclitaxel ausgewichen, wobei es hier nur Daten zur Aktivität in der metastasierten Situation gibt (Powell et al. 2010). K o n s e n s b a s i e r t e E m p f e h l u n g 3. E 2 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Beim Karzinosarkom kann eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden. Literatur: Cantrell et al. 2012, Powell et al. 2010 Für eine adjuvante endokrine Therapie liegen keine validen Daten vor. Die adjuvante Beckenbestrahlung per externer Teletherapie mit 50.4 Gy im Stadium I oder II zeigte in einer randomisierten Studie (Reed et al. 2008) speziell für die Subgruppe der Patientinnen mit Karzinosarkom (n=92) eine verbesserte lokale Kontrolle mit einer Reduktion der Lokalrezidivrate von 47% auf 24% im Beobachtungszeitraum (mediane Nachbeobachtung 6.8 Jahre) einhergehend mit einer tendenziellen jedoch nicht signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens. Aufgrund der Verbesserung der lokalen Kontrolle sollte beim Karzinosarkom die Indikation zu einer postoperativen Radiotherapie bei Stadium FIGO I/II gestellt werden. K o n s e n s b a s i e r t e E m p f e h l u n g 3. E 3 Expertenkonsens Konsensusstärke ++ Zur Verbesserung der lokalen Kontrolle sollte beim Karzinosarkom eine postoperative Radiotherapie beim Vorliegen eines Stadiums FIGO I oder II durchgeführt werden. Literatur: Cantrell et al. 2012 Uterine Sarkome Uterine Karzinome und Maligne Müllersche Mischtumore 31 3.5. Therapie bei Metastasen und Rezediv Bei Wiederauftreten der Erkrankung sollte die Möglichkeit einer Komplettresektion bei isolierten Rezidiven bzw. Metastasen überprüft werden (Nam 2011). Mono-Chemotherapie-Schemata sind beim Karzinosarkom aufgrund unzureichender Therapieeffekte weder in der adjuvanten- noch in der metastasierten Situation in größeren Phase II- oder Phase III-Studien untersucht worden. Akzeptable Ansprechraten bis 36% liegen nur zur Ifosfamid-Monotherapie vor (Sutton et al. 2000). Bzgl. Kombinations-Therapien ergab die jüngste Cochrane Analyse ein signifikant reduziertes Risiko zu versterben bei Gabe einer Ifosfamid-Kombination im Vergleich zu einer Ifosfamid Monotherapie (HR Tod 0.75, CI 0.6-0.94) (Galaal et al. 2013). Aus dieser Analyse konnte im Rahmen einer Phase III-Studie (Homesley et al. 2007) ein signifikanter Vorteil der Kombination von Ifosfamid und Paclitaxel im Vergleich zu Ifosfamid allein sowohl für das progressionsfreie als auch das Gesamtüberleben demonstriert werden, sodass dieses Schema als mögliche Kombination empfohlen werden kann. Eine weitere Phase III-Studie (Sutton et al. 2000) zeigt einen Vorteil der Kombination von Ifosfamid und Cisplatin im Vergleich zu Ifosfamid nur für das progressionsfreie, jedoch nicht für das Gesamtüberleben, so dass diese relativ toxische Kombination zurückhaltender gesehen werden sollte. Weitere wirksame Kombinationen sind Carboplatin und Paclitaxel sowie Carboplatin und pegyliertes liposomales Doxorubicin (du Bois et al. 2006, Powell et al. 2010, Lacour et al. 2011). Eine perkutane Strahlentherapie kann bei Lokal- bzw. lokoregionären Rezidiven gezielt zur Palliation eingesetzt werden (Dusenbery et al. 2004). Des Weiteren kann diese auch bei R1/R2-Resektionen bei lokalisierter Erkrankung sowohl im Rahmen der Primär- als auch Rezidivsituation in Erwägung gezogen werden. Uterine Sarkome Uterine Leiomyosarkome 32 4. Uterine Leiomyosarkome 4.1. Einführung Das mediane Erkrankungsalter liegt bei 50 Jahren (Zaloudek et al. 2011). Klinisch können Blutungsstörungen und je nach Größe des Befundes Druckerscheinungen in der Scheide und im Abdomen angegeben werden. Oft aber sind die Patientinnen asymptomatisch. Somit sind LMS in der Regel Zufallsbefunde, die sich nach Hysterektomie oder „Myom“-enukleation ergeben. Eine Abrasio bei Blutung ist oft nicht beweisend bzw. gestattet nicht den sicheren Ausschluß. Bedauerlicherweise gibt es auch bei Verdacht keine spezifischen Zeichen in den bildgebenden Verfahren (Sonographie, CT, MRT) (Amant et al. 2009). Leiomyosarkome sind sehr aggressive Tumoren und mit einer ungünstigen Prognose assoziiert, selbst dann, wenn der Tumor noch auf den Uterus begrenzt ist. Nach den Regeln von WHO bzw. GOG werden daher Leiomyosarkome des Uterus nicht graduiert. Die Rezidivraten schwanken zwischen 53 und 71%. In einer Untersuchung aus Norwegen betrug die 5-Jahres-Überlebensrate auch im Stadium I nur 51% und im Stadium II 25% (Abeler et al. 2009). Immerhin zeigte diese Untersuchung eine signifikante prognostische Abhängigkeit im Stadium I für die Tumorgröße und den Mitoseindex, sodass insgesamt 3 prognostische Gruppen abgrenzbar waren. Ganz allgemein ist die Prognose beim LMS – wie bereits erwähnt - tendenziell eher ungünstig mit einem durchschnittlichen 5-Jahres Gesamtüberleben 40-50% (Pelmus et al. 2009, Iasons et al. 2013). Lediglich im Frühstadium scheint sich dies günstiger darzustellen. So beträgt das 5-Jahres Gesamtüberleben gemäß der größten Studie von Garg et al. (n=819 Patientinnen) im Stadium IA 76,6% und bereits im Stadium IB lediglich 48,4% (Garg et al. 2010a). Signifikante Prognosefaktoren beim LMS sind das Alter und das Tumorstadium (Tumorgröße) (Pelmus et al. 2009, Garg et al. 2010a). Weitere Prognosefaktoren, die diskutiert werden sind der tumorfreie Absetzungsrand, der Mitosescore sowie die Gefäßinvasion (Pelmus et al. 2009). Darüber hinaus ist einer der wichtigsten negativen Prognosefaktoren das Morcellement (Park et al. 2011). 4.2. Histopathologische Diagnose Leiomyosarkome (LMS) treten entweder solitär im Uterus oder in Kombination mit Leiomyomata auf, sind dann in der Regel jedoch die größte Läsion innerhalb des Uterus. Nur ~25% der LMS sind <5cm; zwei Drittel sind intramural, 20% submukös und 10% subserös lokalisiert; ~5% finden sich in der Cervix uteri. Die Schnittfläche ist typischerweise grau-weiß, weich, fischfleischartig und zumeist mit Nekrosen, Einblutungen (sog. bunte Schnittfläche) und zum Teil mit unscharfer Randbegrenzung assoziiert. Myxoide LMS weisen typischerweise eine myxoid-zystische Schnittfläche auf (King et al. 1982). Histologisch werden in der WHO-Klassifikation das (klassische) Leimoyosarkom, sowie eine epitheloide und myxoide Variante aufgeführt (Olivia et al. 2014). Uterine Sarkome Uterine Leiomyosarkome 33 Das klassische oder auch spindelzellige LMS stellt eine Proliferation unterschiedlich polymorpher glatter Muskelzellen dar. Mehrkernige Tumorzellen sind nur in ~50% der Fälle nachweisbar (Clement 2000, Hart 2002, Toledo et al. 2008, Ip et al. 2011). Die Zahl der Mitosen ist sehr variabel, ist jedoch in der Regel hoch (zumeist >15 Mitosen/ 10 HPF (Pelmus et al. 2009)). Der Bestimmung der Mitosezahl uteriner Sarkome wird eine Auszählung aller Mitosen in zehn hochauflösenden Mikroskopfeldern (high-power fields; HPF) zugrunde gelegt. In Analogie zur WHO-Klassifikation Mammakarzinom wird ein HPF definiert als ein Blickfeld im Mikroskop bei 400-facher Vergrößerung (Quade et al. 2009, D’Angelo et al. 2011, Ellis et al. 2012). Da zahlreiche präanalytische und färbetechnische Faktoren die Zahl der Mitoserate beeinflussen können (Quade et al. 2009), soll die Mitosezahl an gut gefärbten HE-Schnitten mit einer Schnittdicke von 4-5µm von gut fixierten und ausreichend entwässerten Paraffinblöcken bestimmt werden mit Auszählen der Mitosen in zellreichen Abschnitten mit den am stärksten mitoseaktiven Arealen und Berücksichtigung nur definitiver Mitosen (Quade et al. 2009). Ebenso wie beim Mammakarzinom und bei den Weichteilsarkomen soll die Mitosezahl an ausreichend fixiertem und repräsentativem Gewebe bestimmt werden (Quade et al. 2009, Ellis et al. 2012, Coindre 2013). Ein diagnostisch relevanter cut-off Wert wird in der WHO-Klassifikation nicht angegeben (Oliva et al. 2014a). Diskutiert wird ein cut-off Wert von >10 Mitosen / 10 HPF (Robby et al. 1990, Hendrickson et al. 1997, Quade et al. 2009). Tumorzellnekrosen treten in etwa einem Drittel aller LMS auf. Tumorzellnekrosen bei Leiomyosarkomen sind definiert (Bell et al. 1994, Toledo et al. 1994, Olivia 2014) als ein abrupter Übergang zwischen vitalem und nekrotischem Tumorgewebe. Charakteristischerweise finden sich die vitalen Tumorzellen oft (manschettenartig) um Blutgefäße herum. Innerhalb der Nekroseareale finden sich mehr oder weniger gut erhaltene Tumorzellen. Von den Tumorzellnekrosen sind infarktoide Nekrosen, wie sie oft in Leiomyomata vorkommen (Clement 2000, Hart 2002, Toledo et al. 2008), abzugrenzen. Eine Gestagen-Therapie kann in Leiomyomata Nekrosen hervorrufen, die mit Tumornekrosen verwechselt werden können (Boyd & McCluggage 2011). Ebenso können Gestagene ausgeprägte lymphozytäre Infiltrate induzieren, die einem Lymphom ähnlich sehen (Paik et al. 2004). Die Differenzialdiagnose zwischen infarktoiden und Tumorzellnekrosen kann auch unter erfahrenen Pathologen problematisch sein (Lim et al. 2013), so daß in Zweifelsfällen eine Zweitmeinung hilfreich sein kann. In einem Teil der Fälle lässt sich ein infiltratives Wachstum in das umgebende Myometrium nachweisen. Die WHO-Klassifikation fordert für die Diagnose eines LMS den Nachweis von Mitosen und atypischen Tumorzellen (Oliva et al. 2014). Aufgrund der zum Teil schwierigen Unterscheidung von infarktoiden Nekrosen und Tumorzellnekrosen wird dieser Parameter für die Diagnose nicht zwingend gefordert. Für das Grading von LMS und anderen seltenen Sarkomen wird in der WHO-Klassifikation kein System angegeben (Oliva et al. 2014); Für das Grading endometrialer Stromasarkome (ESS) erfolgt in der WHO-Klassifikation eine Unterteilung in Low- und High-grade Tumoren (Oliva et al. Uterine Sarkome Uterine Leiomyosarkome 34 2014). Undifferenzierte uterine Sarkome (UUS) sind aufgrund der ungünstigen Prognose immer als High-grade Tumoren einzuschätzen. Bei extrauterinen Weichteilsarkomen favorisiert die WHO-Klassifikation zur Prognoseabschätzung und Festlegung des therapeutischen Vorgehens das Gradingsystem der Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer, das sog. FNCLCC-Gradingsystem (Guillou et al. 1997, Coindre 2006, Deyrup et al. 2006, Coindre 2013), welches auch von der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), empfohlen wird. Das FNCLCC-Gradingsystem lässt sich jedoch nicht ohne weiteres auf das uterine LMS und andere seltene Sarkome des Uterus übertragen. Wird das FNCLCCGradingsystem von den jeweiligen Therapeuten gefordert, kann es im Befundbericht angegeben werden mit dem Hinweis, dass bisher keine prädiktive bzw. prognostische Beurteilung vorliegt. Die Diagnose eines glattmuskulären Tumors mit unsicherem Malignitätspotenzial (STUMP; smooth muscle tumor of uncertain malignant potential (Olivia et al. 2014)) sollte nur in Ausnahmefällen gestellt werden, wenn es nicht gelingt, eine sichere Unterscheidung zwischen einem (klassischen) LMS und einem Leiomyom zu treffen (Clement 2000, D’Angelo et al. 2010, Ip et al. 2011). Beim Nachweis von p53 und p16 in einem STUMP wurde von aggressiveren Verläufen berichtet (Ip et al. 2009), siehe auch Abschnitt Immunhistochemie. Ungeachtet der Berücksichtigung aller morphologischen Kriterien und auch nach Einbettung zusätzlichen Tumorgewebes kann bei einem Teil der glattmuskulären Tumoren eine definitive morphologische Kategorisierung unmöglich sein (Abeler et al. 2009). Ein diagnostischer Algorithmus glattmuskulärer Tumoren ist in Abbildung 2 zusammengefasst. Uterine Sarkome Uterine Leiomyosarkome 35 Abbildung 2 Diagnostischer Algorithmus glattmuskulärer Tumoren des Uterus (Clement 2000, Hart 2002, Toledo et al. 2008, Ip et al. 2011, Ly et al. 2013, Oliva et al. 2014) Tumor mit glattmuskulärer Morphologie Typische Makromorphologie1 Ungewöhnliche Makromorphologie2 Repräsentative Gewebenetnahme3 Extensive Gewebenetnahme4 Leiomyom Untersuchung auf Zelluläre Atypien Tumorzellnekrosen (TCN) Mitosen STUMP Leiomyom (-Varianten) Mitosen oder bizarre Kerne Leiomyosarkom TCN oder fragl. Atypien, oder fragl./wenige Mitosen 2 der genannten Kriterien vorhanden 1faszikuläre, homogene Schnittfläche, scharf begrenzt, 2Einblutungen, Nekrosen, Diskoloration, unscharfe Begrenzung, 31-3 Proben, 41 Paraffinblock pro cm größter Tumorausdehnung, Epitheloide LMS sind definiert als eine Proliferation runder und/oder polygonaler glattmuskulärer Zellen mit eosinophilem oder klarem Zytoplasma (Prayson et al. 1997, Oliva et al. 2014). Die zelluläre und nukleäre Polymorphie ist in der Regel gering. Die Mitosezahl ist in der Regel >3 Mitosen/10 HPF (Prayson et al. 1997, Ip et al. 2011, Oliva et al. 2014). Myxoide LMS sind gekennzeichnet durch eine sehr unterschiedlich zellreiche Proliferation spindeliger glattmuskulärer Zellen mit viel myxoidem Stroma. Die zelluläre Polymorphie kann, ebenso wie die Mitoserate sehr gering sein (Peacock et al. 1989, Burch et al. 2011, Ip et al. 2011). Das dedifferenzierte LMS des Uterus ist extrem selten (Chen et al. 2011), assoziiert mit einer ungünstigen Prognose und hat noch keinen Eingang in die aktuelle WHO-Klassifikation gefunden (Oliva et al. 2014). Morphologisch ist diese Entität gekennzeichnet durch das Nebeneinander eines klassischen (spindelzelligen) Leiomyosarkoms und einer undifferenzierten Uterine Sarkome Uterine Leiomyosarkome 36 Tumorkomponente, in der sich auch immunhistochemisch keine myogene Differenzierung nachweisen lässt. 4.2.1. Immunhistochemische Zusatzuntersuchungen Eine p53-Überexpression sowie Mutationen am TP53 treten bei LMS gegenüber Leiomyomata häufiger auf (O'Neill et al. 2007, Chen et al. 2008, Lee et al. 2009, Lusby et al. 2013). Auch weisen LMS Überexpression von p16 auf (O'Neill et al. 2007, Atkins et al. 2008, Chen et al. 2008, Lusby et al. 2013). Allerdings ist die Datenlage zu diesen beiden Markern derzeit als unzureichend einzuschätzen (Mills et al. 2013). Der immunhistochemische Nachweis von p53 und p16 in einem STUMP soll auf aggressivere Verläufe hinweisend sein (Ip et al. 2009), wobei hier zu diskutieren ist, ob es sich bei STUMP mit p53- und p16-Positivität nicht um gut differenzierte LMS handelt, bei denen die definitive Diagnose möglicherweis aufgrund einer nicht adäquaten Aufarbeitung nicht gestellt wurde. Die Bedeutung von Stahmin-1 bei der Unterscheidung zwischen Leiomyomata und spindelzelligen LMS ist derzeit noch unklar (Hwang et al. 2015). LMS, insbesondere schlecht differenzierte Tumoren, zeigen in der Regel eine höhere Rate an Ki-67 positiven Zellen (Chen et al. 2008, Lee et al. 2009). CD 117 und DOG-1 können in LMS fokal positiv sein (<50% der Zellen; Wang et al. 2003; Sah & MecCluggage 2013). In Zweifelsfällen sowie bei diffuser CD 117- bzw. DOG-1-Positivität kann zum Ausschluß eines extra-intestinalen GIST (Wingen et al. 2005) eine Mutationsanalyse notwendig sein (Lam et al. 2006). 4.2.2. Morphologische Prognosefaktoren Das Tumorstadium ist der stärkste Prognosefaktor bei LMS (Garg et al. 2010b, Akers et al. 2013, Giuntoli et al. 2013). Bei LMS, die auf den Uterus begrenzt sind, beschreiben einige Autoren eine günstigere Prognose bei Tumoren <5cm (Kapp et al. 2008, Abeler et al. 2009, Garg et al. 2010b, D'Angelo et al. 2011, Iasonos et al. 2013, Rauh-Hain et al. 2013, Tirumani et al. 2014)(Denschlag et al. 2007, Trope et al. 2012). Die Morcellierung des Uterus ist als prognostisch ungünstig einzuschätzen (Einstein et al. 2008, Park et al. 2008, Perri et al. 2009) Siedhoff et al. 2015, Bröllmann et al. 2015, wobei die Fallzahlen dazu sehr gering sind. Die prognostische Bedeutung der Mitoserate wird ebenso wie der Ki-67 labeling index kontrovers beurteilt (Abeler et al. 2009, Lee et al. 2009, D'Angelo et al. 2011, Trope et al. 2012, Gupta et al. 2013, Iasonos et al. 2013, Lusby et al. 2013, Rauh-Hain et al. 2013). Unklar ist ebenso die Relevanz des histologischen Subtyps. Die Majorität der Rezidive beim klassischen (spindelzelligen) LMS tritt innerhalb der ersten zwei Jahre nach Diagnosestellung auf, wohingegen die myxoiden und epitheloiden LMS auch noch nach 10 Jahren rezidivieren können. Die kürzlich beschriebene Variante des dedifferenzierten LMS weist offenbar eine noch ungünstigere Prognose auf (Chen et al. 2011). Das Alter wird auch hier als prognostisch relevant diskutiert (Garg et al. 2010b, Durnali et al. 2012, Iasonos et al. 2013, Tirumani et al. 2014). Der Verlust glattmuskulärer Marker in der Immunhistochemie scheint prognostisch ungünstig zu sein (Demicco et al. 2014). Die Bedeutung des Nachweises von Estrogenund/oder Porgesteronrezeptoren ist unklar (Ioffe et al. 2009, Leitao et al. 2012, Hensley et al. 2013). Inwieweit ein Nomogramm unter Verwendung des Alters, der Tumorgröße, der Uterine Sarkome Uterine Leiomyosarkome 37 lokoregionären Ausbreitung, der Fernmetastasierung und des Mitoseindex prognostisch aussagefähig ist, kann derzeit nicht beurteilt werden (Zivanovic et al. 2012). 4.3. Operative Therapie Die Entfernung des Uterus in toto bildet den Goldstandard des operativen Managements. Die Indikation zur Adnexexstirpation ist fakultativ in Abhängigkeit vom Menopausenstatus zu stellen. Bei jungen Frauen mit auf den Uterus beschränkten Tumoren können die Ovarien erhalten werden (Kapp et al. 2008, Garg et al. 2010a, Zaloudek et al. 2011). Ein intraperitoneales Morcellement führt zu einer schlechteren Prognose; deshalb ist von zerstückelnden Maßnahmen wie z.B. laparoskopischer suprazervikaler Hysterektomie oder aber laparoskopischem uteruserhaltendem Vorgehen mit intraperitonealem Morcellement bei Sarkomverdacht abzuraten (Perri et al. 2009, Park et al. 2011). K o n s e n s b a s i e r t e E m p f e h l u n g 4. E 1 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Im Frühstadium sollen die komplette Entfernung des Uterus ohne Morcellement und eine Adnexexstirpation bds. erfolgen. Bei prämenopausalen Patientinnen können die Ovarien belassen werden. Literatur: Perri et al. 2009, Park et al. 2011 Die Inzidenz von primären pelvinen und paraaortalen Lymphknotenmetastasen ist beim LMS niedrig. Sind die Lymphknoten – hierbei häufig bereits intraoperativ auffällig - befallen, liegt meist auch schon eine hämatogene Metastasierung vor. Insofern ist eine systematische pelvine und paraaortale Lymphadenektomie nicht mit einer verbesserten Prognose verbunden und wird im allgemeinen nicht empfohlen (Leitao et al. 2003). Suspekte Lymphknoten sollten dennoch entfernt werden. Bezüglich eines fertilitätserhaltenden Vorgehens liegen nur sehr limitierte Daten vor, so dass dies nicht empfohlen werden kann. K o n s e n s b a s i e r t e E m p f e h l u n g 4. E 2 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Eine systematische pelvine und paraaortale Lymphadenektomie sollte bei diagnostisch unauffälligen LK nicht durchgeführt werden. Literatur: Leitao et al. 2003 Bei ausgedehnten, fortgeschrittenen Befunden und Symptomatik sollte der Versuch der operativen Tumorreduktion erfolgen (Kapp et al. 2008) Uterine Sarkome Uterine Leiomyosarkome 38 4.4. Adjuvante Systemtherapie und Radiatio Eine adjuvante systemische Therapie ist nicht generell indiziert, da bislang in keiner randomisierten Studie ein Vorteil im Gesamtüberleben nachgewiesen werden konnte. Aus den bisher vorliegenden Ergebnissen von prospektiven Phase II-Studien als auch einer Phase IIIStudie scheinen aber Patientinnen mit Leiomyosarkom, bei denen der Tumor auf den Uterus begrenzt ist (Stadium I – III A mit ausschließlichem Befall der Uterusserosa) evtl. von einer systemischen Therapie nach Operation ohne Resttumor zu profitieren. Eine Kombination aus Doxorubicin/Ifosfamid/Cisplatin scheint in diesem Zusammenhang einen signifikanten positiven Effekt auf das 3 Jahres-progressionsfreie Überleben (55% mit folgender Radiotherapie vs. 41% in der Kontrollgruppe mit alleiniger Radiotherapie) zu haben, jedoch einhergehend mit einer deutlich höheren Toxizität (Pautier et al. 2013). Ähnlich gute Ergebnisse mit jedoch geringerer Toxizität ergibt sich für eine KombinationsChemotherapie mit Docetaxel und Gemcitabine gefolgt von Doxorubicin (3-Jahre PFS 57%) (Hensley et al. 2009, Hensley et al. 2013). Eine vergleichende Phase III Studie (Nachbeobachtung versus Gemcitabine in Kombination mit Docetaxel gefolgt von Doxorubicin) wird derzeit durchgeführt (GOG #277). K o n s e n s b a s i e r t e E m p f e h l u n g 4. E 3 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Eine adjuvante Chemotherapie sollte nicht generell durchgeführt, kann aber in Abhängigkeit von Risikofaktoren (z.B. höheres Tumorstadium) individuell diskutiert werden. Literatur: Pautier et al. 2013; Hensley et al. 2009, Hensley et al. 2013 Es gibt keine Daten für eine adjuvante endokrine Therapie bei Leiomyosarkomen des Uterus. Die adjuvante Beckenbestrahlung mit 50.4 Gy im Stadium I oder II zeigte in einer randomisierten Studie (Reed et al. 2008) zwar eine verbesserte lokale Kontrolle für das Gesamtkollektiv mit unterschiedlichen Sarkomentitäten, jedoch in der Subgruppe der Patientinnen mit Leiomyosarkomen (n=99) keinen Effekt auf die Lokalrezidivrate (20% mit Strahlentherapie - 24% ohne Strahlentherapie) als auch keinen Vorteil bezüglich des Gesamtüberlebens. Somit erscheint eine Strahlentherapie bei Komplettresektion eines LMS im Stadium I/II im allgemeinen nicht indiziert. Bei R1/2-Resektionen bei lokal fortgeschrittenem auf das Becken begrenzten Tumor kann diese erwogen werden. Uterine Sarkome Uterine Leiomyosarkome 39 K o n s e n s b a s i e r t e E m p f e h l u n g 4. E 4 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Eine Strahlentherapie nach Komplettresektion eines LMS im Stadium I/II sollte nicht durchgeführt werden. Literatur: Reed et al. 2008 4.5. Therapie bei Metastasen und Rezidiv Bei Rezidiven bzw. Metastasen uteriner Leiomyosarkome scheint allein die operative Komplettresektion mit einer verbesserten Prognose assoziiert zu sein (Levenback et al. 1992, Weiser et al. 2000, Leitao et al. 2002, Bernstein-Molho et al. 2010). Es sollte deshalb bei jedem Rezidiv bzw. isolierten Metastasen geprüft werden, inwieweit eine Komplettresektion möglich und sinnvoll ist. Einzelne Studien zeigten bei einem selektierten Patientenkollektiv ein verbessertes Überleben (medianes Überleben 45 vs. 31 Monate bzw. 2.0 vs. 1.1 Jahre) nach kompletter Resektion von Metastasen bei Leiomyosarkomen (Giuntoli et al. 2007, BernsteinMolho et al. 2010). Bei ausgewählten Patientinnen könnte insbesondere die Resektion von einzelnen Lungen- und/oder Lebermetastasen das Überleben verlängern (Chen et al. 1998, Anraku et al. 2004). Ein krankheitsfreies Intervall von mehr als 6 bis 12 Monaten bei Leiomyosarkomen zeigte hierbei in mehreren Studien ein verbessertes Überleben nach Metastasenresektion, wohingegen ein verkürztes erkrankungsfreies Intervall als auch eine inkomplette Resektion mit einer schlechteren Prognose assozziiert war. K o n s e n s b a s i e r t e E m p f e h l u n g 4. E 5 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Im Falle eines Rezidivs bzw. bei isolierten Metastasen sollte geprüft werden, ob operative bzw. lokal-therapeutische Maßnahmen indiziert sind. Literatur: Giuntoli et al. 2007, Bernstein-Molho et al. 2010 Die Überlegenheit einer Kombinations- über eine Mono-Chemotherapie in dieser Situation ist bisher nur durch eine prospektiv-randomisierte Phase II-Studie für die Kombination Docetaxel / Gemcitabine gezeigt worden (Maki et al. 2007). Einige Kombinationen zeigen höhere Ansprechraten als Mono-Chemotherapien in der Metastasierung, allerdings einhergehend mit einer höheren Toxizität (Sutton et al. 1996, Hensley et al. 2002, Gupta et al. 2013). Für die Mono-Chemotherapie gibt es nur wenige wirksame Substanzen – Ifosfamid, Gemcitabine oder Doxorubicin mit moderaten Ansprech-Raten zwischen 15% und 25% (Sutton et al. 1992, Look et al. 2004). Auch Paclitaxel, Cisplatin, Topotecan und Etoposid wurden untersucht, Uterine Sarkome Low-grade Endometriale Stromasarkome 40 scheinen aber unzureichend wirksam (geringe Ansprech-Raten <10%) (Thigpen et al. 1996, Rose et al. 1998, Miller et al. 2000, Gallup et al. 2003). Trabectedin ist als second-line Chemotherapie in der Metastasierung in Phase II-Studien untersucht worden und sollte in dieser Indikation bevorzugt bei symptomarmer Metastasierung eingesetzt werden. Zwar dürfen nur sehr geringe Remissionsraten erwartet werden, häufig wird aber eine Stabilisierung der Erkrankung in bis zu 50% der Fälle erreicht (Demetri et al. 2009). Mit dem Multi-Tyrosinkinaseinhibitor Pazopanib wurde eine weitere second-line Therapieoption durch eine doppel-blinde, placebokontrollierte Phase III-Studie mit Einschluß allerdings unterschiedlicher histologischer Sarkom-Typen in der Metastasierung untersucht. Hinsichtlich der Remissionsraten und der Häufigkeit einer Stabilisierung der Erkrankung gilt die gleiche Aussage wie zum Trabectedin. In dieser Studie wurde das progressionsfreie Erkrankungsintervall im Gesamtkollektiv als auch in der Subgruppe der Leiomyosarkome durch Pazopanib signifikant verlängert (van der Graaf et al. 2012). Es gibt keine validen Daten für den primären Einsatz einer endokrinen Therapie, wenngleich wenige Kasuistiken mit einem Ansprechen der Metastasen auf einen Aromatasehemmer bei Nachweis des Estrogen-Rezeptors im Tumorgewebe bekannt sind (Letrozol 2.5 mg/die, Anastrozol 1 mg/die). Eine perkutane Strahlentherapie kann bei lokoregionären Rezidiven, welche nicht resektabel sind, gezielt zur Palliation eingesetzt werden (Dusenbery et al. 2004). Bei isolierten Befunden kann zudem eine postoperative Strahlentherapie zur ggf. besseren lokalen Kontrolle ohne nachgewiesenen Nutzen auf das Gesamtüberleben erwogen werden. 5. Low-grade Endometriale Stromasarkome 5.1. Einführung Hier liegt das mediane Erkrankungsalter in der 6. Lebensdekade (Zaloudek et al. 2011). In der Regel werden diese Tumoren auffällig durch pathologische Blutungen, evtl. einhergehend mit einer vergrößerten Gebärmutter mit ggf. entsprechenden Beschwerden. Spezifische diagnostische Zeichen für Low-grade ESS fehlen auch hier in den bildgebenden Verfahren (Sonographie, CT, MRT) (Amant et al. 2009). Gleiches gilt für eine Abrasio bei abnormaler Blutung, welche oft nicht zur korrekten Diagnose führt (s.o., z. B. bei intramuralem Sitz) (Zaloudek et al. 2011). Beim Low-grade ESS ist das Stadium der wichtigste prognostische Faktor (Chew et al. 2010). Die Rate für das krankheitsspezifische 5-Jahres-Überleben bei Low-grade ESS im allgemeinen beträgt 80-90%, für das 10-Jahres-Überleben ca. 70% (Chang et al. 1990, Barney et al. 2009). Ist der Tumor zum Zeitpunkt der Diagnose auf den Uterus begrenzt (Stadium I) betragen die Raten sogar 100% bzw. 90%. In höheren Stadien fällt die Rate auf bis zu 40%. Uterine Sarkome Low-grade Endometriale Stromasarkome 41 5.2. Histopathologische Diagnose In der Vergangenheit erfolgte eine Unterscheidung zwischen niedrig malignen und hoch malignen Stromasarkomen, die zwischenzeitlich in der WHO Klassifikation aus dem Jahre 2003 verlassen wurde, aber in der neuen WHO Klassifikation (2014) wieder zur Geltung kommt. Bedingt durch diese Veränderungen in der Nomenklatur ist die Literatur im Laufe der Zeit nicht eindeutig zu differenzieren. Insofern beziehen sich die Empfehlungen dieser Leitlinie in Kapitel 4 auf das typische Low-grade ESS im Gegensatz zu Kapitel 5, in dem die Empfehlungen zum High-grade ESS als auch zum Undifferenzierten uterinen Sarkom (UUS), welche eine vergleichbare Tumorbiologie aufzuweisen scheinen, subsummiert wurden (s. Abbildung 3). Abbildung 3: endometrialer Synopsis der Morphologie, Stromasarkome Low grade ESS (ESS) und Immunhistochemie undifferenzierter high grade ESS und Molekularpathologie uteriner Sarkome (UUS) undiff. uterine Sarkome (UES) Morphologie * ähneln endometr. Stromazellen * oft Übergang LG- in HG-ESS * keine Ähnlichkeit zu ESS * geringe Polymorphie * stärkere Polymorphie * hochgradige Polymorphie * selten (mikrosk.) Nekrosen * mikro-/makrosk. Nekrosen * i.d.R. makrosk. Nekrosen * zungenförmige myom. Infiltration * destruierendes Wachstum * wenige/keine Mitosen * destruierendes Wachstum * viele Mitosen (meist >10/10 HPF) * sehr mitosereich Immunhistochemie * CD 10+ve, ER/PR +ve * CD 10 –ve, ER/PR –ve * CD 10, ER/PR variabel, heterogen * cyclin D1nucl +ve i.d.R. <10% * cyclin D1nucl +ve >70% der * cyclin D1nucl +ve/-ve der Tumorzellen * SMA (+ve), CD 117 –ve der Tumorzellen * SMA, EMA, CKs, Desmin variabel * CD 117 +ve, DOG-1 -ve Molekularpathologie JAZF1-SUZ12 JAZF1-PHF-1 YWHE-FAM22 EPC1-PHF1 Komplexe genetische Veränderungen Prognose günstig ungünstig schlecht Low-grade ESS (LG-ESS) sind definiert als maligne Tumoren bestehend aus mesenchymalen Zellen, die dem endometrialen Stroma des Endometriums in der Proliferationsphase ähneln (Oliva et al. 2014). Der Nachweis intratumoraler Hämorrhagien und/oder Nekrosen ist variabel. LG-ESS zeigen eine myometrane Infiltration mit oder ohne Lymph-, häufiger jedoch eine Blutgefäßinfiltration; letztere kann sich gelegentlich in extrauterine Gefäße ausbreiten. Eine nukleäre bzw. zelluläre Polymorphie kann fehlen oder ist gering ausgeprägt, die mitotische Uterine Sarkome Low-grade Endometriale Stromasarkome 42 Aktivität ebenso. LG-ESS und endometriale Stromaknoten (s.u.) können glattmuskuläre Anteile, myxoide Veränderungen, eine sex cord-ähnliche Struktur sowie ein pseudoglanduläres Wachstum aufweisen. Andere (metaplastische) Strukturen sind selten. Probleme bei der Abgrenzung gegenüber einer Endometriose können LG-ESS mit fokaler glandulärer Differenzierung (McCluggage et al. 2009) bereiten. Hilfreich ist hier eine extensive Einbettung mit dem Nachweis „typischer“ LG-ESS-Anteile ohne Drüsen. Gleiches gilt für den Nachweis von LG-ESS mit papillärem/pseudo-papillärem Wachstum (McCluggage & Young 2008), welches zumeist nur fokal vorhanden ist. In der Retikulinfaserdarstellung (Gomori-Färbung) findet sich ein dichtes Netzwerk, das Einzelzellen oder kleine Zellgruppen umgibt. Kennzeichnend und gegenüber dem LMS differenzialdiagnostisch bedeutsam, ist ein hoher Gehalt an arteriolären Gefäßen, die an Spiralarterien erinnern. Die Immunhistochemie und ggf. molekularpathologische Analysen können die Diagnosestellung erleichtern, sind jedoch nicht zwingend notwendig (s. Abbildung 2). Gegenüber dem LG-ESS ist der endometriale Stromaknoten abzugrenzen, bei dem es sich um eine zumeist submukös bzw. intramural, seltener subserös gelegene i.d.R. scharf begrenzte Läsion endometrialer Stromazellen unterschiedlicher (meist geringer) mitotischer Aktivität handelt (Hart 2002, Conklin et al. 2014, Oliva 2014, Oliva et al. 2014). Fingerähnliche Projektionen oder Tumozellnester die nicht mehr als 0,3cm vom Haupttumor entfernt sein dürfen und die Zahl von 3 nicht überschreiten sind mit der Diagnose vereinbar (Oliva 2014). Beim Nachweis von Lymph- oder Veneninfiltraten handelt es sich unabhängig von der Außenkontur und nachweisbarer Infiltration oder Satellitenherden um ein low-grade ESS (Oliva 2014). 5.2.1. Immunhistochemische Zusatzuntersuchungen LG-ESS exprimieren in der Majorität CD 10, WT-1 und sind positiv für Estrogen- und Progesteronrezeptoren (Oliva et al. 2002, Cade et al. 2014, Oliva 2014, Ali et al. 2015) (Albores Saavedra et al. 2014, Hwang et al. 2015). Gelegentlich können glattmuskuläres Aktin, βCatenin, der Androgenrezeptor und Pan-Zytokeratine nachgewiesen werden; CD 117 ist negativ (Oliva et al. 2002, Winter et al. 2003, Chew et al. 2010, Conklin et al. 2014). Cyclin D1 zeigt eine variable und heterogene nukleäre Expression (in der Majorität der Fälle in <10% der Zellen (Lee et al. 2012a, Croce et al. 2013, Oliva 2014), die differenzialdiagnostisch wichtig zur Abgrenzung gegen ein HG-ESS sein kann (Conklin et al. 2014). LG-ESS sind molekularpathologisch heterogen, zeigen jedoch wiederkehrende genetische Veränderungen. Translokationen wie t(6;7)(p21;p15), t(6;10)(p21;q22;p11) und t(1;6)(p34;p21) mit Fusion von PHF1-JAZF1, EPC1-PHF1 und MEAF6-PHF1 (Koontz et al. 2001, Micci et al. 2006, Chiang et al. 2011, Lee et al. 2012b, Chiang et al. 2013, Kobayashi et al. 2013, Conklin et al. 2014, Lee et al. 2014b, Sciallis et al. 2014, Ali et al. 2015) sind beschrieben. Bei unklaren Fällen kann eine molekularpathologische Analyse unter diagnostischen bzw. prognostischen Gesichtspunkten sinnvoll sein (Croce et al. 2013, Conklin et al. 2014, Oliva 2014). Uterine Sarkome Low-grade Endometriale Stromasarkome 43 5.2.2. Morphologische Prognosefaktoren Das Tumorstadium ist der härteste Prognosefaktor bei LG-ESS, gefolgt vom Alter der Patientin (Chen et al. 2008, Chew et al. 2010, Durnali et al. 2012, Schick et al. 2012, Wu et al. 2013, Noventa et al. 2015). Das Morcellment des Uterus ist als prognostisch ungünstig einzuschätzen (Einstein et al. 2008, Della Badia et al. 2010, Park et al. 2011, Amant et al. 2014) (Bröllmann et al. 2015), wobei die Fallzahlen dazu sehr gering sind. Unklar sind die prognostische Relevanz der Mitoserate (Abeler et al. 2009, Chew et al. 2010, Trope et al. 2012, Feng et al. 2013, Wu et al. 2013), des Ki-67 labeling index und der Nachweis von p53 (Chew et al. 2010, D'Angelo et al. 2010, Park et al. 2013) sowie die Bedeutung von Tumornekrosen (Abeler et al. 2009, Chew et al. 2010, Trope et al. 2012). 5.3. Operative Therapie Die Therapie der Wahl ist die totalen Hysterektomie (ohne Morcellement) mit Entfernung beider Adnexe (Einstein et al. 2008). Die endokrine Abhängigkeit des LG-ESS ist gut belegt. So zeigt eine retrospektive Analyse von 153 LG-ESS Patientinnen eine signifikant erhöhte Rezidiv-Rate bei Belassen der Ovarien bei prämenopausalen Patientinnen. Sowohl in dieser Analyse als auch in zwei weiteren Auswertungen der SEER Datenbank ergab sich allerdings kein negativer Einfluss auf das Gesamtüberleben. Insofern sollten die Vorteile eines Ovarerhaltes bei jungen Patientinnen gegenüber dem Risiko einer höheren Rezidiv-Wahrscheinlichkeit sorgfältig abgewogen und mit den Patientinnen kritisch diskutiert werden (Chan et al. 2008, Bai et al. 2014). (Amant et al. 2007, Shah et al. 2008, Beck et al. 2012). K o n s e n s b a s i e r t e E m p f e h l u n g 5. E 1 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Im Frühstadium sollen die komplette Entfernung des Uterus ohne Morcellement und eine Adnexexstirpation beidseits erfolgen. Literatur: Chan et al. 2008, Bai et al. 2014 Es gibt keine Daten zur onkologischen Sicherheit des Einsatzes einer Estrogen-Therapie nach durchgeführter Primär-Behandlung eines Low-grade ESS mit Entfernung beider Adnexe bei prämenopausalen Frauen. Aufgrund der Tumorbiologie des Low-grade ESS mit hoher ÖstrogenAbhängigkeit sollte von einer solchen Behandlung abgeraten werden (Chu et al. 2003). Uterine Sarkome Low-grade Endometriale Stromasarkome 44 K o n s e n s b a s i e r t e s S t a t e m e n t 5. S 1 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Es gibt keine Daten zur onkologischen Sicherheit des Einsatzes einer HormonersatzTherapie nach durchgeführter Primär-Behandlung eines Low-grade ESS. Literatur: Chan et al. 2008, Bai et al. 2014). (Amant et al. 2007, Shah et al. 2008, Beck et al. 2012 K o n s e n s b a s i e r t e E m p f e h l u n g 5. E 2 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Aufgrund der Tumorbiologie des Low-grade ESS mit hoher Östrogen-Abhängigkeit sollte von einer Hormonersatz-Therapie abgeraten werden. Literatur: Chu et al. 2003 Ein Lymphknotenbefall scheint keinen Einfluss auf die Prognose zu haben. Insofern ist von einer systematischen Lymphadenektomie, als auch von darauf aufbauenden adjuvanten TherapieOptionen kein verlängertes Überleben zu erwarten, so dass die Lymphadenektomie insgesamt nicht als Standard empfohlen werden kann (Shah et al. 2008, Amant et al. 2009, Barney et al. 2009). K o n s e n s b a s i e r t e E m p f e h l u n g 5. E 3 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Eine systematische pelvine und paraaortale Lymphadenektomie sollte bei diagnostisch unauffälligen LK nicht durchgeführt werden. Literatur: (Shah et al. 2008, Amant et al. 2009, Barney et al. 2009). Ob bei fortgeschrittenen Tumoren eine Zytoreduktion einen Einfluss auf das Überleben der Patientinnen hat ist unklar (Leath et al. 2007). Die Indikation hierzu ergibt sich – ggf. in palliativer Intention – aus dem klinischen Beschwerdebild der Patientin. Uterine Sarkome Low-grade Endometriale Stromasarkome 45 5.4. Adjuvante Systemtherapie und Radiatio Eine postoperative adjuvante endokrine Therapie kann mit der Patientin ab Stadium FIGO III diskutiert werden, obwohl prospektive Studien dazu fehlen. Die Daten aus vergleichenden retrospektiven Analysen zur adjuvanten Therapie sprechen für den Einsatz von entweder Medroxyprogesteronacetat 200mg/die (in Deutschland lediglich als 250mg Dosis erhältlich) bzw. Megesterolacetat 160 mg/die oder alternativ für einen Aromatasehemmer (Letrozol 2.5 mg/die, Anastrozol 1mg/die oder Exemestan 25 mg/die). Die adjuvante Therapiedauer ist unzureichend untersucht. Es wird eine Zeitdauer von 5 Jahren diskutiert (Gadducci et al. 2008). K o n s e n s b a s i e r t e E m p f e h l u n g 5. E 4 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Eine adjuvante endokrine Therapie sollte nicht generell durchgeführt, kann aber in Abhängigkeit von Risikofaktoren (z.B. höheres Tumorstadium) individuell diskutiert werden. Literatur: Gadducci et al. 2008 Für eine adjuvante Chemotherapie liegen keine validen Daten vor. K o n s e n s b a s i e r t e E m p f e h l u n g 5. E 5 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Eine adjuvante Chemotherapie sollte nicht durchgeführt werden. Literatur: Gadducci et al. 2008 Eine große epidemiologische Studie aus den USA an 3.650 Patientinnen mit Uterussarkomen ergab sowohl einen signifikant positiven Einfluss einer adjuvanten Beckenbestrahlung (± Brachytherapie) auf das lokoregionär-rezidivfreie Überleben im gesamten Kollektiv (Sampath et al. 2010), als auch in der Subgruppe der Patientinnen mit ESS (n=361: nach 5 Jahren 97% vs. 93% bzw. nach 8 Jahren 97% vs. 87%). Eine weitere große epidemiologische Studie aus den USA an insgesamt 1.010 Patientinnen mit ESS konnte jedoch bzgl. des Gesamtüberlebens keinen signifikanten Benefit einer adjuvanten Strahlentherapie nachweisen (Barney et al. 2009). In der einzigen relevanten randomisierten Studie zur Beckenbestrahlung bei uterinen Sarkomen (Reed et al. 2008) in welcher 30 Patientinnen mit endometrialem Stromasarkom inkludiert waren, wurde das Überleben nicht separat für diese Subgruppe analysiert. Somit scheint beim endometrialen Stromasarkom die postoperative Strahlentherapie lediglich eine mäßiggradige Uterine Sarkome Low-grade Endometriale Stromasarkome 46 weitere Verbesserung der ohnehin guten lokoregionären Kontrolle zu ermöglichen, was deshalb gegen die mittel- und langfristigen Nebenwirkungen abzuwägen ist. K o n s e n s b a s i e r t e E m p f e h l u n g 5. E 6 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Eine adjuvante Strahlentherapie sollte nach Komplettresektion nicht durchgeführt werden. Literatur: Barney et al. 2009 5.5. Therapie bei Metastasen und Rezidiv Endometriale Stromasarkome haben im Vergleich zu Leiomyosarkomen in der Regel eine bessere Prognose. Teilweise treten jedoch Rezidive noch nach Jahrzehnten auf (Piver et al. 1984). Bei jedem Rezidiv bzw. Metastasen sollte überprüft werden, ob eine Operation mit dem Ziel der makroskopischen Komplettresektion möglich ist (Nam 2011). Aufgrund ihres langsamen Wachstums können ggf. auch wiederholte Resektionen bei Low-grade endometrialen Stromasarkomen einen Benefit mit sich bringen (Amant et al. 2009). K o n s e n s b a s i e r t e E m p f e h l u n g 5. E 7 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Im Falle eines Rezidivs bzw. bei isolierten Metastasen sollte geprüft werden, ob operative bzw. lokal-therapeutische Maßnahmen indiziert sind. Literatur: Amant et al. 2009; Nam 2011 Zur Palliation bei Lokal- bzw. lokoregionären Rezidiven, welche nicht komplett resektabel sind kann eine perkutane Strahlentherapie gezielt eingesetzt werden (Weitmann et al. 2001, Kortmann et al. 2006). Bei postoperativem Residualtumor, inoperablen Rezidiven oder Fernmetastasen von Low-grade endometrialen Stromasarkomen kann eine Systemtherapie zum Einsatz kommen. Aufgrund ihrer hohen Expression von Östrogen- und Progesteronrezeptoren kommen bei Low-grade endometrialen Stromasarkomen Gestagene oder Aromatasehemmer zum Einsatz (Maluf et al. 2001, Pink et al. 2006, Dahhan et al. 2009, Cheng et al. 2011). Retrospektive Analysen von kleinen Fallserien sprechen für eine gute Wirksamkeit von Medroxyprogesteronacetat 200mg/die (in Deutschland als 250mg Dosis erhältlich) oder Uterine Sarkome High-grade endometriale Stromasarkome und undifferenzierte uterine Sarkome 47 Megesterolacetat 160 mg/die. Es sind Ansprechraten bis 82% beschrieben (Dahhan et al. 2009). Obwohl weniger Daten vorliegen, scheinen alternativ auch Aromatasehemmer (Letrozol 2.5 mg/die, Anastrozol 1mg/die oder Exemestan 25 mg/die) einen positiven Effekt zu haben (Maluf et al. 2001). Eine Chemotherapie sollte nur eingesetzt werden, wenn andere Optionen erschöpft sind. Studien, die eine Überlegenheit einer Kombinations- über eine Monotherapie zeigen, existieren nicht. Die Datenlage stützt sich nur auf Kasuistiken und Phase II-Studien, in denen auch andere Uterussarkome behandelt wurden (du Bois et al. 2007, Harter et al. 2011). 6. High-grade endometriale Stromasarkome und undifferenzierte uterine Sarkome 6.1. Einführung Das mediane Erkrankungsalter beträgt ca. 60 Jahre. Die Diagnose wird öfter erst in fortgeschrittenen Stadien gestellt. In der Regel können diese Tumoren ebenso durch pathologische Blutungen auffällig werden, evtl. einhergehend mit einer vergrößerten Gebärmutter mit ggf. entsprechenden Beschwerden. Aufgrund der häufigen Detektion in fortgeschrittenen Stadien ist die Prognose mit einem medianen Gesamtüberleben von 1-2 Jahren ungünstig (Tanner et al. 2012, Malouf et al. 2013). Als weiterer Prognosefaktor bzgl. des Überlebens als auch der lokalen Kontrolle wird neben dem Tumorstadium auch das das Alter (≤60 vs. >60 Jahre) postuliert (Schick et al. 2012). 6.2. Histopathologische Diagnose High-grade endometriale Stromasarkome (HG-ESS) sind Tumoren ausgehend vom endometrialen Stroma der Proliferationsphase des Endometriums mit infiltrativem und destruierendem Wachstum zumeist bis in die äußere Hälfte des Myometriums und oft nachweisbarer extrauteriner Ausbreitung. Die Majorität der HG-ESS zeigt intratumorale Nekrosen (mikroskopisch oder makroskopisch). Histologisch sind HG-ESS zellreich mit häufig ausgeprägter Polymorphie. Die Mitoserate ist oft höher als 10 Mitosen in 10 HPF. Ein Teil der Tumoren zeigt Übergänge zwischen LG- und HGESS. Der Einsatz der Immunhistochemie als auch der Molekularpathologie kann die Diagnosestellung erleichtern, ist jedoch nicht zwingend notwendig. Eine in HG-ESS vorkommende low-grade Komponente zeigt einen identischen Immunphänotyp wie reine LG-ESS, wohingegen der high-grade Anteil, aufgrund einer t(10;17)-Translokation negativ gegenüber CD 10 sowie Estrogen- und Progesteronrezeptor ist, aber eine starke und diffuse (>70%) nukleäre Raektivität gegenüber cyclin D1 aufweist (Kurihara et al. 2008, Lee et al. 2012b, Croce et al. 2013, Sciallis et al. 2014) (Ali and Rouzbahaman 2015). Die differenzialdiagnostische Bedeutung von β-catenin wird kontrovers beurteilt (Kurihara et al. 2010, Sciallis et al. 2014). CD 117 zeigt ein positives Reaktionsergebnis, jedoch ist DOG-1 negativ (Lee et al. 2014a, Oliva 2014, Oliva et al. 2014). HG-ESS zeigen molekularpathologisch Uterine Sarkome High-grade endometriale Stromasarkome und undifferenzierte uterine Sarkome 48 eine relativ typische YWHAE-FAM22-Genfusion (syn. YWHAE-NUTM2A/B) aufgrund einer t(10;17)(q22;p13)-Translokation (Lee et al. 2012b, Chiang et al. 2013, Kobayashi et al. 2013, Conklin et al. 2014, Lee et al. 2014b, Sciallis et al. 2014) (Gremel et al. 2015). Undifferenzierte uterine Sarkome sind high-grade maligne mesenchymale Tumoren des Endooder Myometriums, die keine Ähnlichkeit mit dem endometrialen Stroma aufweisen und sich morphologisch keinem histogenetischen Typ zuordnen lassen (Oliva 2014). Morphologisch handelt es sich um sehr polymorphe mitotisch hochaktive Tumoren mit zahlreichen atypischen Mitosen, einem infiltrativ-destruktivem Wachstum mit z.T. rhabdoider und myxoider Struktur und Gefäßinfiltration (Oliva 2014). Undifferenzierte uterine Sarkome (UUS) zeigen eine variable Expression von CD 10 sowie des Estrogen- und Progesteronrezeptors. Cyclin D1 kann diffus nukleär positiv sein (Sciallis et al. 2014), was in nahezu allen Fällen einhergeht mit einer CD 10-Positivität. Glattmuskuläres Aktin, Desmin, EMA bzw. Zytokeratine können fokal positiv sein (Kurihara et al. 2008). Undifferenzierte uterine Sarkome weisen komplexe genetische Veränderungen an zahlreichen Chromsomen auf (Halbwedl et al. 2005), ohne spezifische chromosomale Aberrationen. Der Nachweis einer YWHAE-FAM-Translokation und der immunhistochemische Nachweis von Cyclin-D1 erlaubt die Abgrenzung des HG-ESS zum UUS mit entsprechend günstigerer Prognose (Gremel et al. 2015). 6.2.1. Morphologische Prognosefaktoren HG-ESS und UUS zeigen unabhängig vom Stadium per se eine ungünstige Prognose (Chen et al. 2008, Nam 2011, Lee et al. 2014b, Pautier et al. 2014), wobei auch hier das Alter der Patientin sowie das Tumorstadium und der Lymphknotenstatus als prognostisch relevant diskutiert werden (D'Angelo et al. 2010, Schick et al. 2012, Wu et al. 2013, Pautier et al. 2014, Yoon et al. 2014). Das Morcellment des Uterus ist als prognostisch ungünstig einzuschätzen (Einstein et al. 2008, Park et al. 2008, Della Badia et al. 2010), wobei die Fallzahlen in den genannten Arbeiten sehr gering sind. Die Bedeutung des Nachweises von Veneneinbrüchen wird kontrovers beurteilt (Abeler et al. 2009, D'Angelo et al. 2010). Bei UUS scheinen eine niedrige Mitoserate, der Nachweis von Estrogen- oder Progesteronrezeptor und eine YWHAE-FAM22-Translokation prognostisch günstiger zu sein (Gremel et al. 2015). Wie bereits erwähnt, ist der Terminus „undifferenziertes endometriales Sarkom (UES)“, der noch in der WHO-Klassifikation von 2003 geführt wurde (Hendrickson et al. 2003) in der aktuellen WHO-Klassifikation nicht mehr enthalten (Oliva et al. 2014) und sollte somit nicht mehr verwendet werden. 6.3. Operative Therapie Die Therapie der Wahl besteht auch hier in einer totalen Hysterektomie (ohne Morcellement) und einer Adnexexstirpation bds. Ob die Adnexe in der Prämenopause belassen werden können ist unklar. Uterine Sarkome High-grade endometriale Stromasarkome und undifferenzierte uterine Sarkome 49 K o n s e n s b a s i e r t e E m p f e h l u n g 6. E 1 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Im Frühstadium sollen die komplette Entfernung des Uterus ohne Morcellement und eine Adnexexstirpation bds. erfolgen. Literatur: Hendrickson et al. 2003 Zwar sind positive pelvine und/oder paraaortale Lymphknoten mit einer schlechteren Prognose assoziiert, allerdings gibt es keinen Hinweis darauf, dass durch die operative Entfernung und darauf aufbauende adjuvante Therapie-Optionen diese eingeschränkte Prognose verbessert wird. K o n s e n s b a s i e r t e E m p f e h l u n g 6. E 2 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Eine systematische pelvine und paraaortale Lymphadenektomie sollte bei diagnostisch unauffälligen LK nicht durchgeführt werden. Literatur: D'Angelo et al. 2010, Schick et al. 2012, Wu et al. 2013, Pautier et al. 2014, Yoon et al. 2014 Ob bei fortgeschrittenen Tumoren eine Zytoreduktion einen Einfluss auf das Überleben der Patientinnen hat, ist unklar. Eine mulitzentrische retrospektive Analyse konnte jedoch diesbezüglich - im Gegensatz zu den Low-Grade ESS - einen positiven Effekt einer Zytoreduktion auf das Überleben nachweisen (Leath et al. 2007). 6.4. Adjuvante Systemtherapie und Radiatio Eine postoperativ adjuvante endokrine Therapie kann in Analogie zum Low-Grade ESS mit der Patientin dann besprochen werden, wenn im Tumor Estrogen- und/oder Progesteronrezeptoren nachgewiesen sind, obwohl auch hier prospektive Studien fehlen. Bei ungünstiger Prognose dieses histologischen Typs und fehlenden Alternativen in der adjuvanten Therapie kann die Nutzen-Risiko-Bewertung bei der Aufklärung der Patientin für den Einsatz von Medroxyprogesteronacetat 200mg/die (in Deutschland lediglich als 250mg Dosis erhältlich) oder Megesterolacetat 160 mg/die sprechen. Alternativ ist ein Aromatasehemmer (Letrozol 2.5 mg/die, Anastrozol 1mg/die oder Exemestan 25 mg/die) in Betracht zu ziehen. Die adjuvante Therapiedauer ist unzureichend untersucht. Uterine Sarkome Uterines Adenosarkom 50 Für eine adjuvante Chemotherapie liegen keine validen Daten vor, so dass dies individuell besprochen werden sollte. In einer multizentrischen retrospektiven Analyse wurden 59 Patientinnen mit endometrialen Stromatumoren untersucht, davon n=29 mit undifferenziertem uterinen Sarkom (58% in den Stadien I und II (FIGO 1988) (Schick et al. 2012)). 86% der Patientinnen erhielten eine externe Teletherapie des Beckens (mediane Dosis im Gesamtkollektiv 48 Gy) bzw. 51% eine Brachytherapie. Für die Patientinnen mit undifferenziertem uterinen Sarkom betrug nach 5 Jahren das Gesamtüberleben 65%, die lokoregionäre Kontrolle 40%. Die Beckenbestrahlung war in der Gesamtgruppe (endometriales Stromasarkom und undifferenziertes uterines Sarkom) in multivariater Analyse mit einem signifikant verbesserten Gesamtüberleben assoziiert. Somit besteht beim undifferenzierten uterinen Sarkom eine limitierte Datenlage zur Radiotherapie. K o n s e n s b a s i e r t e E m p f e h l u n g 6. E 3 Konsensusstärke +++ Expertenkonsens Eine adjuvante Therapie kann durchgeführt werden. Literatur: Schick et al. 2012 6.5. Therapie bei Metastasen und Rezidiv Obwohl nur wenige Daten vorliegen, kann in Analogie zum Low-grade ESS eine endokrine Therapie auch hier mit der Patientin dann besprochen werden, wenn im Tumor Estrogen- oder Progesteronrezeptoren nachgewiesen werden. Im allgemeinen kann diese Tumorentität chemotherapeutisch in Analogie zu anderen Weichteilsarkomen (zum Beispiel Leiomyosarkom) behandelt werden, wobei die Daten hierfür insgesamt limitiert sind. 7. Uterines Adenosarkom 7.1. Einführung Diese seltene Entität kommt in allen Altersklassen vor (Fleming et al. 2009), mit einem Gipfel im 6. und 7. Lebensjahrzehnt. Sie scheint etwas häufiger als andere Sarkome durch Regeltempound Regeltypusstörungen aufzufallen, evtl. ebenso einhergehend mit einer vergrößerten Gebärmutter mit ggf. entsprechenden Beschwerden. Die Rezidivrate beim Adenosarkom ohne sarkomatöse Überwucherung beträgt 15-25%, bei den Fällen mit sarkomatöser Überwucherung 45-70%. Eine erhöhte Rezidivrate wird auch bei tiefer myometraner Invasion, Lymphgefäßinvasion, hochmaligner heterologer Stromakomponte und/oder einer extrauterinen Ausbreitung beobachtet. Die Rezidive finden sich vornehmlich im Becken oder in der Vagina. Uterine Sarkome Uterines Adenosarkom 51 Fernmetastasen (vor allem pulmonal) kommen in ca. 5 % der Fälle vor (Clement et al. 1990). Die Mortalität des typischen Adenosarkoms beträgt 10-25%, diejenige bei einer sarkomatösen Überwucherung bis zu 75%. Aus einem umfangreichen Vergleich von über 500 Patientinnen mit Adenosarkom mit fast 5.000 Patientinnen mit einem Karzinosarkom geht hervor, dass Patientinnen mit Adenosarkom eine deutlich günstigere Prognose haben. So betrug das 5-Jahres Gesamtüberleben im Frühstadium 79% und im Stadium III immerhin noch 48% im Gegensatz zum Karzinosarkom mit lediglich 51% im Frühstadium bzw. 24% im Stadium III (Arend et al. 2010). 7.2. Histopathologische Diagnose Entsprechend der WHO-Klassifikation werden Adenosarkome (AS) definiert als gemischte epithelial-mesenchymale Tumoren des Uterus mit benigner epithelialer und maligner mesenchymaler Komponente (McCluggage 2010, Wells et al. 2014). Dabei zeigt die mesenchymale Komponente in ~90% der Fälle eine low-grade Histologie. Entspricht die mesenchymale Komponente einem high-grade Sarkom (hochgradige Polymorphie, höhere Mitoserate, ggf. myometrane bzw. zervikale Stromainvasion und Veneneinbrüche mit z.T. Nachweis heterologer Elemente) und ist diese in >25% des Tumors nachweisbar, ergibt sich die Diagnose eines AS mit sarkomatöser Überwucherung (sarcomatous overgrowth). Die mesenchymale Komponente der Adenosarkome weist in den meisten Fällen eine Expression von CD 10 sowie ER und PR auf, die im Falle einer sarkomatösen Überwucherung verloren gehen können (Amant et al. 2004a, Amant et al. 2004b, Soslow et al. 2008, Aggarwal et al. 2012). Ki-67 und p53 zeigen demgegenüber eine starke Reaktivität (Soslow et al. 2008, Aggarwal et al. 2012). Die wichtigsten Unterscheidungskriterien zwischen einem Adenosarkom und atypischen Polypen des Uterus sind der Nachweis einer papillären/phylloiden Architektur und von Atypien im Stroma (Howitt et al. 2015). 7.2.1. Morphologische Prognosefaktoren Eine tiefe myometrane Invasion (>50%) zeigt eine höhere Rezidivrate (Bernard et al. 2013, Friedlander et al. 2014, Wells et al. 2014). Metastasen treten in der Regel nur bei AS mit sarkomatöser Überwucherung auf (Arend et al. 2010) mit konsekutiv schlechter Prognose (Krivak et al. 2001, Bernard et al. 2013, Tanner et al. 2013, Friedlander et al. 2014). Kontrovers wird die prognostische Bedeutung des Nachweises von Tumorzellnekrosen diskutiert (Abeler et al. 2009, Trope et al. 2012). 7.3. Operative Therapie Wie bei den anderen Sarkomen steht die Hysterektomie ohne Morcellement im Vordergrund. Ob die Adnexe mit entfernt werden sollen ist unklar. Uterine Sarkome Nachsorge 52 Der Stellenwert einer systematischen pelvinen und paraaortalen Lymphadenektomie ist ebenso unklar (Gadducci et al. 2008). In Fällen von fortgeschrittenen Befunden ist auch hier die maximale operative Tumorreduktion anzustreben. 7.4. Adjuvante Systemtherapie und Radiatio In die Studien zur adjuvanten Therapie bei Karzinosarkomen / Malignen Müllerschen Mischtumoren des Uterus sind sehr wenige Adenosarkome eingegangen. Aussagekräftige Daten, insbesondere zur Chemotherapie, liegen somit nur für das Karzinosarkom vor. Die Daten können vermutlich nur bedingt auf das Adenosarkom übertragen werden. 7.5. Therapie bei Metastasen und Rezidiv Aufgrund fehlender Daten wird anaolg zu den anderen uterinen Sarkomen die Überprüfung eines operativen Ansatzes mit Komplettresektion empfohlen. Eine Strahlentherapie kann zur Palliation von Lokalrezidiven bei Inoperabilität eingesetzt werden bzw. postoperativ bei isolierten Befunden erwogen werden. Ein optimales Regime bezüglich einer Systemtherapie fehlt. Rezidive von Adenosarkomen mit und ohne sarcomatous overgrowth zeigen jedoch ein Ansprechen auf ifosphamid- bzw. doxorubicinhaltige Chemotherapien (Tanner et al. 2013) 8. Nachsorge Die Nachsorge dient der Sicherung des Heilerfolges und der Lebensqualität. Die tumorspezifisch orientierte Nachsorge der Patientin mit Spekulumeinstellung, vaginaler und rektaler Untersuchung und ggf. Ultraschall sollte in regelmäßigen Abständen erfolgen. Ob eine lokale Intervention bei frühzeitig detektiertem uni-lokulärem Rezidiv zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens führt ist unklar (siehe auch spezielle Kapitel der einzelnen Entitäten). Gleichwohl kann eine weiterführende bildgebende Diagnostik zur Früherkennung von Metastasen sinnvoll sein. Die allgemeine Nachsorge der Patientin zielt auf die psychosozialen und sozialmedizinischen Aspekte. Die Betreuung soll auch berücksichtigen, dass eventuelle Begleiterkrankungen den Schweregrad der kurz-, mittel- und langfristigen Therapienebenwirkungen nach einer OP und/oder perkutanen Radiatio sowie einer medikamentösen/zytostatischen Behandlung erhöhen können. Uterine Sarkome 53 K o n s e n s b a s i e r t e E m p f e h l u n g 8. E 1 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ In den ersten 2-3 Jahren nach Primärtherapie sollte eine regelmäßige Nachsorge alle 3 Monate mit Spekulumeinstellung, vaginaler und rektaler Untersuchung und gegebenenfalls Ultraschall erfolgen. Eine weiterführende bildgebende Metastasen kann sinnvoll sein Literatur: Gadducci et al. 2008; Tanner et al. 2013 Diagnostik zur Früherkennung von Uterine Sarkome Management bei morcelliertem Sarkom 54 9. Management bei morcelliertem Sarkom Bezüglich der Fragestellung wie im Falle eines morcellierten Sarkoms vorgegangen werden soll, existieren in der Literatur keine prospektiven Studien, sondern nur retrospektive Fallsammlungen. Deshalb schließen sich die Autoren dieser Leitlinie, dem im August 2014 veröffentlichten Positionspapier der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe bezüglich der Problematik des Uterussarkomrisiko bei Morcellation (Beckmann MW et.al. 2014) an. In diesem werden Statements und Handlungsempfehlungen ausführlich dargestellt. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25797958 Uterine Sarkome Patientinnen Aufklärung 55 10. Patientinnen Aufklärung Die Aufklärung der Patientin über Diagnose, Prognose und Behandlungsmaßnahmen bei uterinen Sarkomen ist eine der zentralen Aufgaben des Arztes und ein entscheidender Bestandteil der Arzt-Patient-Kommunikation. Sie dient dem Aufbau eines Vertrauensverhältnisses und der aktiven Zusammenarbeit zwischen Arzt und Patientin. Der Wunsch nach Aufklärung ist bei Patientinnen erfahrungsgemäß groß. In der Regel erfolgt die Aufklärung nicht nur in einem einzigen Gespräch, sondern ist ein behandlungsbegleitender Prozess. Idealerweise mündet sie in einen gemeinsamen Entscheidungsprozess (shared decision making). Eine gelungene Aufklärung wirkt sich positiv z.B. auf die Compliance, die Toleranz von Nebenwirkungen und die Behandlungszufriedenheit aus. Die Informations- und Aufklärungspflichten gegenüber den PatientInnen sind seit 2013 im neuen „Gesetz zur Verbesserung der Rechte von Patientinnen und Patienten“ (PatRechteG) [in Kraft getreten am 26.02.2013] geregelt. Der Deutsche Bundestag hat am 29. November 2012 die Gesetzesvorlage angenommen. Folgende Aspekte sind Gegenstand des Gesetzes: Die Informationspflichten Aufklärungspflichten, zwischen die Behandler Dokumentation und der Patient, Behandlung, die die Einwilligung, Einsichtnahme in die die Patientinnenakte und die Beweislast der Haftung bei Behandlungs- und Aufklärungsfehlern. Mit dieser gesetzlichen Regelung verbunden sind Verpflichtungen mit Gesetzescharakter, die über den Rahmen von Empfehlungen einer Leitlinie hinausgehen. Folgende Aspekte gilt es im Rahmen der Aufklärung zu beachten: Ein angemessener Rahmen (störungsfreie und angenehme Umgebung, ausreichend Zeit) sollte gewährleistet sein. Es liegt im Ermessen der Patientin, ob der Partner, Angehörige oder Dritte einbezogen werden sollen. Förderlich für die Gesprächsführung sind aktives Zuhören und das Ausdrücken von Empathie sowie die Ermutigung der Patientin, Gefühle auszudrücken und Fragen zu stellen. Es wurden eine Reihe von Trainingsprogrammen entwickelt, um Ärzten die Möglichkeit zu geben, patientenzentrierte Gesprächsführung Kommunikationssituationen einzuüben. und Die den Aufklärung Umgang sollte mit umfassend, schwierigen verständlich (möglichst unter Verzicht auf medizinische Fachbegriffe) und wahrheitsgemäß sein. Hierbei ist insbesondere auf das Informationsbedürfnis und die Belastbarkeit der Patientin Rücksicht zu nehmen. Die Aufklärung ist in der Krankenakte zu dokumentieren. Die alleinige Aufklärung von Angehörigen einer einsichtsfähigen Patientin ist in der Regel unzulässig, es sei denn, die Patientin hat dem ausdrücklich zugestimmt. In Bezug auf die Diagnose soll der Arzt die Patientin wahrheitsgemäß informieren, ohne Inhalte zu verharmlosen; trotzdem soll je nach individueller Ausgangssituation der Erkrankung der Hoffnung auf Heilung oder Linderung genug Raum gegeben werden. In jedem Fall sollte der Arzt klären, ob die Informationen bei der Patientin wie intendiert angekommen sind. Im Rahmen der Aufklärung sollte auch auf weiterführende Hilfen hingewiesen werden, vor allem auf Unterstützung durch Psychoonkologen, Seelsorge oder Selbsthilfegruppen. Im Falle des Fortschreitens der Erkrankung ist es wichtig, dass die notwendige wahrheitsgemäße Aufklärung Uterine Sarkome 56 im Einklang mit der Vermittlung von Hoffnung stehen soll. Wenn keine Heilung mehr möglich ist, kann das Aufzeigen einer bestmöglichen Linderung von Beschwerden hilfreich sein. Hinsichtlich der Behandlung sollten die Grundsätze der Behandlung in Bezug auf Zweck, Art, Umfang und Durchführung sowie den Nutzen wie auch das mit den Behandlungsmaßnahmen verbundene Risiko dargestellt werden. Alternativen in der Behandlung, z.B. im Rahmen einer Teilnahme an klinischen Studien, sind zu erklären. Auch die Nebenwirkungen oder mögliche Spätfolgen einer Behandlung mit ihren Auswirkungen auf die Lebensführung und Lebensqualität der Patientin sind zur erörtern. Auf das Recht, eine zweite Meinung einzuholen, soll hingewiesen werden. Die Notwendigkeit einer onkologischen Nachsorge und die Möglichkeiten der Rehabilitation nach abgeschlossener Behandlung sollen ebenfalls angesprochen werden, wie auch vorhandene Angebote psychoonkologischer und sozialrechtlicher Unterstützung sowie Leistungen durch Selbsthilfegruppen. K o n s e n s b a s i e r t e E m p f e h l u n g 10. E 1 Expertenkonsens Konsensusstärke +++ Den Patientinnen soll angeboten werden, den Partner/die Partnerin oder Angehörige in das Gespräch bzw. die Gespräche einzubeziehen. Die Patientin soll auf die Möglichkeit Selbsthilfegruppen zu kontaktieren, hingewiesen werden. Der Patientin sollte eine psychosoziale und psychoonkologische Unterstützung bei psychischen, sexuellen oder partnerschaftlichen Problemen angeboten werden. Uterine Sarkome Mögliche Systemtherapie-Schemata 57 11. Mögliche Systemtherapie-Schemata Leiomyosarkom adjuvant: Gemcitabine 900 mg/ m2 i.v. (90 min-Infusion) - Tag 1 und 8+ Docetaxel 75-100 mg/ m2 i.v. (60 min-Infusion) - Tag 8, q3wks (GCSF Tag 9) über 4 Zyklen gefolgt von Doxorubicin 60 mg/ m2 i.v. - Tag 1, q3wks über 4 Zyklen Leiomyosarkom mit postoperativem Resttumor oder Fernmetastasen: Kombinationen: Gemcitabine 900 mg/ m2 i.v. (90 min-Infusion) - Tag 1 und 8+ Docetaxel 75-100 mg/ m2 i.v. (60 min-Infusion) - Tag 8, q 3wks (GCSF Tag 9) Doxorubicin 60 mg/ m2 i.v. - Tag 1 + Ifosfamid 2g/ m2 i.v. - Tag 1-3, q 3wks Monotherapie: Ifosfamid 2-3 g/ m2 i.v. , Tag 1-3, q 3wks Gemcitabine 1000 mg/ m2 i.v. , Tag 1, 8, 15, q 4wks Doxorubicin 75 mg/ m2 i.v. , Tag 1, q 3wks Second line metastasiert: Trabectedin 1.5 mg/ m2 i.v. (24 h-Infusion), Tag 1, q 3wks Pazopanib 800 mg kontinuierlich per os Endometriales Stromasarkom und Resttumor oder Fernmetastasen: undifferenziertes Kombinationen: Doxorubicin 60 mg/ m2 i.v. - Tag 1 + Ifosfamid 2g/ m2 i.v. - Tag 1-3, q 3wks Pegliposomales Doxorubicin 40 mg/ m2 i.v. - Tag 1 + Carboplatin AUC 6 i.v. - Tag 1, q 4wks Monotherapie: Ifosfamid 1.5 g/m2 i.v. Tag 1 bis 5, q 3 wks Doxorubicin 60 mg/ m2 i.v. - Tag 1, q 3wks Sarkom mit postoperativem Uterine Sarkome Mögliche Systemtherapie-Schemata 58 Karzinosarkom adjuvant: Ifosfamid 1.5 g/m2 i.v. Tag 1 bis 5 + Cisplatin 20 mg/m2 i.v. Tag 1 bis 5, q 3 wks (3 Zyklen) Karzinosarkom mit postoperativem Resttumor oder Fernmetastasen: Kombinationen: Ifosfamid 1.6 g/m2 i.v. Tag 1 bis 3 + Paclitaxel 135 mg/m2 i.v. (3 hr) Tag 1 , q 3 wks Ifosfamid 1.5 g/m2 i.v. Tag 1 bis 5 + Cisplatin 20 mg/m2 i.v. Tag 1 bis 5, q 3 wks Pegliposomales Doxorubicin 40 mg/ m2 i.v. - Tag 1 + Carboplatin AUC 6 i.v. - Tag 1, q 4wks Carboplatin AUC 5-6 i.v. - Tag 1 + Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. (3 hr) Tag 1 , q 3 wks Monotherapie Ifosfamid 1.5 g/m2 i.v. Tag 1 bis 5, q 3 wks Uterine Sarkome Abbildungsverzeichnis 59 III. Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Grafische Darstellung der DGGG-Leitlinienkommission (Stand: Oktober 2014) ...................................... 8 Abbildung 2 Diagnostischer Algorithmus glattmuskulärer Tumoren des Uterus ........................................................ 35 Abbildung 3 Synopsis der Morphologie, Immunhistochemie und Molekularpathologie endometrialer Stromasarkome (ESS) und undifferenzierter uteriner Sarkome (UUS) ........................................................................ 41 Uterine Sarkome Tabellenverzeichnis 60 IV. Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Federführender und/oder koordinierender Leitlinienautor/in: ..................................................................... 7 Tabelle 2: Weitere beteiligte Leitlinienautoren/innen: ................................................................................................. 7 Tabelle 3: Weitere nicht beteiligte Fachgesellschaften usw. ........................................................................................ 7 Tabelle 8: Einteilung zur Zustimmung der Konsensusbildung ..................................................................................... 16 Tabelle 9: Zusammenfassung aller Interessenkonflikte .............................................................................................. 17 Tabelle 10 FIGO- /TNM-Staging von Leiomyosarkomen und endometrialen Stromasarkomen* des Uterus ............. 22 Tabelle 11FIGO-/TNM-Staging von Adenosarkomen* des Uterus .............................................................................. 22 Uterine Sarkome Literaturverzeichnis 61 V. 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