6.2. Zusammenfassung - Ruhr

6 Conclusion
6.2. Zusammenfassung
Das trigeminale System vermittelt die Wahrnehmung unterschiedlichster Umweltreize
und spielt eine wichtige Rolle in verschiedenen Schmerzerkrankungen. Es konnte
gezeigt werden, dass die Chlorid-Homöostase ebenfalls eine wichtige Rolle in
nozizeptiven Prozessen spielt, allerdings gibt es noch keine Untersuchungen über die
Rolle von Chlorid im trigeminalen System.
Die vorliegende Arbeit ist die erste Untersuchung zur Chlorid-Homöostase im
trigeminalen sensorischen System. Es konnte gezeigt werden, dass trigeminale
Ganglienneurone (TGNs), im Gegensatz zu den meisten zentralen Neuronen, auch
postnatal eine hohe intrazelluläre Chloridkonzentration vorweisen. Wie hier in ChloridImaging Experimenten mit isolierten TGNs von NKCC1-/- Mäusen gezeigt werden
konnte, wird die intrazelluläre Akkumulation von Chlorid hauptsächlich durch den
Na+-K+-2Cl⁻ Cotransporter NKCC1 gewährleistet. Auf Grund der hohen intrazellulären
Chloridkonzentration führt das Öffnen von Chlorid-leitenden GABAA Rezeptoren nicht
zu einem Einstrom von Chlorid-Ionen, wie man ihn bei den meisten zentralen
Neuronen beobachten kann, sondern zu einem Ausstrom. Außerdem ist dies die erste
Studie, die eine Capsaizin-induzierte Signalverstärkung durch Kalzium-aktivierte
Chloridkanäle nachweist. Diese Verstärkung scheint Stimulus-spezifisch zu sein, da bei
Icilin-induzierten Signalen keine Verstärkung beobachtet werden konnte.
Obwohl die Wahrnehmung von Adstringenz schon vor über 2000 Jahren beschrieben
wurde, ist der Detektionsmechanismus oraler Adstringenz noch immer nicht
vollständig aufgeklärt. Die weitgehend akzeptierte Theorie, dass adstringierende
Substanzen
Speichelproteine
präzipitieren
und
dabei
die
Reibung
der
Mundoberflächen erhöhen, so dass bei Bewegung der Zunge Mechanorezeptoren
aktiviert werden, kann nicht alle Facetten der Wahrnehmung von Adstringenz
erklären. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass verschiedene
adstringierende Substanzen, die alle eine Galloylgruppe vorweisen, in der Lage sind,
TGNs in Kalzium-Imaging Experimenten zu aktivieren. Dahingegen konnte bei anderen
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Substanzen, die in psychophysiologischen Studien als adstringierend identifiziert
worden sind, aber keinen Galloylrest vorweisen, keine Aktivierung von TGNs
nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse weisen auf eine wichtige Rolle der
Galloylgruppe in einem Rezeptor-vermittelten trigeminalen Detektionsmechanismus
hin. In weiteren Kalzium-Imaging Experimenten konnte dieser Detektionsmechanismus
mit Hilfe von verschiedenen pharmakologischen Hilfsmitteln weiter charakterisiert
werden. Hier konnte gezeigt werden, dass weder Estrogenrezeptoren noch der TRPA1
Rezeptor, jedoch eine Adenylylcyclase involviert sind. Außerdem konnte, in
Übereinstimmung mit den Erkenntnissen der Chlorid-Imaging Studie, gezeigt werden,
dass auch bei der Aktivierung von TGNs durch die adstringierende Substanz
Epigallocatechin Gallat (EGCG) eine Signalverstärkung durch Kalzium-aktivierte
Chloridkanäle nachgewiesen werden kann. Diese Ergebnisse unterstützen die
Annahme, dass es neben der mechanorezeptorischen Wahrnehmung von Adstringenz
auch eine trigeminale chemosensorische Detektion von adstringierenden Substanzen
gibt.
Darüber hinaus konnte in elektrophysiologischen Experimenten gezeigt werden, dass
EGCG Natriumströme in TGNs modulieren kann. Die akute Applikation von EGCG
führte zu einer Verlängerung der Anstiegszeit und der Zeitkonstante der Inaktivierung,
zu einer erhöhten Ladung, sowie einer Verschiebung der halbmaximalen
Inaktivierungsspannung zu negativeren Potentialen. Dies führt zu einer verlängerten
Aktionspotential-Dauer und zu einer verminderten Frequenz von Aktionspotentialen.
Da Natriumströme eine grundlegende Rolle in der Initiierung und Weiterleitung von
Aktionspotentialen unter normalen aber auch pathologischen Bedingungen spielt,
könnte EGCG ein neuer Kandidat für schmerzlindernde Medikamente darstellen.
Insgesamt geben die Erkenntnisse dieser Arbeit neue Einsichten in die Detektion und
Verarbeitung von trigeminalen Stimuli. Zum einen konnte gezeigt werden, dass die
Chlorid-Homöostase eine wichtige Rolle in der trigeminalen Chemodetetktion spielt.
Zum
anderen
unterstützen
die
Ergebnisse
eine
trigeminal-vermittelte
chemosensorische Detektion von adstringierenden Substanzen.
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