BIOCHEMIE DER ERNÄHRUNG II 07.05.2012

Oxidation von Lipiden
ß-Oxidation: Fettsäureoxidation zu Acetyl-CoA
BIOCHEMIE DER ERNÄHRUNG II
• wichtigste Fettsäurequelle in Nahrung: Triacylglyceride
• Import freier Fettsäuren ins Cytosol oder Erzeugung durch
Lipasen
07.05.2012
• Abbau in Mitochondienmatrix
-kurzkettige FS (< C10) : Diffusion
-langkettige FS (C10-C20): Transportform
Gastrointestinaltrakt
Hydrolytische Enzyme des Pankreassekrets (2)
Fettsäureoxidation zu Acetyl-CoA
• 1. Hydrolyse der Fette durch Lipasen
• 2. Aktivierung der Fettsäuren
• 3. Transport in die Mitochondrienmatrix
• 4. β-Oxidation
Gastrointestinaltrakt
Oxidation von Lipiden
Hydrolytische Enzyme des Pankreassekrets (1)
Pankreas-Lipasen
Lipoproteinlipasen des Endothels
intrazelluläre, hormonsensitive Lipasen (Adipozyten)
Aktivierung von Fettsäuren
Aktivierung von Fettsäuren
Fettsäureoxidation zu Acetyl-CoA
• 1. Hydrolyse der Fette durch Lipasen
• 2. Aktivierung der Fettsäuren
• 3. Transport in die Mitochondrienmatrix
• 4. β-Oxidation
Acyl-CoA-Ligase
1) Fettsäure + ATP Acyl-AMP + PP
Thiokinase
2) Acyl-AMP+ CoA-SH AMP + Acyl-CoA
Transport von Fettsäuren
Aufnahme der Fettsäuren in die Mitochondrien
Fettsäureoxidation zu Acetyl-CoA
• 1. Hydrolyse der Fette durch Lipasen
• 2. Aktivierung der Fettsäuren
• 3. Transport in die Mitochondrienmatrix
• 4. β-Oxidation
Aktivierung durch Bildung von Fettsäureacyl-CoA in der äußeren
Mitochondrienmembran
Umesterung der Fettsäureacylgruppe auf Carnitin
Transport durch innere Mitochondrienmembran
Diffusion)
(erleichterte
Wiederum Umesterung auf mitochondriales CoA
Trennung des cytosolischen und mitochondrialen
Coenzym-A-Pools
Mitochondrialer Coenzym-A-Pool:
Oxidativer Abbau von Pyruvat, Fettsäuren, Aminosäuren
Cytosolischer Coenzym-A-Pool:
Biosynthese von Fettsäuren
Transport von Fettsäuren
Transport in die Mitochondrienmatrix
• Übertragung der aktivierten Fettsäuren auf Carnitin
• Benutzung des „Carnitin-Shuttles“
Transport von Fettsäuren
Transport von Fettsäuren
Transport von Fettsäuren
Aufnahme der Fettsäuren in die Mitochondrien
Eintritt der Fettsäure in die Mitochondrien über das AcylCarnitin/Carnitin-Transportsystem:
L-Carnitin Produkte
-gesund abnehmen mit L-Carnitin ?
-„Fatburner“
Hypothese:
-wird meist nicht in genügender Menge vom
Körper gebildet
-viel Aufnahme: viel Fettverbrennung
-bessere Ausdauerleistung
-Problem: Körper produziert genug
CH3
H3C
Carnitin
N
+
CH3
CH2
CH
CH2
COO
-
HO
randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudie
bei moderat Übergewichtigen Frauen ergab keine
gewichtsreduzierende Effekte
Fettsäureoxidation zu Acetyl-CoA
• 1. Hydrolyse der Fette durch Lipasen
• 2. Aktivierung der Fettsäuren
• 3. Transport in die Mitochondrienmatrix
• 4. β-Oxidation
ß-Oxidation
ß-Oxidation in Mitochondrienmatrix
ß-Oxidation in Mitochondrienmatrix
ß-Oxidation in Mitochondrienmatrix
Stadien der
Fettsäureoxidation
• 4 Reaktionen, die sukzessive 2 C-Atome freisetzen
1. Oxidation von Acyl-CoA
2. Addition von H2O
3. Oxidation
4. Thiolase-Reaktion
ß-Oxidation in Mitochondrienmatrix
ß-Oxidation in Mitochondrienmatrix
ß-Oxidation in Mitochondrienmatrix
ß-Oxidation in Mitochondrienmatrix
1. Oxidation von Acyl-CoA
2. Addition von H2O an trans Doppelbindung
ß-Oxidation in Mitochondrienmatrix
ß-Oxidation in Mitochondrienmatrix
ß-Oxidation in Mitochondrienmatrix
ß-Oxidation in Mitochondrienmatrix
3. Oxidation der β-Hydroxylgruppe in β-Ketogruppe
4. Spaltung durch Thiolase
ß-Oxidation in Mitochondrienmatrix
ß-Oxidation in Mitochondrienmatrix
• 4 Reaktionen, die sukzessive 2 C-Atome freisetzen
1. Oxidation von Acyl-CoA
2. Addition von H2O
3. Oxidation
4. Thiolase-Reaktion
Abbau ungesättigter Fettsäuren
Ölsäure
cis-9-Octadecensäure
2 Zusatzenzyme:
Isomerase
Reduktase
Abbau ungesättigter Fettsäuren
2 Zusatzenzyme: Isomerase + Reduktase
Beispiel Linolsäure (C18) : cis- ∆9, 12
Abbau ungesättigter Fettsäuren
Oxidation einfach ungesättigter Fettsäuren (I)
O
9
18
C
1
S-CoA
Oleoyl-CoA
β-Oxidation
(3 Durchgänge)
3 Acetyl-CoA
H
H
O
cis-∆3-Dodecenoyl-CoA
C
S-CoA
Enoyl-CoAIsomerase
H
O
trans-∆2-Dodecenoyl-CoA
C
S-CoA
H
Abbau ungesättigter Fettsäuren
Oxidation einfach ungesättigter Fettsäuren (II)
Abbau ungesättigter Fettsäuren
Oxidation mehrfach ungesättigter Fettsäuren (I)
O
12
9
O
H
C
trans-∆2-Dodecenoyl-CoA
S-CoA
C
1
18
β-Oxidation
(3 Durchgänge)
H
3 Acetyl-CoA
γ
Enoyl-CoAHydratase
O
β
cis-∆3, cis-∆6
C
OH
O
C
L-β-Hydroxydecanoyl-CoA
α
γ
S-CoA
S-CoA
α
Enoyl-CoAIsomerase
S-CoA
C
β-Oxidation
(5 Durchgänge)
trans-∆2, cis-∆6
β
β-Oxidation (1 Cyclus und
O
1. Oxidation des 2.
Cyclus)
5
6 Acetyl-CoA
4
1 Acetyl-CoA
S-CoA
2
3
S-CoA
Linoleoyl-CoA
cis-∆9, cis-∆12
trans-∆2, cis-∆4
C
1
O
Abbau ungesättigter Fettsäuren
Abbau von Fettsäuren mit ungerader C-Zahl
Abbau von Fettsäuren mit ungerader Kohlenstoffzahl
Oxidation mehrfach ungesättigter Fettsäuren (II)
5
4
trans-∆2, cis-∆4
C
1
2,4-DienoylCoA-Reduktase
O
3
C
4
• Letztes Substrat: Fettsäureacyl-CoA: C5
O
NADPH
+ H+
NADP+
5
• Z.B. aus Pflanzen, Meeresorganismen
S-CoA
2
3
Acetyl-CoA + Propionyl-CoA
trans-∆3
1
2
Enoyl-CoAIsomerase
S-CoA
O
3
trans-∆2
C
4
1
2
S-CoA
β-Oxidation
(4 Cyclen)
• Propionyl-CoA: Umbau zu Succinyl-CoA: Citratzyclus
5 Acetyl-CoA
Abbau von Fettsäuren mit ungerader C-Zahl
Oxidation von Propionyl-CoA
H
H
H
C
C
H
H
O
HCO3- ATP AMP + PPi
Biotin
C
H
Propionyl-CoACarboxylase
S-CoA
Propionyl-CoA
H
H
C
C
H
O
C
S-CoA
C
O
-
O
D-Methylmalonyl-CoA
H
MethylmalonylCoA-Epimerase
H
H
C
C
H
C
H
MethylmalonylCoA-Mutase
H
H
C
C
C
O
C
O
-
L-MethylmalonylCoA
S-CoA
O
Coenzym B12
O
H
S-CoA
O
Succinyl-CoA
C
O
-
Abbau von Fettsäuren mit ungerader C-Zahl
Abbau von Fettsäuren mit ungerader C-Zahl
Oxidation von Propionyl-CoA:
Vitamin B12
Abbau von Fettsäuren mit ungerader C-Zahl
Methylmalonyl-CoA-Mutase stabilisiert/schützt Zwischenprodukte mit freien Radikalen
5‘-Desoxyadenosin
Corrin-Ringsystem
Aminoisopropanol
Dimethylbenzimidazolribonucleotid
Abbau von Fettsäuren mit ungerader C-Zahl
Glycerin Glykolyse
Eintritt von Glycerin in die Glycolyse
CH2OH
HO
C
H
C
H
O
H2C
O
P
HO
GlycerinKinase
CH2OH
Glycerin
L-Glycerin3-phosphat
H
CH2OH
O
H2C
O
O
O
-
Glycerin-3phosphat-DH
-
O
C
O
C
NAD+ NADH + H+
CH2OH
ATP ADP
H
O
P
O
-
Dihydroxyacetonphosphat
-
Triosephosphat
-Isomerase
C
H2C
OH
O
O
P
O
Glycolyse
O
-
-
D-Glycerinaldehyd3-phosphat
ß-Oxidation in Mitochondrienmatrix
ß-Oxidation
Peroxisomale ß-Oxidation
ß-Oxidation in Peroxisomen von Tieren dient zur Verkürzung der
langkettigen Fettsäuren (FS) (>22 C-Atome) die dann vollständig in den
Mitochondrien abgebaut werden.
In Pflanzen findet Fettsäureoxidation ausschliesslich in Peroxisomen
und Glyoxisomen (=spezialisierte Peroxisomen) statt.
Langkettige FS diffundieren in die Peroxisomen (kein Carnitin nötig).
Gleiche Abbauzwischenprodukte wie bei mitochondrialer Oxidation.
Peoxisomen enthalten Carnitin-Acyltransferase
-> verkürzte FS als Carnitinester
-> diffundieren aus Peroxisomen zu Mitochondrien
-> Aufnahme in Mitochondrien und Weiteroxidation
ß-Oxidation in Mitochondrienmatrix
ß-Oxidation in Peroxisomen
50 different enzymes
ß-Oxidation
in Peroxisomen
(Verkürzung langkettiger
FS)
1. Dehydrierung
2. Addition von H2O an
Doppelbindung
3. Oxidation zum Keton
4. Thiolase-Reaktion
Unterschied: 1. Schritt:
Elektronen werden an
O2 gegeben: H2O2
H2O2: Spaltung durch
Katalase: H2O + O2
(keine ATP Gewinnung!)
Unterschied: Acetyl-CoA:
Export
Peroxisomen
Lipid metabolism
Hydrogen peroxide breakdown: catalase
Lipid biosynthesis (cholesterol)
Amine and bile acid synthesis
Purine catabolism by urate oxidase
Effizienz der β-Oxidation
β-Oxidation und Atmungskette
Effizienz der β-Oxidation
Effizienz der β-Oxidation (I)
ATP-Ausbeute bei der Oxidation von einem Molekül Palmitoyl-CoA
zu CO2 und H2O
Enzym der
Oxidationsstufen
Acyl-CoA-DH
ß-Hydroxyacyl-CoA-DH
Isocitrat-DH
α-Ketoglutarat-DH
Succinyl-CoA-Synthetase
Succinat-DH
Malat-DH
gebildete
Menge NADH
oder FADH2
7 FADH2
7 NADH
8 NADH
8 NADH
8 FADH2
8 NADH
Gesamtmenge
*
Effizienz der β-Oxidation
Effizienz der β-Oxidation: C16 Fettsäure
•
7 rounds of beta oxidation
7 rounds X FADH2 X 1.5 ATP
round
FADH2
7 rounds X NADH X 2.5 ATP
round
NADH
8 acetyl CoA
8 Krebs
8 Krebs X 3 NADH X 2.5 ATP
Krebs
NADH
8 Krebs X FADH2 X 1.5 ATP
Krebs
FADH2
8 Krebs X GTP
X 1 ATP
Krebs
GTP
1 ATP used to activate
Total
=
10.5 ATP
=
17.5 ATP
131
GTP ergibt in der durch Nucleosiddiphophat-Kinase katalysierten
Reaktion ATP
Effizienz der β-Oxidation
Effizienz der β-Oxidation (II)
Palmitoyl-CoA + 23 O2 + 131 Pi + 131 ADP
CoA + 131 ATP + 16 CO2 + 46 H2O
Effizienz der Energiespeicherung: > 80 % !
=
60 ATP
=
12 ATP
=
8 ATP
=
- 1 ATP
107 ATP
gebildete
Endmenge
ATP
14
21
24
25
8*
16
24
Regulation der Fettsäureoxidation
Effizienz der β-Oxidation
Verfügbare Brennstoffe beim Fasten
Regulation der Fettsäureoxidation (I)
Brennstoff
Gewicht
(kg)
Brennwert
(*1000 kcal
(kJ))
Normaler Mann von 70 kg:
Triacylglyceride
15
Proteine
6
Glycogen
0,225
Brennstoffe im Blut
0,023
Gesamt
141 (589)
24 (100)
0,9 (3,8)
0,1 (0,42)
166 (694)
Übergewichtiger Mann:
Triacylglyceride
Proteine
Glycogen
Brennstoffe im Blut
Gesamt
752 (3140)
32 (134)
0,92 (3,8)
0,11 (0,46)
785 (3280)
*
80
8
0,23
0,025
geschätzte
Überlebenszeit (Monate)
3*
14*
Regulation der Fettsäureoxidation
Regulation der Fettsäureoxidation (II)
Bei guter Versorgung mit Glucose:
Überschüssige Glucose wird
umgewandelt (über Acetyl-CoA)
im
Cytosol
Malonyl-CoA erste Zwischenstufe
hemmt die Carnitin-Acyltransferase I
in
1.
Enzymatische β-Oxidation in den Mitochondrien
2.
Enzymatische Umwandlung
Phospholipiden im Cytosol
Fettsäuren
Oxidation von Fettsäuren wird immer dann verhindert,
wenn in der Leber große Mengen an Glucose als
Brennstoff vorliegen
Inhibition der β-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase bei hohem
Verhältnis [NADH]/[NAD+]
Hemmung der Thiolase bei viel Acetyl-CoA
zu
Triacylglycerinen
und
Geschwindigkeitsbestimmender Schritt:
Bei einem Grundumsatz von
1800 kcal/Tag
Leber: zwei Möglichkeiten
Transport der Fettsäureacylgruppen aus cytosolischem
Fettsäureacyl-CoA in mitochondriale Matrix
von
dort aus immer Oxidation