SPEZIELLE LYMPHOME

SPEZIELLE LYMPHOME
Prim. Univ. Prof. Dr. Klaus Geissler
5. Medizinische Abteilung mit Onkologie und
Palliativstation
Krankenhaus Hietzing
Allgemeine Prinzipien der neuen WHO-Klassifikation
der Lymphome
• Konsens von 19 (International Lymphoma Study Group 1997) bzw.
50 (WHO 2000) Pathologen aus verschiedenen Ländern und Kontinenten
• Nur Anwendung von Merkmalen, über deren Reproduzierbarkeit innerhalb der
19(50) Pathologen Konsens bestand
• Gleichrangige Berücksichtigung von Merkmalen der(s)
- Morphologie
- Immunphänotyps
- Genotyps
- Klinik
- zellulären Herkunft
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WHO-Klassifikation der Non-Hodgkin-Lymphome
(NHL)
•
Precursor B-und T-Zell-Lymphome
•
Reife B-Zell-Lymphome
•
Reife T-Zell- und NK-Zell Neoplasmen
WHO-Klassifikation der Non-Hodgkin-Lymphome
Reife B-Zell-Lymphome
•Chronische lymphozytische Leukämie / kleinzelliges
lymphozytischzes Lymphom
•B-Zell - prolymphozytische Leukämie
•Lympho-plasmazytisches Lymphom
•Splenisches Marginalzonen-Lymphom
•Haarzellen-Leukämie
•Plasmazell-Myelom
•MGUS (Monoclonale Gammopathy of Undetermined
Significance)
•Solitäres Plasmozytom des Knochens
•Extraossäres Plasmozytom
•Primäre Amyloidose
•Schwere Ketten-Krankheit
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WHO-Klassifikation der Non-Hodgkin-Lymphome
Reife B-Zell-Lymphome
•Extranodales Marginalzonen-Lymphom des MALT
•Nodales Marginalzonen-Lymphom
•Follikuläres Lymphom
•Mantelzell-Lymphom
•Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)
•Mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom
•Intravasculäres großzelliges B-Zell-Lymphom
•Primäres Erguß-Lymphom
•Burkitt-Lymphom / Leukämie
WHO-Klassifikation der T-Zell-Lymphome I
(T-Zell- und NK-Zell-Lymphome)
Leukämische / disseminierte Lymphome /Leukämie
• T-Zell-prolymphozytische Leukämie
• T-Zell großgranulierte lymphozytische Leukämie
• Aggressive NK-Zell-Leukämie
• adulte T-Zell-Lymphom / Leukämie
Cutane Lymphome
• Mykosis fungoides
• Sezary-Syndrom
• prim. cutane anaplast. großzellig. Lymphom
• Lymphomatoide Papulose
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WHO-Klassifikation der T-Zell-Lymphome II
(T-Zell- und NK-Zell-Lymphome)
Andere extranodale Lymphome
• extranodales NK/T-Zell-Lymphom, nasaler Typ
• T-Zell-Lymphom vom Enteropathie-Typ
• Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom
• subcutanes panniculitis-like T-Zell-Lymphom
Nodale Lymphome
• angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom
• peripheres T-Zell-Lymphom, unspezifiziert
• anaplastisches großzelliges Lymphom
Neoplasmen mit unklarer Abstammung und Differenzierungsgrad
• blastisches NK-Zellen-Lymphom
Histologische Subtypen von NHL
Diffus Large Cell
Lymphom
Follikuläres
Lymphom
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NHL - Häufigkeit
• Häufig
– Diffuse Large B -Cell Lymphom
– Follikuläres Lymphom
31%
22 %
• Mittel
– MALT (Mucosa assoziiertes L.)
– CLL (chronisch lymphatische L.)
– Mantelzell - Lymphom
7,6%
6,7%
6,0%
• Selten: Burkitt, ALCL, etc.
NHL sind lymphatische
Neoplasien. Ihre Heterogenität
resultiert aus der Tatsache, dass
der maligne Prozess in
Lymphozyten verschiedener
Reifungsstufen stattfindet
5
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NHL - Altersmedian
70
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0
6
NHL - % Männer
80
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0
Mantelz.
ALCL
Large cell Folliculär
Mediast.
NHL % Stadium IV
80
80
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00
Mantelz.
Mantelz.
Folliculär
Folliculär
Large
Large
Cell
Cell
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Lymphom-Stadieneinteilung
Ann Arbor modifiziert nach Cotswold
I: Befall eines Lymphknotens oder einer lymphoiden
Struktur (Milz, Thymus, Waldeyer-Ring)
II: 2 od. mehr Lymphknoten auf einer Seite des
Zwerchfells (z.B: II3 für 3 Stationen)
III: Strukturen auf beiden Seiten des Zwerchfells befallen
-III1 mit/ohne
-III2 mit paraaortalen, mesenterischen, iliaca LK
IV: Diffuser oder disseminierter extranodaler Befall
A: keine B-Symptome
B: Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust
X: Bulky Disease (Rö-Thorax > als 1/3 des Thorax)
E: Extranodal
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Werkzeuge in der Pathologie für die
Lymphomdiagnostik
• Konventionelle Histologie (nach wie vor wichtigste Methode !!!)
• Histochemie
• Immunhistologie
• Molekularpathologie und weitere molekularbiologische Methoden
• Klinik
Mantelzell-Lymphome
Epidemiologie: 6% aller NHL-Fälle
Pathogenese/Diagnostik: Eine charakteristische chromosomale
Veränderung in ca. 75% der Mantellzell-Lymphome ist die Translokation
t(11;14)
Klinik: sehr aggressiver klinischer Verlauf
Behandlung: Mantelzell-Lymphome können wie indolente Lymphome
durch konventionelle Behandlungskonzepte bisher nicht dauerhaft geheilt,
sondern nur zeitweise zurückgedrängt werden. Medikamente bzw.
Therapiekonzepte, die sich bei der Behandlung aggressiver Non Hodgkin
Lymphome und des Multiplen Myeloms bewährt haben, scheinen auch bei
dieser Lymphomentität wirksam zu sein (R-CHOP, Velcade, Thalidomid)
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MALT-Lymphome
Epidemiologie: 7,6% aller NHL. Der Magen ist das häufigste
Manifestationsorgan extranodaler Non-Hodgkin-Lymphome. Die
häufigste Form ist das MALT-Lymphom.
Pathogenese: Die seltenen meist niedrigmalignen MALT-Lymphome
gehen vom Schleimhaut-assoziierten lymphatischen Gewebe (z.B.
des Magen-Darm-Traktes) aus (MALT = mucosa-associated
lymphoid-like tissue). Sie sind sehr oft eine Folge einer chronischen
Helicobacter-Gastritis (Infektion mit dem Bakterium Helicobacter
pylori).
Behandlung: In ganz frühen Stadien können MALT-Lymphome durch
Antibiotika geheilt werden.
Haarzell-Leukämie
Epidemiologie: Sie gehört mit ca. 3% aller NHL zu den seltenen, der
CLL-ähnlichen NHL.
Pathogenese/Diagnostik: Nachweis typischer "Haarzellen" im Blut,
bindegewebige Verfilzung des Knochenmarkes.
Klinik: Charakteristisch für diese Erkrankung ist eine Vergrößerung der
Milz und eine Panzytopenie (Verminderung sämtlicher Blutzellen). Die
Erkrankung besitzt einen chronischen (indolenten) Verlauf über zehn
und mehr Jahre.
Behandlung: Durch Cladribine kann bei PatientInnen eine in der Regel
langdauernde Remission erzielt werden.
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Marginalzonenlymphom der Milz
Epidemiologie: 1% aller Lymphome, umfasst wahrscheinlich den
grössten Teil der CD 5 negativen CLLs
Pathogenese/Diagnostik: Auftreten lymphatischer Zellen mit
Ausläufern im Blut (splenic lymphoma with villous lymphocytes).
Zytogenetik: - 7q21( CDK 6 Gen) in 40%
Klinik: In der Regel sehr indolent verlaufendes NHL, das durch eine
Vergrößerung der Milz ohne periphere Lymphadenopathie
gekennzeichnet ist.
Behandlung: Sollte eine Behandlung erforderlich sein, kann durch die
operative Entfernung der Milz häufig eine positive Beeinflussung des
Krankheitsverlaufes erzielt werden.
Immunozytom
Epidemiologie: seltene NHL-Entität 1,2% aller NHL
Pathogenese/Diagnostik: monoklonale Vermehrung von lymphoiden Zellen
der B-Zell-Reihe, die normalerweise IgM produzieren und sezernieren. Der
lymphoplasmozytische Subtyp (ca. 30%) des Immunozytoms (nach WHOKlassifikation) entspricht weitgehend der früher gebräuchlichen
Krankheitsbezeichnung Morbus Waldenström. T(9;14) PAX/ IgH in 50%
Klinik: Typisch für das Immunozytom ist ein Immunglobulin-Paraprotein
(abnormer Eiweisskörper) vom IgM-Typ, das Durchblutungsstörungen
hervorrufen kann. Hyperviskositätssyndrom (10-30%), Autoantikörper
(myelinassozziertes Gammaglobulin - MAG (10%), Gerinnungsstörungen
Behandlung: Bei akuten lebensbedrohlichen Durchblutungsstörungen kann
es notwendig sein, das IgM-Paraprotein durch Plasmapherese aus dem Blut
zu waschen. Für eine kausale Behandlung dieser Erkrankung gibt es mehrere
zytostatische Medikamente, die in Tablettenform oder in Form von Infusionen
verabreicht werden können (Fludarabin, COP, ..)
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Kutane T-Zell-Lymphome (Mycosis fungoides und
Sézary-Lymphom)
Pathogenese/Diagnostik: Kutane T-Zell-Lymphome sind Lymphome der
Haut, die sich aus dem unkontrollierten Wachstum bösartiger
Lymphozyten entwickeln.
Klinik: Ein kutanes T-Zell-Lymphom entwickelt sich normalerweise
langsam über mehrere Jahre. In frühen Stadien kann die Haut jucken und
trocken sein, es können sich auch dunklere Flecken entwickeln. Wenn
die Krankheit sich verschlimmert, können Verdickungen (Tumore) auf der
Haut entstehen, ein Zustand der auch mit dem Namen Mycosis
Fungoides bezeichnet wird. Wenn immer größere Bereiche der Haut
befallen werden, kann es zusätzlich zu einer Infektion kommen. Die
Krankheit kann sich in Lymphknoten oder in andere Organe, wie Milz,
Lunge oder Leber, ausbreiten. Wenn eine große Zahl bestimmter
Tumorzellen im Blut gefunden wird, wird dieser Zustand auch als SézarySyndrom bezeichnet.
Behandlung: Solange ein kutanes T-Zell-Lymphom nur kutan vorliegt, ist
es gut lokal behandelbar (Phototherapie). Eine systemische Verbreitung
macht jedoch eine systemische Therapie erforderlich.
T cell large granular lymphocyte leukemia
Pathogenese/Diagnostik: Die T cell large granular lymphocyte
leukemia (T-LGL) ist eine klonale Expansion von großen granulierten
Lymphozyten. Der Nachweis eines klonalen T-Zell
Rezeptorrearrangements bestätigt die Diagnose.
Klinik: Häufigste Krankheitsmanifestation ist eine schwere
Neutropenie (Verminderung neutrophilerGranulozyten) mit
neutropenischen Infektkomplikationen. Bei bis zu einem Drittel von
PatientInnen mit rheumatoider Arthritis ist eine T-LGL nachweisbar.
Behandlung: ev. Wachstumsfaktoren
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Angioimmunoblastische Lymphadenopathie (AILD)
Pathogenese/Diagnostik: Die Laboruntersuchung zeigt in der Regel erhöhte
Entzündungszeichen und eine Vermehrung von Gammaglobulinen
(polyklonale Hypergammaglobulinämie).
Klinik: Bei dieser eher rasch verlaufenden Lymphomentität stehen
systemische Symptome wie Fieber und Gewichtsverlust im Vordergrund. Bei
der klinischen Untersuchung fällt neben einer Lymphadenopathie oft ein
Hautausschlag auf.
Behandlung: Die Behandlung ähnelt der Therapie aggressiver NHL mit der
Ausnahme, dass der monoklonale Antikörper Mabthera keine therapeutische
Rolle spielt, weil es sich bei dieser Lymphomentität um eine T-Zell und keine
B-Zell-Neoplasie handelt.
Anaplastic Large Cell Lymphom
Epidemiologie: 10 - 30% der NHL bei Kindern, bei Jugendlichen 6 x mehr
Männer als Frauen, 2,4% aller Erwachsenen NHL
Pathogenese/Diagnostik: 70 - 80% haben eine zytogenetische Veränderung
mit t(2;5) = ALK / NPM (Anaplastic Lymphoma Kinase / Nukleophosmin )
Aktivierung von ALK durch Dimerisierung von NPM mit ALK / NPM
Klinik: Nodal und extranodal, Meist fortgeschritten, 70% Stadium III und IV
75% B Symptome (besonders Fieber).Periphere und/oder abdominelle
Lymphknoten, extranodal: Haut (21%) Knochen, Weichteile Lunge, Leber, KM
(10% - 30%)
Behandlung: Relativ gute Prognose, ALK Positivität günstig (80% 5 Jahresüberleben
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Morbus Hodgkin
Epidemiologie: 3-4 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner pro Jahr
Pathologie/Diagnostik: Der Morbus Hodgkin ist charakterisiert durch eine Infiltration
des Lymphknotens mit Sternberg-Reed-Zellen und Lymphozyten, wobei reaktive
Veränderungen mit Eosinophilen, Plasmazellen und Neutrophilenin unterschiedlichem
Ausmass hinzukommen.Nach dem vorherrschenden Zelltyp unterscheidet man eine
lymphozytenreiche, nodulär slerosierende, gemischtzellige und lymphozytenarme Form.
Klinik: die Erkrankung beginnt meist als unilokuläre, schmerzlose Lymphknotenschwellung ohne oder mit Fieber und meist geringen oder fehlenden Allgemeinsymptomen. Bei fortschreitender Erkrankung entwickeln sich zunehmend
Allgemeinsymptome wie Fieber, Nachtschweiss und Gewichtsverlust.
Behandlung: der Morbus Hodgkin war die erste maligne hämatologische Erkrankung,
bei der durch konsequente Radio- und/oder Chemotherapieein substantieller Anteil
von PatientInnen geheilt werden konnten.
Burkitt Lymphom
Epidemiologie: endemisches Burkitt-Lymphom in Afrika (dort
häufigste maligne Erkrankung bei Kindern) und Sporadische
Variante in Westeuropa und USA, 2,5% aller NHL.
Pathogenese: In allen Fällen finden sich Translokationen, die
das MYC Onkogen betreffen (am häufigsten Schwerkettenregion
auf Chromosom 14). Bei einem Teil der PatientInnen ist im
Tumor das EBV Genom nachweisbar
Klinik: hochaggressives NHL, das sich häufig in extranodalen
Regionen manifestiert, kann auch als leukämische Variante
auftreten
Behandlung: die Therapie besteht aus kurzen, intensiven
Therapiezyklen, die sich von der Behandlung der akuten
lymphatischen Leukämie wesentlich unterscheidet. In der
Mehrzahl der Fälle kann damit eine Heilung erreicht werden.
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Lymphomatoide Granulomatose
Epidemiologie: Seltene Erkrankung vor allem des Erwachsenenalters.
Pathogenese/Diagnostik: Angiozentrische und Angiodestruktive
lymphoproliferative Erkrankung extranodaler Regionen, bestehend aus
EBV positiven B-Zellen mit reaktiven T-Zellen.
Klinik: PatientInnen präsentieren sich häufig mit Symptomen des
Respirationstraktes wie Husten, Atemnot und Brustschmerzen. Der häufigste
Manifestationsort ist der Respirationstrakt, aber auch Gehirn, Niere, Leber
und Haut können betroffen sein. Der natürliche Verlauf ist sehr variabel,
Spontanremmissionen ohne Therapie können vorkommen.
Behandlung: Unreife Formen sprechen auf Chemotherapie an, bei reiferen
Formen kann Interferon den Krankheitsverlauf günstig beeinflussen.
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Häufigkeit von B- und T/NK-Zell-Lymphomen
• Diffuses großzelliges B-Zellen-Lymphom
• Follikuläres Lymphom
• MALT-Lymphom
• Peripheres T-Zellen-Lymphom (außer ALCL)
• Chronische lymphozytische Leukämie/ kleinzelliges
lymphozytisches Lymphom
• Mantelzell-Lymphom
• Mediastinales großzelliges B-Zellen-Lymphom
• Anaplastisches großzelliges Lymphom
• Burkitt-Lymphom
• Nodales Marginalzonen-Lymphom
• Precursor T-lymphoblastisches Lymphom
• Lymphoplasmazytisches Lymphom
• Andere Typen
30.6%
22.1%
7.6%
7.6%
6.7%
6.0%
2.4%
2.4%
2.5%
1.8%
1.7%
1.2%
7.4%
International Prognostic Index for
Aggressive Lymphomas
•
•
•
•
•
Risikofaktor:
Alter > 60a
Stadium III/IV
Extranodaler Befall > 2
WHO-Performance
Status > 2
• LDH > normal
•
•
•
•
•
Risikokategorie 5a Ü
0,1 niedrig
2 niedrig-interm.
3 interm.-hoch
4,5 hoch
72%
50%
43%
26%
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Bildgebende Verfahren (3)
Positronen Emission Tomographie (PET)
– Erfaßt stoffwechselaktive Herde (markierte
Desoxyglucose) (aber nicht alle Herde speichern)
– Könnte Lymphomherde erfassen, die durch CT
nicht erfaßt werden und dadurch Staging
verbessern
– Könnte auch Knochenmarkinfiltration erfassen
– Derzeit noch nicht Bestandteil des Staging
– Hauptindikation: Evaluation der Remission
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Morbus Hodgkin - Dosis - Relapse
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Ergänzende Untersuchungen
(fakultativ) - Labor
• Zytogenetik: meist nicht ergiebig
• FISH (aus Biopsie)
• Molekularbiologie (KM, Blut)
– IgH, IgL, TCR Rearrangement
– Translokationen ( PCR erfassbar)
•
•
•
•
t (14;18)
t (11;14)
t (8:14 )
t (2;5)
IgH / BCL 2
IgH / PRAD 1
IgH / MYC
ALK / NPM
foll,DLCL
Mantelzell
Burkitt
ALCL
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Response Kriterien für NHL
Cheson et al. J Clin Oncol.
Oncol. 1999; 17:1244,
CR
¾ Alle Lymphknoten (pakete) < 1.5 cm
(< 1 cm wenn anfangs 1.1-1.5 cm)
CRu
¾ Residuale Lymphknoten > 1.5 cm , aber
Rückgang um 75%
¾ > 50% Rückgang der 5 größten
Lymphknoten
PR
CT innerhalb 11- 2 Monate nach Ende der CT
Allgemeine Prinzipien der neuen WHO-Klassifikation
der Lymphome
• Konsens von 19 (International Lymphoma Study Group 1997) bzw.
50 (WHO 2000) Pathologen aus verschiedenen Ländern und Kontinenten
• Keine Abgrenzung von morphologischen und/oder klinischen Varianten als
eigenständige Entitäten
• Abgrenzung von „echten“ d.h. biologischen Krankheitsentitäten
• Verzicht auf ein lymphomentitätenübergreifendes „Grading“-System der Malignität
• Nur Anwendung von Merkmalen, über deren Reproduzierbarkeit innerhalb der
19(50) Pathologen Konsens bestand
• Gleichrangige Berücksichtigung von Merkmalen der(s)
- Morphologie
- Immunphänotyps
- Genotyps
- Klinik
- zellulären Herkunft
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Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom
(DLBCL)
• Variante: zentroblastisch
• Variante: immunoblastisch
• Variante: anaplastisch- großzellig
• Variante: T-Zell-/ Histiozytenreich
• Variante: plasmablastisch
Vorkommen : nodal und extranodal
Magen-Darm-Trakt u.a.
Erwachsenenalter ( 6.-7. Dez.)
Häufigkeit : 30.6%
mod
Follikuläres Lymphom
Befall: Lymphknoten, Milz,
Knochenmark(40%),
extranodal und extramedullär ( widespread
disease)
Grad 1 : 0 – 5 Blasten /HPF
Grad 2 : 6 – 15 Blasten /HPF
Grad 3 : > 15 Blasten /HPF
3a : Zentrozyten vorhanden
3b : Zentroblasenrasen
Vorwiegend Erwachsenenalter
(> 20 Jahre)
Häufigkeit : 22.1%
mod
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Chronisches lymphozytisches B-ZellenLymphom/
Kleinzelliges lymphozytisches
Lymphom:
B-CLL / B-SLL
Betroffen: Knochenmark,LK,Leber,Milz
und extranodal
Alters- und Geschlechterverteilung :
Männer : Frauen = 2:1
Alter: < 50 Jahre
Häufigkeit : 6.7%
Zwei histogenetisch
verschiedene Arten
B-CLL,Variante
Extranodales
Marginalzonen-B-ZellLymphom des Mukosaassoziierten
lymphatischen
Gewebes (MALT-Lymphom)
Vorkommen :
Magen-Darm-Trakt 50%
Lunge,Schilddrüse,Brust etc.
Knochenmarkbefall 20%
Alter : 6. Dez.
Häufigkeit : 7.6%
mod
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Precursor B-Zell-Lymphome:
Precursor B-lymphoblastische
Leukämie
B-ALL
Lymphoblastisches Lymphom (BLBL)
Alter : Kindesalter (75% unter 6
Jahre. Prinzipiell alle Dezennien)
Lokalisation: Haut,
Knochen,Weichteilgewebe,
Lymphknoten
Terminologie : Lymphom –
Tumormasse (z.B. LK) + <25%
KM - Befall
Leukämie extremer KM-Befall und
Blutbefall
Burkitt - Lymphom
Befall : extranodal und nodal
Drei klinische Varianten
1. Endemisches BL
Äquatorialafrika.meist Kinder 4-7Jahre.
2. Sporadisches BL
weltweit.Kinder + junge Erwachsene
3. Immundifizenz-assoziiertes BL
meisst AIDS. 20-40% EBV+.
Drei morphogische Varianten
1. Klassisches BL
2. BL mit plasmazytischer Differenzg.
3. Burkitt-like (atypisches BL)
pleomorph.100%Prolifertionsrate.
hohe Mitoserate. MYC-Translokation
auf Chromosom 8q24
Häufigkeit : 2.5%
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