Geistige Beinderung - Universitätsklinikum des Saarlandes

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Geistige Behinderung
Alexander von Gontard
Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie und
Psychotherapie
Universitätsklinikum des Saarlandes
Homburg/Saar
Definition nach ICD-10
• ein Zustand von verzögerter oder
unvollständiger Entwicklung der geistigen
Fähigkeiten
• besonders beeinträchtigt sind Fertigkeiten, die
sich in der Entwicklungsperiode manifestieren
und die zum Intelligenzniveau beitragen, wie
Kognition, Sprache, motorische und soziale
Fähigkeiten
• Eine Intelligenzminderung kann allein oder
zusammen mit jeder anderen psychischen oder
körperlichen Störung auftreten
Klassifikation der geistigen
Behinderung nach ICD-10
allgemein
ICD-10
Leichte
leichte
Intelligenzminderung
Schwere
mittelgradige
Intelligenzminderung
schwere
Intelligenzminderung
schwerste
Intelligenzminderung
IQ
Anteil
F 70
50-69
80 %
F 71
35-49
12 %
F 72
20-34
7%
F 73
< 20
<1 %
Prävalenz
Schwere
geistige Behinderung (IQ < 50):
0,43%
Leichte
geistige Behinderung (IQ 50-70):
3,0%
Gesamt:
3,43%
Zwei-Gruppen-Vergleich: leichte und
schwere geistige Behinderung
• Leichte geistige Behinderung (IQ 50-70):
• ähnliche psychische Störungen wie bei Kindern
ohne geistige Behinderung
• Prävalenz erhöht: 30-50%
• Schwere geistige Behinderung (IQ < 50):
• tiefgreifende Entwicklungsstörungen, Autismus,
Hyperaktivität, Stereotypien und Automutilation
• Prävalenz deutlich erhöht: 40-65%
Zwei-Gruppen-Vergleich: leichte und
schwere geistige Behinderung
•
•
•
•
•
Leichte geistige Behinderung (IQ 50-70):
linkes Ende der IQ-Normalverteilung
polygener-multifaktorieller Erbgang
Einfluss von familiär-kulturellen Umweltfaktoren
Geschwister und andere Verwandte ersten Grades
häufig ebenfalls geistig behindert
• Schwere geistige Behinderung (IQ < 50):
• organische Ursache nachweisbar
• IQ Verteilung nach einer zweiten Kurve mit einem Gipfel
um einen IQ von 30
• Geschwister und andere Verwandte durchschnittlich
intelligent
Zwei-Gruppen-Vergleich: leichte und
schwere geistige Behinderung
Ätiologie der geistigen Behinderung
• Unbekannte Ursachen
• Epidemiologie: Hagberg, 1981
• leichte geistige Behinderung: 55%
• schwere geistige Behinderung: 18%
• Epidemiologie: Stromme und Hagberg, 2000
• leichte geistige Behinderung: 32%
• schwere geistige Behinderung: 4%
Diagnostische Schritte
Empfehlungen der American Academy of Pediatrics:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Klinische Anamnese
Familienanamnese (mit Stammbaum)
Dysmorphologische Untersuchung
Neurologische Untersuchung
Chromosomenanalyse
FISH: subtelomerische Anomalien
Moleklargenetik: Fragiles-X Syndrom
Molekulargenetik: andere Syndrome
Bildgebung (MRI)
Stoffwechseluntersuchungen
Moeschler 2006
Diagnostik: Ätiologische Zuordnung
• 178 Probanden aus einer Bevölkerung von 30037
Kindern; mehrere diagnostische Schritte:
• 26 durch Familienanamnese, Stammbaumanalyse, Erfassung von Substanzmissbrauch
während der Schwangerschaft
• 71 durch exakte klinische Untersuchung und
Erfassung der Dysmorphiezeichen
• 31 durch Chromosomenanalysen, FISH-,
metabolische Untersuchungen und bildgebende
Verfahren
• bei 15% (27) der Patienten Revision der Diagnosen
• Stromme und Magnus, 2000
Ätiologie der geistigen Behinderung
Stromme und Hagberg , 2000
Ätiologie
Biologischorganisch
schwere
96%
leichte
68%
Pränatal
Perinatal
Postnatal
Undeterminiert
Unbekannt
70%
4%
5%
18%
4%
51%
5%
1%
11%
32%
Genetik der geistigen Behinderung:
Wiederholungsrisiken
Ätiologie
exogene Störungen
autosomal rezessiv
autosomal dominant
X-chromosomal rezessiv
Wiederholungsrisiko
(bei max. Penetranz)
0%
25%
50%
50% der Söhne von
Überträgerinnen
polygen-multifaktoriell
leichte idiopathische geistige
Behinderung
3,2-5,4%,
schwere idiopathische geistige
Behinderung
3,6-5,2%
Verhaltensphänotyp
Verhaltensphänotyp
• Charakteristisches Muster von
motorischen, kognitiven, sprachlichen
und sozialen Auffälligkeiten
• psychiatrische Störungen, aber auch
subklinische Symptome
• Assoziation mit einer biologisch
begründeten Störung
• Flint und Yule (1994)
Verhaltensphänotyp
• Phänomischer Zugang:
• Beobachtung des Verhaltensphänotyps
• Identifikation der biologischen
Grundstörung
• heterogene, nicht eng definierte
diagnostische Gruppen
• Beispiele: Rett Syndrom, Frühkindlicher
Autismus
Verhaltensphänotyp
• Genomischer Zugang:
• diskrete, identifizierbare Syndrome
• Identifikation des Verhaltensphänotyps
• genetische und Umweltfaktoren können
differenziert werden
• Beispiele: Down Syndrom, Fragiles-XSyndrom
Vier Syndrome – vier
Verhaltensphänotypien
• Prader-Willi Syndrom
1:10000-1:24000
• Fetales Alkohol Syndrom 1:700
• Tuberöse Hirnsklerose
1:10000
• Fragiles-X Syndrom
1:4000
Prader-Willi-Syndrom
• Prävalenz: 1:10000 – 1: 24000
•
•
•
•
Genetik:
70% Deletion 15q11-13 (väterlich)
29% zwei mütterliche Chromosomen 15
1% veränderte Methylierung, keine Gen-Expression
• Körperliche Symptome:
• Kleinwuchs, Hypogonadismus, Hypotonie, kleine Hände
und Füße, Adipositas, Skoliose,
• Dysmorphiezeichen: schmale Stirn, mandelförmige
Augen, schräge Lidachsen, meist offener Mund
Prader-Willi-Syndrom
• Kognition:
• 5% IQ>85, 27% IQ 70-85, 34% leichte, 5%
schwere, 1% schwerste geistige
Behinderung
• Verhalten:
• NG: Fütter- und Schluckstörung,
Hypotonie
• Später: Gesteigertes Essverhalten,
Adipositas
Prader-Willi-Syndrom
•
•
•
•
•
Verhalten:
Wutausbrüche
Selbstverletzung
Repetitives Verhalten
Affektive Störungen
Fetales Alkoholsyndrom
• Erstbeschreibung: 1968
• Häufigste teratogene Störung: 1:700
(1:2500-1:100)
• Ursache: mütterlicher Alkoholkonsum
während der SS (andere teratogene
Faktoren, genetisch bedingte fetale
Empfindlichkeit?)
Fetales Alkoholsyndrom
•
1.
2.
3.
Symptome:
Minderwuchs, Mikrozephalie, Gewicht < 10.p
ZNS-Beteiligung
Gesichtsdysmorphie
•
•
•
•
Klassifikation:
3 Symptome: FAS
2 Symptome: FAE
Neuer Begriff: Fetal alcohol spectrum disorder
(FASD)
Fetales Alkoholsyndrom
•
•
•
Körperliche Zeichen:
Minderwuchs, Mikrozephalie,
Muskelhypotonie, Hyperexzitabilität
Epikanthus, Ptosis, antimongoloide Lidachsen,
kleine Lidöffnung, verkürzter Nasenrücken,
flaches Gesicht, schmales Lippenrot,
verstrichenes, verlängertes Philtrum,
Mandibulahypoplasie, hoher Gaumen, BradyKlinodaktylie V, Trichterbrust, Herzfehler,
Genital- und Urogenitalfehlbildungen,
Hüftluxation
Fetales Alkoholsyndrom
•
•
•
•
•
•
Verhalten:
NG: Trinkschwäche, Gedeihstörungen,
Störung des Schlaf-Wach-Zyklus,
Hyperexzitabilität, Unruhe
KK: Impulsivität, Hyperaktivität,
Distanzlosigkeit – freundlich, sozial orientiert
Sprachentwicklungsstörungen, Hyperaktivität,
Aufmerksamkeitsstörungen
Visuo-motorische Koordinationsschwächen,
Phobien, Ess-Störungen, depressive
Symptome, Wutausbrüche, Stereotypien
SK: IQ-Minderung (IQ 68), Sonderbeschulung
Tuberöse Sklerose (TSC)
• Prävalenz: 1:10000 (Expression: hohe Variabilität)
•
•
•
•
•
•
•
•
Genetik:
2/3 spontane Neumutationen, 1/3 autosomal dominant
Wiederholungsrisiko:
1-2% Mutation, 50% aut. Dominant
Moleklargenetik:
TSC 1: 9q34.3
TSC 2: 16p13.3
Genprodukt: Tuberin
Tuberöse Sklerose (TSC)
• Körperliche Symptome:
• Weiße, depigmentierte Flecken (white
spots)
• Cerebrale Anfälle: 62%
• CNS-Tumoren (Gliome) mit Verkalkungen
• Haut: Adenoma Sebaceum, Angiofibrome
• Finger-, Fußnägel: Fibrome
• Tumore: Niere, Herz, Lunge
Tuberöse Sklerose (TSC)
• Kognition:
• Geistige Behinderung: 50-60%
• Bimodale Verteilung:
• 1. Gruppe: schwere geistige Behinderung
(2/3)
• 2. Gruppe: normale IQ-Werte (1/3)
Tuberöse Sklerose (TSC)
• Verhaltensphänotyp:
• Tiefgreifende Entwicklungsstörung
insgesamt: 50-86%
• Frühkindlicher Autismus: 50-60%
• Bei Autismus: 0,4-3% TSC
• Hyperaktivität:
• ADHD: 43-52%
Tuberöse Sklerose (TSC)
•
•
•
•
•
Verhaltensphänotyp:
Expressive Sprachstörung
Schlafstörungen
Wutausbrüche, aggressives Verhalten
Selten Angststörungen, Depression
Tuberöse Sklerose (TSC)
• Verhaltensphänotyp:
• Abhängig von Zahl, Größe und
Lokalisation der ZNS-Fibrome
• Temporallappen
• Zahl
Autismus
geistige
Behinderung
Epilepsie
Fragiles-X Syndrom
X Chromosom
• Geistige Behinderung: 30% häufiger beim
männlichen Geschlecht (Raymond 2006)
• X linked mental retardation (XLMR):
• Nicht-syndromische XLMR: 200 Formen
• Syndromische XLMR: 70 Formen
• Wichtigstes Syndrom: Fragiles-X Syndrom
Fragiles-X-Syndrom (FXS)
• Prävalenz:
1:4000
• zweithäufigste genetische Ursache der
geistigen Behinderung
Fragiles-X-Syndrom (FXS)
• Erstbeschreibung 1943 (Martin & Bell)
• Zytogenetik
1969 (Lubs)
• Molekulargenetik 1991 (Verkerk)
• Genexpression
2002 (Hagerman)
Fragiles-X-Syndrom (FXS)
• Zytogenetik
fragile Stelle Xq27.3
• Molekulargenetik FMR-1 Gen
CCG Triplet Repeats
Deletionen
Punktmutationen
Methylierung
• Genprodukt
FMR-1 Protein
Antizipation
CGG Repeats
normal
5-50
weibl. Überträgerin
Prämutation
50-200
männl. Überträger
weibliche Meiose
weibl. Vollmutierte
Vollmutation
200-2000
Methylierung
männl.Vollmutierte
Inhibition: Genexpression
Mangel an FMR-1 Protein
Phänotyp
FMR-1 Protein
• Hohe Expression im ZNS
• Mangel: zellulären Überproliferation im
Cerebellum, Cortex und Hippocampus
• niedriger bei Jungen mit einer Vollmutation
(12%) als bei vollmutierten Mädchen (51%)
• korreliert mit IQ
• im Blut nachweisbar
Ausprägung des Phänotyps
•
•
•
•
•
FMR-1 Protein Spiegel
Mosaik (Voll-/Prämutation)
Quotient der X-Chromosom Inaktivierung
Grad der Methylierung
Umweltfaktoren (Dyer-Friedman, 2002)
FXS: Vollmutation männlich
Somatischer Phänotyp: erst ab spätem
Kindes- bzw. Jugendalter
•langes, schmales Gesicht, große Ohren,
Macroorchidie (80%)
•Überstreckbarkeit der Gelenke, Plattfüße,
Muskelhypotonie, weiche Haut, hoher Gaumen,
vorgewölbte Stirn, Makrozephalie, Myopie
• Sinusitis, Otitis media, zerebrale Anfälle (20%),
kardiale Probleme: Mitralklappenprolaps,
Aortenbogendilatation
•normale Lebenserwartung
FXS: Vollmutation männlich
Verhaltensphänotyp:
•Hyperaktivität, Aufmerksamkeitsprobleme,
Wutanfälle, leichte Irritierbarkeit
•15-17% formale Kriterien des frühkindlichen
Autismus
•autistische Verhaltensweisen: Blickvermeidung,
Handflattern, soziale Ängstlichkeit, keine
Empathiestörung
•Expressive Sprachstörung: Echolalie,
Perseveration, Selbstgespräche
•Störung der Grob- und Feinmotorik
• Behavioral Phenotypes in Four Mental
Retardation Syndromes: Fetal Alcohol
Syndrome, Prader-Willi Syndrome,
Fragile-X Syndrome and Tuberosis
Sclerosis
•
Hans-Christoph Steinhausen, Alexander von Gontard, Hans-Ludwig
Spohr, Berthold P. Hauffa, Urs Eiholzer, Margitta Backes, Judith
Willms, Zeno Malin
0,90,9
0,80,8
W e ig h t e d R a w S c o re s ( N = 1 4 2 )
W e ig h t e d R a w S c o re s ( N = 1 4 2 )
FAS
FAS
FRAX
FRAX
PWS
PWS
0,70,7
0,60,6
TSC
TSC
0,50,5
0,40,4
0,30,3
0,20,2
0,10,1
0 0
AA
BB
CC
DD
EE
FF
A: disruptive
B: self-absorbed
C: communication
disturbance
D: anxious
E: autistic relating
F: antisocial
Fragiles-X Syndrom:
drei andere
Verhaltensphänotypien
Antizipation
CGG Repeats
normal
5-50
weibl. Überträgerin
Prämutation
50-200
männl. Überträger
weibliche Meiose
weibl. Vollmutierte
Vollmutation
200-2000
Methylierung
männl.Vollmutierte
Inhibition: Genexpression
Mangel an FMR-1 Protein
Phänotyp
FXS: Vollmutation weiblich
•
•
•
•
•
Verhaltensphänotyp:
affektive und Angststörungen
vermeidende, schizotype Persönlichkeit
65% Schüchternheit, soziale Ängstlichkeit
soziale Isolation, inadäquate Affekte,
unangemessene Kommunikation
• ADHD (35%)
FXS: Vollmutation weiblich
• Kognition:
• 70% unterdurchschnittlicher IQ
(Lernbehinderung und geistige Behinderung)
• bei normalem IQ: 66-80% neuropsychologische
Defizite (tangentiale Antworten,
Aufmerksamkeitsprobleme. Dyskalkulie, visuellräumliche Defizite)
FXS: Prämutation weiblich
• Scheu, sozial ängstlich
• affektive Störungen (40%), vor allem
depresssive Störungen
• vorzeitige Menopause bei 20-30% (nicht
bei vollmutierten)
• FXTAS
FXS: Prämutation männlich
• Leichte Dysmorphiezeichen,
Ängstlichkeit, Aufmerksamkeitsstörungen
und exekutive Funktionsprobleme
• Im höheren Alter (Beginn 50-70 Jahre):
• Fragile X-associated tremor/ataxia
syndrome (FXTAS)
FXS: Prämutation männlich
• Fragile X-associated tremor/ataxia
syndrome (FXTAS)
• Intentionstremor, Ataxie,
Gleichgewichtsprobleme, Demenz,
Hirnatrophie (u. a. Kleinhirnwurm) und
Parkinsonismus
• FMR1-Protein im Normbereich
FXS: Prämutation männlich
• Fragile X-associated tremor/ataxia
syndrome (FXTAS)
• 5 -10x höhere m-RNA Mengen mit
vielen CGG-repeats
• Intranucleäre Inclusionen in Neuronen
und Astrozyten
• Enthalten > 20 Proteine, u.a. Lamin A/C
(Membranformation)
FXS: Prämutation männlich
• Fragile X-associated tremor/ataxia
syndrome (FXTAS)
• Hypothese: m-RNA Toxizität
• M-RNA (vor allem mit vielen CGGrepeats) bindet Proteine →
Funktionseinschränkung
FXS: Prämutation männlich
• Fragile X-associated tremor/ataxia
syndrome (FXTAS)
• Zunahme mit Alter:
• 50 Jahre:
17%
• 60 Jahre:
38%
• 80 Jahre:
75%
• Eine der häufigsten monogenen
neurodegenerativen Erkrankungen
FXS: Zusammenfassung
Vier Verhaltensphänotypien
normal
5-50
weibl. Überträgerin
Prämutation
50-200
männl. Überträger
weibl. Vollmutierte
Vollmutation
200-2000
männl.Vollmutierte
FXS: Zusammenfassung
• Vier Verhaltensphänotypien
• Spezifische Zusammenhänge zwischen
Mutation, Transkription, somatischen Zeichen
und Verhalten
• Wissen entscheidend für Beratung, Förderung,
Pharmakotherapie und Psychotherapie
• Beispiel für Zusammenarbeit von Kinder- und
Jugendpsychiatrie, Genetik und anderen
Grundlagenfächern
Zusammenfassung
• Biologische und genetische Faktoren spielen in
der Genese der geistigen Behinderung die
wichtigste Rolle.
• Eine Klassifikation nach Ätiologie ist notwendig,
da einzelne Syndrome nicht nur mit typischen
körperlichen Symptomen, sondern mit
charakteristischen Verhaltensphänotypen
assoziiert sind, die Hinweise auf spezifische
Förderungserfordernisse liefern.
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