1. Einführung 1.1 Barorezeptorsensitivität Die ersten Erkenntnisse

1.
1.1
Einführung
Barorezeptorsensitivität
Die ersten Erkenntnisse über die Reflexregulation des Kreislaufes machten Cyon und Ludwig
1866, die bei der Stimulation des zentralen Endes des “Aortic depressor nerve“ von Hasen
eine Reflexbradykardie und Hypotension auslösten (Cyon & Ludwig 1866). Seitdem sind
viele Untersuchungen über arterielle Barorezeptoren, Baroreflexe und deren zentrale
Organisation gemacht worden (Heyman 1958, Brown 1980, Korner et al. 1971, Korner et al.
1979, Eckberg et al. 1992, Dampney et al. 1981, Reis et al. 1984).
Der kardiovasculäre Reflexbogen ist ein System aus verschiedenen sensorischen Rezeptoren
in Geweben und Organen, welche mechanische (Dehnungs-, Verformungs- und
Druckrezeptoren), physikochemische (Temperatur, Veränderung der Kationen) und
biochemische oder metabolische (PO2, PCO2, pH, Bradykinin etc.) Störungen kontrolliert
und im Sinne der Aufrechterhaltung einer physiologischen Homöostase über das autonome
Nervensystem und endogene Hormone beeinflusst. Die mechanischen Barorezeptoren der
Aorta, des Karotissinus und die kardiopulmonalen Barorezeptoren sind die am besten
untersuchten. Es konnte nachgewiesen werden, dass das Zusammenspiel der verschiedenen
Barorezeptoren
keine
Summation
der
Einzeleffekte,
sondern
Ergebnis
additiver,
inhibitorischer und modulierender Faktoren ist (Guo et al. 1982).
Der Anstieg des systolischen Blutdruckes führt durch Aktivierung des Parasympathikus des
Herzens zur Abnahme der Herzfrequenz (Ford et al. 1994, Kirchheim et al. 1976, Kollai et al.
1994), während die Senkung des Blutdruckes zu einem sympathisch vermittelten
Frequenzanstieges führt (Pelizzer et al. 1996).
Es wurde eine Möglichkeit entwickelt, das Reflexverhalten zu quantifizieren und damit
vergleichbar zu machen (Smyth et al. 1969, Korner et al. 1974). Prinzip der Bestimmung der
Barorezeptorsensitivität (BRS) ist die Veränderung des Herzfrequenzintervalls (RR-Intervall)
auf einen mit Vasokonstriktoren (wie Phenylephrin oder Angiotensin) provozierten
Blutdruckanstieg
oder
einer
durch
Nitroprussid
oder
Nitroglycerin
verursachten
Blutdrucksenkung. Zwischen der Veränderung des Blutdrucks und der Veränderung des
Herzfrequenzintervalls besteht in den physiologischen Grenzen eine lineare Beziehung, deren
Anstieg die BRS widerspiegelt (Smyth et al. 1969).
-1-
Durch verschiedene physiologische, pathologische und medikamentöse Einflüsse kann die
Sensitivität der Barorezeptoren verändert werden.
Es ist bekannt, dass ein chronisch erhöhter Sympathikotonus, wie er bei älteren Patienten
(Poller et al.1997), hypertensiven oder herzinsuffizienten Patienten vorliegt, zu einer
Minderung der BRS führt (Takeshita et al. 1975, Eckberg et al. 1979). Bei der Beurteilung
einer Herzinsuffizienz oder in der Postinfarktphase korreliert die BRS mit der Überlebensrate
und kann prognostische Informationen liefern (Mortara et al. 1997, Hohnloser et al. 1994).
Bei hochtrainierten Probanden (niedriger Sympathikotonus, hoher Vagotonus) ist im
Gegensatz zu Probanden mit normaler Fitness die BRS ebenfalls signifikant vermindert (Shi
et al.1993). Weiterhin fällt auf, dass es bei Patienten mit erhöhtem Sympathikotonus
(Hypertonus oder körperlicher Anstrengung ) unter β-Blockade zu einem deutlichen Anstieg
der BRS kommt (Pickering et al. 1972, Takeshita et al. 1978, Pousset et al. 1996).
Es konnte gezeigt werden, dass es unter chronischer β-Blockade bei jungen und gesunden
Probanden zu einer Abnahme der BRS kommt (Belz et al. 1988, Kingwell et al. 1992),
während die einmalige orale oder intravenöse Applikation von β-Blockern keinen Einfluss
oder eine Erhöhung der BRS zur Folge haben (Pickering et al.1972, Takeshita et al. 1978).
Die Befunde lassen vermuten, dass es bei einer hohen chronischen sympathischen Aktivität
zu einer Minderung des für das Herz-Kreislaufsystem protektiven Baroreflexes kommt, der
durch eine β-adrenerge Blockade angehoben werden kann. Dieses sogenannte BarorezeptorResetting bedeutet, das eine pathologisch veränderte Reflexaktivität im feedback-System des
Baroreflexes auf physiologische Werte zurückgestellt wird.
Demgegenüber ist bei bereits niedrigem Sympathotonus und hohem Parasympathotonus die
BRS erhöht, wie zum Beispiel während des Schlafens (Smyth et al. 1969, Bristow et al.
1969). Im extremen vagotonen Zustand wie zum Beispiel bei hochtrainierten Sportlern oder
der β-Blockade junger und gesunder Probanden, gekennzeichnet durch eine bestehende
Bradykardie (Kenney 1985, Seals et al. 1989, Smith et al. 1988) scheint die BRS jedoch
wiederum vermindert (Shi et al. 1993, Kingwell et al. 1992, Belz et al. 1988).
Es ist bekannt, dass die chronisch Einnahme eines β1-Blockers zu einer Sensibilisierung von
kardialen β2-Rezeptoren (Hall et al. 1991,1993; Frishman et al. 1987), zu einer up-Regulation
von β1-Rezeptoren (Brodde et al. 1990) und zu einer Desensibilisierung kardialer M2-
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Rezeptoren führt (Motomura et al. 1990). Die veränderte Ansprechbarkeit der Rezeptoren des
vegetativen Nervensystems (Sympathikus/Parasympathikus) kann beim plötzlichen Absetzen
einer chronischen β-Blockade eine mögliche Ursache für ein Reboundphänomen mit
überschießender Kreislaufreaktion sein, indem sympathische Stimuli auf freiwerdende
vermehrte und sensibilisierte β-Rezeptoren stoßen. Besonders alte und kardial belastete
Patienten mit erniedrigter BRS als kardiovasculären Gegenregulationsmechanismus sind beim
plötzlichen Absetzen chronisch eingenommener β-Blocker durch hypertensive Krisen,
tachykarde Herzrhytmusstörungen und dadurch verursachte Myokardischämien gefährdet
(Hall et al. 1988, Prichard et al. 1983, Walden et al. 1988).
Ziel unserer Studie war zu untersuchen, welchen Einfluss der langwirksame β1-Blocker
Bisoprolol zum einen nach chronischer und zum anderen nach einmaliger oraler Einnahme
auf die BRS von jungen und gesunden Probanden hat. Weiter untersuchten wir die
Veränderung der BRS nach dem plötzlichen Absetzen der chronischen β1-Blockade mit
Bisoprolol über 4 Tage. Zur Einschätzung kardiovasculärer Reaktionen auf eine
Phenylephrininfusion
an
den
einzelnen
Untersuchungstagen
wurden
neben
den
Kreislaufparametern Blutdruck und Herzfrequenz mittels Impedanzkardiographie das
Herzminutenvolumen (HMV), das Schlagvolumen (SV) und der totale periphere Widerstand
(TPR) ermittelt. Zur Beurteilung der Inotropie wurden die systolischen Zeitintervalle - PEP
und die Qs2c bestimmt.
1.2
Fragestellung / Hypothese
Die chronische β1-Blockade führt zu einem Überwiegen des Vagotonus, was der Zunahme der
vagalen Baroreflexantwort entsprechen könnte. Zu untersuchen war, ob das Überwiegen des
Vagotonus bei jungen und gesunden Probanden noch einen Einfluss auf die BRS hat und
inwieweit eine Abhängigkeit von Ausgangsherzfrequenz und Ausgangsblutdruck besteht.
Das plötzliche Absetzen eines chronisch eingenommen β-Blockers könnte durch vermehrte
β1-,
sensibilisierte
β2-Adrenozeptoren
und
desensibilisierte
M2-Rezeptoren
zu
überschießenden Kreislaufreaktionen führen. Wir untersuchten den Einfluss der veränderten
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Rezeptorenansprechbarkeit auf die Kreislaufverhältnisse und die BRS bei jungen und
gesunden Probanden in der Phase von 4 Tagen nach dem abrupten Absetzen des
langwirksamen β1-Adrenorezeptorenblockers Bisoprolol.
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