Pathobiologie/Pathobiochemie Teil 2

Pathobiologie/Pathobiochemie
Teil 2
Lektion 8
8.11.10
Endokrinopathien, Gewichtsregulation,
Fettstoffwechsel-Störungen
Lektion 9
15.11.10
Darm- und Leberkrankheiten
Lektion 10
22.11.10
Erkrankungen von Skelett und Muskulatur
Rheumatische Erkrankungen
Lektion 11
29.11.10
Lektion 12
6.12.10
Pathophysiologie des Blutzellsystems
Pathophysiologie der Nieren
Störungen beim Wasser/Salz-Haushalt
Lektion 13
13.12.10
Pathophysiologie der Lungen
Lektion 14
20.12.10
Erkrankungen von Geschlechtsorganen
1
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
1
Stoff aus dem Lehrbuch zu Lektion 8
G. Thews, E. Mutschler, P. Vaupel
Anatomie, Physiologie, Pathophysiologie
des Menschen (6. Auflage)
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH
Stuttgart, 2007.
Grundlagen aus der Anatomie/Physiologie:
Kapitel 16: Seiten 539-596
Pathophysiologie des Hormonsystems:
Kapitel 16: ebenfalls zu finden auf den Seiten 539-596
2
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
2
Die Geburt der Endokrinologie
2005 − 100-Jahr-Jubiläum
des Begriffs “Hormon”
Im Jahr 1902 wiesen Bayliss und Starling die
Existenz eines chemischen Agens nach, des
(heutigen) Sekretins, das die Pankreassekretion stimuliert. Im Jahr 1905 schlug
Starling für dieses Wirkprinzip die Einführung
des Begriffs Hormon vor. Dieser Terminus ist
ursprünglich durch W.B. Hardy geprägt
worden und wird vom griechischen ορµαω,
ich errege, hergeleitet, um stimulierende
Wirkprinzipien zu beschreiben. In der
Croonian Lecture, welche Starling im Januar
1905 in London hielt (On the Chemical
Correlations of the Functions of the Body),
beschränkte er den Begriff auf das Sekretin.
Er erkannte jedoch, dass das Hormon eine
neue Gruppe von chemischen Boten
repräsentiert, welche nicht nur für die
Regulation der Sekretion, sondern auch des
Wachstums verantwortlich sind.
EH Starling (oben links) and WM Bayliss (unten rechts), in ihrem Labor am
University College, London. Die Titelseite (oben rechts) der Croonian Lecture,
welche EH Starling am Royal College of Physicians 1905 in London hielt.
3
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
3
Entdeckung und Synthese der Peptidhormone
1954: Struktur von ACTH durch P.H. Bell
1953/54: Oxytocin and
Vasopressin: Struktur
und Synthese
1963/65: Chemische
Synthese von ACTH
Vincent du Vigneaud
1955: Struktur von
Insulin
Robert Schwyzer
Frederick Sanger
Vasopressin, Oxytocin
Thyrotropin, Somatotropin,
Lutropin, Follitropin,
Prolactin
ACTH
α-MSH
β-MSH
β-Lipotropin
β-Endorphin
CLIP
γ-MSH
1950
1980
Diverse Spezies
Radiopeptide
Strukt. Analoge
Isolation,
Sequenzierung
Immunoassays
Rezeptorassays
SAR Studien
Rezeptorstudien
Diverse Spezies
Radopeptide
Strukt. Analoge
4
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
4
(*)
5
08/11/10
Proopiomelanocortin (POMC), ein Prohormon
Das humane Proopiomelanocortin (POMC) ist ein Prohormon: es ist der biosynthetische Präkursor von ACTH
(Adrenokortikotropes Hormon; Adrenocorticotropin), MSH (Melanotropes Hormon; Melanotropin), LPH (Lipotropes Hormon;
Lipotropin) sowie von EP (Endorphin), die in teilweise verschiedenen Sequenzen (z.B. α, β, γ) oder in glykosylierter (runde
Kreise) und/oder phosphorylierter ( P) Form gebildet werden. Allen Melanotropinen und dem ACTH ist die Sequenz HisPhe-Arg-Trp (dunkelrot) gemeinsam. Doppelstriche bedeuten Spaltstellen bei der Biosynthese (Lys-Lys, Lys-Arg). JP
(Joining Peptid) und CLIP haben keine eigentliche Funktion als Hormone. A = Acetylgruppe; schwarzes Dreieck =
Amidgruppe. Zahlen = Aminosäurenummern der POMC-Sequenz bzw. der einzelnen Peptidhormone.
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
5
*
Hormonales Regulationssystem
Stimulation
Biosynthesis
Binding to
Plasma
Proteins
Storage
Secretion
Activation
Transport
in the Circulation
Storage
Permeation
into Tissues
Excretion
Other Tissues
Target Tissue
Non-specific
Binding
Binding
to Receptors
Feedback
Signal Transduction
in the Cell
6
08/11/10
Inactivation
Physiological
Response
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
6
*
Hormonales Signalling
Autokrines Signalling
Parakrines Signalling
Endokrines Signalling
7
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
7
Signaltransduktionswege
8
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
8
Signaltransduktionswege
9
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
9
Typen der Rezeptor-Effektor-Kupplung
1. Kanal-gekoppelte
(ionotrope) Rezeptoren
Ions
2. G-Protein-gekoppelte
(metabotrope) Rezeptoren
Ions
G
+
G
R
or -
+
Change
in
excitability
E
R/E
or -
Nucleus
Protein
phosphoryiation
Second messengers
R
mRNA
synthesis
Ca release
Cellular
effects
Zeitskala
Millisekunden
4. Nukleäre Rezeptoren (an
Gentranskription gekoppelt)
R/E
R
Hyperpolarisation
or
depolarisation
3. Kinase-gekoppelte
Rezeptoren
Protein
phosphorylation
Other
Protein synthesis
Cellular
effects
Cellular
effects
Sekunden
Minuten
Stunden
Muscarinischer
Ach-Rezeptor
Insulin-Rezeptor
OestrogenRezeptor
Cellular effects
Beispiele
Nikotinischer
Ach-Rezeptor
10
08/11/10
R = Rezeptor; G = G-Protein; E = Enzym
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
10
Ligand-Receptor Interactions: Agonist
vs.und
Antagonist
Ligand-Rezeptor-Interaktionen:
Agonist
Antagonist
Receptor
Prohormone
Inverse
Agonist
Processing
Competitive
Antagonist
Agonist
Ground state
Ligand
Hormone
Binding
Receptor binding assays
Crosslinking studies
Crystallization, NMR etc.
Receptor
Inhibition
Activation
No coupling to
intracellular signalling cascade
Coupling to intracellular signalling
cascade
Inhibited state
Activated state
Intracellular
Signal
Bioactivity
11
08/11/10
Response
No signal
Cell and membrane assays
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
Output signal
Feed-back
regulation
11
(1) Endokrinopathien / Adipositas
•
Störungen des Hypothalamus-Hypophysen-Systems
Beispiele:
Beispiele für Mitbeteiligung der HH-Achse:
Morbus Cushing, Gigantismus, Akromegalie
Pubertas praecox, Pubertas tarda, Amenorrhoe
Diabetes insipidus; PCOS
Infertilität, Hyperthyreose, Hypothyreose
SIADH, Hyperprolaktinämie, Hypopituitarismus
•
Störungen der Schilddrüsenfunktion
Thyroiditis
(und der Nebenschilddrüsen)
Hyperthyreose, Hypothyreose, Autoimmunthyreopathien, Autonomie, Struma, Karzinom
Hyperparathyroidismus
•
Störungen der Pankreas-Funktion
Diabetes mellitus Typ-1 und Typ-2
Retinopathie
•
Erkrankungen der Nebennierenrinde
Cushing-Syndrom, Hyperaldosteronismus,
Kongenitale Nebennierenhyperplasie, Nebenniereninsuffizienz
Adrenogenitales
Syndrom
•
(Dys-)Regulation des Körpergewichts
Hypothalamische Regelkreise; Signalling aus
Fett, Magen; Neuropeptid- / Rezeptordefekte
Leptin
POMC
•
Fettstoffwechselstörungen
Chylomicron Retention Disease (M. Anderson)
Abeta-/Hypobeta-/Hyperbetalipoproteinämie
Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie
Chylomikronämie, HDL und Arteriosklerose
Hypercholesterinämie
•
12
08/11/10
Metabolisches Syndrom
Disequilibrium von Bluttfetten, Hormonen / visze- (Insulinrale Fettakkumulation / erhöhter Blutdruck, CVD resistenz)
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
12
*
Ursachen für Endokrinopathien
Fölsch / Abb 26.1
Endokrine Störungen äussern sich durch eine verstärkte oder verminderte Hormonwirkung an der Effektorzelle. Ursachen
können Defekte an der endokrin aktiven Zelle, Störungen des Hormontransports und/oder veränderte Hormonwirkungen
an der Effektorzelle sein. Die Abbildung stellt den Weg des Hormons von der endokrinen Zelle bis zu seiner Effektorzelle
schematisch dar. Im oberen Teil sind Störungen aufgeführt, die eine Unterfunktion des endokrinen Systems verursachen.
Die im unteren Teil angegebenen Veränderungen führen zu einer Überfunktion des Systems.
13
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
13
*
Formen von Endokrinopathien
Fölsch / Abb 26.3
Schematische Darstellung der Terminologie endokriner Störungen
Als primär wird eine Störung bezeichnet, wenn sie das Erfolgsorgan des
Regelkreises betrifft. Störungen zentraler Schaltstellen im Regelkreis
werden als sekundär oder tertiär bezeichnet. Beispiel: Eine Unterfunktion der Nebennierenrinde durch Zerstörung der Nebennierenrinde selbst
(primäre Ebene) führt zu einer primären Nebenniereninsuffizienz,
während bei Defekten in der Hypophyse bzw. im Hypothalamus von einer
sekundären bzw. tertiären Nebenniereninsuffizienz gesprochen wird.
Klinisch unterscheiden sich die verschiedenen Formen nicht wesentlich,
obwohl die Ursache bei verschiedenen Drüsen zu suchen ist.
14
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
14
Rep
Funktion der Hypophyse
Robbins
Hypothalamische Faktoren:
TRH: Thyrotropin-releasing
Factor
PIF: Prolactin-release-inhibiting
Factor
CRH: Corticotrophin-releasing
Factor
GHRH: Growth Hormone-releasing Factor
GIH: Growth Hormone-releaseinhibiting Factor
Die Bildung der Hormone der Adenohypophyse wird entweder positiv oder negativ reguliert durch
hypothalamische Hormone (Releasing-Faktoren bzw. Release-inhibiting-Faktoren).
GnRH: Gonadotropin-releasing
Factor
Adenohypophysenhormone:
TSH: Thyrotropin
PRL: Prolaktin
ACTH: Corticotropin
GH: Wachstumshormon (GH,
Somatotropin)
FSH: Follikel-stimulierendes
Hormon
15
08/11/10
Die Hypophyse enthält zahlreiche verschiedene Zelltypen, welche die verschiedenen
(trophischen) Hormone bilden (links). Jedes dieser Hormone zeigt bestimmte Charakteristiken bei der Immunhistochemie-Färbung; als Beispiel (rechts) so genannte
somatotrophe Zellen, d.h. Zellen, die Wachstumshormon (Growth hormone, GH) bilden.
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
LH: Luteinisierungshormon
15
(*)
Hypothal.-hypophysäre Störungen
Fölsch / Abb 26.4 & Tab 26.1
Hypothalamische Hormone gelangen entweder
über das Portalsystem in die (Adeno-)Hypophyse
(wo sie die Bildung von (Adeno-)Hypophysenhormonen regulieren) oder sie werden neuronal in
die (Neuro-)Hypophyse transportiert, von wo sie
direkt ausgeschüttet werden können.
Die mit Störungen der Ausschüttung hypothalamischer Hormone und Hypophysenhormonen
zusammenhängenden Endokrinopathien sind in
16 der Tabelle zusammengestellt.
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
16
*
Gestörte Vasopressinsekretion
Physiologie und Pathophysiologie der Vasopressinsekretion
Fölsch / Abb 26.7
Diabetes insipidus centralis
Fehlende
Vasopressinsekretion:
trotz erhöhter Plasmaosmolalität ist
keine Steigerung der Urinosmolalität (auf > 200 mosm/kg) möglich.
Sowohl ein Anstieg der Plasmaosmolalität als auch ein Abfall
des Blutdrucks führen zu einer
verstärkten
Vasopressin-(VP)Ausschüttung. Diese bewirkt eine
vermehrte Rückresorption von
Wasser aus dem Primärharn des
Sammelrohrs
(antidiuretische
Wirkung von VP); in hoher
Konzentration wirkt VP vasokonstriktorisch. Ein Diabetes
insipidus centralis wird meist
durch hypothalamische Defekte
oder Verletzung des Hypophysenstiels hervorgerufen; bei
der fehlenden Ansprechbarkeit
der Niere auf VP handelt es sich
um einen nephrogenen Diabetes insipidus.
Nephrogener Diabetes insipidus
Unempfindlichkeit des Sammelrohrepithels gegenüber Vasopressin (Rezeptordefekt): beobachtet
wird eine Verdünnungsnatriämie,
Die Urinosmolalität liegt < 300
mosm/kg.
V1-Rezeptoren bewirken über eine
Aktivierung
des
Phosphatidylinositol-Signalweges eine Kontraktion
der
glatten
Gefässmuskulatur, eine Stimulation der
Prostaglandinsynthese und der
hepatischen Glykogenolyse.
V2-Rezeptoren vermitteln über
cAMP die renalen, nicht-vaskulären Effekte des Vasopressins
(Erhöhung der Permeabilität des
Sammelrohrepithels für Wassermoleküle (Rückresorption)).
17
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
17
(*) Wirkungsweise von Vasopressin (ADH) in der Niere
Rekapitulation
18
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
18
(*)
19
08/11/10
Vasopressin-Rezeptor-Typ-2 (V2-R) Mutanten
Vasopressin-V2-Rezeptor-Mutanten können Diabetes insipidus verursachen
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
19
(*)
Hypophysentumoren
Typen von HypophysenAdenomen:
Oben: Ein nicht-sekretierendes HypophysenAdenom; diese sind oft grösser als die Hormon
sekretierenden Adenome. Das Gehirn wird durch
das Adenom stark bedrängt.
Unten: Mikroskopisches Bild eines Hypophysenadenoms; Verlust der lobulären Struktur.
1.
Hormon-sekretierende
Adenome:
•
Prolaktinom (30% aller
Hypophysenadenome) *)
•
GH-Zell-Adenom
•
ACTH-Zell-Adenom
•
TSH-Zell-Adenom
•
LH/FSH-Zell-Adenom
•
Gemischtes Prolaktinom/
GH-Zell-Adenom
2.
Nicht-sekretierende
Adenome (siehe Bild)
Robbins
Ursache für das ungebremste Wachstum
bestimmter Hypophysenzellen bei einem
Adenom sind häufig Defekte in der intrazellulären Signalkaskade, z.B. eine fehlende
Down-Regulation des Rezeptors für den entsprechenden hypothalamischen Stimulationsfaktor, der damit eine Hyperproliferation der
entsprechenden Zellen und eine exzessive
Hormonproduktion auslöst.
*) Klinik: erhöhte Prolaktin-Spiegel
im Blut, Amenorrhö, Galaktorrhö,
Libido-Verlust, Unfruchtbarkeit.
20
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
20
Hypophysentumoren
21
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
21
*
Schilddrüsenhormonsynthese
Robbins
Schilddrüsenhormon-Regelkreis
Die Ausschüttung von TRH (Thyrotropin-releasing hormone) aus
dem Hypothalamus wird positiv durch Stress, Kälte und
zirkadiane Stimuli positiv reguliert, durch Glucocorticoide und T3
(Rückkoppelung) negativ. TRH stimuliert TSH-(Thyrotropin)produzierende Zellen im Hypophysenvorderlappen; durch
Rückkoppelung durch T3 und T4 wird die TSH-Sekretion
gehemmt. TSH stimuliert in der Schilddrüse die Bildung der
Schilddrüsenhormone T3 und T4. Die Bildung von T3 und T4
kann auch durch TSH-Rezeptor-stimulierende Antikörper
ausgelöst werden. Thyreostatika und Jodid hemmen die Bildung
von T3/T4.
22
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
22
Rep
Schilddrüsenhormonsynthese
Regulation und Feed-back-Kontrolle der Schilddrüsenhormonsynthese und Wirkungsweise der Schilddrüsenhormone T3 & T4.
23
08/11/10
Robbins; Fölsch
Schilddrüsenhormonsynthese im Follikellumen am Bürstensaum der
Schilddrüsenzelle gekoppelt an Thyreoglobulin (Tg); Aufnahme von Tg
durch die Zelle und Freisetzung von T3 und T4.
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
23
Rep
Schilddrüsenhormonsynthese
van Holde; Mutschler
Thyroid Peroxidase
Die Biosynthese der
Schilddrüsenhormone
erfolgt durch Iodeinbau
(mittels Oxidation des
Iodids durch die Schilddrüsen-Peroxidase)
in
Tyrosinreste des Thyreoglobulins, nachfolgender
Umlagerung und Freisetzung von T3 und T4
durch Proteolyse.
Schilddrüsenhormonsynthese im Follikellumen am Bürstensaum der
Schilddrüsenzelle gekoppelt an Thyreoglobulin (Tg); Aufnahme von Tg
durch die Zelle und Freisetzung von T3 und T4.
24
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
24
(*)
Hyper- und Hypothyreose
Fölsch / Tab 26.8-10
Laborbefunde bei Schilddrüsenhormonstörungen
Bei Hyper- und Hypothyreose
sind die meisten Organe betroffen:
Fötale Entwicklung
Metabolische Effekte
Ursachen der Hypothyreose
Kardiovaskuläre Effekte
Gastrointestinale Effekte
Effekte auf Bindegewebe und
Knochen
Neuromuskuläre und zentralnervöse Effekte
Patientin mit Hyperthyreose (weit
offene Augen mit starrem Blick, wegen
Überaktivität des ZNS).
Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel
Ursachen der Hyperthyreose
25
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
25
*
Thyroiditis
Robbins
1. Infektiöse Thyroiditis
Akut oder chronisch, verschiedene Infekte, Halsschmerzen, Fieber etc., meist ohne Veränderungen der Schilddrüsenfunktion.
3. Subakute Thyroiditis (De Quervain)
Weniger häufig als die Hashimoto-Thyroiditis; Peak im Alter
30-50; wie bei allen Schilddrüsenkrankheiten sind Frauen
auch hier im Verhältnis 3:1 bis 5:1 häufiger davon betroffen.
Pathogenese: viraler Infekt oder postviraler Entzündungsprozess.
Klinik: Auftreten plötzlich oder allmähliche Entwicklung;
Halsschmerzen, Schluckbeschwerden, Fieber, Müdigkeit,
Anorexie, Myalgie. Vorübergehende (2-6 Wochen) Hyperthyreose, gefolgt von einer Hypothyreose (2-8 Wochen).
Ausheilung in den meisten Fällen.
2. Hashimoto-Thyroiditis
Autoimmunkrankheit, mit Reaktionen gegen eine Reihe von
Schilddrüsenzellantigenen. Auswirkung: progessiver Verlust von
Schilddrüsenepithelzellen (Thyreozyten), die durch die Einwirkung
von zytotoxischen CD8+-T-Zellen, durch Zytokine oder Antikörper
verloren gehen. Infiltrate mononukleärer Zellen und Fibroblasten
ersetzen die Thyreozyten. Klinik: langfristig stellt sich eine
Hypothyreose ein (ggf. zuerst eine transiente Hyperthyreose),
später oft gefolgt von einem Typ-I-Diabetes.
26
08/11/10
Hashimoto-Thyroiditis
Subakute Thyroiditis
mit dichtem Lymphozyten-Infiltrat
mit chronischem Infiltrat von
Entzündungszellen
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
26
*
Thyroiditis
Robbins
4. Graves Disease (Morbus Basedow)
Autoimmun-Thyroiditis mit klinischen Zeichen einer Hyperthyreose.
Pathogenese: verschiedene Antikörper können im Serum vorkommen, wie z.B. gegen
• TSH-Rezeptor (Stimulation des TSH-Rezeptors durch die Antikörper: exzessive Bildung von T3 / T4)
• Schilddrüsenperoxisomen
• Thyreoglobulin
Klinik: Diffuse Schilddrüsenhyperplasie, Ophthalmopathie,
Dermatopathie; charakteristische Zeichen einer Hyperthyreose.
Therapie: Thyreostatika, ablative Therapie, Radiotherapie.
Weitere Formen von Thyroiditis.
Diffuse Hyperplasie des Schilddrüsenparenchyms
beim Morbus Basedow
27
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
27
*
Autonomie; Struma
Fölsch / Abb 26.14 & Tab 26.11
Ätiologie der euthyreoten Struma
Autonome Schilddrüsenknoten sind benigne
Neoplasien, deren Sekretion nicht der physiologischen Regulation unterliegt. Die Autonomie
stellt sich in der Technetium-Szintigraphie als
fokale Anreicherung dar, während das normale
Schilddrüsengewebe unterdrückt ist. Man kann
uni- und multifokale Autonomie unterscheiden.
Eine Vergrösserung der Schilddrüse wird als Struma (Kropf)
bezeichnet. Die häufigste Ursache für eine Struma ist der Jodmangel,
der eine inadäquate Schilddrüsenhormonsynthese zur Folge hat.
Kompensatorisch wird vermehrt TSH ausgeschüttet. Neben TSH
spielen auch andere Wachstumsfaktoren (z.B. IGF) bei der Genese
der Struma eine Rolle. Es bildet sich eine Hypertrophie der Zellen
und später eine Hyperplasie aus (Schilddrüsenfollikelknospen).
Autonome Areale der
Schilddrüse können
schliesslich zu einer
Hyperthyreose führen.
Ursache einer Hyperthyreose bei älteren
Menschen ist meist eine Autonomie, die sich in
einer Knotenstruma entwickelt.
Nodulär strukturierte
Struma
28
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
28
Schilddrüsenkarzinome
Fölsch / Tab 26.12
Formen und Häufigkeit der Schilddrüsenkarzinome
Pathogenese von
Schilddrüsenkarzinomen
Papilläres Karzinom
29
08/11/10
Follikuläres Karzinom
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
Medulläres Karzinom
29
(*)
Hyperparathyroidismus
Robbins
Primärer Hyperparathyroidismus
• Adenome (75-80%)
• primäre Hyperplasie (10-15%)
• Nebenschilddrüsenkarzinom (<5%)
Sekundärer Hyperparathyroidismus
Reaktive Hyperplasie aller vier Nebenschilddrüsen aufgrund von Hypokalzämie (bei ungenügender Kalziumzufuhr
durch Malabsorption oder Calcitrolmangel (z.B. bei Schwangerschaft).
Überfunktion der Nebenschilddrüsen mit vermehrter Bildung von Parathormon (Hyperparathyroidismus)
• Hyperkalzämie (hohe Kalzium-Spiegel im Blut)
• Osteoporose
• Nierensteine
• Nephrokalzinose
• Gallensteine
Adenom der Nebenschilddrüsen
• Akute Pankreatitis
30
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
30
Insulin
Rep
Robbins
Insulin stimuliert den
tetrameren Insulinrezeptor, dessen βUntereinheit (UE)
dabei autophosphoryliert wird und − dank
der Kinaseaktivität der
β-UE − verschiedene
intrazelluläre InsulinRezeptor-Substrate
(IRS) phosphoryliert
(aktiviert). Diese
aktivieren ihrerseits
weitere Down-streamSignale wie PI-3K,
MAP-Kinasen etc.
Hormonproduktion im Pankreas
Molekularer Mechanismus der Insulin-Wirkung
Insulin-Biosynthese und -Sekretion
31
08/11/10
Insulin-Wirkung
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
Insulin aktiviert die Glykogen- und Proteinsynthese
sowie die Lipogenese und inhibiert die Lipolyse.
31
(*)
Diabetes Typ-1
Pathogenese von Diabetes Typ-1
Robbins
Stadien bei der Entwicklung eines Diabetes Typ-1
32
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
32
(*)
Diabetes Typ-2
Stadien der Entwicklung eines Diabetes Typ-2
Robbins
Zusammenhänge zwischen Fettleibigkeit und Insulin-Resistenz
33
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
33
*
Stufen der Entwicklung eines Diabetes
Robbins
Stadien der metabolischen Störungen, die
bei Diabetes auftreten und zum diabetischen
Koma führen.
Klinische Manifestationen eines Diabetes
Beispiele:
• Polyphagie
• Diabetische Ketoazidose
• Hyperglykämie
• Vaskuläre Komplikationen
• Diabetische Nephropathie
• Polyurie, Polydypsie
• Visus-Beeinträchtigung
• Diabetische Neuropathie
• Erhöhtes Infektionsrisiko
• Diabetisches Koma
34
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
34
*
Langzeitkomplikationen bei Diabetes
Robbins
35
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
35
(*)
Charakteristiken von Diabetes Typ-1 und -2
Robbins
36
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
36
(*)
Erkrankungen der Nebennierenrinde
Fölsch / Abb 26.8
Steroidhormonsynthese der Nebennierenrinde. Vorstufe aller Steroidhormone ist das Pregnenolon, die weiteren Schritte sind
innerhalb der Nebennierenrinde und auch innerhalb der einzelnen Zelle kompartimentalisiert. Störungen innerhalb der Synthese
führen einerseits zum Ausfall unterschiedlicher nachgeschalteter Syntheseprodukte, andererseits durch eine vermehrte ACTHStimulation zu einem Überschuss der vorgeschalteten Syntheseprodukte. Die einzelnen Enzyme, die bei einem adrenogenitalen
Syndrom von einem Defekt betroffen sein können, sind in der Abbildung mit Nummern bezeichnet. Der Ausfall eines jeden
Enzyms führt zu charakteristischen Symptomen und Laborveränderungen.
37
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
37
(*)
Kongenitale Nebennierenhyperplasie
Normale Steroidogenese der Nebennierenrinde
38
08/11/10
Robbins
C-21-Hydroxylase-Defizienz beeinträchtigt die Cortisol- und die Aldosteronbildung. Die fehlende Rückkoppelung zur Hypophyse führt zu
erhöhter ACTH-Produktion, was die Nebennierenhyperplasie erklärt. Es
wird vermehrt Progesteron und 17-Hydroxyprogesteron gebildet, was
bei Mädchen zu Virilisierung führt und bei Knaben zu Pubertas praecox
(adrenogenitales Syndrom).
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
38
(*)
Cushing-Syndrom
Eine übermässige Sekretion von Cortisol
führt zum Cushing-Syndrom.
Fölsch / Robbins
Ätiologie des Cushing-Syndroms
Ursachen
1. ACTH-produzierende Hypophysenadenome
2. Nebennierenadenome und -karzinome
3. Langandauernde Einnahme von Glukokortikoiden
4. Ektopische ACTH- oder CRF-Produktion
Typische Charakteristika eines Patienten mit
Cushing-Syndrom sind das Mondgesicht
und die bauchbetonte Adipositas sowie die
abdominalen Striemen.
Symptome des Cushing-Syndroms
Patientin mit Cushing-Syndrom
vor und nach der Behandlung (die
Patientin trägt eine Perücke).
Bilaterale idiopathische Hyperplasie im Vergleich mit normaler
Nebenniere (oben). Diffuse nodulare Hyperplasie von FasciculataZellen eines Cushing Patienten.
39
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
39
Addison-Krankheit
Robbins
Nebennierenrinden-Insuffizienz
Die Ursache einer primären Unterfunktion der Nebennierenrinde (NNR) liegt in
der Drüse selbst, während eine sekundäre Unterfunktion auf eine ungenügende
Stimulation durch ACTH zurückzuführen ist.
Addison-Krankheit
Thomas Addison hat 1855 als erster eine Krankheit beschrieben, die durch allgemeine Müdigkeit und Schwäche, Übelkeit, Gewichtsverlust, Hypotonie, Herzrhythmusstörungen, Verwirrtheit, Bewusstseinsstörungen etc. charakterisiert ist.
Im Weiteren weisen betroffene Patienten oft eine verstärkte Pigmentierung in
der Haut auf, wegen erhöhter POMC-Produktion (Vorläufer für ACTH, MSH).
Pathogenese: verminderte oder fehlende Produktion von Mineralo- und Glukokortikoiden und Androgenen infolge einer gegen NNR-Zellen gerichteten Autoimmunreaktion (Mehrzahl der Fälle). Weitere Auslöser können eine Tuberkulose, eine NNR-Infektion (bei AIDS), ein primärer NNR-Tumor oder Metastasen
sein.
Autoimmun-Adrenalitis
NNR-Entzündung, welche zur AddisonKrankheit führt. Es bleibt oft nur ein
Saum von intakten NNR-Zellen unter
Kapselhülle. Massive Einwanderung von
mononukleären Zellen, welche zur
Unterfunktion führt.
Waterhouse-Friderichsen-Syndrom: massive, lebensbedrohende Veränderungen der Nebennieren aufgrund eines Befalls druch hochvirulente Bakterien.
40
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
40
Hyperaldosteronismus
Robbins
NebennierenrindenAdenom mit Aldosteronproduktion
Nebennieren-Karzinome
Seltene Neoplasmen, die sich in jedem Alter bilden können;
invasiv, metastasierend, mittl. Überlebenszeit ca. 2 Jahre.
Oft Hormonüberproduktion:
Androgene
Die wichtigsten Ursachen des primären Hyperaldosteronismus
41
08/11/10
Virilismus
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
Glukokortikoide
Mineralokortikoide
div. Manifestationen der NNR-Überfunkt.
41
Hyperaldosteronismus
Fölsch / Abb 26.10
Pathophysiologie des primären Hyperaldosteronismus. Die
häufigste Ursache ist ein
Adenom der Nebennierenrinde. Das vermehrt ausgeschüttete Aldosteron bewirkt
am distalen Tubulus und dem
Sammelrohr eine verstärkte
K+- und H+-Ausscheidung, was
die oft ausgeprägte Hypokaliämie und metabolische
Alkalose erklärt. Die gleichzeitig bestehende verstärkte
Na+-Rückresorption ist ein
wichtiger ursächlicher Faktor
für die Entwicklung der arteriellen Hypertonie.
42
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
42
*
Adipositas
Adipositas (Fettleibigkeit, engl.
Obesity): Sie steht in direktem
Zusammenhang mit einer Reihe
von bedeutenden metabolischen
Erkrankungen, wie z.B. Diabetes
Typ-2, Dyslipidämien, kardiovaskuläre Erkrankungen, Hypertonie
und Krebserkrankungen.
Body Mass Index (BMI)
Gewicht (kg)
Grösse x Grösse (m2)
43
08/11/10
Normal:
Obese (adipös):
Morbidly obese:
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
19 − 25
> 30
> 40
Die Adipositas wird definiert als
Akkumulation von so viel Fettgewebe, dass darob die Gesundheit gefährdet wird. Als allgemein
gebräuchliches Mass für die
Einteilung von Übergewicht und
Fettleibigkeit hat sich der sog.
Body Mass Index (BMI) etabliert:
der Quotient des Körpergewichts
dividiert durch das Quadrat der
Körpergrösse ergibt den BMI
einer Person. Der normale BMI
liegt zwischen 19 und 25 kg/m2.
Bei einem BMI wischen 25 und
30 kg/m2 spricht man von Übergewicht, während ein BMI über
30 kg/m2 eine Adipositas anzeigt.
Patienten mit einer schweren
Adipositas (BMI >40 kg/m2) werden als morbid adipös bezeichnet und weisen meist Komorbiditäten auf.
43
(*)
(Dys-)Regulation des Körpergewichts
Robbins
Anabole und katabole Regelkreise werden über hypothalamische Zentren gesteuert
44
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
44
(*)
Regulation des Energiegleichgewichts
Lenard NR, Berthoud H-R, Obesity 16
(Suppl 3): S11-S22, 2008
Wichtigste Mechanismen und Faktoren, welche das Energiegleichgewicht steuern
45
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
45
Steuerung Energiegleichgewicht / Nahrungsaufnahme
Lenard NR, Berthoud H-R, Obesity 16
(Suppl 3): S11-S22, 2008
Schematisches Diagramm mit den wichtigsten Komponenten und Informationsflüssen zwischen peripheren und zentralen Regulationszentren, welche das
Energiegleichgewicht und die Nahrungsaufnahme steuern.
46
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
46
Steuerung Energiegleichgewicht / Nahrungsaufnahme
Lenard NR, Berthoud H-R, Obesity 16
(Suppl 3): S11-S22, 2008
Zusammenhang zwischen dem Sensing der Verfügbarkeit von Nahrungsstoffen im Gastrointestinaltrakt und der Kontrolle der
Nahrungsaufnahme. Wichtige prä- und postabsorptive Signaltransduktionsstellen und Mechanismen für die Erfassung der eingenommenen Nahrung und ihrer Komponenten. Die entsprechende Information gelangt ins ZNS, und zwar über vagale und andere
afferente neuronale Signale (blau punktierte Linien) sowie − via Blutbahn − über endokrine Signale (rote Linien). Spezifische
Rezeptoren, welche auf vagalen afferenten Neuronen exprimiert werden, sind als Rechtecke dargestellt. Sensor-Mechanismen für
Glukose, Aminosäuren/Proteine, Lipide/Fettsäuren sind als farbige Quadrate dargestellt. CCK: Cholecystokinin; GHS-R: Ghrelin47 Rezeptor; GLP-1: Glucagon-like Peptid-1; IL-1: Interleukin-1; PYY: Peptid YY; TNF-α: Tumor-Nekrose-Faktor-α.
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
47
(*)
(Dys-)Regulation des Körpergewichts
Lenard NR, Berthoud H-R, Obesity 16
(Suppl 3): S11-S22, 2008
Beteiligte Neuropeptide
α-MSH: α-Melanotropin
MC4R: Melanocortin-Rezeptor
Typ-4
MCH: Melanin-konzentrierendes
Hormon
POMC: Proopiomelanocortin
CART: Cocain- & Amphetaminreguliertes Transkript
AgRP: Agouti-related Protein
CRH: Corticotropin-releasing
Hormon
Dyn: Dynorphin
PYY: Peptid YY
NPY: Neuropeptid Y
NT: Neurotensin
Orex: Orexine
OT: Oxytocin
TRH: Thyrotropin-releasing
Hormon
48
08/11/10
Hypothalamische Peptid-Regelkreise, welche die Energie-Homöostase und Nahrungsaufnahme kontrollieren. Vereinfachtes Schema
mit den beiden Neuronenpopulationen im Nucleus arcuatus (NPY/AgRP/GABA und POMC/CART), welche einerseits auf Signale der
Verfügbarkeit des Energienachschubs reagieren und andererseits Neuronen innerviert, welche das Zusammenspiel des adaptiven
Verhaltens und von autonomen und endokrinen Prozessen regulieren. GABA: γ-Aminobuttersäure; PVN: Nucleus paraventricularis;
FA: Freie Fettsäuren; AA: Aminosäuren; BAT: Braunes Fettgewebe; WAT: Weisses Fettgewebe.
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
48
*
Erblicher Leptinmangel
Farooqi et al., J Clin Invest, 2002
Effects of r-metHuLeptin on weight in a child with congenital leptin deficiency. (a) Weight of the child compared
with normal centiles for boys. The arrow indicates the start of r-metHuLeptin therapy. (b) Clinical photographs of
the child before (height = 107 cm) and 24 months after r-metHuLeptin therapy (height = 124 cm) (reproduced with
the permission of the child’s parents).
(a)
(b)
Knabe vor Therapie
24 Monate
nach Leptin-Therapie
8-jährig
49
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
49
Regulation der Energiebilanz
Vereinfachte Darstellung: Leptin und Ghrelin
HYPOTHALAMUS
Langzeitregulation
des Appetits
LEPTIN
GHRELIN
Kurzzeitregulation
des Appetits
ADIPOZYTEN
APPETIT
MAGEN
APPETIT
50
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
50
Adipositas bei Agouti-Mäusen
Zusammenhang zwischen Körpergewicht und Haarfarbe: Agouti-Protein, α-MSH und Melanocortin-Rezeptoren
?
LEPTIN
51
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
51
Agouti; Mutationen im MC4-Rezeptor
Zusammenhang zwischen Agouti-Überschuss
bzw. Ausfall des Melanocortin-Rezeptors Typ4 und Übergewicht
Agouti
α-MSH
MC4-R
HYPOTHALAMUS
APPETIT
LEPTIN
Nahrungszufuhr
Energieverbrauch
ADIPOZYTEN
52
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
52
Mutationen im MC1/MC4-Rezeptor- bzw. POMC-Gen
• Mutations in POMC cause
adrenal insufficiency, red
hair, obesity
(Krude et al., 1998)
• Haploinsufficiency at the
MC4-R linked to obesity
(2-5% of cases)
(Yeo et al., 1998; Vaisse et al., 1998)
• Common obesity linked
to chromosome 2
(Comuzzie et al., 1997)
53
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
53
Adipositas und Mutationen im MC4-R Gen (1)
Model of homeostatic circuit regulating energy balance through the
melanocortin 4 receptor (MC4R)
Increased adiposity leads to increased
leptin production in fat tissue. Leptin
stimulates neurons in the arcuate
nucleus of the hypothalamus that
coexpress the anorexigenic hormones
melanocyte-stimulating hormone (αMSH, a cleavage product of proopiomelanocortin [POMC]) and cocaine- and
amphetamine-regulated
transcript.
Leptin also inhibits neurons in the
arcuate nucleus that coexpress the
orexigenic hormones agouti-related
protein and neuropeptide Y. The
neurons in the arcuate nucleus project to
other regions of the hypothalamus
(including the paraventricular nucleus
and the lateral hypothalamic area –
parafornical area), where α-MSH binds
to its receptor, MC4R, resulting in an upregulation of anorexigenic effectors such
as
corticotropin-releasing
hormone
(CRH)
and
thyrotropin-releasing
hormone (TRH) and a down-regulation
of orexigenic effectors such as melaninconcentrating hormone (MCH) and
orexin. Agouti-related protein acts as an
antagonist of MC4R.
54
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
54
Adipositas
undMutations
Mutationen
MC4-R
Obesity and
in the im
MC4-R
GeneGen
(4) (2)
Two papers in the New Engand Journal of Medicine
(Mach 20, 2003) suggest that mutations in MC4R are
strong contributors to the development of hyper-phagiainduced morbid obesity.
Farooqui et al. N Engl J Med 2003; 348: 1085-1095
These authors describe several codominantly inherited
mutations that result in a distinct obesity syndrome.
Growth (A and B) and body composition (C) in subjects with
melanocortin-4 receptor (MC4R) deficiency. Panel A shows
growth charts for two children with MC4R deficiency during
the first year of life, as compared with normal reference values
in the United Kingdom (2nd, 50th, and 98th percentiles). Panel
B shows mean (±SD) standard-deviation scores for height at
different ages in subjects with MC4R deficiency and obese
subjects with a normal MC4R genotype who were matched for
age and body-mass index. Panel C shows a 9-year-old boy
who was homozygous for a mutation in MC4R (left-hand side)
and his 16-year-old brother, who had a normal genotype
(right-hand side).
55
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
55
Adipositas und Mutationen im MC4-R Gen (3)
Branson et al. N Engl J Med 2003;
348: 1096-1103
These authors report a particularly
strong correlation between MC4R
mutations and binge-eating disorder
among
patients
with
severe,
refractory obesity.
56
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
56
*
LH / FSH und polyzystisches Ovarialsyndrom
Hormonelle Änderungen
während des Ovulationszyklus. Pfeile: pulsatile
Sekretion von GnRH, mit
Plasma-Werten von LH
(schwarze Linie), FSH
(punktierte Linie) (oben),
Östradiol (graue Linie,
E2), Progesteron (graue
Linie, P) und Inhibin A
(gestrichelte Line) und
Inhibin B (dünne Linie)
(unten).
Aus: J.C. Marshall, C.A.
Eagleson:
Neuroendocrine aspects of polycystic ovary syndrome.
Endocrinol Metab Clin
North Am 1999; 28: 295324
57
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
57
*
LH / FSH und polyzystisches Ovarialsyndrom
PCOS (polycystic ovary syndrome)
Multifaktorielles Krankheitsbild mit Amenorrhö oder anovulatorischen Zyklen und Vergrösserung der Ovarien durch Bildung multipler subkapsulärer Zysten (polyzystische Ovarien).
Ätiologie unbekannt; Zusammenhänge mit LH-Sekretion,
Insulinresistenz, Übergewicht.
• Erhöhte LH-Sekretion (Pulsamplitude)
• Erhöhte LH-Sekretionsfrequenz (Pulsfreqeuenz)
• FSH normal bis erniedrigt
• Hyperandrogenämie
• Amenorrhö
• Betroffen sind 5-10% der Frauen im gebärfähigen Alter
Erhöhte LH-Sekretion führt zu vermehrter Androgensynthese
(Testosteron, Androstendion) und die erniedrigten FSH-Werte
haben tiefere Östrogenwerte zur Folge.
Behandlung mit Kontrazeptiva, Anti-Testosteron (Flutamide),
GnRH-Agonisten; Gewichtsreduktion.
Erhöhte LH-Sekretion bei PCOS (schraffierter Balken) im Vergleich
zum Normalzustand (weisse Balken).
58
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
58
(2) Endokrinopathien / Adipositas
Beispiele:
Störungen des Hypothalamus-Hypophysen-Systems
Beispiele für Mitbeteiligung der HH-Achse:
Morbus Cushing, Gigantismus, Akromegalie
Pubertas praecox, Pubertas tarda, Amenorrhoe
Infertilität, Hyperthyreose, Hypothyreose
SIADH, Hyperprolaktinämie, Hypopituitarismus
Diabetes insipidus
Störungen der Schilddrüsenfunktion
(und der Nebenschilddrüsen)
Hyperthyreose, Hypothyreose, Autoimmunthyreopathien, Autonomie, Struma, Karzinom
Hyperparathyroidismus
Thyroiditis
Struma
•
Störungen der Pankreas-Funktion
Diabetes mellitus Typ-1 und Typ-2
Retinopathie
•
Erkrankungen der Nebennierenrinde
Cushing-Syndrom, Hyperaldosteronismus,
Kongenitale Nebennierenhyperplasie, Nebenniereninsuffizienz
Adrenogenitales
Syndrom
•
•
•
(Dys-)Regulation des Körpergewichts
Hypothalamische Regelkreise; Signalling aus
Fett, Magen; Neuropeptid- / Rezeptordefekte
Leptin
POMC
•
Fettstoffwechselstörungen
Chylomicron Retention Disease (M. Anderson)
Abeta-/Hypobeta-/Hyperbetalipoproteinämie
Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie
Chylomikronämie, HDL und Arteriosklerose
Hypercholesterinämie
•
59
08/11/10
Metabolisches Syndrom
Disequilibrium von Bluttfetten, Hormonen / visze- (Insulinrale Fettakkumulation / erhöhter Blutdruck, CVD resistenz)
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
59
*
Plasmalipoproteine
Fölsch / Abb 25.1
Stoffwechselwege der
Plasmalipoproteine
Chylomikronen transportieren
Triglyzeride und Cholesterin
vom Darm zur Leber. Ein Teil
der Triglyzeride wird im
Plasma hydrolysiert. Die freigesetzten Fettsäuren versorgen Muskel und Fettgewebe.
Die
übrigen
Triglyzeride
werden zusammen mit den
Cholesterinestern
in
den
Restpartikeln (Remnants) von
der Leber aufgenommen.
Apolipoproteine A-I, B-48,
B-100, C, E
Mikrosomales TriglyzeridTransportprotein: MTP
Lipoproteinlipase: LPL
Hepatische Lipase: HL
Very-low-density-Lipoproteine (VLDL) enthalten Triglyzeride und Cholesterin der Leber. Die freigesetzten Fettsäuren versorgen ebenfalls
periphere Gewebe wie Muskel und Fettgewebe. Die VLDL-Remnants werden zu etwa 60% von der Leber aufgenommen oder konvertieren durch
weitere Triglyzeridhydrolyse zu Low-density-Lipoproteinen (LDL). LDL versorgen periphere Gewebe mit Cholesterin, kehren aber zu etwa 70% als
Überschuss zur Leber zurück. High-density-Lipoproteine (HDL) dienen dem Rücktransport von überschüssigem Cholesterin aus peripheren
Geweben und Arterienwänden zur Leber, die es zu Gallensäuren verstoffwechseln oder mit der Galle ausscheiden kann. Das Cholesterin wird in
HDL zunächst von der Lezithin-Cholesterin-Acyl-Transferase (LCAT) verestert. Die Cholesterinester können entweder mittels des
Cholesterinester-Transfer-Proteins (CETP) auf VLDL und LDL übertragen werden und gelangen mit ihnen zur Leber oder sie werden zusammen
mit HDL-Partikeln und zum grösseren Teil über den Scavenger-Rezeptor BI selektiv von den HDL durch die Leber aufgenommen.
60
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
60
(*)
Plasmalipoproteine
61
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
61
*
Cholesterin-Transport
Voet & Voet
LDL ist der wichtigste CholesterinCarrier:
• ca. 1500 Cholesterinester-Moleküle
• 800 Phospholipid-Moleküle
• 500 Cholesterin-Moleküle
• ein Apolipoprotein B-100 (513 kDa)
Plasma-Triazylglyzerin- und -Cholesterin-Transport beim Menschen
62
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
62
(*)
Lipoprotein(a) − Lp(a)
Lipoprotein(a) [Lp(a)] wird im Blut gebildet aus LDL und Apolipoprotein A (Apo A).
Apo A ist ein Glykoprotein und strukturell verwandt mit Plasminogen, und es wirkt somit hemmend
auf die Thrombolyse. Lipoprotein(a) akkumuliert in atherosklerotischen Plaques, hemmt dort die
Bildung von TGF-β (Inhibitor für die Proliferation von glatten Myozyten) und spielt somit eine entscheidende Rolle bei atherosklerotischen Umbauprozessen. Seine Plasmakonzentration ist streng
genetisch kontrolliert; Diät beeinflusst die Plasmaspiegel nur eingeschränkt.
Lipoprotein(a) − Lp(a)
Krankheiten in Zusammenhang
mit hohen Lp(a)-Plasmawerten:
Struktur:
• Koronare Herzkrankheit
Apo A
• Cerebrovaskuläre Krankheiten
kovalent an
Apo B-100
des LDL
gebunden
• Atherosklerose
• Thrombosen
Lp(a) induziert die Rekrutierung von
Entzündungszellen durch Bindung
an Integrin Mac-1 auf Leukozyten.
Lipoprotein(a) − Lp(a)
Plasmawerte:
Desirable:
<14 mg/dL
Borderline risk: 14−30 mg/dL
High risk:
31−50 mg/dL
Very high risk: >50 mg/dL
63
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
63
Hyperlipoproteinämien
Pschyrembel
Einteilung
der
primären Hyperlipoproteinämien
64
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
64
Störung der Bildung von Lipoproteinen
Fölsch / Abb 25.2
Störung der Bildung von Chylomikronen
und VLDL
Mittels des MTP verschmelzen präformierte
Lipidtröpfchen mit Apolipoprotein B in Enterozyten zu Chylomikronen bzw. in Hepatozyten zu VLDL. Mutationen des MTP
verhindern die Bildung von Chylomikronen
bzw VLDL. Daraus resultiert die rezessiv
vererbte Abetalipoproteinämie (BassenKornfeld-Syndrom).
Hypocholesterinämie durch Apolipoprotein-B-Mutanten
Die Leber synthetisiert Apolipoprotein B-100
(enthält die Gesamtstruktur): es ist in VLDL
und LDL zu finden. Die Enterozyten produzieren das verkürzte Apolipoprotein B-48 (mit
48% der Struktur von Apolipoprotein B).
Mutationen von Apolipoprotein B, die die
Expression eines verkürzten Apolipoprotein B
zur Folge haben, können zur familiären
Hypobetalipoproteinämie führen:
1. Apolipoprotein-Länge <48%: VLDL/LDLund Chylomikronen-Synthese beeinträchtigt.
Die Chylomicron Retention Disease (Anderson-Krankheit) beruht auf einer gestörten
Sekretion von Chylomikronen durch Enterozyten im Dünndarm. Hypo- und Abetalipoproteinämie führen zu verminderter Bildung von Chylomikronen, VLDL und LDL.
2. Apolipoprotein-Länge ≥48%: nur VLDLund LDL-Synthese beeinträchtigt.
65
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
65
Chylomikronämie
Fölsch / Abb 25.4
Chylomikronämie durch erniedrigte Lipoprotein-Lipase-Aktivität
Etwa drei Viertel der Triglyzeride von Chylomikronen und VLDL werden in den Kapillaren
durch Lipoprotein-Lipase (LPL) hydrolysiert.
Ihre Aktivität hängt von Apolipoprotein-C-II als
Aktivator ab.
Mutationen im Gen der LPL haben eine Prävalenz von 1:5000 bis 1:10’000. Heterozygot
beeinträchtigen sie die Lipolyse unterschiedlich stark.
Homozygotie für Mutationen der LPL bzw.
ihres Aktivators (Apolipoptrotein-C-II) führt
obligat zur autosomal-rezessiven familiären
Chylomikronämie. Nach fettreicher Mahlzeit
können Chylomikronen statt ca. 8 Stunden bis
zu 2 Tagen im Plasma zirkulieren. Die
Hypertriglyzeridämie erreicht Werte von
1’000 bis 15’000 mg/dl mit Ausbildung von
Lipaemia retinalis (gelbrote Färbung der
Netzhautgefässe). Die Gesamtcholesterinwerte sind normal und steigen erst bei
Triglyzeridwerten von >2000 mg/dl merklich an.
Bei LPL-Mangel entstehen zuweilen an
Hautfalten eruptive Xanthome (gutartige
Geschwulste aus Fibroblasten, Histiozyten und
Lipidtröpfchen). Ferner häufig zu sehen:
Hepatosplenomegalie
und
Pankreatitis,
begleitet von Bauchschmerz-Attacken.
Störungen des intraplasmatischen Katabolismus
triglyzeridreicher Lipoproteine
66
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
66
Chylomikronämie
Schematische Darstellung des endogenen und exogenen Fettabbaus bei
Chylomikronämie
Siegenthaler
Eruptive Xanthome bei Chylomikronämie
67
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
67
Überproduktion von VLDL
Fölsch / Abb 25.3
Hyperlipidämie durch Synthese von Apolipoprotein B
Die familiäre kombinierte Hyperlipidämie wird verursacht durch eine
Apolipoprotein-B-100-Überproduktion (bei normler Triglyzeridsynthese);
LDL- und/oder VLDL-Plasmakonzentration ist erhöht. Kombinierte Hyperlipidämie ist eine der häufigsten Ursachen für Herzinfarkte im mittleren
Alter.
Hypertriglyzeridämie durch erhöhte Synthese
Der sporadischen und familiären Hypertriglyzeridämie liegt eine
Überproduktion der Triglyzeride in der Leber bei normaler Apolipoprotein-B-100-Synthese zugrunde. Die familiäre Form manifestiert sich
häufig im Jugendalter mit Triglyzeridwerten >1’000 mg/dl, einhergehend
mit Hepatosplenomegalie, eruptiven Xanthomen und wiederkehrenden
abdominellen Schmerzattacken, oft Ausdruck einer Pankreatitis.
Sekundäre Hypertriglyzeridämie durch Überproduktion
Die Produktion von VLDL und ihren Triglyzeriden unterliegt diätetischen
und hormonellen Einflüssen. Die Synthese kann direkt oder indirekt durch
vermehrtes Anfluten von Fettsäuren erhöht werden.
• Insulin hemmt bereits in niedriger Konzentration die VLDL-Synthese und
die Lipolyse im Fettgewebe. Hypertriglyzeridämie ist ein sensitives
Zeichen für Insulinmangel bzw. Insulinresistenz bei ungenügend eingestelltem Diabetes mellitus.
• Erhöhter Alkoholkonsum ist eine der häufigsten Ursachen für eine
Hypertriglyzeridämie und führt zu individuell sehr unterschiedlich ausgeprägter Steigerung der VLDL-Synthese und Hemmung der intraplasmatischen Triglyzeridhydrolyse.
• Östrogene (als Antikonzeptiva oder Hormonsubstitution) steigern die
VLDL-Synthese.
Überproduktion von Very-low-density-Lipoprotein (VLDL)
68
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
68
Hepatische Aufnahme von VLDL, LDL
Fölsch / Abb 25.5a
Apolipoprotein-E-Polymorphismen
beeinflussen das Plasmacholesterin. Im Plasma bilden sich aus
Chylomikronen und VLDL durch die Hydrolyse der Triglyzeride die
Restpartikel, Chylomikronen-Remnants (vollständig von der Leber
aufgenommen) bzw. VLDL-Remnants, die nur zu etwa 60% von der
Leber aufgenommen werden, während der Rest in LDL konvertiert
wird. Die Aufnahme durch die Leber wird durch Apolipoprotein E
(ein 34 kDa Glykoprotein) gesteuert, das polymorph ist und in 3
Formen E2, E3, E4 und zahlreichen weiteren (z.T. seltenen) Varianten
existiert:
• Apolipoprotein E2: unterscheidet sich von E3 durch zwei Cys, was
bei Homozygotie die Aufnahme von Remnants beeinträchtigt, wegen
defekter Rezeptorbindung (
Remnant-Dyslipidämie); parallel dazu wird das Plasmacholesterin wegen unkompetitierter Aufnahme
von LDL reduziert (es steht mehr LDL-Rezeptor zur Verfügung).
Details siehe Abb 25.5b.
• Apolipoprotein E3: häufigste Variante (“Normaltyp”)
• Apolipoprotein E4: unterscheidet sich von E3 durch ein Cys, was
zu beschleunigter Aufnahme der Remnants durch die Leber führt.
Dabei reagiert die Leber auf die Cholesterinbelastung mit Suppression des LDL-Rezeptors. Dadurch steigt das LDL-Cholesterin um
10-20 mg/dl und das Arterioskleroserisiko erhöht sich markant.
Störung der hepatischen Aufnahme triglyzeridreicher Lipoproteine (Teil 1)
69
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
69
Hepatische Aufnahme von VLDL, LDL
Fölsch / Abb 25.5b
Hyperlipoproteinämie Typ III durch
exogene Belastung
Homozygotie für Apolipoprotein E2
und ein weiteres Gen oder ein
exogener Faktor wie Östrogenmangel in der Postmenopause oder
diätetische Belastung lösen eine
derartige
Akkumulation
von
Remnants aus, dass sich aus einer
Dysbetalipoproteinämie eine familiäre
Hyperlipoproteinämie
Typ
III
(Remnant-Hyperlipidämie) entwickelt
(gemäss Fredrickson).
Dabei sind Cholesterin und Triglyzeride im Plasma gleichermassen
erhöht. Bei Männern manifestiert sich
die Krankheit zwischen dem 20. und
40. Lebensjahr, bei den Frauen i.a.
nach der Menopause. Als Begleiterscheinung oft Xanthome sowie
erhöhtes Risiko für Arteriosklerose,
koronare Herzkrankheit, arterielle Verschlusskrankheiten.
Störung der hepatischen Aufnahme triglyzeridreicher Lipoproteine (Teil 2)
70
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
70
Dysbetalipoproteinämie
Tuberöse Xanthome bei familiärer
Dysbetalipoproteinämie
Siegenthaler
Schematische Darstellung des exogenen und endogenen Fettabbaus bei familiärer
Dysbetalipoproteinämie (aufgrund einer Mutation im Apolipoprotein E)
71
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
71
Hypercholesterinämie
Genetische Fettstoffwechselstörungen entsprechend der
Klassifizierung von Frederickson (s. auch Tabelle Bild 66)
Siegenthaler
Verschiedene Defekte als Ursache für die familiäre Hypercholesterinämie
72
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
72
(*)
Hypercholesterinämie
Fölsch / Abb 25.6a
Hypercholesterinämie durch defekte LDL-Rezeptoren
Etwa 150 genetische Defekte (Punktmutationen, Insertionen, Deletionen) des LDL-Rezeptors sind bekannt:
• Null-Allele vermitteln keine Synthese des LDL-Rezeptors
• gestörter Transport des LDL-Rezeptorproteins aus dem endoplasmatischen Retikulum in den Golgi-Apparat beeinträchtigt die
Glykosylierung
• verminderte Affinität für LDL
• defekte Lateralbewegung des LDL-Rezeptors in der Zellmembran in die coated pits
• defekte Internalisierung von Rezeptoren und LDL in die Zelle
Die familiäre Hypercholesterinämie mit heterozygotem Defekt
tritt mit einer Häufigkeit von 1:500 auf. Die schwere homozygote
Form ist mit einer Frequenz von 1:1’000’000 selten; hier steht für
die Aufnahme von LDL nur der sog. Scavanger-Pathway offen,
was die Clearance-Kapazität auf nur 15% der Plasma-LDL pro Tag
reduziert. Das Plasma-Cholesterin erreicht etwa 600 mg/dl.
Homozygote entwickeln bereits im Säuglingsalter Arteriosklerose.
Die Hypercholesterinämie beruht auf verminderter Aufnahme
von VLDL-Remnants durch die Leber aufgrund der defekten LDLRezeptoren. Dadurch werden vermehrt VLDL-Remnants in LDL
umgewandelt, die ihrerseits ebenfalls verzögert aufgenommen
werden. - Bis zum 60. Lebensjahr erleiden 85% der heterozygoten
Männer und 50% der Frauen einen Herzinfarkt.
Gestörter Katabolismus der Low-density-Lipoproteine (LDL; Teil 1)
73
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
73
(*)
Hypercholesterinämie
Fölsch / Abb 25.6b
Gestörter Katabolismus der Low-density-Lipoproteine (LDL; Teil 2)
Hypercholesterinämie aufgrund Prädisposition
und Ernährung (s. Abb 25.6b)
Die polygene Hypercholesterinämie ist für den
grössten Teil der Cholesterinerhöhungen (±80%)
und die hohe Rate arteriosklerotischer HerzKreislauferkrankungen verantwortlich. Die molekularen Ursachen sind weitgehend unbekannt,
doch dürften bei der Prädisposition verschiedene
Faktoren mitverantwortlich sein: Veränderungen
von regulierenden Enyzmen, Transferfaktoren,
Bindungsproteinen etc.
Bei der durch diätetische Belastung ausgelösten
Hypercholesterinämie ist der Grund in der
vermehrten Aufnahme von gesättigten Fettsäuren
und Cholesterin zu suchen, auf Kosten von einfach und mehrfach ungesättigten Fettsäuren und
Mangel an Ballaststoffen. So ist in den westlichen
Industrienationen der durchschnittliche Cholesterinwert auf ca. 220 mg/dl angestiegen, verglichen
mit 160 mg/dl in asiatischen und mediterranen
Gegenden.
Hypercholesterinämie durch Apolipoprotein-B-Mutanten (s. Abb 25.6a)
74
08/11/10
Apolipoprotein-B-100-Mutanten beim familiären Apolipoprotein-B-Defekt weisen eine erniedrigte Affinität zum LDL-Rezeptor auf.
Bei heterozygoten Trägern findet sich im Plasma etwa 1/3 LDL mit intaktem und 2/3 mit defektem Apolipoprotein B-100. Die
therapeutischen Effekte von Statinen (HMG-CoA-Reduktasehemmer) ist eingeschränkt.
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
74
*
LDL und LDL-Rezeptor
Low Density Lipoprotein (LDL) Metabolismus
Klassifikation von LDL-Rezeptor-Mutationen
75
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
75
*
LDL und LDL-Rezeptor
LDL-Rezeptor und Cholesterinmetabolismus
76
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
76
(*)
Hypercholesterinämie
Oben: Xanthelasma = hellgelbe Platten im Bereich der
Augenlider, durch Cholesterinablagerungen in Speicherzellen bedingt; in jungem Alter praktisch immer Folge einer
Hyperlipoproteinämie des Typ II, in höherem Alter häufig
unabhängig von einer Fettstoffwechselstörung (harmlos;
Laserchirurgie).
Rechts: Xanthom = gelber Knoten in der Haut, durch
lokale Lipideinlagerung in Speicherzellen (z.T. Schaumzellen) bedingt (keine entzündliche Reaktion). Xanthome
sind ein spezifisches Symptom von Hyperlipoproteinämien; z.T. spontane Rückbildung mit der Normalisierung
der Serumlipide. (Oben: tuburöses Xanthom; unten:
Sehnenxanthom)
77
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
77
(*)
HDL und Arteriosklerose
Fölsch / Abb 25.7
In der Regel schützen hohe HDL-Spiegel vor Arteriosklerose, während niedrige HDL-Spiegel das atherogene Potential anderer
Lipoproteine wie LDL erhöhen. Letztlich ist aber nicht die Konzentration, sondern die Funktion der HDL im Cholesterin-Rücktransport
entscheidend. Der häufigste Grund für niedrige HDL-Spiegel ist die inverse Beziehung zur Hypertriglyzeridämie.
Beim Rücktransport der Cholesterinester zur Leber nehmen
die HDL im Austausch Triglyzeride und Phospholipide auf
und konvertieren dadurch von
den kleineren, dichteren HDL3
zu den grösseren und leichteren HDL2. Triglyzeride und
Phospholipide werden durch
hepatische Lipase hydrolysiert,
sodass die HDL regenerieren
und erneut Cholesterin für den
Rücktransport zur Leber aufnehmen können. Die Leber ist
das einzige Organ, das Cholesterin als solches oder katabolisiert zu Gallensäuren mit der
Galle ausscheiden kann.
Hypertriglyzeridämie bedingt
niedriges HDL-Cholesterin, das
durch verstärkten CETP-vermittelten Austausch von Cholesterinestern der HDL gegen
Triglyzeride und Phospholipide
der VLDL zustande kommt.
HDL-mediierter Cholesterin-Rücktransport zur Leber
78
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
78
HDL und Arteriosklerose
Nat Drug Disc 2008; 7: 143-155
Apolipoprotein A-1 (Apo A1) secreted
by the liver and intestine combines with
phospholipids to form small, discoidal
pre-β-1 high-density lipoproteins (HDL)
that can bind cholesterol (a). Pre-β-1
HDL is converted into small, discoidal α4 HDL by the efflux of cellular free
cholesterol (FC) (from macrophages in
the arterial wall, for example) by the
ABCA1 (or ABCG1) transporters (b). This
cholesterol is then esterified by lecithin–
cholesterol acyl transferase (LCAT) (c).
The movement of cholesteryl ester (CE)
to the core of the HDL particle converts
the α-4 HDL into larger α-2 and α-3
HDL. Lipoprotein lipase (LPL) hydrolyses
the triglyceride (TG) carried on TG-rich
lipoproteins (TRL) to provide surface
components (phospholipids, FC and
apolipoproteins) to the HDL particle (d).
TG from TRL is exchanged for CE on HDL
through cholesterol ester transfer
protein (CETP), resulting in the
formation of pre-α and pre-α-1 HDL (e).
The plasma enzymes hepatic lipase (HL),
endothelial lipase (EL) and secretory
phospholipase A2 (sPLA2) hydrolyse and
remove PL from the newly formed HDL,
converting α-1 HDL into α-2 HDL with
recycling of surface APOA1 protein (f).
The liver then takes up CE from HDL, by
scavenger receptor-B1 (SCRB1) (g) and
recycling of the surface components of
HDL. The final step of RCT is the
catabolism of free APOA1 and pre-β-1
HDL by the kidney with excretion in the
urine (h).
79
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
79
Behandlung von Hypercholesterinämien *)
•
HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren:
Statine
3-Hydroxy-3-methyl-glutaraldehyd-Coenzym-A-Reduktase-Inhibitoren
*) Wichtig sind natürlich auch diätetische Massnahmen und körperliche Bewegung
80
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
80
Behandlung von Hypercholesterinämien
ff
•
Anionentauscher
•
Probucol
beeinflusst den LDL-Stoffwechsel aufgrund antioxidativer Eigenschaften und fördert Abtransport von LDL; senkt LDL und HDL
•
Sitosterol
Cholesterin-ähnliches Phytosterol
•
Nikotinsäurederivate
•
Fibrinsäure-Derivate
Colestipol
Colestyramin
Pyridylmethanol
binden Gallensäuren und unterbrechen den enterohepatischen
Kreislauf, sodass die intrazelluläre Cholesterinkonz. in der Leber
sinkt und vermehrt LDL aus dem Blut aufgenommen wird
hemmen Triacylglycerollipasen und somit die Lipolyse. In der
Leber werden weniger VLDL/LDL gebildet. Aktivierung der LPL
wirken über Clofibrinsäure. Werden
auch eingesetzt zur Behandlung von
Hypertriglyzeridämien. Stimulieren die
LPL-Aktivität, inhibieren Cholesterinund Gallensäure-Synthese, steigern die
Sekretion von Cholesterin in die Galle,
induzieren LDL-Rezeptoraktivität
Strukturformel einiger FibrinsäureDerivate
81
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
81
Insulinresistenz
Shoelson et al, JCI 116, 2006
Die Ausbildung einer Insulinresistenz steht in Zusammenhang mit einem Entzündungszustand
Adipositas und übermässige Menge an Nahrungsfetten aktivieren neben anderen Input-Signalen - den IKKβ/NF-κB-Signalweg (ΙκBKinase-β/NF-κB) und den JNK-Signalweg (Janus-Kinase) in Adipozyten, Hepatozyten und Makrophagen. Dabei werden TNF-Rezeptoren, IL-1-Rezeptoren, Rezeptoren für “advanced glycosylation end
products” (RAGE) und Toll-like-Rezeptoren aktiviert. Die Adipositasinduzierte Aktivierung von IKKβ führt zu einer Translokation von NF-κB,
was eine erhöhte Expression von Entzündungsmarkern auslöst und die
Grundlage für die Insulinresistenz bildet. Salicylate, TZDs und Statine
hemmen diese Aktivierung.
82
08/11/10
Mechanismen der Auslösung einer Entzündung im Fettgewebe
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
82
Insulinresistenz
Shoelson et al, JCI 116, 2006
Mögliche Mechanismen einer durch Adipositas induzierten Entzündung in der Leber
Die gesunde Leber hat ein breites Repertoire von Zellen, welche an inflammatorischen und Immunantworten beteiligt sind, wie
z.B. hepatische Makrophagen (Kupffer-Zellen), B- und T-Zellen, NK- und NKT-Zellen (natürliche Killerzellen), DC-Zellen
(dendritische Zellen), sinusoidale Endothelzellen, hepatische Sternzellen und Hepatozyten. Hepatische Steatose und Adipositas
werden begleitet durch eine Aktivierung von Entzündungssignalen. Proinflammatorische Zytokine und freie Fettsäuren (FFAs),
welche entweder aus der Leber stammen, als Antwort auf eine Steatose, oder aus dem abdominalen (viszeralen) Fett,
aktivieren Kupffer-Zellen. Gleichzeitig wird die Zahl der regulatorischen NKT-Zellen reduziert.
83
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
83
(*)
Insulinresistenz
Shoelson et al, JCI 116, 2006
Zusammenspiel von Entzündungsprozessen im Fettgebe, der Leber und im Muskel sowie in den Gefässen
84
08/11/10
Zunehmende Adipositas aktiviert Entzündungsprozesse im Fettgewebe und in der Leber, was eine erhöhte Produktion von
Zytokinen und Chemokinen zur Folge hat; Zellen des Immunsystems (Monozyten, Makrophagen) wandern in die
Entzündungsgebiete ein, was zusammen mit allen andern Stimuli zur Insulinresistenz führt. Leber: Zytokine und Lipide aus dem
abdominalen Fettgewebe gelangen über das Portalsystem in die Leber, lösen eine Entzündung aus und tragen mit deren
systemischen Verbreitung zur Insulinresistenz bei. Fettgewebe: Proinflammatorische und proatherogene Mediatoren aus dem
Fettgewebe (und der Leber) führen zu einer systemischen Entzündungsneigung, was eine Insulinresistenz im Skelettmuskel
und/oder eine Atherogenese im Gefässsystem auslösen kann.
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
84
(*)
Metabolisches Syndrom
Bereits 1923 wurde die Kombination von Bluthochdruck, erhöhten Blutzuckerwerten und Gicht zu einem «Syndrom» zusammengefasst. Die auch als «Syndrom X» oder «deadly quartet» bezeichnete Kombination kardiovaskulärer Risikofaktoren hat unterdessen
mehrmals ihren Namen geändert und ist mit weiteren Stoffwechselabnormitäten ergänzt worden. Gemäss den Richtlinien des
amerikanischen National Cholesterol Education Program von 2001 umfasst der 1998 von der Weltgesundheitsorganisation als
metabolisches Syndrom (metabolic syndrome) bezeichnete Symptomkomplex die bauchbetonte Fettleibigkeit, eine typische
Konstellation der Blutfette, einen erhöhten Blutdruck sowie einen im nüchternen Zustand erhöhten Blutzuckerwert. Erfüllt eine
Person mindestens drei dieser Kriterien, leidet sie an einem metabolischen Syndrom. Weitere Zeichen können eine Mikroalbuminurie,
Veränderungen der Blutgerinnung, vermehrt im Blut zirkulierende Entzündungseiweisse, Leberveränderungen oder erhöhte
Harnsäurewerte sein. Laut neuesten Schätzungen weist rund ein Viertel der westlichen Bevölkerung Zeichen eines metabolischen
Syndroms auf, wobei dessen Häufigkeit mit dem Alter ansteigt.
Insulin-Resistenz, metabolisches Syndrom und Arteriosklerose hängen mit einem reduzierten Spiegel von
Adiponektin zusammen.
Genetische Faktoren oder Änderungen des Life-Styles
(hohe Nahrungsfette, sitzende Tätigkeit/Lebensweise)
führen zu einer Verminderung der Sekretion von
Adiponektin. Dies ist eine wichtige Voraussetzung für die
Ausbildung von Insulin-Resistenz, Typ-2-Diabetes (T2D)
und dem metabolischen Syndrom. Dabei wird indirekt, aber
durch die Verminderung von Adiponektin auch direkt, die
Arteriosklerose gefördert.
85
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
85
Metabolisches Syndrom
Schematische Übersicht der Effekte von Hormonstörungen auf den Metabolismus des Fettgewebes beim metabolischen Syndrom
Links: Cortisol und Insulin induzieren die Expression von Lipoprotein-Lipase (LPL), worauf mehr Triglyzeride (TG) gebildet und in die
Zellen einströmen können. Mitte: Wachstumshormon (GH) inhibiert LPL und stimuliert die Lipolyse (die TG-Lipase wird aktiviert).
Rechts: Testosteron amplifiziert diesen Effekt und führt zu einer Erhöhung der Zahl der Androgenrezeptoren. FFA: freie Fettsäuren.
86
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
86
(*)
Metabolisches Syndrom
Gleichgewicht
zwischen
Hormonen, welche die viszerale Fettbildung stimulieren (Insulin, INS; Cortisol,
CORT), und Hormonen, die
das viszerale Fett abbauen
(Testosteron, T, Wachstumshormon, GH), unter verschiedenen (patho-) physiologischen Bedingungen.
Erhöhte Sekretion
von Cortisol und
Insulin in Kombination mit niedrigem
Wachstumshormon
(GH) und verminderter Bildung von
Sexualsteroiden
führt zur Akkumulation von viszeralem
Fett.
Viszerales Fett enthält kleinere Fettzellen mit mehr Rezeptoren für Cortisol und
Testosteron, während subkutanes Fett grössere Adipozyten enthält.
87
08/11/10
Pathobiologie - HS 2010 - Lektion 8
87